JPH03188050A

JPH03188050A - （２ｓ，３ｓ）―２―アミノ―３―フェニル―１，３―プロパンジオールから（２ｒ，３ｒ）―鏡像異性体への変換方法

Info

Publication number: JPH03188050A
Application number: JP2283237A
Authority: JP
Inventors: Marco Villa; マルコ　ビラ; Claudio Giordano; クラウディオ　ジョルダーノ; Silvia Cavicchioli; シルビア　カビッチオーリ; Silvio Levi; シルビオ　レビ
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1989-10-20
Filing date: 1990-10-19
Publication date: 1991-08-16
Anticipated expiration: 2014-02-03
Also published as: EP0423705A2; IT8922075A1; DE69015956D1; EP0423705B1; US5284966A; GR3015686T3; EP0423705A3; IT1237798B; IT8922075A0; ES2066931T3; US5401852A; ATE116957T1; DE69015956T2; JP2852801B2; US5202484A; DK0423705T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３フェニル−１
，３−プロパンジオールをその対応する（２Ｒ，３Ｒ）
−異性体に変換する方法に関する。

従来技術多くの２−アミノ−３−フェニル−１，３−プロパンジ
オール類が、クロラムフェニコール（メルク　インデッ
クス　１０版、ｔＪａ２０３５．２８９頁）、チアムフ
ェニコール（メルク　インデックス　１０版、Ｎ［Ｌ９
１４０．１３３２頁）の如き抗生物質の合成中間体とし
て有用である。それらの合成では望ましくない立体配置
の生成物が得られる。

前記化合物群は下記式で表される。

ＨＨ２式中ＸはＨ，ＮＯ□、ＣＨＳＳ、　ＣＨ３５Ｏあるいは
ＣＨ，ＮＯ２を表す６式Ｉの化合物で（２Ｒ，３Ｒ）立体配置のものが上記抗
生物質の合成に有用であり、工業的製造での生成物は一
般にそのエナンテオマーＩ　（２Ｓ。

３Ｓ）である。

式Ｉ″′ｃＸがＮＯ２ノ化合物はトレオ（２Ｒ，３Ｒ）
−ミカミンおよび（２Ｓ、３Ｓ）−ミカミンとして知ら
れ、ＸがＣＨ３Ｓのものはトレオー（２Ｒ，３Ｒ）−チ
オミカミンおよび（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミンとして
知られている。

抗生物質作用をもつ別の開発中の化合物は、フロールフ
ニコール（シェーリング社、欧州特許１４４３７　）で
このものはチアムフェニコールと同様の構造で一級ヒド
ロキシル基の代わりに弗素原子を有する化合物である。

フロールフェニコール、即ち（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４
−メチルスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−２−
ジクロロアセタミド−１−フルオロ−プロパンの合成は
、（２Ｒ，３Ｒ）−チオミカミンから出発して行われる
（欧州特許出願第１３０．６３３号、ザンボン　ニス　
ピー　ニー）。

クロラムフェニコールあるいはチアムフエニコール合成
のある種方法は、ミカミンあるいはチオミカミンの異性
体トレオ（２Ｒ，３Ｒ）＋　（２Ｓ。

３Ｓ）のラセミ混合物を作る工程を含む。

次に所望のトレオ（２Ｒ，３Ｒ）異性体を分割法で分離
しＮ−ジクロロアセチル化により、またチアムフェニコ
ールの場合にはさらにＣＨ３ＳをＣＨ３５ｏ□に酸化し
て抗生物質に変える。

それに反し異性体トレオ（２Ｓ、３Ｓ）は合成での不要
物で除去されるため所望異性体の製造コストが大となる
。

（２Ｓ、３Ｓ）中間体をラセミ化する、即ちトレオ（２
Ｒ，３Ｒ）と（２Ｓ、３Ｓ）異性体の１：１混合物に変
える研究が行われている（テトラヘドロン　レター　箆
、５５６１　（１９８８）　）。

このラセミ体から（２Ｒ，３Ｒ）異性体を分離し、（２
Ｓ、３Ｓ）異性体は再びラセミ化されねばならない。

このようにアミノジオールのラセミ化法はやっかいであ
る。

発明が解決しようとする問題点そこで、上述の中間体く式Ｉ）で（２Ｓ、３Ｓ）立体配
置の化合物を直接、抗生物質作用をもつ化合物の合成に
有用な（２Ｒ，３Ｒ）鏡像異性体に変換することにより
、クロラムフェニコールおよびチアムフェニコール合成
の生成物の完全な立体化学的変換を可能になす方法が望
まれており、かかる方法を提供することが本発明目的で
ある。

即ち、（２Ｓ、３Ｓ）配置の上記中間体を（２Ｒ，３Ｒ
）立体配置の化合物に変換しうる低コストで収率の大な
る方法を提供することが発明目的である。

問題点を解決するための手段本発明に従えば上記目的が（Ａ）式（ＩＩ）０■ Ｎｌ２式中ＸはＨ，Ｎｏ□、Ｃｌ−１３Ｓ、　ＣＨ３Ｓｏまた
はＣ）Ｉ、Ｎｏ□で表される化合物の３位のヒドロキシ
ルとアミノ基を保護し、（Ｂ　）　ＣＨ２０１−１基をホルミルあるいはホルミ
ル誘導体、カルボキシルまたはカルボキシ誘導体に酸化
し、酸化された基に対しアルファ位の炭素原子をエピ化
し（Ｃ）酸化された基を還元して一級アルコールにもどし（Ｄ）（Ａ）工程で導入された保護基を除去し、３位の
ベンジル中心をエピ化する各工程からなる、式（式中ＸはＨ，Ｎｏ□、ＣＨ３Ｓ、　ＣＨ３Ｓｏまたは
ＣＨ３５ｏ□）で表される３−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパ
ンジオールの２つの立体中心を変換する方法により達成
せられる。

本発明方法はチアムフェニコール及び下記に詳述する如
くフロールフェニコールの合成に適用された時特に重要
であること、及び（２Ｒ，３Ｒ）チオミカミンからある
いは該方法の中間体からこれら化合物が得られることに
鑑み、以下（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミンの立体中心の
変換に適用される場合について本発明方法を説明する。

従ってチオミカミンは単なる代表例で他の中間体Ｉにつ
いても同様に適用せられるものである。

なお下記に於いて、低級アルキルあるいは低級アルコキ
シなる語は０１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ
を意味し、カルボキシ誘導体なる語は炭素数１〜４のア
ルコキシが含まれるアルコキシカルボニル基、アミノカ
ルボニル基あるいは炭素数１〜４のアルキルを含むモノ
あるいはジアルキルアミノカルボニル基を意味し、ホル
ミル誘導体なる語はアルデヒド基のアセタール、ヘミア
セタールあるいはヒトレート、オキシムおよびそのヒド
ラシーンを、またアシルなる語は炭素数１〜５の低級カ
ルボン酸のアシル基、但し該低級カルボン酸には１〜２
ハロゲン原子が置換されていてもよい、特にジクロロア
セチル、あるいはクロル、ブロムあるいは低級アルキル
で置換されていてもかまわない安息香酸のアシル基を意
味する。

工程Ａ３位のヒドロキシル基および窒素原子の保護は２種のこ
となった保護基（Ｉ［［−Ａ）を導入するか、オキサゾ
リジン誘導体（［１−Ｂ）を形成させヒドロキシと窒素
原子の保護を行うかいづれかの方法、即ちそれ自体公知
の方法で実施せられる。

久イ１ン願列医１− ３位のヒドロキシルをエーテルあるいはエステルに変え
、またＮｌ２基のアシル化を行う。

どちらの反応もそれ自体公知の方法で実施する。

エーテルへの変換が目下のところ好ましく、過剰の鉱酸
く例えば硫酸）の存在下、アルコール（例えばメタノー
ル、エタノール）中でチオミカミンを加熱することによ
り好都合に実施せられる。

反応は定量的に進行し２Ｓ、３Ｓ配置のエーテル誘導体
（例えば３−フェニル−３−エトキシ−２−アミノ−１
−プロパツール）が得られる。

窒素原子のアシル化はアミド製造の通常の方法に従い、
炭酸あるいはカルボン酸のハライド、無水物あるいはエ
ステルから選ばれるアシル化剤を用いて行われる。

経済的見地からアセチルクロライドあるいは酢酸無水物
を用い対応するアセタミドとすることが好ましい。

分子の官能基に悪影響を及ぼさぬ各種方法でヒドロキシ
ルとアミノ基の保護を行いうろことが当業者には容易に
理解されよう。

ヒドロキシおよびアミノ基の保護についての公知方法に
関してはＴ、Ｗ、グリーン著「有機合成における保護基
」ジョン　ウィリー　アンド　サンプ、ニューヨーク、
２〜７章を参照されたい。

上記２つの反応で式（式中Ｒ１はアルキルまたはアシル、Ｒ２は水素、低級
アルキル、ジクロロメチル、フェニル、アルコキシある
いはベンジルオキシ基）で表される保護された（２Ｓ、ＢＳ）−チオミカミンが
得られる。

式１１１−Ａの化合物中、Ｒ１がメチルあるいはエチル
でＲ２がメチルのものが特に好ましい。

完全に類似の方法で、ミカミンあるいは式■の他の中間
体から誘導される式ｎＩ−Ａの類縁化合物が得られる。

久不ブ」Ｊ肩１１３位ヒドロキシと窒素の間でのへテロサイクリック　リ
ング閉環反応でＮ−アシル−１，３−オキサゾリジン誘
導体を作る。

このオキサゾリジンはまず一級ヒドロキシ基をエステル
として、また窒素をアミドとして保護することにより作
られる。好ましくはヒドロキシ（エステル）のアシル化
剤と窒素（アミド）の保護剤は同一である。

反応はチオミカミンと過剰のアシル化剤（カルボン酸ま
たは炭酸のクロライド、酸無水物またはエステル）を反
応させて分子のしドロキシ基双方がエステル化されたジ
エステルを得ることにより実施せられる。塩基触媒によ
りこのジエステルが式（式中Ｒ２は同一またはことなる
基で、前述せる通り〉で示される所望の生成物に変えられる。

式ＩＶ−Ａの化合物の製法は、既にイタリー特許１１８
６７１６号（ザンボン）により公知で該特許は２Ｓ、３
Ｓ−トレオチオミカミンのラセミ化法に関するものであ
る。

経済的見地からアシル化剤として酢酸誘導体を用いＲ２
のどちらもメチルである化合物Ｖ−Ａを得るのが好まし
い。

実際にはこの反応は（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミンと２
モルのアセチルクロライドおよび２モルの非求核有機塩
基（ｐＡえばＥｔ３Ｎ　）とを不活性稀釈剤例えば脂肪
族あるいは芳香族クロロ置換炭化水素（例えばメチレン
クロライド、１．２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼ
ン）溶媒中で反応させる一工程で実施せられる。

あるいはまた、アシルクロライドあるいはクロロホルミ
エートとの反応でチオミカミンのＮ−アシル誘導体を作
り次に、−級ヒドロキシのエステル化を常法で行うこと
も可能である。

−級ヒドロキシをエステルとして、Ｎｌ２をアミドとし
て保護したチオミカミンは次に式（式中Ｒ２は前述の通り、Ｒ３とＲ４は同一あるいは異
なる基で、水素原子、低級アルキル、フェニル、低級ア
ルコキシあるいはＲ３とＲ４とで酸素あるいは硫黄原子
あるいはテトラまたはペンタメチレン鎖を作る）で表されるオキサゾリジン誘導体に変えられる。

ある種の式１−Ｂ化合物の製法は欧州特許出願１３０．
６３３号（ザンボン）に記載されており、該特許はフロ
ールフェニコールの製法に関する。

保護されたチオミカミンから弐Ｉ−Ｂの化合物を合成す
るには、アルデヒドあるいはそのアセタールと縮合させ
（式１１１−ＢでＲ３＝Ｒ４＝ＨあるいはＲ３＝Ｈ″Ｃ
′Ｒ４＝アルキルまたはアリールの化合物を得る）るか
、ケトンあるいはそのケタールを縮合させ（式ＩＩＩ　
　Ｂ′Ｃ′Ｒ３とＲ４がアルキルか、Ｒ３とＲ４とが共
同でテトラまたはペンタメチレン鎖の化合物を得る）る
か、あるいはオルトホルミエートと縮合させ（Ｒ３＝Ｈ
でＲ４＝アルコキシの化合物を得る〉るか、クロロホル
ミエート、ジアルキルカルボ゛ネート、チオカルボネー
トを縮合させる。（Ｒ３とＲ４とで酸素あるいは硫黄原
子の化合物を得る。）保護されたチオミカミンと縮合し
て、オキサゾリジンを与えるのに適した化合物の具体例
は下記の通り；ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、
プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒドおよびそれら
のアセタール、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチ
ルケトン、アセトフェノン、シクロペンタノン、シクロ
ヘキサノンおよびそれらのケタール、トリメチルオルト
ホルミエート、トリエチルオルトホルミエート、アルキ
ルクロロホルミエ−？−、ジエチルカルボネートおよび
ジエチルチオカルボネート。

新規不斉炭素中心を分子中に導入することを避けるため
Ｒ，＝Ｒ４のオキサゾリジンを作ることが好ましい。従
って、ホルムアルデヒドおよび対称的ケトン例えばアセ
トン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキ
サノンあるいはそれらのケタールが好ましい。

経済的理由からホルムアルデヒド、アセトンあるいはそ
のジメチルケタール（２，２−ジメトキシプロパン）を
用いることが好ましい。

縮合反応は、触媒量の酸、例えばスルホン酸または硫酸
の存在下に、但し、混合物中の過剰の酸は避ける、室温
〜１００℃の温度で不活性溶媒中で実施される。

この反応でＣＨ２ＯＨ基が前段の保護反応でエステルと
して保護されているオキサゾリジンが得られる。このヒ
ドロキシを水の存在下もしくは不存在下アルコール溶媒
中のアルカリ塩基で処理して脱保護することにより弐１
−Ｂのオキサゾリジンが得られる。

あるいはまた、オキサゾリジンｌ−Ｂの製造は、チオミ
カミンを反応中に生成する水の共沸蒸留下に溶媒として
も作用する上述の如きオキサゾリジンを与えうる薬剤（
例えば、アセトンを反応原料および溶媒として使用する
。）で直接処理することにより実施することもできる。

かくして、式簡便を期すため、上記２種の保護を単一の式（式■）で
集約する。

（式中Ｒ３およびＲ４はそれぞれ前述せる通り）で表さ
れるオキサゾリジンが得られる。

塩基の存在下でのアシルハライドあるいはエステルで、
あるいは酸無水物（例えば酢酸無水物）で化合物ＩＶ−
ＢをＮ−アシル化するとオキサゾリジンＩ［ｌ−Ｂが得
られる。

また、この場合上述と同じ理由でＲ５とＲ４が互いに同
じである（例えば、Ｒ３＝　Ｒ４＝　Ｃ）＋３　）こと
が好ましい。

上記反応から３位のヒドロキシと窒素が開鎖（ＩＩＩ−
Ａ）あるいは環式（［［−Ｂ）誘導体の形に保護された
チオミカミンが得られる。

／　＼Ｒ６Ｃ０−Ｒ２（式中Ｒ２は前述せる通り、Ｒ５は低級アルキルまたは
アシルでＲ６は水素原子あるいはＲ２とＲ６とで、Ｃ（
Ｒ３）（Ｒ４）を表し、Ｒ３とＲ４はそれぞれ前述せる
通り）同様方法により、ミカミンから誘導される式■の化合物
および式Ｉの他の中間体から誘導される式■の化合物が
合成される。

工程Ｂこれは、弐■の化合物のＣＨ２ＯＨ基の酸化及び酸化さ
れた基のα位炭素原子のエピ化からなる。

酸化工程の反応条件によりエピ化が同時に行われるので
この２つの工程は単一工程に集約されている。

すなわち、化合物■のＣＨ２０Ｈ基がホルミル、カルボ
キシまたはカルボキシ誘導体、例えばメトキシカルボニ
ルあるいはエトキシカルボニルに酸化される。

この酸化反応は芳香族環上に存在するＣＨ３Ｓ基を酸化
させない試薬を用いて実施されるのが好ましい。

このため、Ｊ、マーチ著「アドバンスト　オルガニック
　ケミストリー３３版、Ｊ、ウィリーアンド　サン−ニ
ューヨークの一級アルコールからアルデヒド丈たはカル
ボキシ誘導体への酸化方法および下記文献 −Ａ、Ｊ−，マンクツ、Ｄ、スバーン、シンセシス、１
６５　、（１９８１） −Ｄ、Ｆ、テーパー等、ジャーナル　オルガニック　ケ
ミストリー、設、５６２１、（１９８７）−Ｊ、Ｃ，コ
リンズ、テトラヘドロン　レター３３６３、（１９６８
） −Ｔ、ミャザワ等、ジャーナル　オルガニックケミスト
リー、５０．１３３２、（１９８５＞−Ｄ、Ｈ，ハンタ
ー等、同上、５３．１２７８、（１９８８）−Ｐ、Ｌ、
アネリー等、同上、設、２５５９、（１９８７）−■、
フランツエン、オルガニック　シンセシスコル、　、５
．８７２ −８．ムカイヤマ等、ビュレティン　ケミカルソサイエ
ティー　ジャパン、壮、２２２１、（１９８１）等を参
照されたい。

オツペンハウエルあるいはスヴアンーモファート酸化が
有用であるし、所望の化学選択性を与えうる任意の酸化
剤も同様に有用である。

スヴアン条件（ジメチルスルホキシド、オキザリルクロ
ライド、トリエチルアミンで順次低温で処理）に従い実
施された実験で満足すべき結果を与えた。

あるいはまた、塩素とジメチルサルファイドあるいはＰ
２Ｏ５とジメチルスルホキシド、あるいはトリエチルア
ミン、あるいはＣｒＯ３とピリジンあるいは塩素とピリ
ジン、トリクロロシアヌール酸とピリジン、Ｎ−クロロ
アミドとジメチルサルファイドまたはメチル−フェニル
−サルファイド、ベンゼンスルホン酸クロライドとジメ
チルスルホキシドおよびトリエチルアミンが反応試薬と
して用いられ、同様の結果を与えた。

化合物■のヒドロキシメチル基のカルボキシあるいはア
ルコキシカルボニルへの酸化はやはり公知方法で実施さ
れる。

かくして、式Ｖ（式中Ｒ２、Ｒ９およびＲ６はそれぞれ前述せる通り、
Ｒ７は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ、好ましくは
メトキシあるいはエトキシを表す）が得られる。

式Ｖ　、Ｒ７＝　Ｈ（ＣＯＲ７＝ホルミル）の化合物か
らカルボニル誘導体例えばオキシム、ヒドラゾン、アセ
タール、ヘミアセタールあるいはヒ、トレードを作るこ
とが可能であり、これら後者は酸化段階中でも作られる
。

弐Ｖのアミド（Ｒ７＝アミノ、モノあるいはジアルキル
アミノ）の合成は式Ｔの化合物でＲ，＝ヒドロキシまた
はアルコキシの化合物から出発し、公知方法で実施せら
れる。

必ずしも必須ではないがホルミルをカルボニル誘導体に
あるいはカルボキシをアミドに変換する目的は生成物の
分離を容易にするため、各種溶媒での溶解性を改変する
ことにある。

カルボニル誘導体は次にホルミルに再び変えられ、ある
いは次工程で直接ヒドロキシメチルに還元せられる。好
ましくは式Ｖの化合物でＲ７が水素以外の化合物の合成
がまずＲフがアルコキシの化合物、所望によりＲフがヒ
ドロキシ、アミノ、モノあるいはジアルキルアミノの化
合物から酸化で作られて実施せられる。

式Ｖの好ましい化合物はＲ，が水素原子である化合物で
これらは本発明の別の目的である。

通常の命名法に従えば、ＣＦｆ２０Ｈ基をＣＯＲ，基で
置換すると２位の炭素原子の配置の呼び方がＳからＲに
変わるが元の絶対配置が変わることを意味するものでは
ないことに注意されたい。

化合物Ｖにホルミル、アルコキシカルボニルあるいはそ
の他の上記の基が存在すると酸および塩基条件いずれで
もα炭素のエピ化が行われる。

従って、これにより２Ｒ，３Ｓと２３．ＢＳ配置の化合
物Ｖの混合物が得られる。２Ｓ、３Ｓ化合物は２位の中
心が変換された所望化合物である。

発明者らは、好ましくは非プロトン性媒体中で、三級ア
ミン（特にトリエチルアミン；１゜５．７−ドリアザビ
シクロー［４，４，０］−デー５−セン；１，８−ジア
ザビシクロ−［５゜９．０］−ウンデ−７−セン、ある
いはより好ましくはジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）］の如き非求核性塩基を用いエピ化を実施すると（
２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｓ、３Ｓ）化合物Ｖの平衡混合物が
得られ、これから任意的なＶ（２Ｓ、３Ｓ）のシード添
加により、所望化合物が沈澱し溶液中の化合物■の混合
物の再平衡化が行われることを見出した。

こうして、ジアステレオマー純度の高い所望化合物Ｖ（
２Ｓ、３Ｓ）が９０％迄の収率で得られる。これは「二
次不斉変換」と呼ばれる極めてめずらしい反応で、吾々
の知る限り炭水化物化学に数例認められているにすぎな
い。

同じ反応が溶媒不存在下においても実施され同様の結果
を与える。Ｖ（２Ｓ、３Ｓ）が高収率で得られるから、
この反応粗生成物は精製することなく次の反応に用いら
れる。但しエピ化触媒（酸または塩基）は除去もしくは
中和せられる必要がある。

