JPH0318621B2 - - Google Patents
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- JPH0318621B2 JPH0318621B2 JP57157372A JP15737282A JPH0318621B2 JP H0318621 B2 JPH0318621 B2 JP H0318621B2 JP 57157372 A JP57157372 A JP 57157372A JP 15737282 A JP15737282 A JP 15737282A JP H0318621 B2 JPH0318621 B2 JP H0318621B2
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- JP
- Japan
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- compound
- labeled
- serum albumin
- human serum
- technetium
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は、一般式
（式中Ｒ，R′およびR″はそれぞれ水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ
た基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。） で示される、分子中にキレート形成基とアミノ基
またはアルキルアミノ基を有する新規化合物に関
するものである。 本発明の化合物は文献未収載の新規化合物であ
り、特定臓器の抽出、特定疾患の検出および生理
活性化合物の動態検査などを目的とした核医学的
用途に有用であり、かつ安定な放射性金属標識つ
き放射性診断剤の製造に有用な化合物である。 特定臓器の抽出、特定疾患の検出および動態検
査などを目的とした非侵襲的核医学診断のため
に、従来、ヨード−131で標識された生理活性化
合物が汎用されて来た。例えば、血液循環系の抽
出および動態検査に用いられるヨード−131標識
人血清アルブミン、血栓の検出を目的としたヨー
ド−131標識フイブリノーゲンなどが挙げられる。
しかしながら、ヨード−131は、半減期が約８日
と長く、かつ、核医学診断に有用なガンマ線の他
に、ベータ線を放出するため、被検者に多量の放
射線被曝を与える欠点があることが指摘されてい
る。 核医学診断に、より適した物理的特性を有する
放射性金属を、他の方法により生理活性化合物に
導入し、有用な放射性診断剤を得ようとする試み
が続けられている。すなわち、キレート結合の形
成を期待して、生理活性化合物に直接、放射性金
属塩を作用させておこなう標識法である。例え
ば、人血清アルブミンに適当な還元剤の存在下
に、過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99
ｍを含む水溶液を作用させて、テクネチウム−99
ｍ標識人血清アルブミンを得る方法、ブレオマイ
シンに、塩化インジウムの形でインジウム−111
を含む水溶液を作用させて、インジウム−111標
識ブレオマイシンを得る方法などがこれにあた
る。しかしながら、これら標識されるべき生理活
性化合物のキレート形成性は、必ずしも大きくな
く、前記のテクネチウム−99ｍ標識人血清アルブ
ミン、インジウム−111標識ブレオマイシンの場
合においても、体内投与後の安定性が低く、放射
能の体内挙動が、生理活性化合物の挙動と一致せ
ず、核医学診断を目的とする用途において、満足
すべきものではないことが指摘されてきた。 ここで言う生理活性化合物とは、特定臓器また
は特定疾患部位に特異な集積性を示し、または、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異な
動態をとるような化合物を指すものであり、その
体内挙動を追跡することにより、各種の診断に有
用な情報を提供することが期待されるような化合
物である。例示すると、人血清アルブミン、ウロ
キナーゼ、フイブリノーゲンの如きタンパク、ブ
