IT8922075A1 - Processo per l'inversione stereochimica di (2s, 3s)-2-ammino-3-fenil-1 , 3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r, 3r). - Google Patents

Processo per l'inversione stereochimica di (2s, 3s)-2-ammino-3-fenil-1 , 3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r, 3r). Download PDF

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Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE AVENTE PER TITOLO:
"Processo per l'inversione stereochimica di (2S,3S)-2-ammino-3-fenil-1,3-propandioli nei corrispondenti enantiometi (2R,3R)"
Riassunto
Viene descritto un processo in quattro fasi per trasformare (2S,3S)-2-anunino-3-fenil-l,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2R,3R)*
I composti di arrivo sono utili intermedi per la sintesi di antibiotici quali Cloramfenicolo, Tiamfenicolo e Fluorienicolo. I composti di partenza sono generalmente prodotti di scarto della sintesi dei suddetti antibiotici.
di (2S,3S)-2-ammino-3-fenil-l,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2R,3R)?
Diversi 2-ammino-3-fenil-l,3-propa.ndioli sono utili come intermedi per la sintesi di antibiotici quali Cloramfenicolo (Merck Index, Xa Ed., n? 2035, pag.289) e Tiamfenicolo (Merck Index, Xa Ed., n? 9140> pag. 1332). Spesso la loro sintesi ? accompagnata da prodotti di scarto di configurazione non corretta.
I suddetti prodotti si possono raggruppare sotto la seguente formula
(I)
I composti di formula I di configurazione (2R,3R) servono alla preparazione degli antibiotici sopra citati mentre gli enantiomeri I (2S,3S) sono in genere prodotti di scarto della sintesi industriale.
I composti di formula I in cui X=N0^ sono noti come treo-(2R,3R)-micamina e (2S,3S)-micamina mentre quelli in cui X=CH3S come treo-(2R,3R)-tiomicamina e (2S,3S)-tiomicamina.
Un ulteriore composto ad attivit? antibiotica in fase di sviluppo ? il Fluorfenicolo (Brevetto Europeo n? 14437 - Schering Co.) che ha struttura analoga a quella del Tiamfenicolo in cui per? al posto dell'ossidrile primario vi ? un atomo di fluoro.
La sintesi del Fluorfenicolo, (2S,3R)-3~(4-metilsulfonilfenil)-3-idrossi-2-dicloroacetammido-l-fluoro-propano, pu? essere eseguita partendo dalla (2R,3R)-tiomicamina (si veda anche domanda di brevetto europeo n? 130633 - Zambon S.p.A.) Alcuni processi di sintesi del Cloramfenicolo o del Tiamfenicolo prevedono la preparazione di una miscela racema degli isomeri treo (2R,3R)+(2S,3S) della micamina o della tiomicamina.
L'isomero desiderato treo (2R,3R) viene poi separato attraverso processi di risoluzione e viene convertito nel prodotto ad attivit? antibiotica per N-dicloroacetilazione e, nel caso del Tiamfenicolo, per ossidazione del gruppo CH3 S a CH3 SO2 .
L'isomero treo-(2S,3S) invece costituisce un prodotto di scarto della sintesi, che deve essere eliminato incrementando ulteriormente il costo dell'isomero desiderato.
Sono stati studiati alcuni processi che permettono di racemizzare gli intermedi (2S,3S) e cio? di convertirli in miscele 1:1 di isomeri treo (2R,3R) e (2S,3S)[Tetrahedron Letters, 29, 5561, (1988) e riferimenti l? citati/.
Da questi racemi l'isomero (2R,3R) deve essere separato e l'isomero (2S,3S) deve essere di nuovo racemizzato.
Il processo via racemizzazione di amminodioli diventa quindi oneroso.
Sarebbe dunque utile disporre di un processo che permetta l'inversione totale della stereochimica dei prodotti di scarto della sintesi del Cloramfenicolo e Tiamfenicolo, trasformando direttamente gli intermedi sopra riportati (formula I) di configurazione 2S,3S nei loro enantiomeri 2R,3R utili per la sintesi di composti ad attivit? antibiotica.
Tuttavia, per quanto di nostra conoscenza, non ? mai stato precedentemente descritto un processo che permetta tale inversione
Abbiamo ora trovato e forma oggetto della presente invenzione, un processo in pi? fasi di costo contenuto e con elevate rese globali, che permette di convertire gli intermedi sopra riportati di configurazione 2S,3S nei corrispondenti composti a configurazione 2R,3R.
Il processo di inversione di entrambi i centri stereogenici oggetto dell'invenzione prevede le seguenti fasi che di seguito verranno descritte in dettaglio.
A) Protezione del gruppo amminico e dell?ossidrile in posizione 3 di (2S,3S)-3-fenil-2-ammino-l,3-propandioli di formula
[I? (2S,3S)]
B) Ossidazione del gruppo CH OH a formile o derivato formilico, carbossile o derivato carbossilico ed epimerizzazione dell'atomo di carbonio in alfa al gruppo ossidato.
C) Ripristino della funzione alcolica primaria per riduzione del gruppo ossidato.
D) Rimozione dei gruppi protettivi introdotti nella fase A ed epimerizzazione del centro benzilico in 3?
Poich? il processo della presente invenzione riveste particolare importanza quando applicato alla sintesi del Tiamfjenicolo e, come pi? sotto riportato, del Fluorienicolo e poich? ambedue questi composti possono essere preparati dalla (2R,3R)-tiomicamina o da intermedi del processo, il processo verr? illustrato con particolare enfasi nella sua applicazione alla inversione dei centri stereogenici della (2S,3S)-tiomicamina.
Resta inteso che, qualora non diversamente specificato, quanto verr? illustrato per la tiomicamina vale anche per gli altri intermedi di formula I. Nella seguente descrizione, con il termine alchile inferiore o alcossile inferiore intendiamo riferirci ad un alchile C1 -C4 o ad un alcossile C1 -C4 : con il termine derivato carbossilico intendiamo riferirci ad un gruppo alcossicarbonile in cui l'alcossile ha 1-4 atomi di carbonio, ad un gruppo amminocarbonile o ad un gruppo mono 0 dialchilamminocarbonile in cui l'alchile ha 1-4 atomi di carbonio) con derivato formilico intendiamo riferirci ad acetali del gruppo aldeidico, ossime ed idrazoni; con il termine acile intendiamo riferirci ad un radicale acilico di un acido carbossilico inferiore avente da 2 a 5 atomi di carbonio 0 di un acido benzoico eventualmente sostituito con atomi di cloro o bromo 0 gruppi alchilici inferiori.
Fase A
La protezione dell'ossidrile in posizione 3 e dell'atomo di azoto viene eseguita mediante procedure di per s? note, sia attraverso l'introduzione dei due gruppi proteggenti distinti (III-A) sia mediante protezione dell'ossidrile e dell'atomo d'azoto per formazione di un derivato ossazolidinico (III-B).
Protezione tipo A: viene eseguita trasformando l'ossidrile in 3 in etere o in estere con un acile ed acilando il gruppo NH . Ambedue le reazioni vengono eseguite con metodi di per s? convenzionali.
La trasformazione in etere ? quella al momento preferita e pu? essere convenientemente eseguita per riscaldamento della tiomicamina in alcool (ad esempio metanolo o etanolo) in presenza di un eccesso di un acido minerale (ad esempio acido solforico). La reazione fornisce con resa praticamente quantitativa il derivato etereo di configurazione 2S,3S (ad esempio 3-fenil-3-etossi-2-ammino-l-propanolo).
La reazione di acilazione dell'atomo di azoto viene eseguita usando un agente acilante scelto tra alogenuri di acidi carbossilici o carbonici, anidridi o esteri secondo convenzionali tecniche di ammidazione.
Per questioni di economicit? si preferisce impiegare cloruro d'acetile o anidride acetica ottenendo la corrispondente acetammide.
Appare chiaro al tecnico del ramo come l'ossidrile ed il gruppo ammino possano essere protetti con una variet? di metodi, compatibili con le funzionalit? della molecola, senza che ci? costituisca una variazione significativa dell'oggetto della presente invenzione.
Per un compendio dei metodi noti di protezione di ossidrili alcolici ? di gruppi ammino si rimanda a T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J.Wiley and Son - New York, capitoli 2 e 7 rispettivamente.
Le due reazioni sopra riportate forniscono la tiomicamina protetta di formula:
CH OH
(III-A)
NH-CO-R
in cui R1 rappresenta un alchile o un acile ed R2 rappresenta un alchile inferiore, diclorometile, un fenile, un alcossile o un gruppo benzilossi
Di preferenza nei composti di formula (III-A) R1 rappresenta un metile o etile ed R2 un metile.
Operando in maniera del tutto analoga possono essere preparati gli analoghi dei composti (III-A) derivati dalla (2S,3S)-micamina o degli altri intermedi di formula I.
Protezione di tipo B: consiste nel preparare un derivato della N-acil-1,3-ossazolidina ottenuta per chiusura ad anello eterociclico tra l'atomo d'azoto e l'ossidrile in 3? L'ossazolidina viene preparata proteggendo dapprima l'ossidrile primario come estere e l'azoto come ammide con tecniche convenzionali.
Di preferenza l'acilante dell'ossidrile (estere) e quello dell'azoto (ammide) saranno uguali tra loro.
La reazione viene eseguita facendo reagire la tiomicamina con un eccesso di agente acilante (cloruro, anidride o estere di un acido carbossilico o carbonico) per.ottenere dapprima un diestere in cui ambedue gli ossidrili della molecola sono stati esterificati. Per catalisi basica il diestere evolve nel prodotto desiderato di formula
(IV-A)
dove gli R2 sono uguali o diversi tra loro ed hanno gli stessi significati sopra riportati.
La preparazione di composti di formula IV-A ? gi? stata descritta nel brevetto italiano n? 1.186.716 (Zambon S.p.A.) che riguarda un processo per la racemizzazione della 2S,3S-treotiornicamina.
Per questioni di economicit? si preferisce usare come acilante un derivato acetico ottenendo il composto in cui ambedue gli R sono metile.