あるいはまた平衡化条件下ではなしに（例えばホルミル
をカルボニル誘導体に変え反応媒体中の溶解性を変えて
）酸化生成物を分離することも可能である。

既に述べた如く、化合物ｍのヒドロキシメチル基の酸化
のための反応条件では多少ともエピ化を推進することに
なる。

この場合、例えばトリエチルアミンでスヴアーン酸化を
終了させることにより、平衡状態のものから異性体Ｖ　
（２Ｓ、３Ｓ）を取り出すための次の処理が実施せられ
る。

同様操作でミカミンからあるいは式■の他の中間体から
誘導せられる化合物Ｖ（２Ｓ、３Ｓ）同族体を得ること
が出来る。

この場合、望ましからざる酸化の問題は少なくなり従っ
て酸化剤の選択が広がりＣＨ２ＯＨ基がカルボキシある
いはカルボキシ誘導体へと酸化される合成が容易となる
。

工程にの工程は、式（ＶＩ）（式中Ｒ２、Ｒ２およびＲ６は夫々前述せる通り）の化
合物を得るため、化合物Ｖ　（２Ｓ、３Ｓ）のＣｏ−Ｒ
７基のヒドロキシメチルへの還元が行われる。２位炭素
原子の配置変換（化合物Ｖの２８から化合物■の２Ｒ）
は単に命名法の都合によるもので、立体配置の逆転を意
味するものではない。

Ｃ０−Ｒ７をヒドロキシメチルに還元することはエピ化
を生じたり他の官能基を還元したりすることのない条件
下で行われねばならない。特に、強酸性あるいは強塩基
条件はさけねばならない。

実質的に中性の還元剤を用いるおよび／またはバッファ
ーの存在下に実施する必要がある。工業的に好適な還元
剤はナトリウムボロヒドライドのアルコール液である。

工業的な生成物には苛性ソーダを含んでいるので、さら
にバッファー、カルシウム塩（例えばＣａＣｌ２　）あ
るいは弱酸を共に用いることが好ましい。

しかしながら、発明者らは化合物ＶでＲ，が水素の場合
、この反応はバッファーを加えずにアルコール中で実施
され選択された立体異性体［Ｖ。

（２Ｓ、３Ｓ）］の所望異性体［ＶＩ、　　（２Ｒ，３
Ｓ）］を与える反応が迅速に行われ、エナンシオマー純
度が大となることを見出している。これは化合物■およ
び■がオキサゾリジンである場合特に有利である。

アルデヒドをアルコールへ還元する各種方法については
前述のＪ、マーチの文献を参照されたい。

還元をこういった条件下で行うことにより、極めて選択
的且つ高収率、高純度に化合物Ｖｌ（２Ｒ。

３Ｓ）が得られる。

同様操作により、ミカミンからあるいは式■の他の中間
体から化合物ＶＩ（２Ｒ，２Ｓ）の同族体が得られる。

工程りこの工程は、３位ヒドロキシおよび２位アミノの脱保護
基反応と３位ベンジル炭素原子のエピ化反応からなる。

これらは同じ反応容器中で実施され、下記実験条件下で
実施されるときには脱保護基反応で既にエピ化生成物と
なり、またエピ化反応で脱保護基反応も進行するからこ
れらの反応は単一工程に集約される。

工程りは化合物Ｖｌ　（２Ｒ，３Ｓ）１モル当たり強酸
１〜３当量を含む水に化合物Ｖｌ（２Ｒ，３Ｓ）を懸濁
した液を２０〜１００℃に加熱することにより好都合に
実施せられる。

好適な酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸である。吾々は驚くべきこと
にこういった条件下で２Ｒ，３Ｓ−チオミカミンが所望
の２Ｒ，３Ｒ−エナンシオマーと平衡する事実を見出し
た。

さらに研究を続け、後述の如き別の実験条件でもこの極
めて有用な平衡の起こることを見出した。短時間で化合
物Ｖｌ（２Ｒ，３Ｓ）はＮ−アシル−アミノジオールに
加水分解され、長時間で３位炭素のエピ化が生じる。こ
の重要な観察で、下記の別法が確立されるに至った。平
衡時に、チオミカミン２Ｒ，３Ｓと２Ｒ，３Ｒの比は約
３０ニア０である。

平衡溶液を冷却することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−チオ
ミカミン、即ち出発物質に対し２つの炭素原子の変換さ
れた生成物が系中に存在する酸と塩の形で沈澱する。

この塩を塩基で処理することにより、（２Ｒ，３Ｒ）−
チオミカミンがエナンシオマー的に純粋なフリーベース
として得られる。

母液に酸を加え加熱して、ジアステレオマー（２Ｒ，３
Ｓ）と（２Ｒ，３Ｒ）を平衡化させる。

チオミカミンがなくなるまでこのサイクルが繰り返され
る。

あるいは、酸および化合物Ｖｌ（２Ｒ，３Ｓ）を母液に
加え、加水分解と平衡化の双方を繰り返す。

工程りを実施するための別法は加水分解（Ｄ２）を実施
し、次に得られた（２Ｒ，３Ｓ）チオミカミンの平衡化
を行わせるものである。

ベンジル炭素中心のエピ化は下記実験条件で行われる。

一酸性の水中で実施し、チオミカミンと酸の塩を分離す
るか、あるいはエピ化の後反応混合物をアルカリ化して
チオミカミンをフリーベースとして分離する。

一強酸の存在下もしくは不存在下に、溶媒としてのカル
ボン酸（酢酸またはプロピオン酸）中で実施し、使用す
る酸の濃度および量により、チオミカミンのエステルあ
るいはアミドを分離する。フリーのチオミカミンはおだ
やかな加水分解で得られる。

一少なくとも化学量論的割合の強酸の存在下にアルコー
ル媒体（メタノールあるいはエタノール）中で実施する
。この場合所望によりチオミカミンの使用アルコールと
のエーテル誘導体（チオミカミンの３−アルコキシ誘導
体）を分離し、これからエーテル基のおだやかな加水分
解によりフリーチオミカミンを得ることができる。

あるいはエピ化混合物を水で稀釈し、反応混合物中で加
水分解を行わせることもできる。

−目下のところ最も好ましい具体例として、強酸無水物
特に酢酸無水物と水和ｐ−）ルエンスルホン酸中で実施
し、次いでおだやかな塩基性加水分解を実施する。この
反応は、環状中間体およびアシルオキシ誘導体の形成を
包含するものと思われる。

事実、化合物■として（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−３−アセチル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−
メチルチオフェニル）−１゜３−オキサゾリジンから出
発し、上記条件下で操作すると中間体の（４Ｒ，５Ｓ）
−２，２ジメチル−３−アセチル−４−アセトキシメチ
ル−５−（４−メチルチオフェニル）−１，３＝オキサ
ゾリジンと（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−３−アセチル
−４−アセトキシメチル−５−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−オキサゾリンとが分離された。

上記の反応で（２Ｒ，３Ｒ）−チオミカミン即ち化合物
Ｉ　（２Ｒ，３Ｒ）でＸ　＝　ＣＨ３Ｓのものが得られ
る。同様の工程り法で１ヒ合物Ｉ　（２Ｒ，３Ｒ）Ｘ＝
Ｈを得ることができる。（２Ｒ，３Ｒ）の配置をもちＸ
　＝　ＣＨ３Ｓｏ□、ＣＨ３ＳＯあるいはＮ０２の式■
の化合物を合成しようとすれば工程りは別の方法で実施
せられる必要がある。

３位炭素原子（ベンジル中心）の変換はＳＮ２求核的置
換で実施せられる。

化合物ＶＩ（２Ｒ，３Ｓ）は先づおだやかな加水分解に
付されベンジル水酸基を脱保護し、アミドとして保護さ
れた窒素をそのままのこす。ＣＨ２０Ｈ基は塩基の存在
下にアシルハライドと反応させてエステルとして保護さ
れ、２Ｒ，３Ｓ立体配置のままの弐■−Ａの化合物を得
る。次にこれをジクロロメタン中塩化チオニルで処理し
、反応生成物を完全加水分解に付す。この場合にも反応
はオキサゾリン中間体の形成を包含するものの如くであ
る。

別法は、ベンジル水酸基の脱保護を行うことなく化合物
ＶＩ（２Ｒ，３Ｓ）を直接塩基で処理することからなる
。次に酸性媒体中でのおだやかな加水分解で官能基の脱
保護を行い所望生成物が得られる。

上記方法では４つの工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにより、式
■の分子の２つの不斉炭素原子の変換が行われる。

この結果は多分２つの逐次的な相反誘導により実現せら
れるダブルインバージョンによるものと思われる。第１
変換において、ベンジル炭素原子が窒素に結合しまた酸
化された基に結合している２位炭素の望ましい立体配置
を誘導し、次の誘導で２位のＲ配置をもつ炭素原子が平
衡化中にベンジル炭素原子のＲ配置を誘導する。

この方法に包含せられる反応で高収率に反応が行われ、
通常工業的に用いられる安価な反応材料を使用しうろこ
とは注目に価する。

また明細書の始めに記載した通り、本発明方法はフロー
ルフェニコール合成の有用な中間体である（２Ｓ、３Ｒ
）−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキシ
−２−アミノ−１−フルオロ−プロパンおよびその同族
体の３−（４−メチルスルホニルフェニル）誘導体の合
成に容易に応用せられる。

再度付言するが、命名法のちがいでヒドロキシの代わり
に弗素原子が存在すると２位炭素原子の命名がＲからＳ
に変わるが、これは立体配置の変換によるものではない
。

欧州特許出願１３０，６３３号（ザンボン　ニス　ピー
ニー）には、フロールフェニコールの製法が述べられ、
該方法は環式中間体中のヒドロキシを弗素原子で置換す
ることからなる。

本発明方法は下記の如くフロールフェニコール合成に応
用せられる。

２位不斉炭素中心の変換及びホルミル（あるいはアルコ
キシカルボニル）基を、ヒドロキシメチルに還元したあ
と、即ち工程Ａ、ＢおよびＣを行った後、反応生成物［
ＶＩ（２Ｒ，３Ｓ）］のＣＨ２０Ｈ基をＣＨ２Ｆに変え
る。この変換は、欧州特許出願１３０．６３３号記載の
方法、好ましくはヒドロキシのメシル化およびメシル化
物をポリグリコール中ＫＦと反応させる方法により実施
せられる。

かくして式、／　＼Ｒ６Ｃ０−Ｒ２（Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６は夫々前述せる通り）の化合物が得
られる。

化合物■に対し本発明の工程りを実施することによりベ
ンジル中心の変換と保護基の脱離が行われ（２Ｓ、３Ｒ
）−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキシ
−２−アミノ−１−フルオロ−プロパンが得られ、これ
から公知方法でフロールフェニコールが作られる。この
方法の中間体は上述の如きオキサゾリン誘導体からなる
ようである。

またこの場合、該方法を４−メチルスルホニル誘導体（
ＩＩ　、　Ｘ　＝　ＣＨ３ＳＯ２）から出発するとか、
化合物■でＣＨ３Ｓ基をＣＨｓＳＯｚに酸化させ対応す
る中間体を作ることが可能である。３位ベンジル中心の
エピ化が次いでＳＮ２求核置換により上述の如〈実施せ
られる。

既に述べた如く、式■でＸ＝ＨあるいはＣＨ３Ｓの化合
物の場合、上記一般法のいくつかの工程の順序を変えて
実施することが可能である。

事実驚くべきことに、強酸の存在または不存在下にカル
ボン酸で処理するとかあるいは酸性の水で処理すること
により、一般式■のＸ＝ＨまたはＣＨ３Ｓの化合物が３
位ベンジル炭素原子の位置で配置変換され平衡混合物を
与え、化合物Ｕ　（２Ｓ。

３Ｒ）はトリアジル誘導体（ジエステル−アミド）の形
で分離され、これを水素化分解することにより化合物Ｉ
Ｉ　（２Ｓ、３Ｒ）またはその対応するアミドを与える
ことが見出されている。

これは３位ベンジル中心の変換が工程りではなく工程Ａ
で行われる本発明の別方法を提供するものである。該方
法は次の如く要約される。

（Ｄ−１）３位ベンジル中心のエピ化で（２Ｓ。

３Ｒ）立体配置の、Ｘ＝ＨあるいはＣＨ３Ｓの化合物■
を得る（Ａ＞Ｄ−１工程での生成物の３位のヒドロキシおよび
アミノ基を保護する（　Ｂ　）ＣＨ２０Ｈ基をホルミル、カルボキシあるい
はカルボキシ誘導体に酸化し、酸化された基のアルファ
位炭素原子をエピ化し（Ｃ）′ｆＩ！ｉ化された基の還元で一級アルコール官
能基にもどし、（Ｄ−２）工程Ａで導入された保護基をはずす。

工程Ｄ−１は既に述べた如く、化合物Ｉｆ　（２Ｓ。

３Ｓ）でＸ＝）Ｉ、ＣＨ３Ｓのものをエピ化条件下に酸
で処理することにより実施される。実際には、これは化
合物■の水懸濁液を強酸の存在下に加熱するとか、ある
いは化合物Ｈの酢酸またはプロピオン酸溶液を強酸の存
在もしくは不存在下に加熱することにより行われる。

このように工程Ｄ−１は３位ベンジル中心のエピ化に関
する特徴では工程りと完全に類似しているが、唯一の差
異はアミノ基に結合している２位炭素原子の変換が未だ
行われていない点にある。

かくして得られた化合物ＩＩ　（２Ｓ、３Ｒ）（Ｘ：　
Ｈ、ＣＨ３Ｓ）は次いで工程Ａ、Ｂ、Ｃに従い反応せし
められ、２位炭素原子の変換が行われる。

工程Ａ、ＢおよびＣは前述の通りに実施される。

３位炭素原子の立体配置は既に変換されているので中間
体１−Ａ、ｌ−Ｂ、■−Ａ、■−Ｂ、Ｖおよび■の配置
は変換されている。

次に工程Ｄ−２が行われるが、これは工程Ａで導入され
た保護基の除去に関する特徴に関しては既に工程りで述
べた通り実施される。

この場合、加水分解反応は立体中心のエピ化をさけるた
め、おだやかな条件下に実施されねばならない。

反応媒体として酸性の水を用いることがこの場合にも有
用であるが、反応温度、時間は２つの加水分解を実施す
るが実質的なエピ化を与えぬような充分なものでなけれ
ばならない。チオミカミンの２つの立体異性中心の転換
に特に好ましいと考えられている具体例においては次の
工程からなる本発明方法が用いられる。

−２３，３Ｓ−チオミカミンをアセトンと縮合させて（
４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４−
ヒドロキシメチル−２゜２−ジメチル−１，３−オキサ
ゾリジンになし、そのＮ−アセチル化を行う −ヒドロキシメチル基をホルミルに酸化し、オキサゾリ
ジンの４位炭素原子のエピ化を行う一ホルミルをＮａＢ
Ｈ４でヒドロキシメチルに還元する一フェニルに隣接する炭素原子をエピ化し、（２Ｒ，３
Ｒ）−チオミカミンを脱保護塞化するなめ水性媒体中酸
で処理する次に最終反応の母液のリサイクルを行う。

さらに別の好ましい具体例に於いては、最後の工程をｐ
−トルエンスルホン酸水和物と酢酸無水物を用いて実施
する。この最後の反応は極めて新規で予想外のものであ
る。

官能基の保護および脱保護基、−級アルコールをカルボ
ニルあるいはカルボキシ誘導体へ酸化すること、および
それらを還元してアルコールにもどすこと自体は公知で
ある。

しかしながら、それらは一般に官能基単独でのものであ
り、他方本発明方法での出発物質、中間体には各種官能
基が同時に含まれ干渉の可能性がいくつも含まれている
。

例えば保護ならびに酸化工程に於いて、そこには３つの
異なった官能基群、即ち一級ヒドロキシ、ベンジルヒド
ロキシおよびアミノ基が存在している。またＸ　＝　Ｃ
Ｈ３Ｓの出発物質および中間体では、硫黄原子も酸化プ
ロセス中に含まれることになる。

出発物質および中間体は脂肪族鎖の３つの炭素原子の中
２つの隣接する不斉炭素原子を含み、従って４つの立体
異性体が存在し、その中から本発明方法実現のために必
要なものを区別する必要がある。

さらに克服せねばならぬ別の困難な問題は、３位ベンジ
ル炭素の立体配置を変えることなくアミン基に結合して
いる２位炭素原子のエピ化を行わしめ、次に２位炭素原
子の配置を変えることなくベンジル炭素原子のエピ化を
行わしめる合成手順を見出し、実現させる点にあった。

吾々の知る限り工程りのエピ化に関してはいづれの文献
にも記載がなく、好ましい条件（酢酸無水物とＰ−トル
エンスルホン酸水和物）は極めて新規なものである。

本発明方法の最も有用なメリットは安価且つ工業的に入
手可能薬剤を用いまた容易に工業化可能な反応条件を用
い発明の反応手順を実現せしめうる点にある。

以下本発明を実施例により説明する。

実施例１トレオー（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２−アセタミド−１−アセトキ
シプロパン（化合物１）の合成ニドレオ−（２Ｓ、３Ｓ
）−２−アミノ−３−（４メチルチオフエニル）−１，
３−プロパンジオール［（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミン
］　　１００ｇ（０，４６９モル）のメチレンクロリド
５００−懸濁溶液を窒素気流中、撹拌し、これにトリエ
チルアミン１０４．５ｇ　（１，０３モル）を２５℃で
、１５分かけて添加し、次いで２時間かけてアセチルク
ロリド８１．１ｇ　（１，０３モル）を滴下した。

滴下中、反応温度は４０℃に上昇した。

添加終了後、反応混合物を２５℃に冷却し、２時間撹拌
を続けた。

反応混合物を５％炭酸水素ナトリウム溶液５００−中へ
注下し、相分離後に水層をメチレンクロリド２００ｄで
抽出した。

有機相を合わせ硫酸ソーダーで乾燥し、減圧下に乾固さ
せた。題記化合物が粗生成物として１４０．２ｇ（タイ
ター６７．４％）得られた。

カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液酢酸エ
チル：メタノール＝９８：２＞に依り、分析的に純粋な
物が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　
）：δ　（ｐｐ簡）：１．９１　（ｓ、３Ｈ）、　２．
０８（ｓ、３Ｈ）、　２．４７（ｓ、３旧。

４．０６　（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ
、１旧、　４．２６（ｄｄ。

Ｊ＝１０．４Ｈｚ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、ＩＨ）、　４．３
０（ｄｄｄｄ、Ｊ＝５．５．６．２゜４．０．８．１Ｈ
ｚ、１１（＞、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＩＨ）
、６．０１（ｄ、、Ｊ：８．１Ｈｚ、ＩＦ（）、７．１
３（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ、　　Δν＝２０．９Ｈｚ　、　
４Ｈ）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ）：　　（ｃｍ−”）３３８０
．１７５０．１６５５．１６３５゜Ｍ、ｐ、　　９８．
５〜９９．５℃ 実施例２（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−アセトキシメチル−３−アセチル−２．２−ジメチル
−１，３−オキサゾリジン（化合物２）および（４Ｓ、
５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４−ヒドロ
キシメチル−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジン（化合物３）の合成：粗化合物１　１４０ｇ　（実施例１）のアセトン２７５
ｍ１ｌ溶液を窒素気流中、撹拌し、これに２−２ジメト
キシプロパン３５５．４ｇ　（３，４１モル）およびバ
ラ−トルエンスルホン酸１水和物４．５ｇ　（０，０２
モル）を２５℃で添加した。

溶液は１．５時間加熱還流され、次いで２５℃に冷却さ
れた。この溶液に炭酸カリウム３．５ｇ　（０，０２モ
ル）を撹拌下に加え、３０分後に懸濁液を濾過し、減圧
下に蒸発させ、油状残留物１６１．３ｇ　（化合物２）
を得た。

高速液体クロマトグラフィータイター＝５３．２％カラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液酢酸エチル
）により、分析的に純粋なサンプルを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：　　δ（ｐ
ｐｍ）：　　１．４８（ｓ、３Ｈ）；１．５１（ｓ、３
Ｈ）；　　２．０４（ｓ、３Ｈ）；　　２．１０（ｓ、
３Ｈ）；　　２．４８（ｓ、３Ｈ）；　　４．２６（ｍ
、Ｊ＝４．３４１（ｚ、２Ｈ）；　　４．３８（ｍ、Δ
ν＝１３．９）１ｚ、ＩＨ）；　　５．０５（ｄ、Ｊ−
４，０Ｈｚ、１１（）；　　７．３４（ＡＡ’ＢＢ’ｓ
ｙ　　、　　Δｖ　＝４２．５Ｈｚ、４Ｈ）ＩＲスペク
トル（ＣＣＩ４）　：　（ｃｍ−１）２９８０．１７４
８，１６６５．１３９０．１２２０粗化合物２　（１６
１ｇ　）のメタノール５００−溶液を窒素気流中、撹拌
し、これに８５％水酸化カリウム（３１，７ｇ　）　（
１）メタノール１５０ｄ溶液を１５℃で１時間かけて加
えた。

反応混合物を蒸発乾固し、残留物をメチレンクロリド４
００−と２％アンモニウムクロリド溶液２００−とで捕
集した。

水層をメチレンクロリド１００−で抽出し、有機相を合
わせ、水洗し蒸発、乾固しな。粗生成物１０８．５ｇ　
（高速液体クロマトグラフィータイター＝　７３．７％
）を得、これを酢酸エチル１６０ＦＩｄｌにより結晶化
して、化合物３　５０．９ｇ　（０，１７３モル）を得
た。