レオマイシン、カナマイシンの如き抗生物質、ホ
ルモン類、糖類、脂肪酸およびそれらの誘導体が
挙げられる。このような生理活性化合物に、優れ
た物理的特性を有する放射性金属を安定に、しか
も、該生理活性化合物の生理活性をそこなうこと
なく導入することができれば、核医学診断におい
て、極めて有用な用途が期待され、核医学界にお
いてそのような放射性診断剤の出現が強く要望さ
れているところである。 本発明者らは、上記の要望に応えるべく、分子
中に、 １ 核医学診断に適した物理的特性を有する放射
性金属と安定なキレートを形成するキレート形
成基、 ２ 各種生理活性化合物と、その活性を失なうこ
となく温和な条件下で簡便に、より安定な結合
を形成するアミノ基、 を有する化合物に着目し、鋭意研究を進めてき
た。 今回、本発明者らは、本発明の化合物、とくに
ＲおよびR′が水素原子であるような化合物（以
下アミノ−PTSと略す）が上記の２項を満足す
る化合物であり、さらに、この化合物を用い、各
種生理活性化合物に放射性金属を標識した放射性
診断剤が、前記の核医学診断剤としての要望をも
満足するものであることを見いだした。 １例として、以下に本発明の新規化合物のう
ち、ＲおよびR′が水素原子でありｎが２である
ような化合物を用いて得られたテクネチウム−
99m標識人血清アルブミン誘導体の有用性を示
す。 本発明の化合物を、タンパクの化学修飾法とし
て通常用いられるカルボジイミド法またはグルタ
ルアルデヒド法で人血清アルブミンと作用させて
得られる人血清アルブミン誘導体は、第一スズ塩
の存在下に過テクネチウム酸塩−Tc−99m水溶
液を接触させると言う非常に簡便な方法により、
極めて安定なテクネチウム−99m標識人血清アル
ブミン誘導体を与え、しかも、この標識誘導体の
電気泳動上の挙動は、人血清アルブミンの挙動と
全く同じであつた。このテクネチウム−99m標識
人血清アルブミン誘導体をラツトの尾静脈内に投
与し、その血中濃度の経時変化を、従来法で得ら
れるテクネチウム−99m標識人血清アルブミンお
よびヨード−131標識人血清アルブミンのそれと
比較して、アミノ−PTSを用いて得られたテク
ネチウム−99m標識人血清アルブミン誘導体が、
従来法で得られるテクネチウム−99mおよびヨー
ド−131標識人血清アルブミンに比して、格段に
高い血中濃度が長時間にわたつて維持されること
を確認した。表１にラツトにおける血中濃度の推
移を示す。
炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ
た基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。） で示される、分子中にキレート形成基とアミノ基
またはアルキルアミノ基を有する新規化合物に関
するものである。 本発明の化合物は文献未収載の新規化合物であ
り、特定臓器の抽出、特定疾患の検出および生理
活性化合物の動態検査などを目的とした核医学的
用途に有用であり、かつ安定な放射性金属標識つ
き放射性診断剤の製造に有用な化合物である。 特定臓器の抽出、特定疾患の検出および動態検
査などを目的とした非侵襲的核医学診断のため
に、従来、ヨード−131で標識された生理活性化
合物が汎用されて来た。例えば、血液循環系の抽
出および動態検査に用いられるヨード−131標識
人血清アルブミン、血栓の検出を目的としたヨー
ド−131標識フイブリノーゲンなどが挙げられる。
しかしながら、ヨード−131は、半減期が約８日
と長く、かつ、核医学診断に有用なガンマ線の他
に、ベータ線を放出するため、被検者に多量の放
射線被曝を与える欠点があることが指摘されてい
る。 核医学診断に、より適した物理的特性を有する
放射性金属を、他の方法により生理活性化合物に
導入し、有用な放射性診断剤を得ようとする試み
が続けられている。すなわち、キレート結合の形
成を期待して、生理活性化合物に直接、放射性金
属塩を作用させておこなう標識法である。例え
ば、人血清アルブミンに適当な還元剤の存在下
に、過テクネチウム酸塩の形でテクネチウム−99
ｍを含む水溶液を作用させて、テクネチウム−99
ｍ標識人血清アルブミンを得る方法、ブレオマイ
シンに、塩化インジウムの形でインジウム−111