In una forma pratica di attuazione la reazione viene eseguita in un unico passaggio facendo reagire la (2S,3S)-tiomicamina con 2 moli di cloruro d'acetile e 2 moli di una base organica non nucleofila (ad esempio Et3N) iti un diluente inerte quale un solvente cloroorganico alifatico o aromatico (ad esempio cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, diclorobenzene).
Alternativamente si pu? preparare 1'N-acil-derivato della tiomicamina per reazione con un cloruro acilico o un cloroformiate ed esterificare l'ossidrile primario con metodi convenzionali.
La tiomicamina protetta sia come estere sull'ossidrile primario sia come ammide sull'NH viene quindi trasformata in un derivato ?
ossazolidinico di formula
(III-B)
in cui R2 ha i significati sopra riportati, R3 ed R4 uguali o diversi tra loro rappresentano atomi d'idrogeno, alchili inferiori, fenili, alcossili inferiori oppure R3 ed R4 insieme costituiscono un atomo d'ossigeno o di zolfo o una catena tetra o pentametilenica.
La preparazione di alcuni dei composti di formula III-B ? stata descritta nella domanda di brevetto europea n? 130.633 (Zambon S.p.A.) che riguarda un processo di preparazione del Fluorienicolo.
La preparazione dei composti di formula (III-B) dalla tiomicamina protetta prevede una condensazione con un'aldeide o suo acetale (per ottenere i composti di formula III-B in cui R3 =R4 =H o R3 =H, R4 =alchile o arile) un chetone o suo chetale (per R ed R4=alchile o R3 ed R4 insieme = catena tetra o pentametilenica), con un ortoformiato (per R3 =H ed R4 =alcossile), con un cloroformiato, un dialchilcarbonato o tiocarbonato (per R3 ed R4 insieme=atomo di ossigeno o di zolfo).
Esempi specifici di composti adatti a condensare con la tiomicamina protetta per fornire l'ossazolidina sono i seguenti: formaldeide, acetaldeide, propionaldeide, benzaldeide e loro acetali, acetone, dietilchetone, metil-etilchetone, acetofenone, ciclopentanone, cicloesanone, e loro chetali, trimetilortoformiato, trietilortoformiato, cloroformiato di alchile, dietilcarbonato e dietiltiocarbonato.
Per evitare di introdurre nella molecola un nuovo centro di asimmetria si preferisce preparare un*ossazolidina in cui R3=R4. Risultano quindi preferiti la formaldeide ed i chetoni simmetrici quali acetone, dietilchetone, ciclopentanone o cicloesanone ed i loro chetali.
Per questioni economiche si preferisce usare formaldeide, acetone o il suo dimetilchetale (2,2-dimetossi-propano).
La reazione di condensazione viene eseguita in presenza di quantit? catalitiche di un acido ad esempio un acido solfonico o acido solforico evitando una eccessiva acidit? del sistema, ad una temperatura compresa tra il valore ambiente e 100?C, in un solvente inerte.
La reazione fornisce l'ossazolidina in cui il gruppo CH2OH ? protetto come estere in accordo alla protezione precedentemente introdotta sulla tiomicamina.
L'ossazolidina di formula III-B viene ottenuta per liberazione del suddetto ossidrile mediante trattamento con una base alcalina in un solvente alcolico eventualmente in presenza di acqua. In alternativa, la preparazione dell'ossazolidina III-B pu? essere eseguita trattando direttamente la tiomicamina con un agente in grado di formare l'ossazolidina come sopra illustrato che pu? fungere anche da solvente (ad esempio usando acetone sia come reagente che come solvente) in condizioni di distillazione azeotropica dell'acqua di reazione (ad esempio in presenza anche di toluene).
Si ottiene cos? l'ossazolidina di formula
(?V-B)
in cui R3 ed R4hanno i significati sopra riportati.
La N-acilazione del composto IV-B con un alogenuro o estere acilico in presenza di una base fornisce poi l'ossazolidina III-B
Anche in questo caso si preferisce, per gli stessi motivi sopra riportati, che R3 ed R4 siano uguali tra loro, ad esempio R =R =CH .
Dalle reazioni sopra riportate si ottiene dunque la tiomicamina protetta sia sull'ossidrile in posizione 3 che sull?azoto sotto forma di un derivato aperto (III?A) o ciclico (III-B).
Per comodit? raccogliamo sotto un'unica formula (formula III) i due tipi di protezione sopra descritti
[III, (2S,3S)]
dove R2 ha i significati sopra riportati,
R5 rappresenta un alchile o un acile inferiore ed R6 un atomo d'idrogeno oppure R5 ed R6 insieme costituiscono un gruppo -C(R )(R )- dove R3 ed hRa4nno i significati sopra riportati. Operando in maniera analoga si possono preparare i composti di formula III derivati dalla micamina e dagli altri intermedi di formula I.
Fase B
Comprende l'ossidazione del gruppo CH OH dei composti di formula III e 1'epimerizzazione dell'atomo di carbonio in alfa al gruppo ossidato.
I due passaggi sono stati raggruppati in un'unica fase in quanto, dipendentemente dalle condizioni operative della fase di ossidazione, si pu? avere una contemporanea epimerizzazione. II gruppo CH OH dei composti III viene dunque ossidato a formile, carbossile o derivato carbossilico, preferibilmente metossicarbonile o etossicarbonile.
La reazione di ossidazione viene di preferenza eseguita usando reattivi che non ossidino il gruppo CH S presente sull'anello aromatico.
A questo proposito si rimanda a J. March, "Advanced Organic Chemistry", 3a Edizione, J.Wiley & Son - New York, per un compendio dei metodi di ossidazione di alcoli primari ad aldeidi o derivati carbossilici ed ai seguenti lavori:
- A.J. Mancuso, D. Swern, Synthesis, 1?5, 51981)
- D.F. Taber et al., J. Org. Chem., 52, 5621, (1987)
- J.C. Collins, Tetrahedron Lett., 3363, (1968)
e riferimenti l? citati.
L'ossidazione di Oppenhauer 0 quella di Swern-Moffatt sono adatte allo scopo, anche se qualsiasi ossidante in grado di dare la chemoselezione desiderata pu? essere ugualmente utile.
La sperimentazione condotta secondo le condizioni di Swern (dimetilsolfossido, cloruro d'ossalile seguita da trattamento con trietilammina a bassa temperatura) ha dato risultati soddisfacenti. Alternativamente, sono stati impiegati come reagenti cloro e dimetilsolfuro oppure P2O5. e dimetilsolfossido oppure ancora CrO3 e piridina 0 cloro e piridina ottenendo risultati analoghi.
L'ossidazione del gruppo idrossimetilico del composto III a carbossile 0 alcossicarbonile viene pure eseguita con tecniche note
Si ottengono cos? i composti di formula
[V, (2R,3S)]
in cui R2, R5 ed R6 hanno i significati sopra riportati ed R. rappresenta un atomo d'idrogeno, un ossidrile, un alcossile, preferibilmente metossi o etossi, un gruppo ammino, mono o dialchilammino.
Dai composti di formula V in cui R7=H (C0R7=formile) si possono preparare derivati carbonilici quali ossime, idrazoni e acetali questi ultimi sono preparabili anche in fase di ossidazione. Anche se in generale ci? non risulta necessario, lo scopo di trasformare il formile in un derivato carbonilico ? quello di variare la solubilit? nei diversi solventi per facilitare la separazione dei prodotti.
I derivati carbonilici possono quindi essere ritrasformati in formile oppure essere direttamente ridotti a idrossimetile secondo la fase successiva.
Preferibilmente la preparazione dei composti di formula V in cui R7 ? diverso da idrogeno verr? eseguita preparando per ossidazione dapprima i composti in cui R7 ? un alcossile e da queste, quando desiderato, i composti in cui R7 rappresenta un ossidrile o un gruppo ammino, mono o dialchilammino.
Per la loro maggiore facilit? di preparazione, in presenza del gruppo CH 3 S, i composti di formula V preferiti sono quelli in cui ? un atomo d'idrogeno.
Ricordiamo che in base alle convenzioni di nomenclatura la sostituzione di un gruppo CH2 OH con un gruppo CO-R7 modifica la denominazione della configurazione dell'atomo di carbonio in 2 (da R ad S) senza che la sua configurazione iniziale sia cambiata.
La presenza del gruppo formilico o alcossicarbonilico, o gli altri gruppi sopra riportati, nei composti V permette l'epimerizzazione del carbonio in alfa sia in condizioni acide che basiche.
Ci? permette quindi di ottenere una miscela di composti V aventi configurazione 2R,3S e 2S,3S. Quest'ultimo ? quello desiderato in cui il centro in 2 ha invertito la sua configurazione.
Abbiamo sorprendentemente trovato che operando l'epimerizzazione con basi non nucleofile quali ad,esempio le ammine terziarie (in particolare trietilammina e diazabicicloottano) in un mezzo non protico si ottiene una miscela di equilibrio dei composti V (2R,3S) e (2S,3S) dalla quale, eventualm?nte per aggiunta di un innesco di V (2S,3S), si ottiene la precipitazione del composto desiderato con contemporanea riequilibrazione dei composti V in soluzione.
Si ottiene cos? il composto desiderato V (2S,3S) con un'alta purezza diastereoisomerica e con rese del 90%.
La stessa reazione pu? essere eseguita con risultati analoghi operando in assenza di solvente. Data l'elevata resa in composto V (2S,3S) il grezzo pu? essere usato per la reazione successiva senza isolare il prodotto, avendo cura di eliminare il catalizzatore di epimerizzazione (acido o base).
Appare chiaro che, in alternativa, ? possibile superare il prodotto ossidato (ad esempio per trasformazione del formile in un derivato carbonilico che ne altera la solubilit? nel mezzo di reazione) anche non in condizioni equilibranti.
Come sopra accennato, le condizioni di ossidazione del gruppo idrossimetilico dei composti III possono portare ad un grado pi? o meno spinto di epimerizzazione. Nel caso ci? avvenga, ad esempio terminando l'ossidazione di Swern con trietilammina, si operer? di conseguenza per sottrarre all'equilibrio l'isomero V (2S,3S).
Operando in maniera analoga ? possibile preparare l'analogo del comp?sto V (2S,3S) derivato dalla micamina o dagli altri intermedi di formula I.