ｌＨ−ＮＭＲ（３００）４Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．４７（ｓ、３旧；１．５０（ｓ、３Ｈ）
：　　２．０６（ｓ、３Ｈ）：　　２．４７（ｓ、３Ｈ
）：　　３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．７；１１．５：４
．ＯＨｚ、ＩＨ）；　　３．６Ｈｄｄｄ、Ｊ＝５．７：
１１．５：６．８Ｈｚ、ＩＨ）：　　４．０６（ｄｄｄ
、Ｊ＝３．８Ｈｚ、Ｊ＝４．０Ｈｚ。

Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＩＨ）：　　５．０７（ｄ、Ｊ＝３．
８Ｈｚ、ＩＨ）：　　５．２４（ｔ。

Ｊ＝５．７１（ｚ、ＩＨ）、　　７．３３（ＡＡ’ＢＢ
’ｓｙ、　　Δｖ　＝４１．６Ｈｚ。

４Ｈ）［ｄ　］　ｏ２０＝　＋１６．９３°　（ｃｏｎｃ、　
　１．０６％　ＣＨＣＩ　ｓ　）１Ｒスペクトル　（Ｋ
Ｂｒ）：　（Ｃａｌ−’）　：３２８０．１６３０Ｍ、
ρ、＝１４２〜１４５　℃ 実施例３（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ホルミル−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジン（化合物４）の合成：塩化オキザリル２３．２１　ｇ　（０，１８３モル）の
メチレンクロリド（１００ｍ　）溶液を一６０℃に保ち
、窒素気流下ジメチルスルホキシド３８．２ｇ　１０．
４９モル）のメチレンクロリド（ＩＯＭ）溶液を加えた
。３０分後、化合物３〈実施例２）５θ、９ｇ　（０，
１７３モル〉のメチレンクロリド（６６０ｄ　）溶液を
加えた。反応混合物を一６０℃に３０分間保ち、次いで
撹拌下−６０℃でトリエチルアミン９１．０ｇ　（０，
９６モル）を加えた。

反応混合物を一６０℃に１５分間保ち、次いで１時間０
℃に温められ、それから５％炭酸水素ナトリウム溶液３
５０ｒＩｄの中へ注入した。

水層を、メチレンクロリド１００１ｄ！で洗浄し、有機
相を合わせ硫酸ソーダで乾燥した後、減圧下に蒸発し、
油状の残留物５３．７ｇを得た。（化合物４）化合物４主回転異性体（５６％）ＩＨ−ＮＭＲ（３００Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣｌ５）：　　δ
　（ｐｐｍ）：　　１．６２（ｓ、３Ｈ）：１．７０（
ｓ、３１（）：　２．１６（ｓ、３Ｈ）：　２．４２（
ｓ、３Ｈ）；　４．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７９−２．９
１Ｈｚ、ＩＨ）：　４．９Ｈｄ、Ｊ＝８．７９１（ｚ。

ＩＨ）；　７．２１（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ、Δｖ　８：Ｉ
２．３Ｈｚ、４Ｈ）：　９．５θ（ｄ、Ｊ＝２．９１Ｈ
ｚ、ＩＨ）副回転異性体く４４％） ’Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍｆ（ｚ、ＣＤＣ１３）：　δ（
ｐｐ＋＊）：　１．７４（ｓ、３旧；１．８８（ｓ、３
Ｈ）：　２．１６（ｓ、３Ｈ）：　２．４３（ｓ、３Ｈ
）：　４．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、、Ｊ＝２．
９３Ｈｚ、ｌＨ）：　５．０６（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ
、ＩＨ）：　７．２４（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ、Δｖ　＝１
９．８Ｈｚ、４Ｈ）；９．６１（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ
、ＩＨ）ＩＲスペクトル（ＣＣ１４）　：　　（ｃｍ−
’）　　：　２９８０．１７４２１７３２．１６７３，
１４９５，１３９５，１３５０．１２５０実施例４（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ホルミル−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジン（化合物５）化合物４　（５３，７ｇ
　０．１８２モル）を窒素気流中３０℃で撹拌し、これ
に１．４−ジアザビシクロオクタン１．４４ｇ　（０，
０１２８モル）を加えた。この混合物を４０℃に加熱し
た。

反応は１１１１−１−Ｎによって監視された、化合物４
と５の割合が５０：５０になるや否や結晶化合物５（３
０■）を結晶種として加えた。

反応混合物は化合物５の沈澱により不均質となった。

反応の終り（化合物５：化合物４＝９５：５）に、この
懸濁物をメチレンクロリド（５００ｄ　）にとかし、有
機相を塩化アンモニウムで洗浄（２Ｘ２０−）シた。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させた
。粗生成物（５３，７ｇ）を次の工程に粗生成物のまま
用いた。

インプロパツール／イソプロピルエーテル＝２０：８０
混合物で結晶化させたサンプルを化合物５の分析用とし
た。

主回転異性体く９３％） ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　　δ（
ｐｐｍ）：　　１．７３（ｓ、３旧；１．８５（ｓ、３
旧；　１．９３（ｓ、３Ｈ）：　２．４８（ｓ、３Ｈ）
；　４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ
、ＩＨ）：　５．４６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ。

ＩＨ）：　７．２７（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ、Δｖ　＝２２
Ｈｚ、４Ｈ）：　９．１７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＩＨ
）副回転異性体（７％） ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）：　δ（ｐｐ
ｍ）：　１．６４（ｓ、３Ｈ）；１．８９（ｓ、３）（
）；　２．２３（ｓ、３Ｈ）：　２．４７（ｓ、３Ｈ）
：　５．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｎ）；　５．３
６（ｄ、Ｊ＝７．０）（ｚ、ＩＨ）；　７．２７（ＡＡ
’ＢＢ’ｓｙ、Δｖ　＝２２Ｈｚ、４Ｈ）：　９．０６
（ｓ、ＬＨ）−１、Ｒ，（ＫＢｒ）：１７３５ｃｍ−’
、　１６６０ａｓ−”、　１６４５ｃｍ−’阿、ρ、＝
９７〜１０２℃ 実施例５（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−３−アセチル−２，２−ジメチル
−１，３−オキサゾリジン（化合物６）の合成粗化合物５　（５３，７ｇ　：　０．１８モル）をエタ
ノール（５７０ｄ　）とテトラヒドロフラン（２２０ｄ
　）にとがし窒素気流下−５℃に冷却したものに撹拌上
塩化カルシウム（１４，２５ｇ　：　０．１３モル）と
ナトリウムボロハイドライド（４，９５ｇ　、　０．１
３モル）を加えた。

２時間後、反応物をｐＨ７のバッファー燐酸塩溶液（１
００ｍ　）に注入し、メチレンクロライドで（２×３０
０＋ｄｌ　）抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ残渣（４４，７ｇ；９
５％化合物６と５％化合物３）をトルエンで結晶化させ
た。９９％純度の化合物６が３５．０ｇ得られた。

’）Ｉ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐ
ｍ）：　　１．５８（ｓ、３Ｈ）：１．６２（ｓ、３Ｈ
）；　　２．１０（ｓ、３Ｈ）：　　２．４６（ｓ、３
Ｈ）；　　３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝
５．１Ｈｚ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ｌ旧、　３．１８（ｄｄ
ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝５．３）
１ｚ、ＩＨ）：　　４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＩＨ）；　　４．
６５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、ｌＨ）：　　５．２５（ｄ
、Ｊ＝５．０Ｈｚ、ＩＨ）ニア、２７（ＡＡ’ＢＢ’ｓ
ｙ、Δｖ　＝３０．６Ｈｚ、４旧。

１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３３２０ｃｉ＋−’、１６３０Ｃ
１＋−’Ｍ、ｐ、＝　　１２３〜１２８　　℃ 実施例６化合物５からの化合物６の合成（別法）純粋な化合物５
　（２５０ｍｇ　；　０．８５ミリモル）をインプロパ
ツール（７，７ｄ　）にとかし、窒素気流下−２０℃で
、撹拌中の溶液にナトリウムボロハイドライド（３２，
２ｅｇ　、　０．８５ミリモル）を加えた。

２時間後、反応物をｐＨ７のバッファー燐酸塩溶液（１
０ｄ　）に注入し、メチレンクロリドで（５１）ｍＷ　
ｘ２）抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、減圧下に蒸発させ、実施例５と同じ特性を有す
る化合物６を得た。

実施例７化合物５からの化合物６の合成（別法）純粋な化合物５
　（４ｇ　、１３．６５ミリモル）を無水エタノール（
４２，７ｄ　）とテトラヒドロフラン（１６−）にとか
し、撹拌、窒素気流下−５℃に保ったものにナトリウム
ボロハイドライド（０，５２ｇ　。

１３．６５ミリモル）と塩化カルシウム（１，５２ｇ　
。

１３゜６５ミリモル）を加えた。２０分後、反応物をｐ
Ｈ７のバッファー燐酸塩溶液（１（ｈ＋ｄ！　）　（Ｋ
Ｈ２ＰＯ４／に２ＨＰＯ４”ｌ：１モル／１リットル）
に注入し、メチレンクロリド（２Ｘ　２０ｍＮ　）で抽
出した。有機相を乾燥させ、溶媒を減圧下に除き実施例
５のものと同じ特性をもつ化合物６を得た。

実施例８（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２
−アミノ−１，３−プロパンジオール［（２Ｒ，３Ｒ）
−チオミカミン］の合成化合物６　（１０，０ｇ　、　
３３．９ミリモル）を水（６０−ンに懸濁させたものに
撹拌下、２５℃でｐ−ｈルエンスルホン酸ｌ水和物（２
０ｇ　、１０５ミリモルンを加えた。

この懸濁液を７５℃に２゜５時間加熱し、固体を溶解さ
せた。この溶液を９５℃に加熱し、４２時間この温度を
保っな。次に溶液を１５℃に冷却した。この冷却中２Ｒ
，３Ｒ−チオミカミンのｐ−トルエンスルホネートが析
出した。

１時間後、固体を１５℃で濾取し、水（２０ｄ　）で洗
った。

この固体を水（４０ｄ　）に懸濁させたものに２５℃で
水酸化ナトリウム（１，２ｇ　）を加えｐＨ１０，５と
した。

この溶液を５℃に冷却し、２Ｒ，３Ｒ−千オミカミンを
沈澱させ、濾過、水洗（２０ｄ）、６０℃のオーブン中
で４時間乾燥させ４．３ｇの生成物を得た（　９７％　
ＨＰＬＣタイター、９２％ジアステレオマー過剰）、固
体をイソプロパツール（１００ｄ　）から５℃で結晶化
させ純粋な２Ｒ，３Ｒ−チオミカミン３．４ｇを得たく
［α］　ｏ”　＝　−３３，８°、　９９．８％ＨＰＬ
Ｃタイター、９９％ジアステレオマー過剰）実施例９化合物３の合成（別法）（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミン（１００ｇ　、０．４６
９モル）をトルエン（９２０−）とアセトン（１００ｍ
　）に懸濁したものを冷却器とディーン　ストーク　ト
ラップ付きフラスコ中撹拌下に１８時間加熱還流させ、
アセトン（３，９ｇ　＞　、水（６゜６ｇ）、トルエン
（０，１ｇ）の混合物１０．６ｇを分離した。最後に溶
媒を減圧で蒸発させた。

（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−オキ
サゾリジン（化合物７　）　（１１７ｇ）を得、このも
のを直接状の工程に用いた。

化合物７：ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．５１（ｓ、３Ｈ）；１．５２（ｓ、３）
１）：　２．４６（ｓ、３Ｈ）：　３．１７（ｄｄｄ、
Ｊ：８．４３Ｈｚ。

Ｊ＝４．１０）１ｚ、Ｊ＝３．４８Ｈｚ、１旧：　３．
６２（ｄｄ、Ｊ：４．１０Ｈｚ。

Ｊ＝１１．１Ｈｚ、ＩＨ）：　３．８０（ｄｄ、Ｊ＝３
．４８Ｈｚ、Ｊ＝１１．ｌＨｚ。

１）１）：　４．６２（ｄ、Ｊ＝８．１７Ｈｚ、ＩＨ）
：　７．２４（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ。

Δｖ　＝２１．８Ｈｚ、４Ｈ）化合物７　（９０，３８ｇ　、　０．３６モル）をメチ
レンクロライド（９００ｄ　）とトリエチルアミン（５
４，２ｇ、帆５４モル）にとかした溶液を不活性雰囲気
中１５℃で撹拌し、これにアセチルクロライド（２９，
４ｇ　、０．３７５モル）を２時間で加えた。

反応混合物を次に１０％アンモニウムクロライド液（２
００ｍ　）を加えて処理し、相分離を生ぜしめた後、水
相を塩化メチレン（２００ｄ　）で抽出した。有機相を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。

残渣をメタノール（３＋）ＯＦｄ）にとがしたものを撹
拌下２５℃に保ち、これに炭酸カリ（２４，８ｇ　、　
０．１８モル）を加えた。１時間後、溶媒を減圧下に蒸
発させ、残渣を塩化メチレン（３００ｄ　ｌにとかした
。この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発
乾固した。残渣をエチルアセテートで結晶化させ実施例
２と同じ特性を有する純粋な化合物３（６９ｇ　、　Ｉ
）、２３４モル、収率６５％）を得な。

実施例１０（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−エトキシ−２−アミノ−プロパン−１−オール（化合
物８）と（２Ｓ、３Ｓ）−３（４−メチルチオフェニル
）−３−エトキシ−２−アセタミド−プロパン−１−オ
ール（化合物９）の合成（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミン（１０ｇ　、　４６．９
ミリモル）をエタノール（７０ｄ　＞に懸濁させたもの
に室温で撹拌下、９６％硫酸＜　ｄ　＝　１．８３５）
　（１８，４ｇ　。

１０〜．１８７．６ミリモル）を加えた。

混合物を９０℃に０．５時間加熱し、室温に冷却し、苛
性ソーダ（１５ｇ　、３７５ミリモル）を水（２００＋
ｔｌ！　）　４．：とかした液に注入しｐＨ１Ｏ−１１
とした。

得られた化合物８を塩化メチレン（２Ｘ３０（ｈｌｄり
抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ次工
程に粗生成物のまま用いた。

粗化合物８　（１８，５ｇ　、８２．２２ミリモル）を
塩化メチレン（９２，５ｄ　）にとがした溶液に窒素気
流下、室温撹拌下にトリエチルアミン＜８．３ｇ　、８
２．２２ミリモル）と塩化アセチル（６，４５ｇ　、８
２．２２ミリモル）を加えた。

１５分後、反応物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０
０−）に注入し、水相を塩化メチレン（１００ｄ　）で
抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸
発乾固させた６残渣（１５，６２ｇ　）　　（化合物９）をカラムクロ
マトグラフ法（シリカゲル、溶離液エチルアセテート）
で精製した。

’Ｆ（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　　δ
（ｐｐｍ）：　　１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ
）：　　１．９４（ｓ、３Ｈ）；　　２．４７（ｓ、３
Ｈ）：　　３．３５（ｄｑ、Ｊ＝９．４５Ｈｚ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、ＩＨ）：　　３．４７（ｄｑ、Ｊ＝９．４６
Ｈｚ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１ｆ（）：　　３．６３（ｄｄ
、Ｊ＝１２：　　５．ＩＨｚ、ＩＨ）：３．６５（ｄｄ
、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、ＩＨ）；　　４．０１（ｄｄｄｄ
、Ｊ＝７．３：９．２：　　５．１：　　４．ＯＨｚ：
　　１）１）；　　４．５５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１）１
）；６．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１８）；　　７．
２０（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ、Δシ＝２０Ｈｚ、４Ｈ）。

１、Ｒ，（ＣＣ１４）：　　３４５０ｃｍ−’、２９８
０ＣＩ＋−’、２９３０Ｃ１１−’２８８＋）ＣＩ−１
，１６７５Ｃ１１−’、１４９５Ｃ１１−’、１０９５
Ｃ１１−’実施例１１（２Ｒ，３Ｓン−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−エトキシ−２−アセタミド−１−プロパナール（化合
物１０）および（２Ｓ、３Ｓ）ジアステレオマー（化合
物１１）の合成オキザリルクロライド（４７５ｍｇ　、　３．７４ミリ
モル）を塩化メチレン（４−）にとかし窒素気流下−６
０℃に保ったものに、ジメチルスルホキサイド（７８０
■、　９．９９ミリモル）を塩化メチレン（１−）にと
かした液を加えた。３０分後、化合物９　（１，０ｇ　
。

３．５３ミリモル）の塩化メチレン（７−）溶液を加え
た。

反応混合物を一６０℃に３０分保ち、次にトリエチルア
ミン（１，８６ｇ、　１８．４ミリモル）を塩化メチレ
ン（２−）にとかした溶液を撹拌下−６０”Ｃで加えた
。

反応混合物を一６０℃に１５分間保ち、次いでＯ’Ｃに
１時間加温し、５％重炭酸ナトリウム溶液（１０−）中
に注入した。水相を塩化メチレン（３０ｎｄ）で洗い、
有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
で油状残渣（５０５ｕ）を得た。

この反応では直接２つのエピマー化合物（化合物１０と
１１）の平衡混合物が得られた。

主ジアステレオマー ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ）：　　δ（
ｐｐｍ）：　　１．１ｇ（ｔ、Ｊ＝’１．ＯＨｚ、３Ｈ
）：　１．９９（ｓ、３Ｈ）：　２．４７（ｓ、３Ｈ）
：　３．４４（ｍ、Δｖ　＝７０Ｈｚ、２Ｈ）：　４．
７５（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ。

Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＩＨ）；　４．９５（ｄ、Ｊ：３．９
Ｈｚ、ＩＨ）；　６．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、ＬＨ
）；　７．１７（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ、Δν＝３２Ｈｚ、
４Ｈ）：　　９．７７（ｓ、ＩＨ）副ジアステレオマー ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；　
２．０６（ｓ、３Ｈ）：　２．５０（ｓ、３Ｈ）：　３
．４４（ｍ、　　Δ　ｖ　　＝７０Ｈｚ、２）ｆ）：　
　４．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、
ＩＨ）：　４．７５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、ＩＨ）：　
６．３ｇ（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１１（）；　７．３２
（ＡＡ’ＢＢ’ｓｙ、Δｖ　＝３０．９Ｈｚ、４Ｈ）：
９．５３（ｓ、ＩＨ）実施例１２（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−エトキシ−２−アセタミド−プロパン１−オール（化
合物１２）の合成化合物１０と１１の混合物（５０ｍｇ　、　０．０１７
７ミリモル）をエタノール（０゜３４ｄ　）とテトラヒ
ドロフラン（０，２２ｄ　）にとかし、窒素気流下−５
℃で撹拌しつつ、カルシウムクロライド（２４ｇ、　０
．２２ミリモル）とナトリウムボロハイドライド（１２
，３■、　０．３３ミリモル）を加えた。２時間後、反
応物をｐＨ７のバッファー燐酸塩溶液（１０ｄ　＞に注
入し、塩化メチレンで抽出（２Ｘ２０ｄ）Ｌな。有機相
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空蒸発させ残
渣を得、これをトルエンで結晶化させた。

化合物１２とその（２Ｓ、３Ｓ）ジアステレオマーの１
ｚ１混合物５０ｇが得られた。

ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：（δｐｐ
ｍ）：　　１．２２（ｔ、、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）：
　２．０８（ｓ、３Ｈ）；　２．４９（ｓ、３Ｈ）；　
３．４５（ｍ、　　Δｖ　＝９０Ｈｚ、２Ｈ）：　　３
．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．３．、Ｊ＝ｌ！、３゜ＩＨ）；
　　３．９３（ｍ、Δｖ　＝１５Ｈｚ、ＩＨ）：　　４
．３（Ｉｌ、　　Δν＝１８）１ｚ、ＬＨ）：４．７１
（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１８）；　　６．４４（ｄ、Ｊ
＝６．６Ｈｚ、ＩＨ）：　　７．２８（ＡＢｓｙ、　　
Δｖ　＝３２Ｈｚ、４Ｈ）実施例１３（２Ｒ３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェ
ニル）−４−アセトキシメチル−３−アセチル−２−メ
トキシ−１，３−オキサゾリジン（化合物１３）の合成化合物１（実施例１参照）、トリメチルオルトホルミエ
ート（５壇）の混合物にｐ−トルエンスルホン酸１水和
物（１６，２ｍｇ）を加え撹拌下４０℃に加熱した。

反応混合物を４０℃に１時間撹拌し、次に８％ＮａＨＣ
Ｏｑ中に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２　（２Ｘ　２５ｒｘｌ　
）抽出した。有機相を合わせ乾燥させた。減圧で溶媒を
除き、主として化合物１３からなる残渣（５１０ｍｇ）
を得た。

実施例１４（２Ｒ３Ｓ、４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェ
ニル）−４−ヒドロキシメチル−３−アセチル−２−メ
トキシ−１，３−オキサゾリジン（化合物１４）の合成化合物１３　（２１０■、　０．６５モル）のＣＨ，Ｏ
Ｈ（３ｍ　＞溶液に室温撹拌下にＮａＯＨ（１，４２ｇ
　＞を加えた。撹拌下に３０分保ち、水に注入し、塩化
メチレン（２Ｘ　２５ｄ　＞抽出した。

有機相を合わせ、蒸発させ、化合物１４を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　２．２（ｓ、３旧；２．４８（ｓ、３Ｈ）：
　　３．４６（ｓ、３Ｈ）：　　３．７４（ｄｄ、Ｊ＝
６．３Ｈｚ。

Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＩＨ）：　　３．８３（ｄｄ、Ｊ＝
２．０Ｈｚ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ。

ＩＨ）；　３．９６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、Ｊ＝２
．０ｌ−１ｚ、Ｊ＝８．７）！ｚ。

ＩＨ）：　　４．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、ＩＨ）；
　　５．９７（ｓ、ＩＨ）ニア、２８（ＡＢｓｙ、Δｖ
　＝２０Ｈｚ、４旧実施例１５（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ベンゾイルオキシメチル−３−ベンゾイル−２，２−
ジメチル−１，３−オキサゾリジン（化合物１５）の合
成化合物７（実施例９参照）　　（５０ｇ　、０．１９８
モル）を塩化メチレン（２５Ｍ）とトリエチルアミン（
４２ｇ、０．４２モル）にとかし０℃に冷却した液にベ
ンゾイルクロライド（５６ｇ　、　０．４１モル）を５
℃をこえない温度で添加した。

添加終了後１時間をへてから、反応混合物を水（２００
ｄ　）に注入し、相を分け、有機相を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下に蒸発させ化合物１５残渣７８ｇを得
た。

’！（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ）４ＳＯ）：δ（ｐ
ｐｍ）：　　１．７（ｓ、６Ｈ）：２．４９（ｓ、３Ｈ
）：　　４．００（２Ｈ）：　　４．２９（ＩＨ）：　
　５．１２（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）：　７．２８−７．８５（１４
Ｈ，芳香族）実施例１６（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−３−ベンゾイル−２，２−ジメチ
ル−１，３−オキサゾリジン（化合物１６）の合成化合ｅＪ　１５　（７０ｇ　、　０．１５％ル）、　メ
９　／−ル（５１）Ｏｒｔｒｌ　）　、　ＫｚＣＯｓ（
２２ｇ　、　０．１６モル）の混合物を室温で１時間撹
拌した。不溶塩を濾別し、減圧で蒸発させ乾固させた。

残渣を塩化メチレン（２００ｄ　）にとかし、水洗（２
Ｘ　１００ｄ）　した。

有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除き
、主として化合物１６からなる残渣（５５ｇ）を得た。

五〇−ＮＭＲ（３００ＭＦ（ｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐ
ｍ）：　　１．６ｇ（ｓ、６Ｈ）：２．４９（ｓ、３Ｈ
）：　　３．００（２Ｈ）：　　３．８２（１１４）；
　　５．０７（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝７．６Ｈｚ）：　７．２７−７．５（９Ｈ，芳香族
）シリカゲル（溶離剤エチルエーテル）でのカラムクロ
マトグラフ法で閣、Ｐ、１２８〜１３１℃の純粋な分析
用サンプルが得られた。

実施例１７（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ホルミル−３−ベンゾイル−２，２−ジメチル−１，
３−オキサゾリジン（化合物１７）の合成オキザリルクロライド（４７０ｗｕｃ、　３．７０ミリ
モル）とＣＨ２Ｃｌ２　（２ｄ　＞の溶液を一６０℃に
冷却し、撹拌、窒素気流下にＤＭＳＯ（７８０ｍｇ　、
　１０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ。

（１０ｍ　）溶液を加えた。この溶液を一６０℃で３０
分間撹拌した。化合物１６　（１，２５ｇ　、３．５ミ
リモル）を塩化メチレン（８−）にとかした溶液を上記
溶液に撹拌下−６０℃で１５分間で加え、混合物を一６
０℃で１５分間保ち、次にＥｔｇＮ（２゜１ｇ、２−）
を塩化メチレン（２−）に加えた液を添加した。

溶液温度を０℃に上昇させ、水（５０ｄ　）に注入し、
相分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させたあと
減圧で蒸発させ、化合物１７からなる残渣１．３５ｇを
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐａ
＋）：　　１．７５（６Ｈ）：２．４ｇ（ｓ、３Ｈ）；
　　４．４７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝３．
５Ｈｚ）：５．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）：　
７．２７−７．５１（９Ｈ，芳香族）；　９．１４（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝３．５Ｈｚ＞実施例１８（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−メチルスルホニルオキシメチル−３−ベンゾイル−２
，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（化合物１８
）の合成化合物１６（実施例１６参照）　（１，５ｇ　、９．２
ミリモル）　、　ＥｔｓＮ（６００ｍｇ　、　６ミリモ
ル）のＣＨ２Ｃｌ２（７，５−）溶液に撹拌、窒素気流
下、０℃でメシルクロライド（６３０ｇ、５．５ミリモ
ル）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（２０
ｄ　）に注入し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶
媒を減圧で蒸発させ残渣を得、これをＳｉＯ□でＥｕ２
Ｏを用いクロマトグラフし化合物１８　（８００ｍｇ　
）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ
）：　　１．６６（ｓ、６Ｈ）；２．４９（ｓ、３Ｈ）
：　３．１３（ｓ、３Ｈ）：　３．９５（ｇｚ、２旧：
　４．１８（ｄｄｄ、ｌＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、Ｊ＝３．
９１Ｈｚ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ）：　　５．１）４（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）：　７．３θ−７，５５（５Ｈ
，芳香族）実施例１９（２Ｓ、３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２
−アセタミド−１，３−プロパンジオール（化合物１９
）の合成（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミン（３０ｇ　、０．１４１
モル）を酢酸（１３Ｍ）に加え、２３時間加熱還流（１
１７℃）させた。

減圧で溶媒を蒸発させ残渣を得、これをメタノール（１
３０ｄ　’）にとかした。この溶液に１５℃で苛性ソー
ダ（１４，６ｇ　、　０．３６モル）を加え、塩酸でＰ
Ｈ６，２となし、減圧で蒸発させた。

油状残渣を塩化メチレン（８０ｄ　）と水（１０θ−）
にとかした。相を分け、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発乾固させた。

エチルアセテートからの結晶化で化合物１９　（３，４
ｇ、ジアステレオマー比９８：２）を得た。

’ｌ−１−Ｎ１−１−Ｎｔ４Ｒ（３００，ＣＤＣｌ５）
：　　δ（ｐｐｍ）：　　１．７３（ｓ、３Ｈ）；２．
４７（ｓ、３Ｈ）：　３．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．５）１
ｚ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、ＩＨ）：３．８４（ｄｄ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、Ｊ−２，９ｉ−１ｚ、ＩＨ）：　　４．０６
（ｄｄｄｄ。

Ｊ＝２．９Ｈｚ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ−４，０Ｈｚ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ、ＩＨ）：　　７．３０（ＡＢｓｙ、Δν
＝３０Ｈ２）化合物１９の３０抛ｇをＮａＯＨと共に５時間加熱還流
させた。ＮａＣｌで溶液を飽和させ（２Ｓ、３Ｒ）−チ
オミカミンを沈澱させた。

［α］。”　＝−２６，４４’ 実施例２０（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ホルミル−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジン（化合＊５）の合成化合物４（実施例３参照）　（１００ｍｇ、　０．３４
ミリモル）のトルエン（２−）溶液を窒素気流下、磁気
撹拌し、ピロリジン（９゜６ｇ、０．０６５ミリモル）
を２５℃で加えた。その後、混合物を２５℃で１４時間
撹拌し、次に反応混合物を１０％ＮａＨＣＯｓに注入し
、相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ□で抽出した。有機
相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で蒸発乾
固させた。

化合物４と化合物らの３８：６２混合物が得られた。

実施例２１（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−１，３−オキサゾリジン（化合物
２０）の合成（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミン（１０ｇ　、　４６．９
ミリモル）をトルエン（６０ｄｌに懸濁させバラホルム
アルデヒド（１，４８ｇ　、４９．８４ミリモル）を加
えた。

混合物を磁気撹拌下、１．５時間加熱還流させ、その間
ディーン　スターク　トラップを介し蒸留を行わしめた
。反応混合物を冷却し、トルエンを減圧下に除き油状残
渣を得、精製することなく次の反応に用いた６実施例２２（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−３−アセチル−１，３−オキサゾ
リジン（化合物２１）の合成化合物２０（Ｉｇ、３．７
ミリモル）の塩化メチレン（１０ｄｌり溶液にトリエチ
ルアミン（５６０ｇ、　５．５５ミリモル）を、次いで
塩化アセチル（３θ９＋ａｇ、　３．９３ミリモル）を
加えた。

１時間後、反応混合物に１（」％重炭酸ナトリウム水溶
液を加え、相を分離させ、有機相をｐＨ７のバッファー
燐酸塩溶液で洗った６有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾
燥させ蒸発乾固させた。

得られた粗生成物をジエチルエーテルとエチルアセテー
トの混液を用いシリカゲルでクロマトグラフし、２つの
立体配置をもつもの（回転異性体）の形で純粋な化合物
２１を得な。

主回転異性体 ’Ｈ−ＮＭＲ（３１）ＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ（
ｐｐｓ＋）：　１．９８（ｓ、３Ｈ）；２．４７（ｓ、
３Ｈ）：　３．５９（ｍ、Δｖ　＝３０Ｈｚ、２Ｈ）；
　３．８６（ｄｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、５Ｈｚ、５Ｈｚ
、ＩＨ）：　　４．９４（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ。

ＩＨ）：　５．０８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、ＩＨ）：　
５．２７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ。

ＩＨ）：　７．２０−７．３２　（芳香族プロトン、４
日）副回転異性体ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）；　δ（ｐｐ
ｍ）：　２．００（ｓ、３Ｈ）：２．４７（ｓ、３Ｈ）
：　　３．５９（園、　　Δｖ　＝３０Ｈｚ、２Ｈ）：
　　３．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ：Ｊ＝５．８１
Ｈｚ：　Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）：　４．７５（ｄ、
Ｊ＝５．１Ｈｚ、１１（）：　５．０８（ｄ、Ｊ＝３．
６Ｈｚ、ＩＨ）：　５．３０（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）：　７．２０−７．３２（芳香族プロトン。

４Ｈ）実施例２３化合物５から化合物６の合成（別法）化合物５　（５１）Ｏｇ　）を酢酸（２４ｍに）をエタ
ノール＜　ｉｏｙ　＞に加えた溶液に添加した。

この溶液に一５℃で冷却し撹拌下ナトリウムボロハイド
ライド（１６＋ａｇ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、
次いでｐＨ７のバッファー水性溶液中に注入し、塩化メ
チレン（２Ｘ　２５−）抽出した。

有機相を合わせ、水洗し、減圧で溶媒を除去し、実施例
５と同じ特性をもつ化合物６　（５０１）ｇ　）を得た
。

実施例２４（２Ｓ、３Ｓ＞−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−メトキシ−２−アミノ−プロパン−１−オール（化合
物２２）と（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェ
ニル）−３−メトキシ−２−アセタミド−プロパン−１
−オール（化合物２３）の合成（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミン（Ｉｇ、４．６９ミリモ
ル）をメタノール（４，９ｍＭ）に懸濁させ室温撹拌下
に９６％硫酸（ｄ　＝　１．８３５）　（１，８４ｇ　
：　１　ｄ　：１８．７７ミリモル）を室温で加えた。

混合物を９０℃で０．５時間加熱し、室温に冷却し、苛
性ソーダ（１，５ｇ　、　３７．５ミリモル）の水（１
５−）溶液中に注入しｐＨ１ｏ−１１とした。

得られた（２Ｓ、３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−メトキシ−２−アミノ−プロパン−１−オー
ル（化合物２２）を塩化メチレン（２Ｘ　３Ｍ　＞で抽
出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し、次の工
程に用いた。

ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　　δ（
ｐｐｍ）：　　２．４７（ｓ、３Ｈ）：２、ｓ３（ｍ、
　　ΔＪ／＝３０Ｈｚ、ＩＨ）：　　３．２（ｓ、３Ｈ
）：　　３．３（ｄｄ。

Ｊ＝５．８）１ｚ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、ＩＨ）：　　３
．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ。

Ｊ＝３．６４１ｚ、ＩＨ）：　　４．０２（ｄ、Ｊ＝６
．９Ｈｚ、ＬＨ）：　　７．２３（ＡＢｓｙ、Δｖ　＝
４５Ｈｚ、４Ｈ”）粗化合物２２　（２，０ｇ　、　８
．８１ミリモル）を塩化メチレン（１０ｒＩｔ１＞にと
かした溶液に窒素気流下、室温で撹拌下にトリエチルア
ミン（２，６ｇ　、２６．４３ミリモル）と塩化アセチ
ル（１，５２ｇ　、　１９．４ミリモル）を加えた。

１５分後に反応物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１
０１１ｔ１）に注入し、水相を塩化メチレン（ＩＵｄ　
）で抽出し、有機相を合わせ、［酸ナトリウムで乾燥さ
せ、蒸発乾固した。残渣（化合物２３）を塩化メチレン
で結晶化させた。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ
）：　　１．７６（ｓ、３Ｈ）：２．４３（ｓ、３Ｈ）
：　３．１１（ｓ、３旧：　３．１７（＋ｗ、Δｖ　＝
３０Ｈｚ。

ＩＨ）：　　３．４３（ｍ、Δｖ　＝３０Ｈｚ、ＩＨ）
：　　３．８７（ｍ、Δν３０Ｈｚ、ＩＨ）：　４．３
４（ｄ、Ｊ＝４．６０Ｈｚ、ｌＨ）：　４．７７（ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）：　　７．２２（ＡＢｓｙ、　　Δ
ｖ　＝２１）Ｈｚ、４Ｈ）：　　７．６ｇ（ｄ、Ｊ＝１
０Ｈｚ、ＩＨ）。

実施例２５（２Ｒ，３Ｓ）−３ル）−３−メトキシ− バナール（化合物２４オキザリルクロライド塩化メチレン（３００μβ −（４−メチルチオフェニ２−アセタミド−１−プロ）の合成（４０ｍｇ、　０．３２ミリモル）を）にとかし窒素気流下−６０ ℃に保ち、ここへジメチルスルホキシド（６１１ｍｇ　
。

０．８２ミリモル）を塩化メチレン（０，ＩＦｄ　）に
とかした液を加えた。３０分後、化合物２３　（８０ｇ
　、　３．５３ミリモル）を塩化メチレンにとかした溶
液を加え、−６０℃に３０分間保ち、次いで撹拌下−６
０℃でトリエチルアミン（２１１ｍｇ、　２ミリモル）
を塩化メチレン（２−）にとかした液を加えた。−６０
℃に１５分間保ち、次に０℃に１時間保持し、５％重炭
酸ナトリウム水溶液（２０２ｍ　）中に注入した６水相
を塩化メチレン（３０７ｍ　＞で洗い、有機相を合わせ
、［ｆＩＩナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発で油状残渣
（８５■）　（化合物２４）を得た。

’ｌ（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐ
ｍ）：　　１．８１（ｓ、３Ｈ）。

２．４３（ｓ、３Ｈ）；　　３．１０（ｓ、３Ｈ）：　
　４．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ。

Ｊ＝８．１０Ｈｚ、ＩＨ）：　　４．９２（ｄ、Ｊ＝３
．７Ｈｚ、ＩＨ）：　　７．２４（ＡＢｓｙ　、Δｖ　
＝４５Ｈｚ、４Ｈ）：　８．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ
、ＩＨ）：９．５６（ｓ、ＩＨ）実施例２６（４８，５８）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−２，２−ジエチル−１，３−オキ
サゾリジン（化合物２５）の合成アセトンの代りに３−
ペンタノン（１００ｍ　）を用い実施例９と同様に処理
し化合物２５を定量的に得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　　δ（
ｐｐｍ）：　　０．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
；　１．０４（ｔ、に７．５Ｈｚ、３旧：　１．７６（
ｑ、Ｊ７．５Ｈｚ、２Ｈ）；　　１．８０（ｑ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、２Ｈ）：　　２．４７（ｓ、３Ｈ）：３．１
？（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８；　４．０：　３．５Ｈｚ、１
旧：　３．６３（ｄｄ。

Ｊ＝４．０：　　１１．３Ｈｚ、ＬＨ）：　　３．８２
（ｄｄ、Ｊ＝３．５：　　１１．３Ｈｚ。

ＩＨ）：　４．６２（ｄ、Ｊ＝８゜８Ｈｚ、ｌＨ）：　
７．２＋）−７，３４（芳香族、４Ｈ）１、Ｒ，（：＃ルム）：　　２９７０ｃｍ　−’　、　
　２９２０Ｃ１１−’　、　　１６０１）ＣＩｌ＋　−
’１５００Ｃ１１−’、１２０５Ｃ１１−’、１０９１
０９Ｏ’、１０６０ＣＩＩ＋−”実施例２７化合物４の合成（別法）化合物３（実施例２参照）　　（１，１８ｇ、　４ミリ
モル）を塩化メチレン（７，５ｍ　＞に加えた混合物に
窒素気流下、ジメチルスルホキシド（０，７８ｇ　、　
１０ミリモル）を加えた。これを−１５℃に冷却し、リ
ン酸無水物（１，４２ｇ、　１０ミリモル）を加えた。

溶液を一１５℃に撹拌下０．５時間保ち、トリエチルア
ミン（２ｇ、２０ミリモル）を徐々に滴下し、添加１０
分後にこの混合物を水（５０Ｗｒ１）に注ぎ、相分離さ
せた。有機相を塩化ナトリウム飽和液（５〇−）で洗い
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ粗生成物１．３
５ｇを得た。このものは殆んど所望化合物４で構成され
ていた。

実施例２８化合物４の合成（別法）化合物３　（１，１８ｇ、　４ミリモル）を塩化メチレ
ン（１０＋ｔＱ　）とまぜ、これに窒素気流下とリジン
（１，６ｇ、２０ミリモル）を加えた。

塩素（４ミリモル）を四塩化炭素にとかした液をこれに
室温で加え、室温撹拌下に０．５時間保ち、水（５０−
）に注入し、相を分離させた。

有機相を４Ｎ塩酸で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
蒸発させ、１．３６ｇの粗生成物（殆んど化合物４から
なる）を得た。

実施例２９化合物４の合成（別法）化合物３（実施例２参照）（Ｉｇ）を塩化メチレン（１
５ｄ）にとかした溶液に、室温、窒素気流下クロム酸無
水物（２，１ｇ　）　、ピリジン（３，２ｇ　）および
塩化メチレン（５０−）の混合物を加えた。これを室温
で１５分間撹拌した６溶液をデカントし、残渣をエチル
エーテル（２Ｘ３０ｄ）洗浄した。有機相を合わせ蒸発
させ残渣を得、これを塩化メチレン（５０ｄ　）にとか
し、稀塩酸で洗った。

有機相を食塩飽和水溶液（５１）ｄ＞で洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させ所望化合物４を含む粗生成
物０．８　ｇを得た。

実施例３０化合物４の合成（別法）化合物３　（２，３６ｇ、　８ミリモル）とトリエチル
アミン（０，８ｇ、８ミリモル）を塩化メチレン（１５
−）にとかした溶液を、ジメチルサルファイド（０，６
２ｇ　、　１０ミリモル）と塩素（０，７１ｇ、　１０
ミリモル）の溶液を一２０℃に冷却したものに撹拌下２
０分で加えた。

一２０℃で０．５時間撹拌し、トリエチルアミン（２ｇ
、２０ミリモル）を滴下した。

添加後１０分たってから反応混合物を水（５１）ｄ＞に
注入し相分離させた。

有機相を食塩飽和水溶液（５１）ｒ＋ｄ！　＞で洗い、
［酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ所望化合物４から
なる粗生成物２．４０ｇを得た、実施例３１化合物３（実施例２参照）から化合物４（実施例３参照
）の合成：Ａ）−３０℃に冷却されているメチレンクロリド２５−
とジメチルスルフィドに、塩素２．３５ｇ　（３３．１■■０１）を撹拌下加
えた。塩化メチレン７０−中に、トリエチルアミン３ｇ
（３０ａ＋ｍｏｌ）と化合物３　８．８５ｇ　（３０ｍ
　ｍｏｌ）を入れた溶液が一２０℃に保持された混合物
に滴下された。塩化メチレン２０−中にトリエチルアミ
ン７．６ｇ（７５■■ｏｆ）を入れた溶液が一２０℃に
保持されている反応混合物に撹拌下３０分かけて加えら
れた。添加が終ったとき、反応混合物は０℃まで加熱さ
れ、水１．５０ｄ中へ注ぎ込まれた。相分離が起きたの
ち、有機相は硫酸ソーダで乾燥、減圧情夫して、油状残
渣９ｇ（４を４．６ｇ含んでいる）を得た。

Ｂ）三塩化シアヌル＃　４．６ｇ　（２０ｍ　ｍｏｆ）
が、塩化メチレン５０ｍＱ中、０℃に冷却されていると
ころの化合物３５．９ｇ　（２０ｍ　ｍｏｌ）とピリジ
ン７．９ｇ　（１００ｍｍｏｌ）の混合物に滴下された
。

混合物は０℃で１時間撹拌されたあと、水１５　Ｃ１ｍ
ｉｌ！中へ注ぎ込まれた。有機相がＩＮ−ＨＣＩ（１２
（Ｊｙｄｌ　）で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥させ
られた。これより溶媒が減圧情夫され、４を含む残渣６
ｇを得た。

Ｃ）三塩化シアヌル２．３２ｇ　（１０ｍｍｏｌ）が、
塩化メチレン２９．５−中、−２０℃に冷却されている
ところの化合物３　２．９５ｇ　（１０ｍｍｏｌ）とジ
メチルスルフィド０．６８ｇ　＜１１ｍｍｏｌ）の混合
物に滴下された。