を含む水溶液を作用させて、インジウム−111標
識ブレオマイシンを得る方法などがこれにあた
る。しかしながら、これら標識されるべき生理活
性化合物のキレート形成性は、必ずしも大きくな
く、前記のテクネチウム−99ｍ標識人血清アルブ
ミン、インジウム−111標識ブレオマイシンの場
合においても、体内投与後の安定性が低く、放射
能の体内挙動が、生理活性化合物の挙動と一致せ
ず、核医学診断を目的とする用途において、満足
すべきものではないことが指摘されてきた。 ここで言う生理活性化合物とは、特定臓器また
は特定疾患部位に特異な集積性を示し、または、
生体内における生理的な諸状態に対応した特異な
動態をとるような化合物を指すものであり、その
体内挙動を追跡することにより、各種の診断に有
用な情報を提供することが期待されるような化合
物である。例示すると、人血清アルブミン、ウロ
キナーゼ、フイブリノーゲンの如きタンパク、ブ
レオマイシン、カナマイシンの如き抗生物質、ホ
ルモン類、糖類、脂肪酸およびそれらの誘導体が
挙げられる。このような生理活性化合物に、優れ
た物理的特性を有する放射性金属を安定に、しか
も、該生理活性化合物の生理活性をそこなうこと
なく導入することができれば、核医学診断におい
て、極めて有用な用途が期待され、核医学界にお
いてそのような放射性診断剤の出現が強く要望さ
れているところである。 本発明者らは、上記の要望に応えるべく、分子
中に、 １ 核医学診断に適した物理的特性を有する放射
性金属と安定なキレートを形成するキレート形
成基、 ２ 各種生理活性化合物と、その活性を失なうこ
となく温和な条件下で簡便に、より安定な結合
を形成するアミノ基、 を有する化合物に着目し、鋭意研究を進めてき
た。 今回、本発明者らは、本発明の化合物、とくに
ＲおよびR′が水素原子であるような化合物（以
下アミノ−PTSと略す）が上記の２項を満足す
る化合物であり、さらに、この化合物を用い、各
種生理活性化合物に放射性金属を標識した放射性
診断剤が、前記の核医学診断剤としての要望をも
満足するものであることを見いだした。 １例として、以下に本発明の新規化合物のう
ち、ＲおよびR′が水素原子でありｎが２である
ような化合物を用いて得られたテクネチウム−
99m標識人血清アルブミン誘導体の有用性を示
す。 本発明の化合物を、タンパクの化学修飾法とし
て通常用いられるカルボジイミド法またはグルタ
ルアルデヒド法で人血清アルブミンと作用させて
得られる人血清アルブミン誘導体は、第一スズ塩
の存在下に過テクネチウム酸塩−Tc−99m水溶
液を接触させると言う非常に簡便な方法により、
極めて安定なテクネチウム−99m標識人血清アル
ブミン誘導体を与え、しかも、この標識誘導体の
電気泳動上の挙動は、人血清アルブミンの挙動と
全く同じであつた。このテクネチウム−99m標識
人血清アルブミン誘導体をラツトの尾静脈内に投
与し、その血中濃度の経時変化を、従来法で得ら
れるテクネチウム−99m標識人血清アルブミンお
よびヨード−131標識人血清アルブミンのそれと
比較して、アミノ−PTSを用いて得られたテク
ネチウム−99m標識人血清アルブミン誘導体が、
従来法で得られるテクネチウム−99mおよびヨー
ド−131標識人血清アルブミンに比して、格段に
高い血中濃度が長時間にわたつて維持されること
を確認した。表１にラツトにおける血中濃度の推
移を示す。
【表】
以上の結果よりアミノ−PTSを用いて得られ
たテクネチウム−99m標識人血清アルブミン誘導
体の高い体内安定性が証明されると共に、血液循
環系の抽出、動態検査および定量的測定を目的と
する核医学診断の用途に極めて適したものである
ことが示された。 更に、本発明の化合物の性質について薬理学的
検討を進めたところ、本発明の化合物と放射性金
属イオンの形成するキレート化合物は、特異な生
体内挙動を示し、それ自身が核医学的診断の用途
に極めて有用であることを見出した。 １例として、以下に本発明の新規化合物のう
ち、ＲおよびR′がメチル基であり、ｎが２であ
るような化合物（以下、メチルアミノ−PTSと
略す）を用いて得られたテクネチウム−99m標識
化合物の有用性を示す。 メチルアミノ−PTSは、第一スズ塩の存在下