Naturalmente in questi casi diminuiscono i problemi di ossidazioni indesiderate ampliando quindi la scelta degli agenti ossidanti e permettendo anche una pi? facile sintesi dei composti in cui il gruppo CH OH viene ossidato a carbossile o derivato carbossilico.
Fase C
Consiste nella riduzione del gruppo CO-R7 del composto V (2S,3S) ad idrossimetile per ottenere un composto di formula
[VI, (2R,3S)]
in cui R2, R5 ed R6hanno gli stessi significati sopra riportati.
Ricordiamo ancora che il cambio di configurazione dell'atomo di carbonio in 2 (da 2S nel composto V a 2R nel composto VI) ? dovuto soltanto alle convenzioni di nomenclatura ma non corrisponde ad una inversione di configurazione.
La riduzione del gruppo CO-R7 ad idrossimetile deve essere eseguita in condizioni tali da non risultare epimerizzanti e da non ridurre altri gruppi funzionali.
In particolare devono essere evitate sia condizioni decisamente acide che decisamente basiche.
Occorre quindi impiegare un riducente sostanzialmente neutro e/o operare in presenza di un tampone.
Un riducente adatto per l'uso industriale ? il sodio boroidruro in alcool. Poich? il prodotto per uso industriale pu? contenere sodio idrossido si preferisce impiegare anche un tampone o un sale di calcio (ad esempio CaCl2) o un acido debole.
Per un compendio dei metodi noti di riduzione di aldeidi ad alcoli si rimanda ancora a J. March sopra citato.
Operando in queste condizioni la riduzione ? molto selettiva e porta al composto VI (2R,3S) con alta resa e purezza.
Operando in maniera analoga si preparano gli analoghi del composto VI (2R,3S) derivati dalla micamina e degli altri intermedi di formula I.
Fase D
Consiste nella deprotezione dell'ossidrile in 3 e del gruppo animino in 2 e nell'epimerizzazione dell'atomo di carbonio benzilico in posizione 3*
Le reazioni sono state raggruppate in un'unica fase in quanto possono essere eseguite nello stesso ambiente di reazione, in quanto la reazione di deprotezione, quando eseguita nelle condizioni sperimentali sotto riportate, porta gi? all'ottenimento del prod?tto epimerizzato ed anche in quanto la reazione di epimerizzazione pu? precedere la reazione di deprotezione. La fase D pu? essere convenientemente eseguita scaldando ad una temperatura compresa tra 20 e 100?C una sospensione del composto VI (2R,3S) in acqua contenente 1-3 equivalenti di un acido forte per mole di composto VI.
Adatti acidi sono acido cloridrico, bromidrico, solforico, metansolfonico e p.toluensolfonico.
Nel giro di breve tempo il comp?sto VI (2R,3S) viene idrolizzato ad N-acil-amminodiolo e in tempi pi? lunghi avviene 1'epimerizzazione dell'atomo di carbonio in 3? Questa importante osservazione permette di realizzare una variante al processo che verr? pi? avanti illustrata.
All'equilibrio il rapporto tra tioraicamina 2R,3S e 2R,3R ? di circa 30:70.
Il raffreddamento della soluzione all'equilibrio comporta la precipitazione della (2R,3R)-tiomicamina, e cio? del prodotto di doppia inversione rispetto al prodotto di partenza del processo, sotto forma di sale con l'acido presente.
Per trattamento del sale con una base si ottiene la (2R,3R)-tiomicamina come base libera enantiomericamente pura.
Le acque madri vengono addizionate di acido e sottoposte a riscaldamento per rimettere in equilibrio il diastereomero (2R,3S) con quello (2R,3R)?
Si ripete il ciclo fino ad esaurimento della tiomicamina.
In alternativa si pu? aggiungere alle acque madri altro acido ed altro composto VI (2R;3S) ripetendo sia l'idrolisi che l'equilibrazione.
Una procedura alternativa per eseguire la fase D consiste nell'eseguire le fasi di idrolisi (D-2) e sottop?rre successivamente ad equilibrazione la (2R,3S)-tiomicamina cos? ottenuta. L'epimerizzazion? del centro benzilico pu? essere eseguita secondo le seguenti condizioni sperimentali:
- in acqua acida isolando il sale della tiomicamina con l'acido prescelto oppure isolando la tiomicamina come base libera previa alcalinizzazione della miscela dopo epimerizzazionej - in un acido carbossilico (acetico o propionico) come solvente, eventualmente in presenza di un acido fortej si isolano esteri e/o ammidi della tiomicamina dipendentemente dalla concentrazione e dalla quantit? di acido impiegata. La tiomicamina libera si ottiene per idrolisi in condizioni blande; - in un mezzo alcolico (metanolo o etanolo) in presenza di una quantit? almeno stechiometrica di un acido forte. In questo caso, volendo, si pu? isolare un etere derivato dall?alcool impiegato (3-alcossi-analogo della tiomicamina) dal quale si ottiene la tiomicamina libera per blanda idrolisi del gruppo etereo. In alternativa l'idrolisi pu? essere effettuata nell'ambiente di reazione per semplice diluizione con acqua della miscela dopo epimerizzazione.
Le reazioni sopra riportate portano all'ottenimento della (2R,3R)-tiomicamina e cio? del composto II (2R,3R) in cui X=CH3S. In maniera analoga viene eseguita la fase 0 per l'ottenimento del composto di formula I (2R,3R) in cui X=H.
Volendo preparare i composti di formula I in configurazione (2R,3R) in cui X=CH3SO2 o NO2 occorre eseguire la fase D in modo diverso.
L'inversione dell'atomo di carbonio in 3 (centro benzilico) viene eseguita per sostituzione nucleofila di tipo S 2.
Il composto VI (2R,3S) viene dapprima sottoposto a blanda idrolisi per liberare l'ossidrile benzilico lasciando l'azoto protetto come ammide. Si protegge il gruppo CH OH come estere per reazione con un alogenuro acilico in presenza di una base ottenendo quindi un composto di formula IV-A di configurazione 2R,3S. Si tratta questo con cloruro di tionile in diclorometano e si sottopone ad idrolisi totale il prodotto di reazione.
Una procedura alternativa consiste nel trattare direttamente con basi il composto VI (2R,3S) senza cio? aver liberato l?ossidrile benzilico. Il prodotto desiderato viene poi ottenuto liberando i gruppi funzionali per blanda idrolisi in ambiente acido.
Il processo sopra descritto permette quindi, attraverso le quattro fasi A, B, Ce D, di invertire ambedue gli atomi di carbonio asimmetrici di molecole di formula II.
Questo risultato ? reso possibile da una doppia inversione che avviene mediante due successive reciproche induzioni. Nella prima inversione l'atomo di carbonio benzilico induce la configurazione preferenziale dell'atomo di carbonio in 2 legato all'azoto ed al gruppo ossidato, nella successiva induzione l'atomo di carbonio a configurazione R in 2 induce configurazione R durante la fase di equilibrazione dell'atomo di carbonio benzilico.
E' importante sottolineare come le reazioni coinvolte nel processo avvengano con rese elevate e mediante l'impiego di reagenti di basso costo e di normale uso industriale.
Inoltre, come accennato all'inizio della descrizione, il processo si presta facilmente per la preparazione di (2S,3R)-3-(4-metiltiofenil)-3-idrossi-2-ammino-l-fluoro-propano o dell'analogo 3-(4-metilsulfonil-fenil)-derivato che sono utili intermedi per la sintesi del Fluorfenicolo (Brevetto europeo 14437)? Occorre ancora ricordare che per convenzioni di nomenclatura la presenza di un atomo di fluoro al posto dell'ossidrile determina un cambiamento di denominazione della configurazione dell'?tomo di carbonio in 2 (da R a S) senza che ci? comporti variazioni nella configurazione.
Nella domanda di brevetto europeo n? 130633 (Zambon S.p.A.) viene descritto un processo per la preparazione del Fluorfenicolo che comprende la sostituzione dell'ossidrile con un atomo di fluoro in composti ciclici tra cui anche ossazolidine e 1,3-ossazolidin-2-oni.
Il processo oggetto della presente invenzione pu? essere applicato alla sintesi del Fluorienicolo nel seguente modo.
Dopo aver eseguito l'inversione del centro asimmetrico in 2 e dopo aver ridotto il gruppo formile (o alcossicarbonile) ad idrossimetile, e cio? dopo aver eseguito le fasi A, B, e C, si trasforma il gruppo CH2OH del prodotto di reazione /VI (2R,3S_)7 in CH2 F.
La trasformazione viene eseguita secondo quanto descritto nella domanda di brevetto europea n? 130633 sopra citata e preferibilmente attraverso una mesilazione dell'ossidrile in 1 e reazione del prodotto mesilato con KF in poliglicole.
Si ottiene cos? un composto di formula
/VII, <2S,3S27 in cui R2, R5 ed,R6hanno i significati sopra riportati.
Eseguendo la fase D del processo sul composto VII si ottiene l'inversione del centro benzilico e la liberazione dei gruppi proteggenti ottenendo il (2S,3R)-3-(4-metilt:iofenil)-3-idrossi-2-ammino-l-fluoro-propano da cui con metodi noti si prepara il Fluorienicolo.
Anche in questo caso ? possibile eseguire il processo partendo da 4-metilsolfonil-derivati (II, X=CH/-S0 ) oppure preparare il corrispondente intermedio per ossidazione del gruppo CH3S o CH3SO2 nel composto VII.
L'epimerizzazione del centro benzilico in 3 verr? poi eseguita per sostituzione nucleofila di tipo SN2 o in condizioni basiche come sopra descritto.
Secondo quanto sopra accennato, nel caso specifico dei composti di formula II in cui X=H o CH S ? possibile realizzare il processo generale sopra descritto invertendo l'ordine di alcune delle fasi.
E' stato infatti inaspettatamente osservato che, per trattamento con acidi carbossilici eventualmente in presenza di acidi forti o con acqua acida, i composti di formula II in cui X=H o CH S subiscono un'inversione di configurazione all'atomo di carbonio benzilico in 3 che porta ad una miscela di equilibrio termodinamico da cui il composto II (2S,3R) pu? essere separato sotto forma di tri?cil-derivato (diestere-ammide) e questo per idrolisi fornisce il composto II (2S,3R) o la corrispondente ammide.