トリエチルアミン４．０５ｇ　（４０−園ｏｆ＞が−２
０℃に保持されている混合物に撹拌下０．５時間かけて
滴下された。添加が絡っな後、混合物は水１０ｉ）ｄ中
へ注ぎ込まれた。相分離後、有機相はＯ，１Ｎ−ＨＣＩ
　　５０−で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥された。

４を含む残渣３．９ｇが得られた。

Ｄ）五酸化二燐２．８５ｇ　（２０ｍ　ｍａｔ）が、ジ
メチルスルホキシド２．３４ｇ　（３０■■ｏｆ）、ジ
メチルホルムアミド６−及び化合物３の混合物（１５℃
に冷却されている）に撹拌下加えられた。その間に反応
混合物は自発的に５０℃に昇温した。混合物は５０℃で
２時間撹拌された後２０℃に冷却され、水５０−と塩化
メチレン５０−の混合物に注ぎ込まれた。相分離後有機
相が硫酸ナトリウムで乾燥され減圧濃縮され、支を２．
１ｇ含む残渣４．５ｇが得られた。

Ｅ）ジメチルスルホキシド（１１ｇ、０゜１４モル）と
塩化メチレン（６−）の混液に０〜５℃を保ちつつ五酸
化二燐（４，３ｇ　、　３０ミリモル）を滴下した。

この混合物を０℃に保ち、ここに化合物３　（５，９ｇ
、２０ミリモル）を撹拌下３０分で滴下し、３０分後、
トリエチルアミン（４，１ｇ　、　４０ミリモル）を１
時間で加えた。

反応混合物を水（５０ｍν）と塩化メチレン（５０７ｍ
　）の混液に注入し、相分離させ、有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を蒸発させ、化合物４を
４ｇ含む残渣６．５ｇを得た。

Ｆ）ジメチルスルホキシド（１３，２ｇ　、０．１６９
モル）ジメチルホルムアミド（２５ｇ＞を塩化メチレン
（１００ｄ　）にとかし０℃に冷却した液に撹拌下リン
酸無水物（１７ｇ、　０．１２モルンを加え、３０分後
に化合物３　（１７，５ｇ　、０．０５９モル）を加え
た。０℃〜５℃に保ちつつこの混合物に撹拌下トルエチ
ルアミンを（１８ｇ　、　０．１８モル）１時間で加え
た。混合物を水（１００ｍ　）に注入し、有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下に蒸発させ、化合物４を
１５ｇ含む残渣３４．５ｇを得た。

Ｇ）化合物３　（２，９５ｇ、　１０ミリモル）を塩化
メチレン（２９，５ｍ１ｌ　）とメチルフェニルチオエ
ーテル（１，３７ｇ　、　１１ミリモル）に混合し、−
２０℃に冷却した液に撹拌下、トリクロロシアヌール酸
（２，３２ｇ、１０ミリモル）を滴下した。この混合物
を一２０℃に保ち、トリエチルアミン（４，０５ｇ　、
　４０ミリモル）を撹拌下０，５時間で滴下しな。添加
終了後、混合物を水（１００ｄ　）に注入し、相を分離
させ、有機相を０．ＩＮ塩酸（５１）ｍｉ）　＞で洗い
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させ、化合物４
を含む粗生成物４．１ｇを得た。

Ｈ）化合物３　（２，９５ｇ　、　１０ミリモル）を塩
化メチレン（２９，５ｄ　）にとかし、−２０℃に冷却
した液に撹拌下トリクロロシアヌール酸（２，３２ｇ、
　１０ミリモル）を滴下した。トリエチルアミン（４，
０５ｇ。

４０ミリモル）をこの混合物に一２０℃で撹拌下０．５
時間で滴下した。混合物を水（１００ｄ　）に注入し、
相分離後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で
蒸発させ化合物４を６００ｍｇ含む粗生成物３ｇを得た
。

■）ジメチルスルホキシド（２，３４ｇ　、　３０ミリ
モル）、塩化メチレン（２１ｄ）、化合物３（２，９５
ｇ、１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１ｇ、１
０ミリモル）の溶液を０℃に冷却したものにリン酸無水
物（４，２５ｇ　、　３１）ミリモルンを０〜５℃で滴
下した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にトリエ
チルアミン（３，６ｇ　、　３５ミリモル）を滴下した
。添加後１時間後反応混合物を水（５０ｄ　＞に注入し
、相分離させ、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させ、化合物４を２．４ｇ含む粗生成物３ｇを
得な。

Ｊ）化合物３　（０，５９ｇ、　２ミリモル）、ジメチ
ルサルファイド（０，２５ｇ、４ミリモル）、塩化メチ
レン（６ｍＱ　）の溶液を一２５℃に冷却し、ここへ窒
素気流下にＮ−クロロサクシンイミド（０，４ｇ、３ミ
リモル）を滴下した。トリエチルアミン（θ、３ｇ＋　
３ミリモル）を−２０℃に保った反応混合物に３０分で
滴下した。添加後、混合物を０℃になし、水（１０ｄ　
”）に注入した。相分離させ、有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下に蒸発させて、化合物４を含む粗生
成物０．６ｇを得た。

Ｋ　）　　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、５３．１２７８（１
９８８）記載の方法で作られた１−オキソ−２，２，６
，６−チトラメチルビベリジニウムクロライド（０，２
ｇ　、　１．０４ミリモル）を化合物３　（０，１４８
ｇ　、０．５０２ミリモル）および２．６−ルチジン（
０，２５ｄ　、２゜１ミリモル）の塩化メチレン（４−
）溶液で０〜５℃に保たれたものに加えた。反応混合物
を０〜５℃で３０分撹拌し、次に０．ＩＮ塩酸、５％重
炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗い、相分離させ、有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を蒸発
させ２５０　［の残渣を得た。これをカラムクロマトグ
ラフ法（シリカゲル、溶離液エチルエーテル／エチルア
セチ−トンで精製し、純粋な化合物４（０，１１ｇ）を
得た。

Ｌ）化合物３　（４，４ｇ　、　１５ミリモル）とＮ−
メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３，０ｇ　、　２２
．５ミリモル）を塩化メチレン（５０ｒｌｒ１）にとか
した液に窒素気流、撹拌下に分子節４Ａ　（８ｇ）を加
えた。１０分後、この溶液にテトラプロビルアンモニウ
ムパールテネート（０，２６２ｇ　、　０．７５ミリモ
ル）を加え、反応混合物を２５℃に２時間保ち、濾過し
て分子節を分離した後、反応混合物を０．ＩＮ　）（Ｃ
１，５％重炭酸ナトリウム水溶液、水で順次洗い、次い
で硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧で溶媒を蒸発させ
、４．２ｇの残渣を得な。シリカゲルでクロマトグラフ
精製（溶離液エチルアセテート）し、純粋な化合物４　
（２，１ｇ　、７．２ミリモル）を得た。

実施例３２化合物４から化合物５の合成Ａ）化合物４（５ｇ、１６．９ミリモルン、ｎ−７１ニ
アビルプロビオネート（２−）およびジイソプロピルエ
ーテル（６−）の溶液に、４５℃で撹拌下１゜４−ジア
ザビシクロ［２，２，２］−オクタン（３００ｍｇ　、
　２．６６ミリモル）を加えた。４時間後、この溶液を
４０℃に冷却し、化合物５　（１００ｄ　）を加えた。

反応温度を徐々に２０℃に冷却し、２０℃に１５時間保
った。得られる懸濁液を濾過し、固体をジイソプロピル
エーテル（２Ｘ　２ｄ）で洗った。乾燥後、化合物５と
４の９７：３混合物４ｇが得られた。

濾液と洗浄工程からのイソプロピルエーテル（４−）を
合わせた溶液に化合物４　（４，２ｇ　）とｎ−プロピ
ルプロピオネート（０，５ｇ）を加え、混合物を４０〜
４５℃に３時間保ち、次に４０℃まで冷却し、化合物５
　（１００ｍｇ　）を加えた。反応温度を徐々に２０℃
に冷却し、２０℃で１５時間保った。得られた懸濁液を
濾過し、固体を分取し、ジイソプロピルエーテル（２Ｘ
　２ｄｌ）で洗った。乾燥後、化合物５と４の９７二３
混合物４ｇが得られた。

濾液と洗浄工程からのイソプロピルエーテル（４戯）を
合わせた液に化合物４　（４，２ｇ　）とｎ−プロピル
プロピオネート（０゜５ｇ）を加え、混合物を４０〜４
５℃に３時間保ち、４０℃に冷却し、化合物５（１００
■）を加えた。反応混合物を徐々に２０℃迄冷却し、２
０℃で１５時間撹拌したにの懸濁液を濾過し、固体をジ
イソプロピルエーテル（２Ｘ　２Ｆｄ＞で洗い、化合物
５と４の９５：５混合物４．８ｇを得た。

Ｂ）化合物４（５ｇ、１６．９ミリモル）、イソアミル
アセテート（２ｄ）およびデカヒドロナフタレン（６７
１！１１＞の溶液に４５℃で撹拌下１．４−ジアザビシ
クロ−［２，２，２］−オクタン（３００−ｇ。

２．６６ミリモル）を加えた。、４時間後（ＨＰＬＣで
測定し、溶液中の化合物５：４の比は６０：　４０）　
、　４０℃まで冷却し、化合物５（１００ｍｇ　）を加
えた。反応温度を徐々に２０℃まで下げ、２０℃で１５
時間保ち、得られた懸濁液を濾過し、固体をデカヒドロ
ナフタレン（２Ｘ２Ｆｄ）で洗った。乾燥後、化合物５
と４の９７−３混合物４ｇを得た。

濾液とデカヒドロナフタレン洗液（４−）を合わせた溶
液に化合物４　（４，２ｇ　＞とイソアミルアセテート
（１）、５ｇ）を加え、混合物を４０〜４５℃に３時間
保ち、次いで４０℃に冷却し、化合物５（１００ｍｇ　
＞を加えた。

次に反応混合物を２０℃まで徐々に冷やし、２０℃で１
５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体をデカヒドロナ
フタレン（２ｘ２ｄ）で洗った。

化合物５と４の９５：５混合物４．８ｇが得られた。

Ｃ）化合物４　（１５ｇ　、０．５モル）を撹拌下２５
℃に保ちつつ、ここへ１．４−ジアザビシクロ−［２゜
２．２］−オクタン（０，６ｇ、０゜００５３モル）を
加えた。反応混合物を４５℃で３時間撹拌し、イソアミ
ルアセテート（９Ｆｌｄりとジイソプロピルエーテル（
１０ｄ＞を加え、撹拌下２５℃に冷却させた。１時間後
、イソプロピルエーテル（５ｄ）を加え、混合物を５℃
まで０．５時間で冷却せしめた。５℃に０．５時間保っ
た。懸濁液を濾過し、イソプロピルエーテル（２Ｘ１１
）ｄ）で洗い、化合物５と４の９８：２混合物からなる
固体９．０ｇを得た。

Ｄ）１．４−ジアザビシクロオクタン（２，５ｇ　。

０　、０２２モル）を化合物４　（６０ｇ　、０．２モ
ル）に２５℃撹拌下に加えた。５０℃に２時間加熱した
反応混合物にシクロヘキサン（１２０ｄ　）を加え、反
応物を５０℃にさらに２時間保ち、次いで２５℃まで冷
却させた。１６時間後、反応混合物を濾過し、化合物５
と４の９４＝６混合物５５ｇを得た６Ｅ）１．４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタ
ン（３００ｇ、　２．６６ミリモル）を化合物４（５ｇ
、１６．９ミリモル）、プロピル１０ビオネート（２，
５ｄ）　、メチルシクロヘキサン（６−）の溶液に４５
℃で撹拌下に加えた。５時間後、この溶液を４０°Ｃに
加熱し化合物５　（１００ｍｇ　）とプロピルプロピオ
ネ−）　Ｃ０，５ｍＱ　）を加えた。反応温度を徐々に
２０℃に下げ、２０℃で１５時間撹拌した。懸濁液を濾
過し、固体をメチルシクロヘキサン（２Ｘ　２ｍ＞で洗
い、化合物５と４の９６＝４混合物３．５ｇを得た。

実施例３３化合物５からの化合物６の合成ホウ酸（２１，５ｇ　、　０．３５モル）のエタノール
（２１００ｇ）溶液に化合物５　（２４５ｇ　、　０．
８３モル）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ナトリ
ウムホロハイドライド（１３，２ｇ　、　ｌ）、３５モ
ル）をカロえた。ン容液を２時間撹拌し、次いでｐＨ７
バツフアー水溶液中に注入し、塩化メチレン（２Ｘ５０
０ｇ）で抽出した。有機相を合わせ、水洗し、溶媒を減
圧蒸発させ化合物６　（２５７ｇ　）を得た。

実施例３４（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−アセトキシメチル−３−アセチル−２，２−ジメチル
−１，３−オキサゾリジン（化合物２６）の合成化合物６　（１０ｇ　、　３３．９ミリモル）、トリエ
チルアミン（４，２ｇ　、　４１．６ミリモル）、塩化
メチレン（６０−）の溶液にアセチルクロライド（３，
２ｇ　、　４０．８ミリモル）を１５℃で撹拌下に加え
た。１時間後反応物を水（５Ｍ＞に注入し、相を分離さ
せたのち、水相を塩化メチレン（１００ｄ　）で抽出し
、有機相と合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧で溶
媒を除いた。粗化合物２６が得られた。これは直接次の
工程（実施例３５）に用いた。

実施例３５（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２
−アミノ−１，３−プロパンジオール［（２Ｒ，３Ｒ）
−チオミカミン）］の合成化合物２６　（１，１ｇ　、
　３．３０ミリモル）を、メタンスルホン酸（０，３６
ｇ　、　３．７５ミリモル）を塩化メチレン（４−）と
酢酸無水物（０，１１ｇ、　１ミリモル）にとかした溶
液に窒素気流下、撹拌下３５℃で加えた。３０時間後、
反応混合物を水酸化ナトリウム溶液［（ＮａＯＨ１，５
ｇ　、　３７．５ミリモル）を水（４−）にとかした液
］で２０℃に保たれたものに滴下した。添加終了後、混
合物を９５℃に４時間加熱した。この水性液のＨＰＬＣ
分析でチオミカミン（１）、６３ｇ、２．９７ミリモル
、収率９５％）が、（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）
＝８９：１１の割合で、存在することが判った。この生
成物を溶液の冷却で結晶化させ、５℃で濾過し、水（２
０ｄ　）で洗った。減圧で乾燥させ、純粋な（２Ｒ，３
Ｒ）−チオミカミン（０，６１ｇ　、　２．８８ミリモ
ル、収率８５％）を得た。

実施例３６化合物６からの（２Ｒ，３Ｒ）−チオミカミンの合成Ａ）ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３，９ｔ）ｇ。

２０．５ミリモル）を酢酸無水物（５，５０ｇ　、　５
３．９ミリモル）にとかした溶液に、化合物６　（５，
０ｇ　、　１６．９ミリモル）を窒素気流、撹拌下に１
５℃で加えた。

次に反応物を８時間で３５℃まで加熱し、その後、溶液
を１５℃に冷却し、苛性ソーダ（７，５ｇ　、　　１８
７ミリモル）を水（２０ｄ　）にとかした液に滴下した
。

混合物を次に９５℃まで撹拌下に４時間加熱し、２時間
で１５℃まで冷却させた。得られた沈澱物を濾過し、水
（２０ｄ　）で洗い、６０℃で減圧乾燥させ、純粋な（
２Ｒ，３Ｒ，）−チオミカミン（３，０７ｇ。

１４．４ミリモル、収率８４．３％）を得た。

Ｂ）　　Ａ＞と同様の実験を行なったが、但しｐ−トル
エンスルホン酸１水和物０．７８ｇ　、４．１ミリモル
、＃酸無水物１．０５ｇ、　１０．３ミリモル、塩化メ
チレン４−および化合物６をＩｇ、３．３９ミリモル使
用しな。苛性ソーダ１．５ｇと水４−の苛性ソータ液で
処理し、（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）＝９０：１
０のチオミカミンが得られた。

Ｃ）　　Ａ）と同様の実験を行なったが、但しメタンス
ルホン酸０．３９ｇ　、　　４．１ミリモル、酢酸無水
物１’、１．６４ｇ　、６．２ミリモル、酢酸０．４９
ｇ　、８．２ミリモルおよび化合物６をＩｇ、３．３９
ミリモル使用した。

ＮａＯ８１，５ｇと水４戴の苛性ソータ液で処理し、（
２Ｒ，３Ｒ）：　　（２Ｒ，３Ｓ）＝９２．５：　　７
．５のチオミカミンを得た６Ｄ）Ａ＋と同機の実験を行なったが、Ｃ旦しρ−トルエ
ンスルホン酸ｌ水和物ｕ、３９ｇ　、　２．ｌＪ５ミリ
モル、＃酸無水物＋３．２１　ｇ、２．＋）ミリモル、
ギ酸２ｇおよび１ヒ合物６をり、５ｇ、１．６９ミリモ
ル使用した７ＮａＯＨ１，５ｇと水４−の苛性ソーダ液
で処理し、（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）＝８８：
１２の千オミカミンを得た。

実施例３７（２Ｒ，３Ｒ）−千オミカミンの合成１ヒ合物６の制御された粂作下でのおだやかな加水汁解
で、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニＩし
）−２−アセタミド−１，３−プロパンジオール（化合
物２７）が得られ、それから下記方法で（２Ｒ，３Ｒ）
−千オミカミンがｆ？：られたつＡ）化合物２７　（１，０ｇ　、　３゜９２ミリモルン
を、ｐ−トルエンスルホン酸ｌ水和物（１，１ｇ、　５
．７８ミリモル）を酢酸無水物（１，０３ｇ　、　９．
９８ミリモル）と塩化メチレン（８−）にとかした液に
窒素気流、撹拌下に１５℃で加えた。反応物を２５℃に
１６時間加熱し、その後１５℃に冷却し、ＮａＯＨ１，
４ｇ　３５ミリモルを水３ｒＩｒ１にとかした溶液に滴
下した。混合物を次に９５℃に５時間加熱した。この水
性液はＨＰＬＣ分析で、（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｒ，３
Ｓ）＝８４：１６のチオミカミンの存在を示した。

Ｂ）化合物２７　（１，０ｇ　、　３．９２ミリモル）
を、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１，１ｇ、　５
．７８ミリモル）、酢酸無水物（１，１ｇ　、１０．７
８ミリモル）、酢酸（８−）の溶液に窒素気流、撹拌下
１５℃で加えた。反応混合物を２５℃に３５時間保った
。溶媒を減圧下４０℃で除去し、残渣をＮａ０８１　ｇ
　、　２５ミリモルと水４−の苛性ソーダ液に加え、９
５℃に５時間加熱した。

この水性液のＨＰＬＣ分析で、（２Ｒ，３Ｒ）：　（２
Ｒ，３Ｓ　）　＝８５：　１５のチオミカミンの存在を
示した。

実施例３８（４Ｓ、５Ｓ）　−５−（４−メチルチオフェニル）−
４−ヒドロキシメチル−３−プロピオニル−２，２−ジ
メチル−１，３−オキサゾリジン（化合物２８）の合成化合物７（実施例９参照）（５ｇ、１９．７ミリモル）
とトリエチルアミン（２，４ｇ　、　２３．６ミリモル
）を塩化メチレン（７０ｆｆｌ！　’）にとかし、窒素
気流下、撹拌し１５℃に保った溶液にプロピオニルクロ
ライド（２，２ｇ　、　２３．６ミリモル）を２時間で
加えた。次に反応混合物に１（」％塩化アンモニウム水
溶ｆｉ（２００−）を加え、相分離させ、水相を塩化メ
チレン（１００ｍｉｌ）で抽出Ｌ　タ。

有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固
させた。得られた残渣をエチルアセテートで結晶化させ
純粋な化合物２８　（４，６ｇ　、　１５ミリモル、７
７％収率）を得た。このものの特性は下記の通りであっ
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、８０℃　ｉｎ　　ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：　　δ（ｐｐｍ）：０．９９（ｔ、Ｊ＝７
．３Ｈｚ、３旧、　１．４５（ｓ、３旧：　１．５（ｓ
、３Ｈ）：２．３７（Ｑ、Ｊ＝７．３１（ｚ、２Ｈ）：
　２．４７（ｓ、３Ｈ）；　３．５ｇ（ｄｄｄ。

Ｊ＝１１．２３Ｈｚ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ、Ｊ＝４．１５
Ｈｚ、ＩＨ：　　４．０ｇ（ｄｄｄ。

Ｊ＝３．９Ｈｚ、Ｊ＝４．１５Ｈｚ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ
、ＩＨ）；　　５．０７（ｄ。

Ｊ＝３．９）１ｚ、ＩＨ）：　　７．３１（ＡＡ’ＢＢ
’システム、　Δ　ｖ　＝４２Ｈｚ。

４Ｈ）。

実施例３９（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ホルミル−３−プロピオニル−２，２−ジメチル−１
，３−オキサゾリジン（化合物２９）の合成オキザリルクロライド（１，８ｇ、　１４．１ミリモル
）を塩化メチレン（２０Ｆ＋！１１　）にとかし、窒素
気流下−６０℃に保った溶液にジメチルスルホキシド（
２，８ｇ　。

３．６ミリモル）を塩化メチレン（５−）にとかした溶
液を加えた。３０分後に化合物２８　（４ｇ。

１２．９ミリモル）を塩化メチレン（２５ｄ）にとかし
た溶液を上記に加えた。反応混合物を一６０℃に３０分
間保持し、トリエチルアミン（９，６ｇ　、　９２．９
ミリモル）を撹拌下に加え、−６０℃で１５分間保った
。