に、過テクネチウム酸塩−Tc−99m水溶液を接
触させるという非常に簡便な方法により極めて安
定なテクネチウム−99m標識化合物を与え、この
標識化合物はPH＝7.0のリン酸緩衝液を用いる電
気泳動上、プラスに荷電している事が確認され
た。このテクネチウム−99m標識化合物を、マウ
スの尾静脈内に投与し、一定時間後に屠殺解剖し
て放射能の体内分布（％投与量／ｇ）を経時的に
測定して得られた結果をまとめたのが表２であ
る。
たテクネチウム−99m標識人血清アルブミン誘導
体の高い体内安定性が証明されると共に、血液循
環系の抽出、動態検査および定量的測定を目的と
する核医学診断の用途に極めて適したものである
ことが示された。 更に、本発明の化合物の性質について薬理学的
検討を進めたところ、本発明の化合物と放射性金
属イオンの形成するキレート化合物は、特異な生
体内挙動を示し、それ自身が核医学的診断の用途
に極めて有用であることを見出した。 １例として、以下に本発明の新規化合物のう
ち、ＲおよびR′がメチル基であり、ｎが２であ
るような化合物（以下、メチルアミノ−PTSと
略す）を用いて得られたテクネチウム−99m標識
化合物の有用性を示す。 メチルアミノ−PTSは、第一スズ塩の存在下
に、過テクネチウム酸塩−Tc−99m水溶液を接
触させるという非常に簡便な方法により極めて安
定なテクネチウム−99m標識化合物を与え、この
標識化合物はPH＝7.0のリン酸緩衝液を用いる電
気泳動上、プラスに荷電している事が確認され
た。このテクネチウム−99m標識化合物を、マウ
スの尾静脈内に投与し、一定時間後に屠殺解剖し
て放射能の体内分布（％投与量／ｇ）を経時的に
測定して得られた結果をまとめたのが表２であ
る。
【表】
表２に示した結果より、メチルアミノ−PTS
を用いて得られたテクネチウム−99m標識化合物
は、心筋のスキヤニング剤として、虚血部位の検
出、心筋血液量の定量的測定などを目的とした核
医学診断の用途に極めて有用であることが示され
た。即ち、表２の結果より得られる心筋中放射能
濃度／血液中放射能濃度の比（心筋／血液比）を
とると、投与30分後、１時間後および３時間後に
おいて、それぞれ2.22，2.89および4.00であり、
現在、心筋スキヤニング剤として賞用されている
塩化タリウム−201Tlの心筋／血液比に優に匹敵
し、テクネチウム−99mの核的性質の優位性、化
合物調整の簡便性を勘案するとき、メチルアミノ
−PTSの核医学診断分野における有用性は極め
て高いものと判断される。 次に本発明の化合物の製造法について述べる。
まず本発明の化合物のうちＲおよびR′が炭素数
が１〜３のアルキル基であるような化合物は、相
当するジアルキルアミン誘導体を出発物質として
次のような合成経路により得ることができる。 （式中R″は水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基を、ｎは１〜３の整数を表わす。） 即ち、相当するジアルキルアミン誘導体（）
にYu.V.Markova（Chem.Abst.63 17951 ｆ
（1965））らの方法により、塩化プロピオニルを作
用させて、プロオニル基を導入し、化合物（）
を得る。次いで（）に亜硝酸イソプロピルを作
用させて、相当するイソニトロソ化合物（）を
得る（Nathan Levinらの方法、Org.Syn.coll.
Vol ３ 191（1955）の方法を準用）。この化合
物にPaul A.Barrettらの方法（英国特許、966，
849.（1960））で、チオセミカルバジドまたは、そ
のＮ−アルキル誘導体を縮合させて目的物（）
を得ることができる。 次に、本発明の化合物のうち、ＲおよびR′が
水素であるような化合物は、次の合成経路により
得ることができる。 （式中R″は水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基を、ｎは１〜３の整数を示す。） 即ち、相当するアミン誘導体（）に、無水ト
リフロロ酢酸を作用させて、アミノ基を保護した
アシル体（）を経由して、ジアルキルアミン化
合物の場合と同様に、ｐ−プロピオニル誘導体
（）を得る。Howard Newmanの方法（J.Org.