Ci? permette quindi di realizzare una variante del processo oggetto della presente invenzione nella quale l'inversione del centro benzilico in 3 non viene eseguita durante la fase D ma bens? precede la fase A.
Detto processo pu? essere schematizzato come segue.
D-l) Epimerizzazione del centro benzilico in 3 per ottenere un composto II in cui X=H,CH3S di configurazione (2S,3R)? A) Protezione del gruppo amminico e dell'ossidrile in posizione 3 del prodotto della fase D-l.
B) Ossidazione del gruppo CH OH a formile, carbossile o derivato carbossilico ed epimerizzazione dell'atomo di carbonio in alfa al gruppo ossidato.
C) Ripristino della funzione alcolica primaria per riduzione del gruppo ossidato.
D-2) Rimozione dei,gruppi protettivi introdotti nella fase A. La fase D-l viene eseguita, come sopra riportato, trattando il composto II (2S,3R) in cui X=H, CH3S con un acido in condizioni epimerizzanti.
Dal punto di vista pratico ci? si'realizza scaldando una sospensione di composto II in acqua in presenza di un acido forte oppure scaldando una soluzione di composto II in acido acetico o propionico eventualmente in presenza di un acido forte.
La fase D-l, quindi, ? del tutto analoga alla fase D nell'aspetto che riguarda l'epimerizzazione del centro benzilico in 3, l'unica differenza essendo costituita dal fatto che l'inversione dell'atomo di carbonio in 2 legato al gruppo amminico non ? ancora avvenuta.
Il composto II (2S,3R) {X=H, CH3S) cos? ottenuto viene poi sottoposto alle reazioni di fase A, B e C che portano all'inversione dell'atomo di carbonio in 2.
Le fasi A, B e C vengono eseguite in maniera del tutto analoga a quella sopra descritta.
Naturalmente, avendo gi? invertito la configurazione dell'atomo di carbonio in 3, la configurazione dello stesso atomo negli intermedi III-A, III-B, IV-A, IV-B,V e VI sar? invertita.
Segue poi la fase D-2 che viene eseguita in accordo a quanto descritto per la fase D nell'aspetto concernente la rimozione dei gruppi proteggenti introdotti nella fase A.
In questo caso, ovviamente, si dovranno eseguire le reazioni di idrolisi in condizioni blande per evitare epimerizzazioni dei centri stereogenici.
L'uso di acqua acida come mezzo di reazione ? ancora utile purch? la temperatura ed i tempi di reazione siano sufficienti per eseguire le due idrolisi ma non diano luogo a sostanziali epimerizzazioni.
In una sua forma pratica di realizzazione, che risulta al momento preferita nell'inversione dei due centri stereogenici della (2S,3S)-tiomicamina, il processo oggetto della presente invenzione comprende le seguenti fasi:
- condensazione della 2S,3S-tiomicamina con acetone per ottenere la (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-idrossimetil-2,2-dimetil--1,3-ossazolidina ed N-acetilazione della stessa;
- ossidazione del gruppo idrossimetilico a formile ed epimerizzazione dell'atomo di carbonio in 4 dell'ossazolidina;
- riduzione del formile ad idrossimetile con NaBH4;
- trattamento con acido in ambiente acquoso per epimerizzare l'atomo di carbonio adiacente al fenile e liberare la (2R,3R) -tiomicamina che precipita sotto forma di sale;
- rimettere in ciclo le acque madri dell'ultima reazione.
E' importante sottolineare come l'aver realizzato il processo oggetto della presente invenzione mediante reazioni di per se note quali protezioni di gruppi funzionali e loro deprotezione, ossidazioni di alcoli primari a derivati carbonilici e carbossilici e loro riduzione ad alcool, rappresenta un notevole pregio dal punto di vista industriale ed ha costituito un grosso sforzo di ricerca.
Infatti, tali reazioni sono di per se note per gruppi funzionali isolati mentre i composti di partenza e gli intermedi contengono contemporaneamente diversi gruppi funzionali con notevoli possibilit? di interferenza.
Ad esempio, nelle fasi di protezione ed ossidazione esistono tre gruppi funzionali tra cui discriminare e cio? l'ossidrile primario, l'ossidrile benzilico ed il gruppo ammino. Inoltre, quando nei composti di partenza e negli intermedi X=CH3S, anche l'atomo di zolfo pu? essere coinvolto nei processi ossidativi.
Il substrato di partenza e gli intermedi contengono due atomi di carbonio asimmetrici vicini su un totale di tre atomi di carbonio della catena alifatica inoltre, di conseguenza, possono esistere 4 stereoisomeri tra cui discriminare per la realizzazione del processo.
Una ulteriore difficolt? che ha dovuto essere superata ? stata quella di individuare una strategia sintetica, e realizzarla in pratica, tale per cui fosse possibile epimerizzare l'atomo di carbonio in 2 recante il gruppo amminico, mentenendo inalterata la configurazione dell'atomo di carbonio benzilico in 3 e successivamente epimerizzare l'atomo di carbonio benzilico mantenendo inalterata la configurazione dell'atomo di carbonio in 2. Il processo oggetto dell'invenzione permette di superare tutte queste difficolt? impiegando metodologie di facile applicazione industriale.
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di treo-(2S,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-idrossi-2-acetammido-l-acetossi-propano (Composto A)
Ad una sospensione di treo-(2S,3S)-2-ammino-3-(4-metiltiofenil)--1,3-propandiolo (100 gj 0,469 moli) in cloruro di metilene (500 mi) mantenuta sotto agitazione meccanica e in atmosfera di azoto, viene aggiunta a 25?C in 15 minuti trietilammina (104j5 g; 1,03 moli) e quindi si gocciola in 2 ore acetile cloruro (81,1 g; 1,03 moli). Durante il gocciolamento la temperatura di reazione sale sino a 40?C. Al termine dell'aggiunta la miscela di reazione viene portata a 25?C e mantenuta sotto agitazione per 2 ore.
La miscela di reazione viene quindi versata in una soluzione al 5 % di sodio bicarbonato (500 ml); dopo separazione delle fasi, la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (200 ml). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza sotto vuoto.
Si ottengono 140,2 g di composto A grezzo (titolo 67,4%)?
Un campione analiticamente puro ? ottenuto per cromatografia su colonna (gel di silice, eluente acetato di etile:metanolo=98:2).
Esempio 2
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-acetossimetil-3-acetil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (Composto B) e della (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-idrossimetil-3-acetil-2,2-dimetil--1,3-ossazolidina (Composto C)
Ad una soluzione dell'intermedio A grezzo (Esempio 1) (140 g) in acetone (275 ml) mantenuta sotto agitazione in atmosfera di azoto a 25?C viene aggiunto 2,2-dimetossi-propano (355,4 g; 3,41 moli) ed acido p-toluensolfonico monoidrato (4,5 g, 0302 moli). La soluzione ? scaldata a riflusso per 1,5 ore e raffreddata a 25?C. Alla soluzione si aggiunge sotto agitazione potassio carbonato (3)5 g, 0,02 moli). Dopo 30 minuti la sospensione viene filtrata ed evaporata sotto vuoto per dare un residuo oleoso (l6l,3 g) (composto B).
Titolo HPLC=53,2?.
Un campione analiticamente puro ? ottenuto per cromatografia su colonna (gel di silice, eluente acetato di etile).
Ad una soluzione del composto B grezzo (161 g) in metanolo (500 ml) manutenuta sotto agitazione meccanica in atmosfera di azoto a 15?C si aggiunge in 1 ora una soluzione di potassio idrossido 85% (31,7 g) in metilene (400 ml) ed una soluzione al 2% di cloruro di ammonio (200 ml).
La fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (100 ml)5 le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua, anidrificate ed evaporate a secchezza. Si ottiene un prodotto grezzo di 108,5 g (titolo HPCL 73,7%) che viene cristallizzato da acetato di etile (??O ml) per dare il composto C (50,9 g3173 mmoli).
Esempio 3
Preparazione della (4R,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-formil-3-acetil-2,2-dimetil-1,3-ossazolidina (Composto D1)
Ad una soluzione di ossalil cloruro (23,21 g3 0,183 moli) in cloruro di metilene (100 ml) mantenuta a -60?C in atmosfera di azoto ? aggiunta una soluzione di dimetilsolfossido (38,2 g3 0,49 moli) in cloruro di metilene (100 ml). Dopo 30 minuti si aggiunge una soluzione di composto C (Esempio 2) (50,9 gj 0,173 moli) in cloruro di metilene (660 ml). La miscela di reazione ? mantenuta a -6o?C per 30 minuti, si aggiunge quindi -60?C sotto agitazione trietilammina (91,0 g30,96 moli).
La miscela di reazione ? mantenuta a -60?C per 15 minuti, quindi lasciata salire a 0?C in 1 ora e versata in una soluzione al 5% di sodio bicarbonato (350 ml). La fase acquosa ? lavata con cloruro di metilene (100 ml); le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto per dare un residuo oleoso (53,7 g).
Conformer? maggioritario (56%):
Esempio 4
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-formil-3-acetil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (Composto D2)
Al composto D1 (53,7 g; 0,182 moli) mantenuto sotto agitazione meccanica a 30?C in atmosfera di azoto viene aggiunto 1,4-diazabicicloottano (1,44 g; 0,0128 moli).La miscela di reazione ? scaldata a 40?C.
La reazione ? seguita per <1>H-NMR; quando il rapporto tra composto D1 e composto D2 ? pari a 50:50, alla miscela di reazione viene aggiunto un innesco di composto D2 cristallizzato (30 mg).
La miscela di reazione diviene eterogenea per precipitazione del composto D1 .
Al termine della reazione (rapporto D2 : D1 =95:5) la sospensione ? sciolta in cloruro di metilene (500 ml) e la fase organica lavata con cloruro di ammonio (2 x 20 ml). La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Il residuo (53,7 g) viene utilizzato grezzo per la reazione successiva.
Un campione cristallizzato da una miscela di isopropanolo/etere isopropilico in rapporto 20:80 d? il composto D2 .