次に０゛Ｃに１時間保ち、５％重炭酸ナトリウム液（８
０ｍｌりに注入し、水相を塩化メチレン（３０ｍ１！　
＞で抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧で蒸発させ、油状残渣（化合物２９　）　（３
，９ｇ　）を得、これを次の工程（実施例４０）に用い
た。

実施例４０（４Ｓ、５Ｓ）　−５−（４−メチルチオフェニル）−
４−ホルミル−３−プロピオニル−２，２ジメチル−１
，３−オキサゾリジン（化合物３０）の合成化合物２９　（３，６ｇ　、　１１．７ミリモル）を窒
素下４０℃で撹拌し、これに１．４−ジアザビシクロ［
２゜２．２］−オクタン（０，１３ｇ、　１．１７ミリ
モル）を加えた６反応は’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）
でモニターされ、化合物３０　：　２９＝　４０　：　
６０になった時、化合物３０（１０１ｍｇ）の結晶を反
応混合物に加えた。

反応終了後（化合物２９　：　３０＝　１４　：　８６
）　、懸濁液を、酢酸（０，０７１ｇ　、　１．１８ミ
リモル）の塩化メチレン（１０ｄ　）溶液に溶解させた
。有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
に蒸発させた。３．５ｇの残渣が得られたので、これを
インプロパツール／イソプロピルエーテルから一１０℃
で結晶化させ２つの回転異性体（ｌＨ−ＮＭＲ，ＣＤＣ
ｂ）からなる純粋の化合物３０を得た。

主回転異性体 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ（ｐｐｍ）：　　１．
０８（ＡＢ）ｈシステＡの　Ｘ部、Ｊ＝７．３Ｈｚ）：
　１．７３（ｓ、３８）：　１．８６（ｓ、３Ｈ＞：　
１．９９（ＡＢｈシステム　の　Ａ部、Ｊ＝７．３１（
ｚ、Ｊ＝１６Ｈｚ、２）１）：　　２．１６（ＡＢＸ３
ｉｚステＡ　　（１）Ｂ部、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１６
Ｈｚ、２Ｈ）：　　２．４ｇ（Ｓ、３旧：　４．４９（
ｄｄ、Ｊ＝２．８ｌ−１ｚ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１旧：　
５．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＩＨ）：　　７．２６
（ＡＡ″ＢＢ’システム、Δ　ｖ　＝２２Ｈｚ。

４Ｈ）：　９．１７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ）。

副回転異性体 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）：δ（ｐｐｍ）：　　１．
２（ｔ、３ｆ（、Ｊ＝７．３）１ｚ）；１．６（ｓ、３
Ｈ）：　１．８９（ｓ、３Ｈ）：　２．１（ｍ、Δｖ　
＝６０Ｈｚ。

２旧：　２．４７（ｓ、３）１）：　５．ＯＨｄ、Ｊ＝
７．１１（ｚ、ＩＦ（）：５．３６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ、ＬＨ）；　　７．２７（ＡＡ’ＢＢシステムΔ　ν
　：２２Ｈｚ、４Ｈ）：　９．０６（ｓ、１旧。

実施例４１トレオー（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−（４−
メチルチオフェニル）−２−アセタミドプロピオン酸メ
チルエステル（化合物３１）の合成（２Ｒ，３Ｓン−３−ヒドロキシ−３−（４−メチルチ
オフェニル）−２−アセタミドプロピオン酸（１，５ｇ
　、５．５ミリモル）　（イタリー特許第１．１９６．
４３４号記載の方法で合成）、ｐ−トルエンスルホン酸
無水物（０，０３２ｇ　、　０．１８ミリモル）および
トリメチルオルトホルメー）　（０，１８ｇ　、　１．
６８ミリモル）をメチルアルコール（１５ＦＪＥＩｌ）
にとかした溶液を窒素気流下、２５℃で１６時間撹拌し
た。

反応混合物を濾過し、化合物３１（固体Ａ）を得、また
ｆ＆液は減圧下に蒸発させ残渣（１，２ｇ　＞を得た。

この残渣に５％重炭酸ナトリウム水性液（５−）を加え
、混合物を１０分間撹拌した。不均質混合物を濾過し、
不溶物（固体Ｂ）を水洗し、次いでアセトンで洗った。

固体Ａと固体Ｂを合わせ、（０，８ｇ　、　２．８２ミ
リモル、収率５１％）エチルアルコールから結晶化させ
純粋な化合物３１を得た。

［（Ｚ　］　ｏ２５＝　　１４．７’　　（ＣＯ，１７
，ＣｕＣｌ２）Ｍ、Ｐ、＝１８９〜１９１℃ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：　　３３６１Ｃ１ｌ−’、１７５
６ＣＩＩ−１．１６５０ｃＩｌ−’１５３１）ｃｍ−’ ”）Ｉ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋Ｄ２０）
：　　δ（ｐｐｍ）：　　１．９６（Ｓ、３旧：　２．
４８（ｓ、３Ｈ）：　３．７６（ｓ、３Ｈ）：　４．８
５（ｄｄ。

Ｊ＝８．７Ｈｚ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１旧：　５．２３（
ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、ＩＨ）：６．２３（ｄ、Ｊ＝８．
７）１ｚ、ＩＨ）：　　７．２１−７．２９（芳香族　
プロトン。

４Ｈ）。

実施例４２（４Ｒ，５Ｓ＞−５−（４−メチルチオフェニｌし）−
４−（メトキシカルボニルンー３−アセチル−２，２−
ジメチル−１，３−オキサゾリジン（化合物３２）の合
成化合物３１　（２，５ｇ　、　８ミリモル）とアセトン
（５−）の混合物を２５℃で窒素気流下はげしく撹拌し
つつ、ここへ２．２−ジメトキシプロパン（２１，６ｇ
、２０７ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸無水物（
０，０８７ｇ　、０．５ミリモル）を加えた。

混合物を６５℃で２，５時間加熱し、次いで２５℃に冷
却し、５％ＮａＨＣＯｑ水溶液（４１）ｄ）と塩化メチ
レン（５０−）の混液中に注入した。混合物を２５℃で
１０分間撹拌し、有機相を分取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
し、減圧下に蒸発させ粗化合物３２　（１，９４ｇ　）
を得た。これをクロマトグラフ法（シリカゲル、溶離液
エチルアセテート）で精製しＩＩ（−ＮＭＲデーターに
基づき２つの回転異性体６０：４０からなる純粋な化合
物３２を与えた。

ｒ、Ｒ，（ＣＣ１４）：　１７５６Ｃ１１１−’、　１
６７２ＣＩ＋−’、　１３９０Ｃ１１−’主回転異性体
く６０％） ’Ｈ−ＮＭＲ（３０＋）ＭＨｚ、ＣＤＣＩＩ）：　　δ
（ｐｐａ＋）：　　１．６９（ｓ、３Ｈ）；１．７８（
ｓ、３Ｈ）；　　１．１９（ｓ、３Ｈ）；　　２．４９
（ｓ、３Ｈ）：　　３．８１（ｓ、３）１）；　　４．
３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、ＩＨ）：　　５．１０（ｄ
、Ｊ＝６．８Ｈｚ　、、ＩＨ）；　７．２５−　７．３
３　（芳香族プロトン、４旧。

副回転異性体（４０％）ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｑ）：δ（ｐｐ
ｍ）：　１．７８（ｓ、３１（）；２．１９（ｓ、３Ｈ
）：　２．４８（ｓ、３Ｈ）：　３．７４（ｓ、３４１
）：　４．４１（ｄ、Ｊ＝８．３ｌ−ｉｚ、ＩＨ）：　
５．０１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、ＩＨ）：　７．１５−
７．２５　（芳香族プロトン、４旧。

実施例４３（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−（メトキシカルボニル）−３−アセチル−２，２−ジ
メチル−１，３−オキサゾリジン（化合物３３）の合成粗化合物３２　（２ｇ＞をメチルアルコール（１１Ｊ−
）にとかした溶液にナトリウムメトキシド（０，３７ｇ
　、６．８ミリモル）を加え、反応混合物を窒素気流下
４０℃にて７２時間撹拌した。

反応混合物を２５℃に冷却し、撹拌下に０．ＩＮ　）Ｈ
ＣＩ（２０ｄ　）と塩化メチレン＜　３０ｒＩｔ１）の
混液を加えた。有機相を分取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧下に蒸発させて化合物３２と３３を４０：６０
の比（’Ｈ−ＮＭＲ）で含む混合物からなる油状残渣１
，１ｇを得た６フラッシュ　カラム　クロマトグラフィ（シリカゲル、
溶離液ジエチルエーテル）で得られた分析的に純粋な化
合物３３は’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）に基
づき、アミド基の制限回転に由来する２つの回転異性体
の混合物であった。

１、Ｒ，（ＣＣＩ４）：　　１７５８ＣＩＩ＋−’、１
６７２ｃｍ−’、１３９８ｃ１ｍ−１主回転異性体（８
２％） ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｈ）：　δ（ｐｐ
ｍ）：　１．７０（ｓ、３旧：１．９２（ｓ、３Ｈ）：
　１．９７（ｓ、３Ｈ）：　２．４８（ｓ、３Ｈ）：　
３．２９＜ｓ、　３Ｈ）：　４．５７（ｄ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ、１旧：　５．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ＩＨ）
：　７．２１−７．３０　（芳香族）υトン、４旧。

副回転異性体（１８％） ’Ｈ−ＮＭＲ（３ｔＪＯＭＨｚ、ＣＤＣｌ＊　）：　δ
（ｐｐｔａ）：　１．７２（ｓ、３Ｈ）：１．９６（ｓ
、３Ｈ）：　２．２２（ｓ、３Ｈ）：　２．４８（ｓ、
３旧；　３．２３（ｓ、３Ｈ）：　　４．８３（ｄ、Ｊ
＝６．６）１ｚ、ＩＨ）：　　５．３Ｈｄ、Ｊ＝６．６
）１ｚ、ＩＨ）：　　７．２１−７．３０（芳香族プロ
トン、４Ｈ）。

実施例４４（４Ｓ、５Ｓ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４
−ヒドロキシメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾ
リジン（化合物３４）の合成エナンシオマー的に純粋な
（＋）−（Ｉｓ。

２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオール（２００ｇ、　１．１９モル）　トルエン（７
００ｄ　）およびアセトン（４４ｉ）ｄ、　６モル）の
撹拌混合物をディーン　スターク　トラップを付した反
応器中で１２時間加熱還流させ、トルエン、水、アセト
ンの混液を捕集な。溶媒を減圧下に留去（初期温度８０
℃）して２１１）ｇの残渣を得な。

この残渣（２０１）ｇ　、１）、９６５モル）とトリエ
チルアミン（１０８ｇ　、　１．０７モル）の塩化メチ
レン（８００７ｄ）溶液を撹拌し、ここにアセチルクロ
ライド（８２，５ｇ、１．０７モル）を０℃で１時間を
要して加えた。

反応混合物を１５℃で３時間撹拌し、次いで水（３０１
）−）中に注入した。

有機相を分け、水相を塩化メチレン（６００ｍ　）で抽
出し、有機相をあわせ０．１Ｎ　ＨＣＩ（３１）Ｏｄ　
）で洗い、水洗（３００ｄ）Ｌ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、減圧濃縮して残渣（２４０ｇ）を得、これをジエチ
ルエーテルで結晶化させて純粋な化合物３４　（１４０
ｇ　、　０．５７モル、収率５９％）を得た。

主回転異性体：１旧〜ＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋Ｄ２υ）：δ　
（ｐｐｍ）：　　１．４６（ｓ。

３）１）・１．４Ｑ（ｓ、３Ｈ）：　２．０５（ｓ、３
Ｈ）；　３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．４８Ｈｚ、Ｊ＝４
．１）Ｈｚ、ＩＨ）：　３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１１．４
８Ｈｚ。

Ｊ＝６．８４Ｈｚ、ＩＨ）：　４．（Ｉ８（ｄｄｄ、Ｊ
＝６．８４Ｈｚ、Ｊ＝４．０Ｈｚ。

Ｊ＝３．９Ｈｚ、ＩＨ）：　５．０９（ｄ、Ｊ＝３．９
Ｈｚ、ＬＨ）：　７．３０−７．４６　（芳香族プロト
ン、　５旧。

副回転異性体： ’ｌ（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ＋Ｄ２０）：
　δ　（ｐｐｍ）：　　１．５８（ｓ。

３Ｈ）；　１．６５（ｓ、３旧：　２．０５（ｓ、３旧
、　３．８２（プυ−トシクナル、２Ｈ）：　　４．２
３（ブロードシフナル、ＬＨ）：　　５．０９（ブロー
ドシフナル、ＩＨ）：　　７．３０−７．４６　　　（
芳香族プロトン、　　５Ｈ）。

実施例４５（４Ｒ，５Ｓ）−５−フェニル−４−ホルミル−３−ア
セチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（
化合物３５）の合成（４Ｓ、５Ｓン−５−フェニル−４−ヒドロキシメチル
−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾ
リジン（５ｇ、２０ミリモｌレン。

塩化メチレン（２Ｍ）　、２．２，６，６．−テトラメ
チルピペリジニル−１−オキシ（ＴＥＭＰ　Ｏ）　（０
，ｌＪ３１ｇ　、ｔＪ、２ミリモル）、臭化カリウム（
０，１９５ｇ　、　２ミリモル）および水（２−）の混
合物を０℃に冷却した（氷水浴使用）。混合物をはげし
く撹拌しつつ、ナトリウムヒポクロライド（２３，１−
、２４，９ミリモル）に５％重炭酸ナトリウム水溶液を
加え次にＩＮ　Ｃ旧を加えて得られた溶液（ｐＨ８，７
＞に３０分を要し滴下しな。

混合物を０℃で３０分撹拌し、反応物をＴＬＣ（シリカ
ゲル、溶離液としてエチルアセテート）に付した。相が
分離され、水相を塩化メチレン（３×１ｔ）ｍ）で抽出
し、有機相が合わされ、５％重炭酸ナトリウム水溶液（
１０ｄ）で洗浄され、次いで水（１０ｄ）で洗われた。

有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発し
、油状アルデヒド３５（４，６５ｇ、１８．８ミリモル
、９４％収率）が得られ、このものはクロロホルム中で
の’１４−ＮＭＲデータに基づき２つの回転異性体（ア
ミド基の制限回転）の５３：４７比の混合物であること
が判った。

１、Ｒ，（ＣＣ１４）：　　１７４０ＣＩ１１−’、１
６７２Ｃ１ｌ−１，１３９０ＣＩ１１−’主回転異性体
く５３％）： ’ｆｌ−ＮＭＲ（３０＋）ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　δ
（ｐｐｍ）：　１．６９（ｓ、３Ｈ）：１．８１（ｓ、
３Ｈ）；　２．２２（８，３Ｈ）：　４．４８（ｄｄ、
Ｊ＝８．８ｌ−１ｚ。

Ｊ＝２．７Ｈｚ、ＩＨ）：　５．０２（ｄ、Ｊ＝８．８
Ｈｚ、ＩＨ）：　７．３５−７．４５（芳香族プロトン
、５Ｎ）：　９．６０（ｄ、Ｊ＝２．７）１ｚ、１旧。

副回転異性体（４７％）： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）：　δ（ｐｐ
ｍ）：　１．７７（ｓ、３ｌ−１）：Ｌ、８１＜ｓ、３
Ｈ）：　１．９４（ｓ、３Ｈ）：　４．３４（ｄｄ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ。

Ｊ＝３．１Ｈｚ、１１；　５．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ、ＩＨ）：　７．３５−７．４５（芳香族プロトン、
５Ｈ）：　　９．６ｇ（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、ＩＨ）。

実施例４６（４Ｓ、５Ｓ）−５−フェニル−４−ホルミル−３−ア
セチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン（
化合物３６）の合成１．４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン（
Ｄ　Ａ　Ｂ　ＣＯ）　（０，１９７ｇ　、　１．フロミ
リモル）と化合物３５　（４，３６ｇ　、　１７．６ミ
リモル）の均質混合物を４０℃で３時間撹拌し、反応混
合物を１５℃でさらに２時間撹拌した（ＤＡＢＣＯの酸
性除去（後段参照）後、ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）
でアルデヒドプロトンのインテグラルに基づいて決定し
化合物３５：３６＝　４０　：　　６０ン　。

反応混合物を塩化メチレン（３Ｍ）と０．５Ｎ　ＨＣＩ
（３，６ｍ　＞を１５−まで稀釈して作られた液との混
合物にはげしく撹拌しつつ注入した。

水相を塩化メチレン（１５ｍＱ）で抽出した。有機相を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸発させた。

残渣（４，３ｇ　）はＣＤＣＩ　３中のＩＨ−ＮＭＲ分
析でアルデヒドプロトンのインテグラルに基づき決定さ
れた化合Ｓ３５と３６の４１）　：　６１）混合物から
なるものであっな６化合物３６主回転異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．７５（ｓ、３Ｈ）：１．８７（ｓ、３Ｈ
）：　１．９４（ｓ、３Ｈ）：　４．５２（ｄｄ、Ｊ＝
６．４Ｈｚ。

Ｊ＝２．７Ｈｚ、ＬＨ）：　５．５１（ｄ、Ｊ＝６．４
Ｈｚ、ｌＨ）：　７．３５−７．４５（芳香族プロトン
、５Ｈ）：　　９．１５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１旧。

副回転異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．６５（ｓ、３旧：１．９１（ｓ、３Ｈ）
：　　２．２４（ｓ、３Ｈ）：　　５．０５（７０−ト
ｄ、Ｊ＝７．１））（ｚ、ＬＨ）：　５．４１（ｄ、Ｊ
＝７．０Ｈｚ、ＩＨ）：　７．３−７．５（芳香族プロ
トン、５Ｈ）：　　９．０３（７［７−ドｓ、ｌＨ）。

実施例４７（４Ｒ，５Ｒ）　−５−（４−メチルチオフェニル）−
４−アセトキシメチル−２−メチル−１゜３−オキサゾ
リンのｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物３７）と（２
Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２−ア
ミノ−１，３−プロパンジオール［（２Ｒ，３Ｒ）〜チ
オミカミン］の合成酢酸無水物（３，３５ｇ　、　３２．８ミリモル）、＃
酸く１ｇ、１６．６ミリモル）および（４Ｒ，５Ｓ）−
５−（４−メチルチオフェニル）−４−ヒドロキシメチ
ル−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３−オキサ
ゾリジン（化合物６）　　（５ｇ、　１６．９ミリモル
）の撹拌溶液に無水ｐ−トルエンスルホン酸（３，９ｇ
　、　２２．７ミリモル）を２５℃で滴下した。次いで
反応混合物を３５℃に加熱しこの温度に４時間保った。

減圧下にアセトンを除去し、１５℃に冷却して（４Ｒ，
５Ｒ）−５−（４−メチルチオフェニｌレンー４−アセ
トキシメチｌレー２−メチル−１，３−オキサゾリンの
ｐ−）−ルエンスルホン酸塩（化合物３７）の溶液とｐ
−トルエンスルホン酸、アセトン、酢酸の溶液を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３１’Ｊｌ）！４Ｈｚ、ＣＤＣｌ５）：
　δ（ｐｐｍ）：　２．１７（ｓ、３旧；２．２１（ｓ
、３Ｈ）：　２．４７（ｓ、３Ｈ）：　２．６Ｈｓ、３
旧：　４．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．３）１ｚ、Ｊ＝１２．
１Ｈｚ、１旧、　４．４６（，１ｄ、Ｊ。

４．３Ｈｚ　　、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、ＩＨ）＋　　４．
８０（ＩＪｄｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ。

Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ）：　５．７９
（ＩＪ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＩＨ）ニア、２２−７．３５
　　　　（芳香族プロトン、４Ｈ）：　　７．１８−７
．６７（芳香族）υトン、４Ｈ）。

粗生成物を苛性ソータ（５ｇ）の水（２１，’１ＷｒＷ
　）　ｉＷ　Ｗに１５℃で徐々に加え、反応混合物を９
８℃に加熱し、　９８℃で４．５時間保った、この溶液を１５℃に２時間で冷却しく２Ｒ，３Ｒ）−チ
オミカミンを沈澱させ、これを濾過し、水洗し、減圧下
６１）℃で乾燥させた７純粋な（２Ｐｊ、　３Ｒ）−チ
オミカミンが得られた（　３．１’、１５　ｙｚ　、収
率８Ｉ％）「　α　」　［１”　　＝　　　　３３．８’　　　（
ｃ　　２　　、　　イ＋　、２Ｎ　　ＭＣＩ　　）実施
例４８（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−３
−アセチル−４−アセトキシメチル−２，２−ジメチル
−１，３−オキサゾリジン（化合物２６）の合成化合物６　（１０ｇ　、　３３．９ミリモル）とトルエ
チルアミン（４，２ｇ　、　４１．６ミリモル）の塩化
メチレン（６〇−）溶液を撹拌し、ここにアセチルクロ
ライド（３，２ｇ　、　４０．８ミリモル）を２５℃で
１時間を要して加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹
拌し、次に水（５０ｄ　）に注入した。有機相を分取し
、水相は塩化メチレン（１００７ｄ＞で抽出し、有機相
を合わせ、水（５０ｄ　）で洗い、Ｎａ２５Ｏａで乾燥
させ、減圧で蒸発させ残渣（１１，４ｇ）を得た。これ
をシリカゲルを用いクロマトグラフ法（溶Ｎ液：エチル
アセテート／ヘキサン＝１：１）で精製し、純粋な化合
物２６　（１０，２ｇ　、　３０．２ミリモル、収率８
９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ
）：　　１．６０（ｓ、３Ｈ）；１．６２（ｓ、３Ｈ）
：　　１．７３（ｓ、３Ｈ）：　　２．１０（ｓ、３ｆ
（）；　　２．４７（Ｓ、３旧：　３．７０（ｄｄ、Ｊ
＝５．６７Ｈｚ、Ｊ＝１１．６３Ｈｚ、ＩＮ）：３．７
８（ｄｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、Ｊ＝１１．６３Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）：　　４．５３（ｄｄｄ。