chem.30 1287.（1965）を用いて、炭酸カリウム
でトリフロロアセチル基をはずしたのち、相当す
るイソニトロソ化合物（）を経由して、目的と
するジチオセミカルバゾン誘導体（）を得るこ
とができる。 以下に実施例および参考例を示し、本発明を更
に具体的に説明する。 参考例 １ ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルプロピオフ
エノンの合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルフエニルエチルアミン22.358
ｇを225mlの乾燥した二硫化炭素に溶解し、無水
塩化アルミニウム66ｇを加えたのち、50〜60℃、
撹拌下に塩化プロピオニル15.27ｇを約１時間か
けて滴下した。滴下終了後、4.5時間還流下に撹
拌したのち、冷水を加えて、塩化アルミニウムを
分解、つづいて水酸化ナトリウム溶液で弱アルカ
リ性としたのち、エチルエーテルで抽出した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、エチ
ルエーテルを留去、つづいて減圧蒸留して、115
〜117℃／１〜２mmHgの留分25ｇ（収率81％）を
得た。 参考例 ２ ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルイソニトロ
ソプロピオフエノンの合成 参考例１で得られたｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルプロピオフエノン2.33ｇを無水エチルア
ルコール75mlに溶解、乾燥した塩化水素ガスを冷
却下に吹きこんだのち、亜硝酸イソプロピル1.07
ｇを加えた。一夜、室温で撹拌したのち、溶媒を
留去して粗成物を得た。粗成物をエチルアルコー
ルより再結晶して、殆んど定量的収率で目的物を
得た。 融 点 塩酸塩 220〜222℃ アミン型 186〜188℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 57.93％ 7.28％ 10.56％ 計算値 57.67％ 7.07％ 10.35％ 実施例 ３ １−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）フ
エニルプロパン−１，２−ジオン−ビス（４−メ
チルチオセミカルバゾン）の合成 参考例２で得られたｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルイソニトロソプロピオフエノン2.34ｇお
よび４−メチルチオセミカルバジド2.31ｇを90％
エチルアルコール12mlに溶解、濃塩酸を加えて、
PHを２に調整したのち、還流下に８時間撹拌し
た。冷却して、析出してくる結晶をエチルアルコ
ールから再結晶して、目的物1.0ｇ（収率25％）
を得た。 融点（塩酸塩） 230〜232℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 47.36％ 6.65％ 22.64％ 計算値 47.48％ 6.56％ 22.80％ 実施例 ４ １−（ｐ−アミノメチレン）フエニルプロパン
−１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカ
ルバゾン）の合成 ｐ−アミノメチレンイソニトロソプロピオフエ
ノン2.06ｇおよび、４−メチルチオセミカルバジ
ド2.31ｇを90％エチルアルコール10mlに溶解、濃
塩酸を加えて、PHを２に調整したのち、還流下に
７時間撹拌した。冷却後析出する結晶をエチルア
ルコールから再結晶して、目的物1.1ｇ（収率31
％）を得た。 元素分析（塩酸塩） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 41.40％ 5.88％ 24.21％ 計算値 41.45％ 5.96％ 24.16％ 参考例 ５ Ｎ−トリフロロアセチルフエネチルアミンの合
成 フエネチルアミン12.2ｇを30mlのピリジンに溶
解したのち、無水トリフロロ酢酸15mlを加え、室
温で約12時間撹拌した。反応終了後、減圧蒸留し
て、103〜104℃／４mmHgの留分16.5ｇ（収率75
％）を得た。 参考例 ６ ｐ−Ｎ−トリフロロアセチルアミノエチルプロ
ピオフエノンの合成 参考例５で得られたＮ−トリフロロアセチルフ
エネチルアミン11.0ｇを75mlの乾燥した二硫化炭
素に溶解し、無水塩化アルミニウム22ｇを加えた
のち、撹拌下に塩化プロピオニル5.1ｇを滴下し
た。滴下終了後、4.5時間還流下に撹拌したのち、
室温で一夜放置した。その後冷水を加えて、塩化
アルミニウムを分解、つづいて、水酸化ナトリウ
ム溶液で弱アルカリ性としたのち、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、酢酸エチルを留去し黒色の残渣を得た。
その残渣を小量の熱メタノールに溶解し、活性炭