Conformer? maggioritario (93%):
Esempio 5
Preparazione della (4R,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-idrossimetil-3-acetil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (Composto E)
Ad una soluzione di composto D2 grezzo (53,7 g; 0,l8 moli) in etanolo (570 ml) e tetraidrofurano (220 ml) mantenuta sotto agitazione meccanica a -5?C in atmosfera di azoto ? aggiunto calcio cloruro (14,25 g; 0,13 moli) e sodio boroidruro (4,94 gj 0.13 moli). Dopo 2 ore la reazione ? versata in una soluzione tampone fosfato a pH 7 (100 ml) ed estratta con cloruro di metilene (2 x 300 ml). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto per dare un residuo (44,7 g; composto E 95%, composto C 5%) che viene cristallizzato da toluene.
Si ottengono 35,0 g di composto E puro al 99%?
Esempio 6
Preparazione del Composto E dal Composto D2 (metodo alternativo) Ad una soluzione del composto D2 puro (250 mg; 0,85 mmoli) in isopropanolo (7,7 ml) mantenuta sotto agitazione meccanica a -20?C in atmosfera di azoto ? aggiunto sodio boroidruro (32,2 mg; 0,85 mmoli). Dopo 2 ore la reazione ? versata in una soluzione tampone fosfato a pH 7 (10 ml) ed estratta con cloruro di metilene (2x 50 ml). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto a dare il composto E avente le stesse caratteristiche riportate nell'esempio 5-Esempio 7
Preparazione del Composto E dal Composto D2 (metodo alternativo) Ad una soluzione del composto D2 puro (4 g; 13, 65 moli) in etanolo assoluto (42,7 ml) e tetraidrofurano (16 ml) mantenuta sotto agitazione a -5?C in atmosfera di azoto ? aggiunto calcio cloruro (1,52 g; 13,65 moli) e sodio boroidruro (0,52 g; 13,65 moli). Dopo 20 minuti la reazione ? versatain una soluzione tampone fosfato (10 ml) (KH PO /K HPO =1:1 moli in 11) a pH 7 ed estratta con cloruro di metilene (2 x 20 ml). Si anidrifica la fase organica e si allontana il solvente nel vuoto fino a residuo (composto E avente le stesse caratteristiche riportate nell'esempio 5)?
Esempio 8
Preparazione del (2R,3R)-3-(4-metiltiofenil)-2-ammino-l,3-propandiolo [(2R,3R)-tiomicamina7
Ad una sospensione di composto E (10,0 g; 33,9 mmoli) in acqua (60 ml) si aggiunge a 25?C sotto agitazione acido para-toluensolfonico monoidrato (20 g,? 105 mmoli).
La sospensione viene scaldata a 75?C per 2,5 ore; il solido passa in soluzione. La soluzione viene portata a 95?C e mantenuta a tale temperatura per 42 ore. La soluzione viene quindi raffreddata a 15?C e durante il raffreddamento si ha precipitazione del para-toluensolfonato di 2R,3R-tiomicamina.
Dopo 1 ora il solido viene filtrato a 15?C e lavato con acqua (20 ml).
Al solido sospeso in acqua (40 ml) a 25?C, si aggiunge idrossido di sodio (1,2 g) sino a pH 10,5? Dalla soluzione, che viene raffreddata a 5?C, si ha precipitazione di 2R,3R-tiomicamina che viene filtrata, lavata con acqua (20 ml) ed essicata in stufa a 60?C per 4 ore (4)3 g; titolo HPLC 97$, eccesso diasteromerico 9256).
Il solido viene cristallizzato da isopropanolo (100 ml) a 5?C. Si ottengono 3)4 g di 2R,3R-tiornicamina pura
titolo HPLC 99,8$, eccesso diastereomerico 99$)?
Esempio 9
Preparazione del Composto C (v. Esempio 2) - metodo alternativo Una sospensione di (2S,3S)-tiomicamina (100 g; 0,469 moli) in toluene (920 ml) ed acetone (100 ml) viene scaldata a riflusso sotto agitazione per 18 ore in un pallone munito di ricadere e fiorentina; si separano 10,6 g di una miscela contenente acetone (3,9 g), acqua (6,6 g) e toluene (0,1 g).Al termine il solvente viene evaporato sotto vuoto.
Si ottiene la (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-idrossimetil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (composto F) (117 g) che viene direttamente usata per la reazione successiva.
Composto F:
Ad una soluzione del composto F (90,38 g} 0,36 moli) in cloruro di metilene (900 ml) e trietilammina (54,2 g} 0,54 moli), mantenuta sotto agitazione a 15?C in atmosfera inerte si aggiunge in 2 ore acetil cloruro (29,4 g, 0,375 moli).
La miscela di reazione viene quindi lavorata aggiungendo una soluzione al 10% di ammonio cloruro (200 ml). Dopo separazione delle fasi, la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (200 ml).Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza.
Ad una soluzione del residuo in metanolo (300 ml) sotto agitazione a 25?C, si aggiunge potassio carbonato (24,8 g} 0,l8 moli).
Dopo 1 ora il solvente viene evaporato sotto vuoto ed il residuo sciolto in cloruro di metilene (300 ml). La soluzione viene lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza. Si ottiene un residuo che, cristallizzato da acetato di etile, fornisce il composto C puro (69 gj 0,234 moli} resa 65$) avente le stesse caratteristiche riportate nell'esempio 2.
Esempio 10
Preparazione del (2S,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-etossi-2-amminol-propanolo (Composto G) e del ( 2S, 3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-etossi-2-acetammido-l-propanolo (Composto H)
Ad una sospensione di (2S,3S)-tiomicamina (10 g} 46,9 mmoli) in etanolo (70 ml) si aggiunge sotto agitazione a temperatura ambiente acido solforico 96% (d=l,835) (18,4 g; 10 ml; 187,6 mmoli).
La miscela ? scaldata a 90?C per 0,5 ore, raffeddata a temperatura ambiente e versata in una soluzione di idrossido di sodio (15 g; 375 mmoli) in acqua (200 ml) fino a pH 10-11.
Si ottiene il composto G che viene estratto con cloruro di metilene (2 x 300 ml), seccato su solfato di sodio, evaporato a secchezza ed utilizzato grezzo nello step successivo.
Ad una soluzione del composto G grezzo (18,5 g; 82,22 mmoli) in cloruro di metilene (92,5 ml) si aggiunge, sotto agitazione a temperatura ambiente ed in atmosfera di azoto, trietilammina (8,3 gj 82,22 mmoli) ed acetil cloruro (6,45 gj 82,22 mmoli).
Dopo 15 minuti la reazione ? versata in una soluzione di sodio bicarbonato 10% (100 ml). La fase acquosa ? estratta con cloruro di metilene (100 ml)$ le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio e portate a secchezza.
Si ottiene un residuo (composto H) che viene purificato per cromatografia su colonna (15,62 g) (gel di silice, eluente: acetato di etile).
Esempio 11
Preparazione del (2R,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-etossi-2-acetamraido-1-propanale (Composto K^) e del suo diastereoraero (2S,3S) (Composto K )
Ad una soluzione di ossalil cloruro (475 mg, 3,74 immoli) in cloruro di metilene (4 ml) mantenuta a -60?C in atmosfera di azoto ? aggiunta una soluzione di dimetilsolfossido (780 mg, 9,99 mmoli) in cloruro di metilene (1 ml). Dopo 30 minuti si aggiunge una soluzione di composto H (1,0 g, 3,53 mmoli) in cloruro di metilene (7 ml). La miscela di reazione ? mantenuta a -60?C per 30 minuti, si aggiunge quindi a 60?C sotto agitazione una soluzione di trietilammina (1,86 g, 18,4 mmoli) in cloruro di metilene (2 ml).
La miscela di reazione ? mantenuta a -?0?C per 15 minuti, quindi lasciata salire a 0?C in 1 ora e versata in una soluzione al 5% di sodio bicarbonato (10 ml). La fase acquosa ? lavata con cloruro di metilene (30 ml), le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto per dare un residuo oleoso (505 mg).
La reazione porta direttamente a due prodotti epimeri in equilibrio fra di loro (Composti e K2).
Diastereoisomero maggioritario:
Esempio 12
Preparazione del (2R,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-etossi-2-acetammido-l-propanolo (Composto L)
Alla miscela dei composti e (50 mg; 0,0177 mmoli) in etanolo (0,34 ml) e tetraidrofurano (0,22 ml) mantenuta sotto agitazione meccanica a ~5?C in atmosfera di azoto ? aggiunto calcio cloruro (24 mg; 0,22 mmoli) e sodio boroidruro (12,3 mg; 0,33 mmoli). Dopo 2 ore la reazione ? versata in una soluzione tampone fosfato a pH 7 (10 ml) ed estratta con cloruro di metilene (2 x 20 ml). Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto a dare un residuo che viene cristallizzato da toluene.
Si ottengono 50 mg di una miscela costituita dal composto L e dal suo diastereoisomero (2S,3S) in rapporto 1:1.
Esempio 13
Preparazione della (2R,S,4S,5S)-5-(4-raetiltiofenil)-4-acetossimetil-3-acetil-2-metossi-l,3-ossazolidina (Composto M)
Ad una miscela di composto A (v. Esempio 1), trimetilortoformiato (5 ml), scaldata a 40?C sotto agitazione, viene aggiunto acido paratoluensolfonico monoidrato (16,2 mg).
La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione a 40?C per 1 ora e quindi versata in NaHCO3 8% ed estratta con CH CI (2 x 25 ml).Le fasi organiche riunite vengono anidrificate.
Per rimozione del solvente sotto vuoto si ottiene un residuo (510 mg) costituito principalmente dal composto M.
Esempio 14
Preparazione della (2R,S,4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-idrossimetil-3-acetil-2-metossi-l,3-ossazolidina (Composto N)
Ad una soluzione di composto M (210 mg; 0,65 moli) in CH3 OH (3 ml) si aggiunge sotto agitazione a temperatura ambiente NaOH (1,42 g). Si lascia sotto agitazione per 30 minuti, si versa in acqua e si estrae con cloruro di metilene (2 x 25 ml).
Per evaporazione degli estratti organici riuniti si ottiene il composto N.