Ｊ＝５．１２Ｈｚ、Ｊ＝６．６４）１ｚ、Ｊ＝５．６７
Ｈｚ、ＩＨ）：　　５．３５（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、
ＩＨ）：　　７．２２−７．３６　　（芳香族フロトン
９４旧。

実施例４９（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルスルホニルフェニル
）−３−アセチル−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジ
メチル−１，３−オキサゾリジン（化合物３８）の合成化合物３　（２，９５ｇ、　１０ミリモル）、ナトリウ
ムタングステート　ジヒドレート（ｆｌａＩｇ）および
ＥＤＴＡ（５ｍｇ）をメタノール（５７ｊｄりにとかし
た溶液に、４２％過酸化水素（２，５ｍ、　３０ミリモ
ル）液を、５０℃で撹拌下、１時間で加えた。混合物を
５１〕℃に１時間保ち、減圧で溶媒を蒸発させた後、残
渣を塩化メチレン（３０ｍＲ）と水（３０ｄ　）の混液
で処理し、相を分離させ、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、減圧で蒸発させて粗化合物３８　（２，８ｇ　＞
を得た。

主回転異性体： ’Ｆ（−Ｎ）４Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｇ＋Ｄ２０
）：　　δ　（ｐｐｍ）：　　１．６８（ｓ、３Ｈ）；
　１．７８（ｓ、３Ｈ）：　２．２３（ｓ、３旧：　３
．０５（ｓ、３Ｈ）；　３．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．６４
Ｈｚ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、ＬＨ）：３．８４（ｄｄ、Ｊ
＝１２．ｏｌ（ｚ、に３．２３Ｈｚ、ＩＨ）：　４．０
３（ｄｄｄ。

Ｊ＝８．６２Ｈｚ、Ｊ＝５．６４Ｈｚ、Ｊ＝３．２３１
（ｚ、ＩＨ）：　４．８２（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１
）１）；　　７．６０−７．８０　　（芳香族フロトン
、４Ｈ）。

副回転異性体： ’ｆ（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ＋Ｄ２０）
：　　δ　（ｐｐｍ）：　　１．５４（ｓ、３旧：　１
．６８（ｓ、３）１）：　２．１１（ｓ、３Ｈ）：　３
．０５（ｓ、３Ｈ）：　３．８４（ｍ、２）１）：　４
．１）３（＋ａ、ＩＨ）：　５．３Ｈｄ、Ｊ＝３．７１
１−１ｚ、ＩＨ）：　７．６０−７．８０　　（芳香族
プロトン、４旧。

実施例５０（４Ｒ，５Ｓ）　−５−（４−メチルスルホニルフェニ
ル）−３−アセチル−４−ホルミル−２゜２−ジメチル
−１，３−オキサゾリジン（化合物３９）の合成化合物４　（１５，３ｇ　、　５２．３ミリモル）を塩
化メチレン（１９０−）にとかした溶液に、撹拌下、ｍ
−クロロ過安息香酸（７５％、　２４．５ｇ　、１１５
ミリモル）の塩化メチレン（２５７ｍ）溶液を１時間で
加えた。混合物を２５℃で２時間保ち、次いで５％重炭
酸ナトリウム水溶ｆｉ　（ＩＯＭ　＞中に注入した。相
を分離させ、有機相を水（５０ｄ　＞で洗い、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、減圧で蒸発させて粗化合物３９　（１
０，５ｇ　。

３２．４ミリモル、収率６２％）を得た。

主回転異性体 ’　Ｈ−ＮＭＲ，（３０１）ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩ　ｇ
　）　：　δ（ｐｐｍ）：　１．７８（ｓ、３旧；１．
８３（ｓ、３旧：　２．２５（ｓ、３Ｈ）：　３．０７
（ｓ、３旧：　４．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．３９．Ｊ二８
．４９．１旧：　　５．１１（ｄ、Ｊ＝８．４９．Ｈ４
）：９．６１（ｄ、Ｊ＝２．３９．ＩＨ）：　　７゜５
５−８．０５　（芳香族プロトン。

４Ｈ）副回転異性体ｌＨ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ（ｐ
ｐａ＋）：　１．７１（ｓ、３Ｈ）：１．８３（ｓ、３
Ｈ）；　２．２５（ｓ、３Ｈ）；　３．０７（ｓ、３Ｈ
）：　４．２ｇ（ｄｄ、Ｊ＝２．７４．Ｊ＝６．７３．
ＩＨ）：　５．２４（ｄ、Ｊ＝６．７３．１ｌ−１）：
９．７３（ｄ、Ｊ＝２．７４．１）１）；　　７．５５
−８．０５　（芳香族プロトン。

４Ｈ）。

実施例５１（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルスルホニルフェニル
）−３−アセチル−４−ホルミル−２，２−ジメチル−
１，３−オキサゾリジン（化合物４０）の合成化合物３９（Ｉｇ、３ミリモル）をトルエン（１）、５
ｄ）にとかし４０℃で撹拌下、１．４−ジアザビシクロ
−［２，２，２］−オクタン（３５ｍｇ、０．３ミリモ
ル）を加えた、２０時間後にジアステレオマー比Ｃヒ合
物４す：化合物３９＝　４８　：　５２になった（溶液
でｌＨ−ＮＭＲにより決定）。

実施例５２（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルスルホニルフェニル
）−３−アセチル−４−ホルミル−２゜２−ジメチル−
１，３−オキサゾリジン（化合物４０）の合成化合物５（２ｇ、６．８ミリモル）を塩化メチレン（１
５７７ｍｌりにとかした溶液に２５℃で撹拌下、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（３，２ｇ、　１５ミリモル）を塩化メ
チレン（１５Ｆｄ）にとかした溶液を１時間を要して加
え、混合物を２５℃に２時間保ち、次いで５％重炭酸ナ
トリウム水溶液（１５ｄ）に注入した。相を分離させ、
有機相を分取し、水（１５ｍＱ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、減圧で蒸発させ、粗化合物４０　（１，８
ｇ　、収率９０％）を得た。シリカゲルでクロマトグラ
フ法（溶離液：エチルアセテート）により純粋な化合物
４０を得た。

主回転異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．７６（ｓ、３Ｈ）：１．８７（ｓ、３Ｈ
）；　１．９６（ｓ、３旧：　３．０７（ｓ、３Ｈ）：
　４．５９（ｄｄ、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、Ｊ＝３．り４Ｈ
ｚ、ＩＨ）：　５．５８（ｄ、Ｊ＝６．２１Ｈｚ、ＩＨ
）：　　７．６０−８．１０　　（芳香族プロトン、４
Ｈ）：９．１６（ｄ、Ｊ＝３．０４Ｈｚ、ＩＨ）。

副回転異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ９）：δ（ｐｐ
ｍ）：　１．６６（ｓ、３Ｈ）：１．８７（ｓ、３ｌ−
１）；　１．９３（ｓ、３Ｈ）：　３．０９（ｓ、３Ｈ
）：　５．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、Ｊ＝１．６
０Ｈｚ、ＬＨ）：　　５．４９（ｄ、Ｊ＝７．０８）１
ｚ、ＩＮ）：　　７．６０−８．１０　　＜　芳香族プ
ロトン、４Ｈ）９．０５（ｄ、Ｊ＝１．６０Ｈｚ、ＩＨ
）。

実施例５３エナンシオマー的に純粋な（＋）−（２Ｓ、３Ｓ）−チ
オミカミンの製法粗（＋）−チオミカミン（５０ｇ　：　ｅ、ｅ、９０％
）をイソプロパツール（１０００ｄ　）で結晶化させエ
ナンシオマー的に純粋な（＋）−チオミカミンを９０％
の収率で得な。

［α］　ｏ”　　＝　＋３３．２°　（ｃ２．０．１Ｎ
　ＨＣＩ）−ｍ、ｐ、１５１−１５２　℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｈ２０）：δ
（ｐｐｍ）：　　２．４３（ｓ、３Ｈ）；　　２．６４
（ｄｄｄ、Ｊ＝６．３５．Ｊ＝６．１０．Ｊ＝４．８８
．１Ｈ）：３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５０．Ｊ＝６．
３５．ＩＨ）；　　３．３ｇ（ｄｄ、Ｊ＝１０．５０．
Ｊ＝４．８８．ＩＨ）：　　４．３７（ｄ、Ｊ＝６．１
．ＩＨ）；　　７．２１（４Ｈ１芳香族）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｈ２０）：　　１５．０１．
５９．００，６３．０８゜７２．７６、　１２５．７０
．　１２７．１７．　１３６．０２．　１４１．０７゜
実施例５４（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ヒドロキシメチル−３−アセチル−２，２−ジメチル
−１，３−オキサゾリジン（化合物３）エナンシオマー的に純粋な（＋）−チオミカミン（１０
０ｇ　、０．４６９モル）、トルエン（９２０Ｆｄ　＞
　、アセトン（１００ｆｆ＆）の撹拌混合物をディーン
　スターク　トラップ付反応器で１８時間加熱還流させ
、トルエン、水、アセトンの混合物（ｌ１ｇ）を捕集し
た。溶媒（２００ｄ　）を大気圧で留去し、次いで減圧
下に（初期温度８０℃）に処理し、化合物７　（１１８
，６ｇ）を残渣として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ
＞＋　１．４７（ｓ、３Ｈ）：１．５０（ｓ、３Ｈ）；
　　２．４７＜ｓ、３Ｈン；　３．υ９（ｄｄｄ、Ｊ＝
５．６７゜４．１７および１１．４．ＩＨ）：　３．７
０（ｄｄｄ、Ｊ＝５．６７、６．６４および１１．４．
ＬＨ）：　４．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．８４．６．６４
および４．１７．１旧：　５．０６（ｄ、Ｊ＝３．８４
．１Ｈ）：　５．２４（ｔ、、Ｊ＝５．６７．１旧：　
７．２１−７．２７　　（芳香族プロトン、４１（）。

粗化合物７とトリエチルアミン（７０，６ｇ　、０．７
モル）を塩化メチレン（１１７０ｄ　）に加え撹拌しつ
つ、これにアセチルクロライド（３ｇ、３ｇ　、　０．
４９モル）を１５℃で１時間を要して加えた。

反応混合物を１５℃で１２時間撹拌し、次いで０．５Ｎ
ＨＣＩ中に注入した。有機相を分離し、水相は塩化メチ
レン（３＋）Ｍ　）で抽出し、有機相と抽出液を合わせ
、水（３００ｄ　）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
減圧濃縮し、１２０ｇの残渣を得、これをメタノール（
１４リー）から結晶化させ純粋な化合物３（６７，８ｇ
、０．２３モル、収率４９％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐＰｌ
）：　１．４７（ｓ、３旧；１．５０（ｓ、３Ｈ）：　
　２．０６（ｓ、３Ｈ）：　　２．４７（ｓ、３Ｈ）；
　　３．５５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．７．１１．５および４
．０．１旧：　３．６Ｈｄｄｄ、Ｊ＝５．７．１１．５
および６．８．１旧：　４．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．８
゜４．０および６．８．ＩＨ）：　５．１）７（ｄ、Ｊ
＝３．８．ＬＨ）；５．２４（ｔ、Ｊ＝５．７．ＩＨ）
ニア、２７−７．４１　　（芳香族プロトン。

４日）。

”３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：　　１６６．７：　　１
３７．７；　　１３７．２：　　１２７．２：１２５．
８：　　９５．２：　　７ｇ、３；　６４．６：　　６
１．１：　　２６．８：２６．２４＋　　２３．５；　
　１４．６゜［α］　Ｄ２°＝＋１６．９　°　（ｃｌ
、ｏ、　　ＣＨＣｈ）１、Ｒ，（ＫＢｒ）：　３２８０
．１６３１）ｃｍ−’ｆ４．ｐ、＝１４２−１４５℃ ＭＳ：　ｍ／ｅ　　（相対的強さ）　：　２９６（Ｍ＋
１：　１１）（１）。

２８０（１１）、２３８（３９）。

実施例５５（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ホルミル−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジン（化合物４）の合成オキザリルクロライド（２６，２ｇ　、　０．２１モル
）を塩化メチレン（１０１）ｄ）にとかし撹拌せる溶液
に、ジメチルスルホキシド（４０，３ｇ　、　０．５１
モル）を塩化メチレン（ＩＯＭ）にとかした溶液を窒素
気流下、−６０℃で３０分を要し加えた。この溶液を一
６０℃で３０分撹拌し、化合物３　（５０，９ｇ　、　
０．１７モル）を塩化メチレン（６０Ｍ）にとかした溶
液を一６０℃で３０分で滴下した。反応混合物を一６０
℃で１５分間撹拌し、次いで一５０℃まで加温した。こ
の溶液を一５０℃に保ちつつ、トリエチルアミン（９１
，０ｇ、　０．９６モル）を２０分で撹拌下に加え、２
時間で０℃まで昇温させ、これを１０％アンモニウムク
ロライド水溶液（３００ｄ　）に注入した。有機相を分
け、水相は塩化メチレン（２００ｄ　）で抽出し、抽出
液と有機相を合わせ、水（２００ｄ　＞で洗い、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧で留去させ油状の粗化合
物４（５１，５ｇ）　　（ナトリウムボロハイドライド
で還元したあと化合物３として測定されたＨＰＬＣ分析
での収率〉９５％）を得たが、このものは１１１１−１
−Ｎデーターに基いて、２つの回転異性体の５６：４４
混合物からなるものであった。

主回転異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）：　δ（ｐｐ
＋＊＞　１．７４（ｓ、３旧：１．７１）（ｓ、３Ｈ）
；　２．１６（ｓ、３Ｈ）：　２．４２（ｓ、３Ｈ）；
　４．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７９および２．９１．ＬＨ
）：　４．９１（ｄ、Ｊ＝８．７９゜１）（）：　　７
．１９−７．２４（芳香族７０トン、４ｍ）：　　９．
５１）（ｄ。

Ｊ＝２．９１．ＩＨ）、副回転異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．６２（ｓ、３旧；１．７４（ｓ、３）１
）；　１．８ｇ（ｓ、３Ｈ）：　２．４３（ｓ、３Ｈ）
：　４．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．８３および２．９３，１
旧：　５．０６（ｄ、Ｊ＝６．８３゜ＩＨ）ニア、２７
−７．３０　　（芳香族プロトン、４旧；９．６１（ｄ
、Ｊ２．９３．１）１）。

回転異性体混合物： ”Ｃ−ＮＭＲ（７４，５Ｍ）Ｉｚ、ＣＤＣｌ５）：　δ
（ｐｐｍ）：　１５．４５：２１．５９：　　２４．１
２：　　２４．５４；　　２６．１７；　　２６．３２
：　　２８．す８；７１．１０：　７２．４２：　７５
．２ｆＪ：　７６．１６：　９３．９４：　９７．５８
：１２６．８５：　１２６．６７：　１２６．５４：　
１３３．５５：　１３２．７８；１３９．５６：　１３
９．７７：　１６７．１７：　１９５．６４：　１９６
．５６゜１、Ｒ，（ＣＣ１４）　二　２９８０．　１７
４２．　１７３２．　１６７３ｃ冨、−ＩＭＳ：　ｍ／
ｅ　　（相対的強さ）　：　２９４（Ｍ＋１：　７８）
、　２３６（１００）。

実施例５６（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニル）−４
−ホルミル−３−アセチル−２，２−ジメチル−１，３
−オキサゾリジン（化合物５）の合成１．４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン（
１，４４ｇ　＋’　１２．８ミリモル）と粗化合物４（
５１，５ｇ）の均質混合物を４０℃で撹拌した。３時間
後に化合物５が反応混合物から結晶化しはじめるので、
不均質になった混合物を３５℃に冷却し、次いで３５℃
で２時間撹拌した。殆んど同化した混合物を２５℃に冷
却し、２５℃で３時間保持した。

［ＤＡＢＣＯを酸性除去しり後’）ｌ−ＮＭＲ（りｏ　
ｏ　ホルム中）でアルデヒドプロトンのインテグラルに
基づき測定し、化合物４：５＝５：９５］反応混合物を
塩化メチレン（１５０７ｄ）と０．５Ｎ　）ｔｅｌ（２
６ｄｌを１００　ｍＱまで稀釈して得た液の混液をはげ
しく撹拌中のものに注入し、相分離させた。水相を塩化
メチレン（１５０ｄ　）で抽出し、有機相を合わせ、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧蒸発させて残渣５１ｇを得た
。これは’Ｈ−ＮＭＲで測定し、化合物４：化合物５＝
５：９５の混合物であった。これを４−ｔブチルトルエ
ン（１１）ＯｒＩｒｌ）から結晶化させ純粋な化合物５
　（３８，５ｇ　、　ｌ）、１３モル、化合物３に基づ
いての収率７６％）を得た９主回転異性体： ’Ｈ−Ｎ）４Ｒ（３００Ｍ）ｌｚ、ＣＤＣｈ）：　δ（
ｐｐｍ）：　１．７３（ｓ、３Ｈ）：１．８５（ｓ、３
Ｈ）：　１．９３（ｓ、３Ｈ）：　２．４８（ｓ、３旧
：　４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２．８および６．４．ＩＨ）
：　５．４６（ｄ、Ｊ＝６．４．１旧；７．２３−７．
３１　　　（芳香族プロトン、４Ｈ）：　　９．１７（
ｄ、Ｊ＝２．８゜１Ｈ）。

副回転異性体： ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）：　δ（ｐ
ｐｍ）：　１．６４（ｓ、３旧：１．８９（ｓ、３Ｈ）
：　２．２３（ｓ、３Ｈ）：　２．４７（ｓ、３Ｈ）：
　５．１）０（ｄｄ、Ｊ＝７．０．ＩＨ）：　５．３６
（ｄ、Ｊ＝７．０．ＩＨ）ニア、２３−７．３１　　　
（芳香族フロトン、４旧；　　９．１）６（Ｓフロート
ＩＨ）。

主回転異性体：１３Ｃ−ＮＭＲ（７４，５ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）：　　δ
（ｐｐｍ）：　　１５．２６＋２３．６７：　　２５．
９２：　　６９．２２：　　７７．０６：　　９５．９
９：　　１２６．３９：１２９．４４：　　１３９．５
４：　　１６４．４１：　　１９６．５８゜［α　］　
　Ｄ２θ＝＋１２４．３°　（ＣＩ、　　ＣＨＣｌ３）
間、ｐ、＝９７−１０２　　℃ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：　　１７３５，１６６０．１６４
５　ｃｍ−’ＭＳ　ｆｆ１ｌｅ　（相対的強さ）　：　
２９４（Ｍ＋１；　１θ（〕）。

２３６（３５＞、１５３（２０）。

実施例５７化合物４（あるいは５）のトルエン中でのＤＡＢＣＯ触
媒エピ化化合物４　（２，９５ｇ　、　ｉｔ）、０４ミリモル）
、１．４−ジアザビシクロ−［２，２，２］−オクタン
（４４，９ｍｇ　、　　ｆ）、４ミリモル）、トルエン
（２９，５ｍ１１）の溶液を６０℃で２４時間撹拌した
。この溶液の’Ｈ−ＮＭＲ分析［４−メチルチオベンズ
アルデヒド（３８０ｍｇ、２．５ミリモル、内部基準）
］で化合物４と化合物５が４５：５５の割合で存在する
ことが判った。

［（化合物４＋化合物５）で出発化合物４の９４％収率
］化合物５から出発しても同様の結果が得られた。

実施例５８化合物６の合成化合物５　（５３，７ｇ　、　０．１８モル）とテトラ
ヒドロフラン（２２（ｈｙｔＱ　）をエタノール（５７
０ｍ　）に加えた溶液と塩化カルシウム（１４，３ｇ　
、　０．１３モル）の撹拌混合物にナトリウムボロハイ
ドライド（４，９ｇ　、　０．１３モルンを５℃で加え
た６混合物を５℃で２時間撹拌し、次いでＰＨ７，（］
）の水性液（Ｈ，ＰＯ４でｐＨ７，ｆ）０に調整した０
、０５）４　Ｋ２ＨＰＯ４，３００Ｍ１）と塩化メチレ
ン（４００−）の混液中に注入した。水相を塩化メチレ
ン（３０Ｏｆｆｉ！　）で抽出し、これと有機相を合わ
せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧で除き粗化合
物６（５４，７ｇ、ＨＰＬＣ純度９６×９収率９７％）
粗化合物６をトルエンで結晶化させ分析的に純粋な化合
物６を得た。

１（−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ
）：　１．５８（ｓ、３旧：１．６２（ｓ、３Ｈ）：　
２．１０（ｓ、３Ｎ）：　２．４６（ｓ、３Ｈ）：　　
３．０３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２．５．１および５．３
．１Ｈ）：　３．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．２．８．１
）および５．３．１１（）：４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝５
．０．８．［）および５．１．１旧：　４．６５（ｔ、
Ｊ＝５．３，１旧；　５．２５（ｄ。