を加えて脱色し、活性炭を過することにより取
り除いた後、液を冷却して目的物を結晶として
得た。収量3.34ｇ（収率24.5％）。 参考例 ７ ｐ−アミノエチルプロピオフエノンの合成 参考例６で得たｐ−Ｎ−トリフロロアセチルア
ミノエチルプロピオフエノン2.73ｇをメタノール
30ml、水12mlの混合溶媒に溶解し、更に炭酸カリ
ウム2.9ｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応終
了後、５％塩酸で炭酸カリウムを分解したのち、
10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性としてか
ら、エチルエーテルで抽出を行つた。抽出液を無
水の硫酸ナトリウムで乾燥したのち、過して硫
酸ナトリウムを除去した。そして液に塩酸ガス
を吹き込むことによつてｐ−アミノエチルプロピ
オフエノン塩酸塩の結晶を殆んど定量的収率で得
た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 74.36％ 8.60％ 7.84％ 計算値 74.54％ 8.53％ 7.90％ 参考例 ８ ｐ−アミノエチルイソニトロソプロピオフエノ
ンの合成 参考例７で得たｐ−アミノエチルプロピオフエ
ノン塩酸塩2.14ｇを無水エチルアルコール50mlに
溶解し、乾燥した塩化水素ガスを冷却下に吹き込
んだのち、亜硝酸イソプロピル1.07ｇを加えた。
一夜室温で撹拌したのち、溶媒を留去して粗成物
を得た。粗成物をエチルアルコールより再結晶し
て、殆んど定量的収率で目的物を得た。 実施例 ９ １−（ｐ−アミノエチル）フエニルプロパン−
１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカル
バゾン）の合成 参考例８で得られたｐ−アミノエチルイソニト
ロソプロピオフエノン1.22ｇおよび４−メチルチ
オセミカルバジド1.6ｇを90％エチルアルコール
10mlに溶解、濃塩酸を加えてPHを２に調整したの
ち、還流下に7.5時間撹拌した。冷却して析出し
てくる結晶をエチルアルコールから再結晶して目
的物0.65ｇ（収率30％）を得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 実測値 49.46％ 6.50％ 26.30％ 17.74％ 計算値 49.29％ 6.34％ 26.83％ 17.54％ 以上の実施例を示して本発明を説明してきた
が、当業者は、これらの実施例が、本発明を例示
するために意図されたものであり、その範囲をな
んら制限するものでないことを理解すべきであ
る。
を用いて得られたテクネチウム−99m標識化合物
は、心筋のスキヤニング剤として、虚血部位の検
出、心筋血液量の定量的測定などを目的とした核
医学診断の用途に極めて有用であることが示され
た。即ち、表２の結果より得られる心筋中放射能
濃度／血液中放射能濃度の比（心筋／血液比）を
とると、投与30分後、１時間後および３時間後に
おいて、それぞれ2.22，2.89および4.00であり、
現在、心筋スキヤニング剤として賞用されている
塩化タリウム−201Tlの心筋／血液比に優に匹敵
し、テクネチウム−99mの核的性質の優位性、化
合物調整の簡便性を勘案するとき、メチルアミノ
−PTSの核医学診断分野における有用性は極め
て高いものと判断される。 次に本発明の化合物の製造法について述べる。
まず本発明の化合物のうちＲおよびR′が炭素数
が１〜３のアルキル基であるような化合物は、相
当するジアルキルアミン誘導体を出発物質として
次のような合成経路により得ることができる。 （式中R″は水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基を、ｎは１〜３の整数を表わす。） 即ち、相当するジアルキルアミン誘導体（）
にYu.V.Markova（Chem.Abst.63 17951 ｆ
（1965））らの方法により、塩化プロピオニルを作
用させて、プロオニル基を導入し、化合物（）
を得る。次いで（）に亜硝酸イソプロピルを作
用させて、相当するイソニトロソ化合物（）を
得る（Nathan Levinらの方法、Org.Syn.coll.
Vol ３ 191（1955）の方法を準用）。この化合
物にPaul A.Barrettらの方法（英国特許、966，
849.（1960））で、チオセミカルバジドまたは、そ
のＮ−アルキル誘導体を縮合させて目的物（）
を得ることができる。 次に、本発明の化合物のうち、ＲおよびR′が
水素であるような化合物は、次の合成経路により
得ることができる。 （式中R″は水素原子、炭素数１〜３のアルキ
ル基を、ｎは１〜３の整数を示す。） 即ち、相当するアミン誘導体（）に、無水ト
リフロロ酢酸を作用させて、アミノ基を保護した
アシル体（）を経由して、ジアルキルアミン化
合物の場合と同様に、ｐ−プロピオニル誘導体
（）を得る。Howard Newmanの方法（J.Org.