Esempio 15
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-benzoilossimetil-3-benzoil~2,2~dimetil-1,3-ossazolidina (Composto 0) Ad una miscela di composto F (v. Esempio 9) (50 g, 0,198 moli) in cloruro di metilene (250 ml) e trietilammina (42 g, 0,42 moli) raffreddata a 0?C, si aggiunge benzoile cloruro (56 g, 0,41 moli) non superando la temperatura di 5?C.
Dopo 1 ora dalla fine dell'aggiunta, la miscela di reazione viene versata in acqua (200 ml). Si separano le fasi e la fase organica anidrificata con sodio solfato viene portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 78 g di composto 0.
Esempio 16
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-nietiltiofenil)-4-idrossimetil-3-benzoil-2,2-dimetil-1,3-ossazolidina (Composto P)
Una miscela di composto 0 (70 g, 0,15 moli), metanolo (500 ml), K2CO3 (22 g, 0,16 moli), viene agitata a temperatura ambiente per 1 ora. Si filtrano i sali insolubili e si evapora sotto vuoto a secchezza.
Il residuo viene disciolto in cloruro di metilene (200 ml), la soluzione viene lavata con acqua (2 x 100 ml). La fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed il solvente evaporato sotto vuoto per dare un residuo (55 g) costituito principalmente dal composto P.
Cromatografand? un campione su colonna di gel di silice (eluente etere etilico) si ottiene il prodotto puro con p.f.=128-131?C.
Esempio 17
Preparazione della (4R,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-formil-3-benzoil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (Composto Q)
Ad una soluzione di ossalile cloruro (470 mg; 3,70 mmoli) in CH2Cl2 (2 ml), raffreddata a -60?C, si aggiungono sotto agitazione, in atmosfera inerte, una soluzione di DMS0 (780 mg; 10 mmoli) in CH2Cl2 (10 ml).
La soluzione viene agitata a -60?C per 30 minuti. Alla soluzione mantenuta a -60?C sotto agitazione si aggiunge in 15 minuti una soluzione di composto P (1,25 g; 3,5 mmoli) in cloruro di metilene (8 ml). La miscela viene lasciata sotto agitazione a -60?C per 15 minuti e quindi alla soluzione di aggiunge Et N (2,1 g; 2 ml) in cloruro di metilene (2 ml).
La temperatura della soluzione viene lasciata salire a 0?C e la soluzione viene versata in acqua (50 ml); si separano le fasi e la fase organica, dopo anidrificazione su solfato di sodio, viene evaporata sotto vuoto per dare un residuo (1,35 g) costituita dal composto Q.
Esempio 18
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-metilsolfonilossimetil-3-benzoil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (Composto R) Mesil cloruro (630 mg; 5,5 mmoli) viene aggiunto sotto agitazione e N a 0?C ad una soluzione di composti P (v. Esempio 17) (1,5 g; 9,2 mmoli), Et3 N (600 mg; 6 mmoli) in CH2Cl2 (7,5 ml), La miscela viene agitata a 0?C per 1 ora, quindi versata in acqua (20 ml). La fase organica viene anidrificata su Na2SO2 ed il solvente evaporato sotto vuoto per dare un residuo che viene cromatografato su SiO2 con Et2O per dare il composto R (800 mg).
Esempio 19
Preparazione del (2S,3R)-3-(4-nietiltiofenil)-2-acetammido-l,3-propandiolo (Composto S)
30 g (0,141 moli) di (2S,3S)-tiomicamina in 130 mi di AcOH vengono scaldati a riflusso (117?C) per 23 ore.
L'evaporazione del solvente sotto vuoto porta ad un residuo che viene sciolto in metanolo (130 ml).Alla soluzione cos? ottenuta si aggiunge a 15?C idrossido di sodio (14,6 g, 0,36 moli).
La miscela di reazione viene portata a pH 6,2 con acido cloridrico ed evaporata sotto vuoto.
L'olio residuo viene sciolto in cloruro di metilene (80 ml) ed acqua (100 ml).
Dopo separazione delle fasi, la fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza.
Per cristallizzazione da acetato di etile si ottiene il composto S (3,4 gj rapporto diastereomerico 98:2).
Esempio 20
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-nietiltiofenil)-4-formil-3-acetil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (Composto D2)
Ad una soluzione di composto (v. esempio 3) (100 mg, 0,34 mmoli) in toluene (2 ml)mantenuta sotto agitazione magnetica ed in atmosfera di azoto, viene aggiunta a 25?C della pirrolidina (9,6 mg} 0,065 mmoli). Al termine dell'aggiunta la miscela viene mantenuta a 25?C sotto agitazione per 14 ore. La miscela di reazione viene quindi versata in NaHCO3 10%,? dopo separazione delle fasi, la fase acquosa viene estratta con CH2Cl2. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza sotto vuoto.
Si ottiene una miscela di composto D1 e composto D2 in rapporto 38:62.
Esempio 21
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-rcetiltiofenil)-4-idrossimetil-1,3-ossaaolidina (Composto T)
Ad una sospensione di (2S,3S)-tiomicamina (10 g; 46,9 mmoli) in toluene (60 ml) viene aggiunta paraformaldeide (1,48 gj 49,84 mmoli).
La sospensione ? portata a riflusso sotto agitazione magnetica per 1,5 ore, distillando con fiorentina.
Spento il riscaldamento ed evaporato sotto vuoto il toluene fino a secchezza si ottiene un olio che viene utilizzato grezzo nelle reazioni successive.
Esempio 22
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-idrossimetil? 3-acetil-l,3-ossazolidina (Composto U)
Ad una soluzione di composto T (1 g; 3,7 mmoli) in metilene cloruro (10 ml) viene aggiunta trietilammina (560 mgj 5,55 mmoli) quindi cloruro di acetile (309 mg; 3,93 mmoli).
Dopo 1 ora alla miscela di reazione viene aggiunta una soluzione al 10% di NaHCO3 i le fasi sono separate e quella organica ? lavata con una soluzione di tampone fosfato a pH 7? L'estratto organico ? ?nidrificato su sodio solfato ed evaporato a secchezza.
Si ottiene un grezzo che viene cromat?grafato su gel di silice con una miscela di etere etilico e acetato di etile.
Il composto U viene ottenuto puro sotto forma di due conformeri. Conformer? maggioritario:
Esempio 23
Preparazione del Composto E dal Composto D2 (metodo alternativo) Ad una soluzione di acido acetico (24 mg) in etanolo (10 ml) si aggiunge il composto D2 (500 mg).
La soluzione viene raffreddata a -5?C sotto agitazione ed addizionata di sodio boroidruro (16 mg).
La soluzione viene mantenuto in agitazione per 1 ora e quindi versata in acqua tamponata a pH 7 ed estratta con cloruro di metilene (2 x 25 ml).
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua ed il solvente evaporato sotto vuoto per dare il composto E (500 mg) avente le stesse caratteristiche riportate nell'esempio 5?
Esempio 24
Preparazione del (2S,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-metossi-2-ammino-1-propanolo (Composto V) e del (2S,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-metossi-2-acetammido-l-propanolo (Composto W)
Ad una sospensione di (2S,3S)-tiomicamina (1 g; 4,69 mmoli) in metanolo (4*9 ml) si aggiunge sotto agitazione a temperatura ambiente acido solforico 96% (d=l,835) (1,84 g; 1 mi; 18,77 mmoli).
La miscela ? scaldata a 90?C per 0,5 ore, raffeddata a temperatura ambiente e versata in una soluzione di idrossido di sodio (1,5 gj 37*5 mmoli) in acqua (15 ml) fino a pH 10-11.
Si ottiene il composto (2S,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-metossi-2-ammino-l-propanolo (composto V) che viene estratto con cloruro di metilene (2 x 30 ml), seccato su solfato di sodio, evaporato a secchezza ed utilizzato grezzo nello step successivo.
Ad una soluzione del composto V grezzo (2,0 g, 8,8l mmoli) in cloruro di metilene (10 ml) si aggiunge, sotto agitazione a temperatura ambiente ed in atmosfera di azoto, trietilammina (2,6 g, 26,43 mmoli) ed acetil cloruro (1,52 g, 19,4 mmoli).
Dopo 15 minuti la reazione ? versata in una soluzione di sodio bicarbonato 10% (10 ml). La fase acquosa ? estratta con cloruro di metilene (10 ml), le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio e portate a secchezza.
Si ottiene un residuo (composto W) che viene cristallizzato da cloruro di metilene.
Esempio 25
Preparazione del (2R,3S)-3-(4-metiltiofenil)-3-metossi-2-acetammido-l-propanale (Composto X)
Ad una soluzione di ossalile cloruro (40 mg, 0,32 mmoli) in cloruro di metilene (300 ul) mantenuta a -60?C in atmosfera di azoto ? aggiunta una soluzione di dimetilsolfossido (64 mg; 0,82 mmoli) in cloruro di metilene (0,1 ml). Dopo 30 minuti si aggiunge una soluzione di composto W (80 mg, 3,53 mmoli) in cloruro di metilene (0,7 ml).La miscela di reazione ? mantenuta a -60?C per 30 minuti, si aggiunge quindi a 60?C sotto agitazione una soluzione di trietilammina (211 mg, 2 mmoli) in cloruro di metilene (2 ml).
La miscela di reazione ? mantenuta a -60?C per 15 minuti, quindi lasciata salire a 0?C in 1 ora e versata in una soluzione al 5% di sodio bicarbonato (20 ml). La fase acquosa ? lavata con cloruro di metilene (30 ml); le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto per dare un residuo oleoso (85 mg).
Esempio 26
Preparazione della (4S,5S)-5-(4~metiltiofenil)-4-idrossimetil-2,2-dietil-1 ,3-ossazolidina (Composto Y)
Operando come descritto nell'esempio 9 e sostituendo l'acetone con il 3-pentanone (100 ml) si ottiene in resa quantitativa il composto Y.
Esempio 27
Preparazione del composto (v. Esempio 3) - metodo alternativo Ad una miscela di composto C (esempio 2) (1,18 g; 4 mmoli), in cloruro di metilene (7,5 ml), in atmosfera di azoto, si aggiunge dimetilsolfossido (0,78 g; 10 mmoli).