Ｊ＝５．０．１旧：　　７．２２−７．３２　（芳香族
プロトン、４Ｈ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（７４，５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐ
ｍ）：　ｑ１４．６６：ｑ２３．６５：　ｑ２４．０７
：　ｑ２７．０１：　　ｔ６０．６５：　ｄ６１．８５
：ｄ７６．３４：　　ｄ９Ｂ、３３：　　ｄ１２５．５
５：　　ｄ１２６．６５：　　５１３２．４４：５１３
７．２２：　　５１６７．７０゜［ａ　］ｏ””＋８０
．８°　（ｃｌ　、１）、ＣＨＣｈ）１、Ｒ，（ＫＢｒ
）：　　３３２０．１６３０ｃｍ＋−’Ｍ、ｐ、＝１２
３−１２８℃ ＭＳ：ｒａ／ｅ　（相対的強さ）　：　２９６．１（Ｍ
＋１；１００）。

２３８．０６０＞、２２０（１１）。

実施例５９エナンシオマー的に純粋な（＋）−（２Ｒ，３Ｓ）−２
−アミノ−３−（メチルチオフェニル）１．３−７ｏパ
ンジオール［（２Ｒ，３Ｓ）チオミカミン］の合成粗化合物６　（１０ｇ　、　３３．９ミリモル）を水（
１７ｍ＋１＞に懸濁させ、苛性ソーダ（１，７６ｇ　、
　４４ミリモル）を室温で加え、この懸濁液を８時間加
熱還流させた。

これに水（２５−）を加え、１時間で１５℃に冷却させ
た。不均質混合物を濾過し、不溶物を水（１５ｍ＆）で
あらい、減圧で乾燥させ、粗（２Ｒ，３Ｓ）−チオミカ
ミン（６，６５ｇ）を得た。トルエンで結晶化させエナ
ンシオマー的に純粋な化合物（６，１）ｇ、収率８３％
）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ２０）：δ
（ｐｐｍ）：　２．４５（ｓ。

３Ｈ）：　２．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．ＯＵ、Ｊ＝６．
２３．Ｊ＝４．５４．ＩＨ）：３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１
０．４４．Ｊ＝７．００．ＩＨ）：　３．３８（ｄｄ、
Ｊｌｏ、４４．Ｊ＝４．５４．ＩＨ）：　４．３７（ｄ
、Ｊ＝６．２３．ＩＨ）；７．２３−７．２８（４Ｈ，
芳香族）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（７４，５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ２０）
：δ（ｐｐｍ）：　１４．９６：５８．２４：　６３．
０３：　７４．１６：　１２５．６０：　１２７．５６
：１３６、．１２：　１４０．２ｇ。

［α］Ｄ２０・−３２，８’　（ｃ２．　ＨＣＩ　０．
１Ｎｌ＋４．ｐ、＝１１７−１１９℃ 実施例６０（−）−（２Ｒ，３Ｒ＞−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール［（２Ｒ
，３Ｒ）−チオミカミン］の合成粗化合物６　（１０ｇ
　、　３３．９ミリモル）を水（６０ｍ　）に懸濁させ
、撹拌下２５℃で、Ｉ）−トルエンスルホンｖ１１水和
物＜２０ｇ　、１０５ミ’−／　モ／ｌ／　）　ヲ加エ
タ。

懸濁液を７５℃に加熱し、７５℃に２．５時間保ち、溶
液を得、これを９５℃迄加熱し、９５℃で４２時間保っ
た［（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）−千オミカミン
＝６７：３３］。溶液を１５℃に冷却すると（−）−（
ＩＲ，２Ｒ）−チオミカミンとｐ−トルエンスルホン酸
塩の混合物が析出する。１５℃に１時間保った後、塩を
濾過し、水（２Ｍ）で洗い、水洗液を母液と合わせ溶液
Ａとしてセーブした。

ｐ−トルエンスルホン酸塩（１２，１ｇ　：　　（２Ｒ
。

３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）−チオミカミン＝７６：２４
）を水（４０ｍｉｌ）に懸濁し撹拌下に苛性ソーダ（１
，２ｇ　、　３０ミリモル）を２５℃で加えｐＨ１０，
５とした。

この溶液を５℃に冷却し、不溶物を濾過し、水（２０ｍ
Ｑ）で洗い、減圧乾燥し；また水洗液は母液と合わせた
（ン容液Ｂとした）７固体チオミカミン（４，３ｇ　、　ＨＰＬＣ純度９７％
、（２Ｒ，３Ｒ）：　（２Ｒ，３Ｓ）−チオミカミン＝
９６：４）をイソプロパツール（１１川−）から５℃で
結晶化させ、分析的に純粋な（２Ｒ，３Ｒ）−千オミカ
ミン（３，４ｇ　、収率４７％、［α］　ｏ２０＝３３
．２’（ｃ２．υ、ＩＮ　ＨＣＩ）；ｅ、ｅ、　＞９９
”（１）を得た。

母液の循環：溶液Ｂから溶媒を５（）℃で蒸発させ、残渣（７，５ｇ
、（２Ｒ，３Ｒ）と（２Ｒ，３Ｓ）−千オミカミンの８
４：１６混合物１．７４ｇを含む）を得、これをプロパ
ン−２−オール（５（ｌｄ　＞に懸濁させた。反応混合
物を加熱還流させ、濾過し、得られた溶液を減圧で蒸発
させ残渣（２，３ｇ、（２Ｒ，３Ｓ）と（２Ｒ，３Ｒ）
−チオミカミンの８４：１６混合物１．６４ｇを含む）
を得た。この残渣と溶液Ａ（８５，２ｇ）を合わせ、こ
の溶液を減圧５０℃で５０ｇまで濃縮した。混合物を撹
拌下９１〕℃に２４時間加熱した（　（２Ｒ，３Ｓ）：
　（２Ｒ，３Ｒ）−チオミカミン＝　３４　：　６６　
：　２．３６ｇ　＞。

この溶液を１５℃に冷却し、不溶物を濾取し、苛性ソー
ダ（０，３ｇ　、７．５ミリモル）を水（１２ｍ１！　
）にとかした溶液に撹拌下２５℃で溶解させた。ｐＨ１
０，５のこの溶液を上述の如く加熱し粗チオミカミン（
１，１ｇ、（２Ｒ，３Ｒ，）−チオミカミン；　ｄ、ｅ
、　＞９８．５％）を得、これをインプロパツールから
結晶化させ、純粋な（−）−（ＩＲ，２Ｒ）−千オミカ
ミン（１，０６ｇ　：　１５％収率：全収率６２％）を
得た。

［ａ　］　ｏ”＝−３３，８’　　（ｃ２．　Ｕ、ＩＮ
　ＨＣＩ）実施例６１（−）−（２Ｒ，３Ｒ）−チオミカミンの酸平衡化（２Ｒ，３Ｒ）−チオミカミン（１０，Ｏｇ　、　４６
．９ミリモル）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２
０，０ｇ　、　１０５．０ミリモル）を水（６０ｍＲ）
にとがした溶液を１００℃に４８時間加熱した。

この溶液のＨＰＬＣ分析で（２Ｒ，３Ｒ）チオミカミン
：　（２Ｒ，３Ｓ）−千オミカミン＝６９：３１である
ことが判った。収量は出発（２Ｒ，３Ｒ）チオミカミン
の８７％に相当。

実施例６２（４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−メチルスルホニルフェニル
）−３−アセチル−４−ホルミル＝２．２−ジメチル−
１，３−オキサゾリジン（化合物３つ）の合成化合物３８（Ｉｇ、３ミリモル）、塩化メチレン（７，
５ｍ！＞、２．２．６．６−テトラメチルビペリジニル
−１−オキシ（ＴＥＭＰＯ）（６，１５ｍｇ）、臭化カ
リウム（４１）ｍｇ　）の混合物を氷水浴で０℃に冷却
した。この混合物をはげしく撹拌しつつ、ナトリウムヒ
ポクロライド（３，７ｄ　、７．８％Ｉｌｌ／Ｖ　）に
まず８％重炭酸ソーダ水溶液（１５ｄ　）を、次にＩＮ
　ＨＣＩを加えて作られた？８液（ρ８８．７）に３０
分を要し滴下した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次い
でＴＬＣ（シリカゲル、ン容Ｍ液エチｌレアセテート）
にけした。相分離を行なわせ、水相を塩化メチレン（３
Ｘ１１）ｄ）で抽出し、抽出液と有機相を合わせ、これ
を５％重炭酸ソーダ水溶液（ＩＭ）で洗い、さらに水（
ＩＭ’）で洗った。有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
溶媒を減圧下に蒸発させ化合物３９　（０，４１ｇ　）
を残渣として得た。

実施例６３化合物４と５の５０：５０混合物から化合物６の合成化合物５と化合物４の５１）　：　５０混合物（ｌｏｇ
、３４ミリモル）をクエン＃Ｉ（０，２５ｇ＞をエタノ
ール（３８ｇ）にとかした溶液に加えた。ナトリウムホ
ロハイドライド（０，１５ｇ　、　３．９４ミリモル）
を２部に分け（第１回の１５分後に第２回）２０分で撹
拌下に加え、次にｐＨ７のバッファー水溶液（３０−）
に注入し、塩化メチレン（３１）ｄ）で抽出した。抽出
液を合わせ、水洗し、溶媒を減圧下に除去し粗生成物（
１０，７ｇ）を得た。

通常の処理で、化合物６と化合物３の８４：１６混合物
２．０４ｇと化合物４と化合物５の６０：４１）混合物
６．７ｇが得られた。

実施例６４化合物４の合成化合物３　（２，９５ｇ　、　＋）、＋１モル）、ジメ
チルスルホキシド（４，５ｇ　、帆０５８モル）および
トルエン（７，５−）の混合物を０°Ｃに保ち、これに
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３，８ｇ　、　０
．０２モル）を少しづつ加えた。混合物を０℃に（）、
５時間保ち、トリエチルアミン（４ｇ　、　Ｉ’、１．
ｌ）４モル）を０℃〜５℃で撹拌下、１時間を要して滴
下により加えた。反応混合物を０℃に２時間保ち、次い
で水（２１）ｍｉ！　）に注入した５有機相をり、ＩＮ　ＨＣＩ　（２１Ｊｄ　）で洗い、減
圧で蒸発させ化合物４　（２，３ｇ　）を含む残渣（２
，８ｇ　＞を得た。

実施例６５化合物４の合成化合物３　（２，９５ｇ　、　０．０１モルン、ジメチ
ルスルホキシド（６ｇ　、０．０７７モル）、トルエン
（７，５ｍ）の冷混合物（０℃）に、ベンゼンスルホニ
ルクロライド（３，５ｇ　、　（１，０２モル）を少量
づつ加えた。混合物を０℃に０．５時間保ち、トリエチ
ルアミン（４ｇ、０．０４モル）を０″〜１０℃で撹拌
下１時間を要して滴下により加えた。反応混合物を０℃
に２時間保ち、次に水（２０ｄ　）に注入しな。有機相
を０．１Ｎ　１（Ｃ１（２０ｍＲ）で洗い、減圧で蒸発
させ、化合物４　（２，０５ｇ　）を含む残渣（２，７
ｇ　）を得な。

実施例６６化合物４の合成化合物３　（２，９５ｇ　、　０．０１モル）、ジメチ
ルスルホキシド（３，２ｇ　、　０．１）４モル）およ
び塩化メチレン（８−）の冷混合物（−１０℃）に２．
４．６−ドリイソブロビルベンゼンスルホニルクロライ
ド（４，５５ｇ　、Ｏ−，０１５モル）を滴下で加えた
。

混合物を一５℃に０．５時間保ち、トリエチルアミン（
３ｇ、０．０３モル）を−５℃〜０℃撹拌下に３０分を
要し滴下した。反応混合物を１５℃丈で加温し、１５℃
で４時間撹拌した。次に混合物を水（２０−）中に注入
し、有機相を減圧蒸発させ化合物４（２ｇ）を含む残渣
（８ｇ）を得た。

実施例６７化合物４の合成化合物３　（２，９５ｇ　、　０．０１モル）、ジメチ
ルスルホキシド（３，２ｇ　、　０．０４モル）および
塩化メチレン（８−）の冷混合物（−１０℃ンに２−メ
シチレンスルホニルクロライド（３，３ｇ　、０．０１
５モル）を少量づつ加えた。混合物を一５℃に０．５時
間保ち、トリエチルアミン（３ｇ、０．ｏ３モル）を−
５″〜０°Ｃ１撹拌下、３０分を要して滴下した。

反応混合物を０℃で４時間撹拌し、次に水（２す７）中
に注入し、有機相を減圧蒸発させ、化合物４　（２ｇ）
を含む残渣（４，２ｇ　＞を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）（Ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（２Ｓ、３Ｓ
）式中ＸはＨ、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３Ｓ、ＣＨ＿３ＳＯまた
はＣＨ＿３ＳＯ＿２で表される化合物の３位のヒドロキ
シルとアミノ基を保護し、（Ｂ）ＣＨ＿２ＯＨ基をホルミルあるいはホルミル誘導
体、カルボキシルまたはカルボキシ誘導体に酸化し、酸
化された基に対しアルファ位の炭素原子をエピ化し（Ｃ）酸化された基を還元して一級アルコールにもどし（Ｄ）（Ａ）工程で導入された保護基を除去し、３位の
ベンジル中心をエピ化する各工程からなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中ＸはＨ、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３Ｓ、ＣＨ＿３ＳＯま
たはＣＨ＿３ＳＯ＿２）で表される３−フェニル−２−アミノ−１，３−プロパ
ンジオールの２つの立体中心を変換する方法。
（２）式（II）でＸがＣＨ＿３Ｓを表す化合物、即ち（
２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミンの２つの立体中心を変換す
る請求項第１項記載の方法。
（３）工程（Ａ）での保護が、式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼［III、（２Ｓ、３
Ｓ）］（式中Ｒ＿２は低級アルキル、ジクロロメチル、フェニ
ル、アルコキシまたはベンジルオキシ基；Ｒ＿５は低級
アルキルまたはアシル；Ｒ＿６は水素原子またはＲ＿５
とＲ＿６とでＣ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）を形成し、Ｒ＿３
とＲ＿４は互いに同一または異なる基で水素原子、低級
アルキル、フェニル、低級アルコキシ、あるいはＲ＿３
とＲ＿４とが一緒になり酸素あるいは硫黄原子を表し、
あるいはテトラまたはペンタメチレン鎖を表す）の化合物を作ることにより行われる請求項第２項記載の
方法。
（４）工程（Ａ）の保護が、式（III−Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（III−Ａ）（式中Ｒ＿１はアルキルまたはアシル、Ｒ＿２は前述の
通り）で表される化合物を作ることにより行われる請求項第２
項記載の方法。
（５）式III−Ａの化合物において、Ｒ＿１がメチルま
たはエチルでＲ＿２がメチルである請求項第４項記載の
方法。
（６）工程（Ａ）での保護が、式（III−Ｂ）▲数式、
化学式、表等があります▼（III−Ｂ）（式中Ｒ＿２は前述の通り、Ｒ＿３とＲ＿４は同一もし
くは異なる基で、水素原子、低級アルキル、フェニル、
低級アルコキシ、またはＲ＿３とＲ＿４とで酸素または
硫黄原子またはテトラあるいはペンタメチレン鎖を表す
）の化合物を作ることにより行われる請求項第２項記載の
方法。
（７）工程（Ｂ）で、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ、（２Ｒ、３Ｓ
）］（式中Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は夫々前述せる通り；Ｒ
＿７は水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは
メトキシ、エトキシ）、アミノ基、モノあるいはジアル
キルアミノ）で表される化合物が作られる請求項第２項記載の方法。
（８）工程（Ｂ）での２位炭素原子のエピ化が、式（Ｖ
）の化合物をプロトン非受授性媒体中あるいは溶剤不存
在下に非求核性塩基で処理することにより行われる請求
項第７項記載の方法。
（９）工程（Ｃ）で式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼［VI、（２Ｒ、３Ｓ
）］（式中Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は夫々前述せる通り）で
表される化合物が作られる請求項第２項記載の方法。
（１０）工程（Ｃ）で、工程（Ｂ）の化合物の還元が実
質的に中性の還元剤を用いバッファーの存在もしくは不
存在下に行われる請求項第９項記載の方法。
（１１）還元剤がバッファー、カルシウムクロライドま
たは弱酸存在下のナトリウムボロハイドライドである請
求項第１０項記載の方法。
（１２）工程（Ｄ）が脱保護基と３位ベンジル炭素原子
のエピ化を同時に行うことにより実施せられる請求項第
２項記載の方法。
（１３）工程（Ｄ）が工程Ｃの化合物を水性媒体中、２
０〜１００℃の温度下、１〜３当量の強酸で処理するこ
とにより実施せられる請求項第１２項記載の方法。
（１４）工程Ｄにおいて３位ベンジル炭素原子のエピ化
が保護基の除去のための加水分解後に実施せられる請求
項第２項記載の方法。
（１５）ベンジル炭素原子のエピ化が酸性水中、強酸の
存在または不存在下のカルボン酸中、少なくとも化学量
論的量の強酸の存在下でのアルコール媒体中あるいは強
酸存在下での酸無水物、好ましくは酢酸無水物、水和ｐ
−トルエンスルホン酸中で実施せられる請求項第１４項
記載の方法。
（１６）式［ I 、（２Ｓ、３Ｓ）］の化合物でＸ＝Ｈ
、ＣＨ＿３Ｓである場合に、（Ｄ−１）３位のベンジル
センターをエピ化して（２Ｓ、３Ｓ）構造でＸ＝Ｈ、Ｃ
Ｈ＿３Ｓである化合物（II）を得、（Ａ）Ｄ−１工程の
生成物の３位のヒドロキシル基とアミノ基を保護し、（Ｂ）ＣＨ＿２ＯＨ基をホルミル、カルボキシまたはカ
ルボキシ誘導体に酸化し、酸化された基のアルファ位の
炭素原子をエピ化し（Ｃ）酸化された基を還元して一級アルコールにもどし（Ｄ−２）工程Ａで導入された保護基を除去する各工程
からなる請求項第１項記載の方法。
（１７）（Ａ）式［III、（２Ｓ、３Ｓ）］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III、（２Ｓ、３
Ｓ）］（式中Ｒ＿２は低級アルキル、ジクロロメチル、フェニ
ル、アルコキシまたはベンジルオキシ基；Ｒ＿５は低級
アルキルまたはアシル；Ｒ＿６は水素原子またはＲ＿５
とＲ＿６とでＣ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）基を作り、Ｒ＿３
とＲ＿４は同一または異なる基で水素原子、低級アルキ
ル、フェニル、低級アルコキシあるいはＲ＿３とＲ＿４
とで酸素または硫黄原子またはテトラあるいはペンタメ
チレン鎖を作る）の化合物を得るために（２Ｓ、３Ｓ）
−チオミカミンの３位のヒドロキシル基とアミノ基を保
護し、（Ｂ）ＣＨ＿２ＯＨ基をホルミルあるいはホルミル誘導
体、カルボキシルまたはカルボキシ誘導体に酸化し、酸
化された基のアルファ位の炭素原子をエピ化し、（Ｃ）酸化された基を還元して一級アルコールにもどし
、式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼［VI、（２Ｒ、３Ｓ
）］（式中Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は夫々前述の通り）で表
される化合物を得、（Ｅ）化合物（VI）のＣＨ＿２ＯＨ基をＣＨ＿２Ｆに変
えて、式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼［VII、（２Ｓ、３
Ｓ）］（式中Ｒ＿２、Ｒ＿５、Ｒ＿６は夫々前述せる通り）で
表される化合物を得、（Ｄ）工程Ａで導入された保護基を除去し、式（VII）
化合物の３位のベンジル中心をエピ化する各工程からな
る（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミンから出発して（２Ｓ、
３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロ
キシ−２−アミノ−１−フルオロプロパンを得る方法。
（１８）工程ＥがＣＨ＿２ＯＨ基をメシル化し、メシル
誘導体にポリグリコール中ＫＦを反応させることにより
実施せられる請求項第１７項記載の方法。
（１９）２Ｓ、３Ｓ−チオミカミンをアセトンを用いて
縮合させ（４Ｓ、５Ｓ）−５−（４−メチルチオフェニ
ル）−４−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，
３−オキサゾリジンになし、またそのＮ−アセチル化を
行い；ヒドロキシメチル基をホルミルに酸化し、オキサゾリジ
ンの４位の炭素原子をエピ化し；ホルミルをＮａＢＨ＿４でヒドロキシメチルに還元し、
フェニルに隣接する炭素原子をエピ化し、また（２Ｒ、
３Ｒ）−チオミカミンの保護基をはずすため、水性媒体
中の酸あるいは酢酸無水物とｐ−トルエンスルホン酸で
処理する各工程からなる（２Ｓ、３Ｓ）−チオミカミン
の２つの立体中心を変換する請求項第１項記載の方法。
（２０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿２は低級アルキル、ジクロロメチル、フェニ
ル、アルコキシあるいはベンジルオキシ基；Ｒ＿５は低
級アルキルあるいはアシル；Ｒ＿６は水素原子あるいは
Ｒ＿５とＲ＿６とでＣ（Ｒ＿３）（Ｒ＿４）基を作り、
Ｒ＿３とＲ＿４は同一あるいは異なる基で水素原子、低
級アルキル、フェニル、低級アルコキシあるいはＲ＿３
とＲ＿４とで酸素あるいは硫黄原子、またはテトラある
いはペンタメチレン鎖を作り；Ｒ＿７は水素原子）で表
される化合物。