chem.30 1287.（1965）を用いて、炭酸カリウム
でトリフロロアセチル基をはずしたのち、相当す
るイソニトロソ化合物（）を経由して、目的と
するジチオセミカルバゾン誘導体（）を得るこ
とができる。 以下に実施例および参考例を示し、本発明を更
に具体的に説明する。 参考例 １ ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルプロピオフ
エノンの合成 Ｎ，Ｎ−ジメチルフエニルエチルアミン22.358
ｇを225mlの乾燥した二硫化炭素に溶解し、無水
塩化アルミニウム66ｇを加えたのち、50〜60℃、
撹拌下に塩化プロピオニル15.27ｇを約１時間か
けて滴下した。滴下終了後、4.5時間還流下に撹
拌したのち、冷水を加えて、塩化アルミニウムを
分解、つづいて水酸化ナトリウム溶液で弱アルカ
リ性としたのち、エチルエーテルで抽出した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、エチ
ルエーテルを留去、つづいて減圧蒸留して、115
〜117℃／１〜２mmHgの留分25ｇ（収率81％）を
得た。 参考例 ２ ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルイソニトロ
ソプロピオフエノンの合成 参考例１で得られたｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルプロピオフエノン2.33ｇを無水エチルア
ルコール75mlに溶解、乾燥した塩化水素ガスを冷
却下に吹きこんだのち、亜硝酸イソプロピル1.07
ｇを加えた。一夜、室温で撹拌したのち、溶媒を
留去して粗成物を得た。粗成物をエチルアルコー
ルより再結晶して、殆んど定量的収率で目的物を
得た。 融 点 塩酸塩 220〜222℃ アミン型 186〜188℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 57.93％ 7.28％ 10.56％ 計算値 57.67％ 7.07％ 10.35％ 実施例 ３ １−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）フ
エニルプロパン−１，２−ジオン−ビス（４−メ
チルチオセミカルバゾン）の合成 参考例２で得られたｐ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルイソニトロソプロピオフエノン2.34ｇお
よび４−メチルチオセミカルバジド2.31ｇを90％
エチルアルコール12mlに溶解、濃塩酸を加えて、
PHを２に調整したのち、還流下に８時間撹拌し
た。冷却して、析出してくる結晶をエチルアルコ
ールから再結晶して、目的物1.0ｇ（収率25％）
を得た。 融点（塩酸塩） 230〜232℃ 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 47.36％ 6.65％ 22.64％ 計算値 47.48％ 6.56％ 22.80％ 実施例 ４ １−（ｐ−アミノメチレン）フエニルプロパン
−１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカ
ルバゾン）の合成 ｐ−アミノメチレンイソニトロソプロピオフエ
ノン2.06ｇおよび、４−メチルチオセミカルバジ
ド2.31ｇを90％エチルアルコール10mlに溶解、濃
塩酸を加えて、PHを２に調整したのち、還流下に
７時間撹拌した。冷却後析出する結晶をエチルア
ルコールから再結晶して、目的物1.1ｇ（収率31
％）を得た。 元素分析（塩酸塩） Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 41.40％ 5.88％ 24.21％ 計算値 41.45％ 5.96％ 24.16％ 参考例 ５ Ｎ−トリフロロアセチルフエネチルアミンの合
成 フエネチルアミン12.2ｇを30mlのピリジンに溶
解したのち、無水トリフロロ酢酸15mlを加え、室
温で約12時間撹拌した。反応終了後、減圧蒸留し
て、103〜104℃／４mmHgの留分16.5ｇ（収率75
％）を得た。 参考例 ６ ｐ−Ｎ−トリフロロアセチルアミノエチルプロ
ピオフエノンの合成 参考例５で得られたＮ−トリフロロアセチルフ
エネチルアミン11.0ｇを75mlの乾燥した二硫化炭
素に溶解し、無水塩化アルミニウム22ｇを加えた
のち、撹拌下に塩化プロピオニル5.1ｇを滴下し
た。滴下終了後、4.5時間還流下に撹拌したのち、
室温で一夜放置した。その後冷水を加えて、塩化
アルミニウムを分解、つづいて、水酸化ナトリウ
ム溶液で弱アルカリ性としたのち、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、酢酸エチルを留去し黒色の残渣を得た。
その残渣を小量の熱メタノールに溶解し、活性炭
を加えて脱色し、活性炭を過することにより取
り除いた後、液を冷却して目的物を結晶として
得た。収量3.34ｇ（収率24.5％）。 参考例 ７ ｐ−アミノエチルプロピオフエノンの合成 参考例６で得たｐ−Ｎ−トリフロロアセチルア
ミノエチルプロピオフエノン2.73ｇをメタノール
30ml、水12mlの混合溶媒に溶解し、更に炭酸カリ
ウム2.9ｇを加えて室温で一夜撹拌した。反応終
了後、５％塩酸で炭酸カリウムを分解したのち、
10％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性としてか
ら、エチルエーテルで抽出を行つた。抽出液を無
水の硫酸ナトリウムで乾燥したのち、過して硫
酸ナトリウムを除去した。そして液に塩酸ガス
を吹き込むことによつてｐ−アミノエチルプロピ
オフエノン塩酸塩の結晶を殆んど定量的収率で得
た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 実測値 74.36％ 8.60％ 7.84％ 計算値 74.54％ 8.53％ 7.90％ 参考例 ８ ｐ−アミノエチルイソニトロソプロピオフエノ
ンの合成 参考例７で得たｐ−アミノエチルプロピオフエ
ノン塩酸塩2.14ｇを無水エチルアルコール50mlに
溶解し、乾燥した塩化水素ガスを冷却下に吹き込