Si raffredda a - 15?C e si aggiunge anidride fosforica (1,42 g5 10 mmoli).
Si lascia a -15?C sotto agitazione per 0,5 ore. Si aggiunge trietilammina (2 g; 20 mmoli) gocciolandola lentamente.Dopo 10 minuti dal termine del gocciolamento, la miscela di reazione viene versata in acqua (50 ml); si separano le fasi.
La fase organica viene lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio (50 ml), anidrificata su sodio solfato, portata a residuo per dare 1,35 g di grezzo costituito quasi esclusivamente dal prodotto desiderato (composto D1).
Esempio 28
Preparazione del composto (v. Esempio 3) - metodo alternativo Ad una miscela di composto C (esempio 2) (1,18 g} 4 mmoli), in cloruro di metilene (10 ml), in atmosfera di azoto, si aggiunge piridina (1,6 g; 20 mmoli).
Alla soluzione, a temperatura ambiente, si aggiunge una soluzione di cloro (4 mmoli) in tetracloruro di carbonio.
Si lascia a temperatura ambiente sotto agitazione per 0,5 ore. La miscela di reazione viene versata in acqua (50 ml)5 si separano le fasi.
La fase organica viene lavata con acido cloridrico 4 N. La soluzione viene anidrificata su sodio solfato e portata a residuo per dare 1,36 g di grezzo costituito dal prodotto desiderato (composto D1).
Esempio 29
Preparazione del composto (v. Esempio 3) - metodo alternativo Una soluzione del composto C (esempio 2) (1 g) in cloruro di metilene (15 ml), in atmosfera di azoto, viene aggiunta a temperatura ambiente ad una miscela di anidride cromica (2,1 g), piridina (3,2 g) e cloruro di metilene (50 ml).
Si lascia a temperatura ambiente sotto agitazione per 15 minuti. La soluzione viene decantata ed il residuo lavato con etere etilico (2 x 30 ml). Le fasi organiche riunite vengono portate a residuo.Il residuo viene sciolto in cloruro di metilene (50 ml) e la soluzione viene lavata con acido cloridrico diluito*.
La fase organica viene lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio (50 ml), anidrificata su sodio solfato, portata a residuo per dare 0,8 g di grezzo che contiene il prodotto desiderato (composto ).
Esempio 30
Preparazione del composto (v.Esempio 3) - metodo alternativo Una soluzione preparata sciogliendo il composto C (esempio 2) (2,36 g; 8 mmoli) e trietilammina (0,8 g; 8 mmoli) in cloruro di metilene (15 ml)viene addizionata in 20 minuti, sotto agitazione, ad una soluzione di dimetilsolfuro (0,62 g; 10 mmoli) e di cloro (0,71 g; 10 mmoli), raffreddata a -20?C.
Si lascia a -20?C sotto agitazione per 0,5 ore. Si aggiunge trietilammina (2 g; 20 mmoli) goccia a goccia. Dopo 10 minuti dal termine del gocciolamento, la miscela di reazione viene versata in acqua (50 ml); si separano le fasi.
La fase organica viene lavata con una soluzione satura di cloruro di sodio (50 ml), anidrificata su sodio solfato, portata a residuo per dare 2,40 g di grezzo costituito dal prodotto t desiderato (composto D1).
Esempio 31
Preparazione del composto D1 (v. Esempio 3) dal composto C (v.
Esempio 2)
A) Ad una miscela di dimetilsolfuro (2,17 g; 35 mmoli) in cloruro di metilene (25 ml) raffreddata a -30?C si aggiunge sotto agitazione cloro (2,35 g; 33,1 mmoli). Alla miscela mantenuta a -20?C viene aggiunta goccia a goccia una soluzione contenente trietilammina (3 g; 30 mmoli) e composto C (8,85 g; 30 mmoli) in cloruro di metilene (70 ml). Alla miscela di reazione mantenuta a -20?C per 30 minuti si aggiunge goccia a goccia sotto agitazione una soluzione di trietilammina (7,6 g; 75 mmoli) in cloruro di metilene (20 ml). Al termine del gocciolamento si porta la miscela di reazione a 0?C e si versa in acqua (150 ml). Dopo separazione delle fasi la fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto per dare un residuo oleoso (9 g) contenente 4,6 g di D;.
B) Ad una miscela di composto C (5,9 g; 20 mmoli) in cloruro di metilene (50 ml) e piridina (7,9 g; 100 mmoli) raffreddata a 0?C si aggiunge a porzioni sotto agitazione acido triclorocianurico (4,6 g; 20 mmoli). La miscela ? mantenuta sotto agitazi?ne a 0?C per 1 ora e quindi versata in acqua (150 ml). La fase organica ? lavata con HC1 IN (120 ml) e anidrificata su solfato di sodio. Si evapora sotto vuoto il solvente per ottenere 6 g di residuo contenente D1 .
C) Ad una miscela del composto C (2,95 g; 10 mmoli) in cloruro di metilene (29,5 ml) e dimetilsolfuro (0,68 g; 11 mmoli) raffreddata a -20?C viene aggiunto a porzioni acido triclorocianurico (2,32 g; 10 mmoli). Alla miscela, mantenuta a -20?C per 0,5 ore, si aggiunge sotto agitazione, goccia a goccia trietilammina (4,05 g; 40 mmoli). Al termine del gocciolamento la miscela viene versata in acqua (100 ml)j dopo separazione delle fasi la fase organica viene lavata con HC10,1N (50 ml) e anidrificata su solfato di sodio.
Si ottengono 3,9 g di residuo contenente D1 .
D) Ad una miscela costituita da dimetilsolfossido (2,34 g; 30 mmoli), dimetilformammide (6 ml) e composto C (2,95 g; 10 mmoli), raffreddata a 15?C, viene aggiunta a porzioni sotto agitazione anidride fosforica (2,85 g; 20 mmoli) lasciando salire spontaneamente la temperatura fino a 50?C. La miscela ? agitata per 2 ore a 50?C, raffreddata a 20?C e versata in una miscela di acqua (50 ml) e di cloruro di metilene (50 ml).
Dopo separazione delle fasi la fase organica viene seccata su solfato di sodio e portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 4,5 g di residuo contenenti 2,1 g di D .
E) Ad una miscela costituita da dimetilsolfossido (il g; 0,14 moli) e cloruro di metilene (6 ml) viene aggiunta, a-porzioni mantenendo la temperatura tra 0? e 5?C, anidride fosforica (4,3 g; 30 mmoli).
Alla miscela, mantenuta a 0?C per 30 minuti, viene aggiunto a porzioni sotto agitazione il composto C (5,9 g; 20 mmoli) e dopo ulteriori 30 minuti viene aggiunta in 1 ora trietilammina (4,1 g; 40 mmoli).
La miscela di reazione viene versata in una miscela di acqua (50 ml) e cloruro di metilene (50 ml). Dopo separazione delle fasi la fase organica viene anidrificata su solfato di sodio e portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 6,5 g di residuo contenente 4 g di D1.
F) Ad una soluzione di dimetilsolfossido (13,2 g; 0,169.moli), dimetilformammide (25 g) in cloruro di metilene (100 ml) raffreddata a 0?C viene aggiunta sotto agitazione anidride fosforica (17 gj 0,12 moli) e dopo 30 minuti il composto C (17,5 gj 0,059 moli).Alla miscela mantenuta sotto agitazione si aggiunge in 1 ora trietilammina (18 g; 0,l8 moli) mantenendo la temperatura tra 0?C e 5?C.
La miscela ? versata in acqua (100 ml) e la fase organica anidrificata su solfato di sodio e tirata a secco sotto vuoto. Si ottengono 34,5 g di residuo contenenti 15 g di . G) Ad una miscela del composto C (2,95 g; 10mmoli) in cloruro di metilene (29,5 ml) e tioanisolo (1,37 g; 11 mmoli) raffreddata a -20?C viene aggiunto sotto agitazione a porzioni acido triclorocianurico (2,32 g; 10 mmoli). Alla miscela mantenuta a -20?C per 0,5 ore si aggiunge sotto agitazione goccia a goccia trietilammina (4,05 g; 40 mmoli).Al termine del gocciolamento la miscela viene versata in acqua (100 ml) e dopo separazione delle fasi la fase organica viene lavata con HC10,1N (50 ml), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto.
Si ottengono 4,1 g di grezzo contenente D1.
H) Ad una soluzione del composto C (2,95 g; 10 mmoli) in cloruro di metilene (29,5 ml) raffreddata a -20?C viene aggiunto a porzioni sotto agitazione acido triclorocianurico (2,32 g; 10 mmoli).La miscela mantenuta sotto agitazione a -20?C per 0,5 ore si aggiunge goccia a goccia trietilammina (4,05 gs 40 mmoli). La miscela viene versata in acqua (100 ml) e dopo separazione delle fasi la fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto.
Si ottengono 3 g di grezzo contenente 600 mg di D1 .
I) Ad una soluzione costituita da dimetilsolfossido (2,34 g; 30 mmoli), cloruro di metilene (21 ml), composto C (2,95 g; 10 mmoli), trietilammina (1 g; 10 mmoli) raffreddata a 0?C, viene aggiunta a porzioni anidride fosforica (4)25 g; 30 mmoli) mantenendo la temperatura tra 0? e 5?C. La miscela ? agitata per 0,5 ore a 0?C e quindi trietilammina (3,6 g) 35 mmoli) ? aggiunta goccia a goccia. Dopo 1 ora dal termine dell'aggiunta la miscela di reazione ? versata in acqua (50 ml). Dopo separazione delle fasi la fase organica ? seccata su solfato di sodio e portata a residuo sotto vuoto.
Si ottengono 3 g di grezzo contenenti 2,4 g di prodotto D1 puro.
J ) Ad una soluzione del composto C (0,59 g; 2 mmoli) dimetilsolfuro (0,25 g; 4 mmoli) in cloruro di metilene (6 ml) raffreddata a -25?C e mantenuta sotto azoto, ? aggiunta a porzioni N-clorosuccinimmide (0,4 g; 3 mmoli). Alla miscela di reazione mantenuta a -20?C per 30 minuti viene aggiunta goccia a goccia trietilammina (0,3 g; 3 mmoli). Al termine dell'aggiunta la miscela viene portata a 0?C e versata in acqua (10 ml). Le fasi vengono separate e la fase organica viene seccata su solfato di sodio e portata a residuo sotto vuoto. Si ottengono 0,6 g di grezzo contenente D1.