んだのち、亜硝酸イソプロピル1.07ｇを加えた。
一夜室温で撹拌したのち、溶媒を留去して粗成物
を得た。粗成物をエチルアルコールより再結晶し
て、殆んど定量的収率で目的物を得た。 実施例 ９ １−（ｐ−アミノエチル）フエニルプロパン−
１，２−ジオン−ビス（４−メチルチオセミカル
バゾン）の合成 参考例８で得られたｐ−アミノエチルイソニト
ロソプロピオフエノン1.22ｇおよび４−メチルチ
オセミカルバジド1.6ｇを90％エチルアルコール
10mlに溶解、濃塩酸を加えてPHを２に調整したの
ち、還流下に7.5時間撹拌した。冷却して析出し
てくる結晶をエチルアルコールから再結晶して目
的物0.65ｇ（収率30％）を得た。 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 実測値 49.46％ 6.50％ 26.30％ 17.74％ 計算値 49.29％ 6.34％ 26.83％ 17.54％ 以上の実施例を示して本発明を説明してきた
が、当業者は、これらの実施例が、本発明を例示
するために意図されたものであり、その範囲をな
んら制限するものでないことを理解すべきであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒ，R′およびR″はそれぞれ水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ
た基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす。） で示される新規化合物１（ｐ−アミノアルキル）
フエニルプロパン−1.2−ジオン−ビス（チオセ
ミカルバゾン）およびそのＮ−アルキル誘導体。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57157372A JPS5946264A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | 分子中にキレ−ト形成基とアミノ基またはアルキルアミノ基を有する新規化合物 |
| US06/438,776 US4511550A (en) | 1982-09-07 | 1982-11-03 | 1-(p-Substituted or unsubstituted aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
| AU90235/82A AU533722B1 (en) | 1982-09-07 | 1982-11-08 | Phenylpropane-1,2-dione bis(thio-semicarbazone) derivatives |
| CA000416231A CA1219592A (en) | 1982-09-07 | 1982-11-24 | 1-(p-substituted or unsubstituted aminoalkyl) phenyl- propane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
| KR8205481A KR860001360B1 (ko) | 1982-09-07 | 1982-12-07 | 1-(p-치환 또는 비치환 아미노알킬) 페닐프로판-1, 2-디온 비스(티오세미카르바존) 유도체의 제조방법 |
| EP82111698A EP0103049B1 (en) | 1982-09-07 | 1982-12-16 | 1-(p-substituted or unsubstituted aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
| DE8282111698T DE3270316D1 (en) | 1982-09-07 | 1982-12-16 | 1-(p-substituted or unsubstituted aminoalkyl)phenylpropane-1,2-dione bis(thiosemicarbazone) derivatives, and their production and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57157372A JPS5946264A (ja) | 1982-09-08 | 1982-09-08 | 分子中にキレ−ト形成基とアミノ基またはアルキルアミノ基を有する新規化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5946264A JPS5946264A (ja) | 1984-03-15 |
| JPH0318621B2 true JPH0318621B2 (ja) | 1991-03-13 |
Family
ID=15648213
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57157372A Granted JPS5946264A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-08 | 分子中にキレ−ト形成基とアミノ基またはアルキルアミノ基を有する新規化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5946264A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2557321B2 (ja) * | 1994-05-20 | 1996-11-27 | 聰賢 郭 | ゴミの焼却及び熱エネルギー運用の設備 |
| JP5711142B2 (ja) * | 2008-12-12 | 2015-04-30 | ザ ユニバーシティ オブ メルボルン | 非対称性ビス（チオセミカルバゾン）の調製方法 |
-
1982
- 1982-09-08 JP JP57157372A patent/JPS5946264A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5946264A (ja) | 1984-03-15 |
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