K) Ad una soluzione del composto C (0,148 g; 0,502 mmoli) e 2.6-lutidina (0,25 mlj 2,1 mmoli) in cloruro di metilene (4 ml) mantenuta tra 0? e 5?C viene aggiunto cloruro di 1-oxo-2.2.6.6-tetrametilpiperidinio preparato secondo il metodo riportato in J. Org. Chem., 53, 1278, (1988) (0,2 g; 1,04 mmoli).
La miscela di reazione ? mantenuta tra 0? e 5?C sotto agitazione per 30 minuti. La soluzione viene quindi lavata con HC1 0,1N con una soluzione di NaHCO3 5% e quindi acqua; dopo separazione delle fasi la fase organica viene anidrificata su solfato di sodio ed evaporata a secchezza sotto vuoto per dare un residuo (250 mg). Il prodotto viene purificato per cromatografia su colonna (gel di silice, eluente etere etilico/acetato di etile) per dare puro (0,11 g).
L) Ad una soluzione del composto C (4,4 g; 15 mmoli) ed N-metilmorfolina-N-ossido (3,0 g; 22,5 mmoli) in cloruro di metilene (50 ml) mantenuta in agitazione sotto atmosfera di azoto, si aggiungono 8 g di setacci molecolari 4A. Dopo 10 minuti viene aggiunto alla soluzione tetrapropilammonio perrutenato (0,262 g; 0,75 mmoli). La miscela di reazione viene mantenuta a 25?C per 2 ore. Separati per filtrazione i setacci molecolari, la miscela di reazione viene lavata con acido cloridrico 0,1M, con una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% e con acqua e quindi anidrificata su solfato di sodio. Per evaporazione del solvente sotto vuoto si ottiene mi residuo (4,2 g) che cromatografato su gel di silice (eluente acetato di etile) fornisce il composto puro (2,1 gi 7,2 mmoli).
Esempio 32
Preparazione del composto D2 (v. Esempio 4) dal composto D1 (v. Esempio 3)
A) Ad una soluzione di (5 g; 16,9 mmoli), n-propilpropionato (2 ml) e diisopropiletere (6 ml) si aggiunge a 45?C sotto agitazione l,4-diazabiciclo-/2,2,27-ottano (300 mg} 2,66 mmoli). Dopo 4 ore (rapporto in soluzione determinato per HPLC D2: D1 =60:40) la soluzione viene portata a 40?C e addizionata del composto D2 (100 mg). La temperatura di reazione viene portata lentamente a 20?C e mantenuta a 20?C per 15 ore. La sospensione viene quindi filtrata ed il solido viene lavato con diisopropil etere (2 x 2 ml).
Dopo essiccamento si ottengono 4 g costituiti da una miscela di D2e D1 in rapporto 97:3.
Ad una soluzione costituita dal filtrato e da isopropiletere dei lavaggi (4 ml) si aggiunge il composto D1 (4,2 g) ed npropilpropiot?ato (0,5 g)? La miscela viene mantenuta a 40-45?C per 3 ore, quindi raffreddata a 40?C e addizionata del composto D (100 mg). La miscela di reazione viene quindi raffreddata lentamente a 20?C e mantenuta sotto agitazione a 20?C per 15 ore. La sospensione viene quindi filtrata ed il solido viene lavato con diisopropiletere (2x2 ml).
Si ottengono 4}8 g costituiti da D2e D1 in rapporto 95:5? B) Ad una soluzione di D1 (5 g$ 16,9 mmoli), isoamile acetato (2 ml) e decaidronaftalene (6 ml) si aggiunge a 45?C sotto agitazione l,4-diazabiciclo-/2,2,27-ottano (300 mg; 2,66 mmoli). Dopo 4 ore (rapporto in soluzione determinato per HPLC D2: D1=60:40) la soluzione viene portata a 40?C e addizionata del composto D (100 mg). La temperatura di reazione viene portata lentamente a 20?C e mantenuta A 20?C per 15 ore. La sospensione viene quindi filtrata ed il solido viene lavato con decalina (2 x 2 ml).
Dopo essiccamento si ottengono 4 g costituiti da una miscela di D2e D1 in rapporto 97:3?
Ad una soluzione costituita dal filtrato e da decaidronaftalene dei lavaggi (4 ml) si aggiunge il composto D1 (4,2 g) e isoamile acetato (0,5 g)? La miscela viene mantenuta a 40-45?C per 3 ore, quindi raffreddata a 40?C e addizionata del composto D2 (100 mg). La miscela di reazione viene quindi raffreddata lentamente a 20?C e mantenuta sotto agitazione a 20?C per 15 ore. La sospensione viene quindi filtrata ed il solido viene lavato con decalina (2x2 ml).
Si ottengono 4,8 g costituiti da D e D in rapporto 95:5-C) Al composto D1 (15 g; 0,048 moli) mantenuto sotto agitazione a 25?C viene aggiunto l,4-diazabiciclo-/2,2,27-ottano (0,6 g; 0,0053 moli). La miscela di reazione viene scaldata a 45?C per 3 ore, quindi si aggiungono isoamil acetato (9 ml) e diisopropil?tere (10 ml) e si lascia raffreddare spontaneamente sotto agitazione la miscela fino a 25?C. Dopo 1 ora si aggiunge isopropiletere (5 ml) e quindi si raffredda a 5?C in 0,5 ore. Si mantiene a 5?C per 0,5 ore.La sospensione viene filtrata, lavata con isopropiletere (2 x 10 ml) per dare 9,0 g di solido costituito da D2e D1 in rapporto 98:2.
D) Al composto D1 (60 g; 0,192 mmoli) mantenuto sotto agitazione a 25?C viene aggiunto 1,4-diazabicicloottano (2,5 g; 0,022 mmoli).Alla miscela di reazione scaldata a 50?C per 2 ore si aggiunge cicloesano (120 ml); la reazione ? mantenuta a 50?C per ulteriori 2 ore e poi raffreddata a 25?C. Dopo 16 ore la reazione viene filtrata; si ottiene una miscela (55 g) dei composti D2e D1 in rapporto 94:6.
E) Ad una soluzione del composto D1 (5 g; 16,9 mmoli) in propilpropionato (2,5 ml) e metilcicloesano (6 ml) si aggiunge a 45?C sotto agitazione l,4-diazabiciclo-[2,2,27-ottano (300 mgj 2,66 mmoli). Dopo 5 ore, la soluzione viene portata a 40?C e addizionata del composto D2 (100 mg) e di propilpropionato (0,5 ml). La temperatura di reazione viene portata lentamente a 20?C e mantenuta sotto agitazione a 20?C per 15 ore. La sospensione viene filtrata ed il solido lavato con metilcicloesano (2x2 ml). Il solido (3,5 g) ? costituito da D2e D1 in rapporto 96:4?
Esempio 33
Preparazione del composto E (v. Esempio 5) dal composto D2. (v. Esempio 4)
Ad una soluzione di acido borico (21,5 g; 0,35 moli) in etanolo (2100 g) si aggiunge il composto D2 (245 g; 0,83 moli). La soluzione viene raffreddata a 0?C ed addizionata di sodio boroidruro (13,2 g5 0,35 moli). La soluzione viene mantenuta in agitazione per 2 ore e quindi versata in tampone acquoso a pH 7 ed estratta con cloruro di metilene (2 x 500 g). Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua ed il solvente evaporato sotto vuoto per dare il composto E (257 g)?
Esempio 34
Preparazione della (4R,5S)-5-(4-rcetiltiofenil)-4-acetossimetil-3-acetil-2,2-dimetil-1,3-ossazolidina (composto E-a)
Ad una soluzione del composto E (v. esempio 5) (10 g; 33)89 mmoli) e trietilammina (4,2 g; 41,6 mmoli) in cloruro di metilene (60 ml) si aggiunge a 15?C sotto agitazione cloruro di acetile (3,2 g; 40,8 mmoli). Dopo 1 ora la reazione viene versata in acqua (50 ml); dopo separazione delle fasi, la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (100 ml) e le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto. Si ottiene cos? il composto E-a grezzo che viene direttamente utilizzato nella reazione successiva (esempio 3.5)?
Esempio 35
Preparazione del (2R, 3R)-3-(4-metiltiofenil)-2-ammino-l,3~ propandiolo [( 2R, 3R)-Tiomicamina7
Ad una soluzione di acido metansolfonico (0,36 g; 3,75 mmoli) in cloruro di metilene (4 ml) e anidride acetica (0,11 g; 1 mmole) si aggiunge a 35?C sotto agitazione in atmosfera di azoto il compost? E-a (v. esempio 34) (1,1 g; 3,30 mmoli).Dopo 30 ore la reazione viene gocciolata in una soluzione di idrossido di sodio (1,5 g; 37,5 mmoli) in acqua (4 ml)mantenuta a 20?C.Al termine dell'aggiunta la reazione viene scaldata a 95?C per 4 ore. L'analisi HPLC della soluzione acquosa rivela la presenza di Tiomicamina (0,63 g; 2,97 mmoli, 95% resa) avente un rapporto diastereomerico (2R,3R):(2R,3S)=89:11. Per raffreddamento della soluzione si ottiene la cristallizzazione del prodotto che viene filtrato a 5?C e lavato con 20 mi di acqua. Dopo essiccamento sotto vuoto si ottiene (2R,3R)-Tiomicamina pura (6,13 g; 28,8 mmoli; 85% resa).
Esempio 36
Preparazione della (2R,3R)-Tiomicamina dal composto E (v. esempio 5)
A) Ad una soluzione di acido p-toluensolfonico monoidrato (3,90 g; 20,5 mmoli) in anidride acetica (5,50 g; 53,9 mmoli) si aggiunge a 15?C sotto agitazione in atmosfera di azoto il composto E (5)0 g; 16,9 mmoli). La reazione viene poi scaldata a 35?C per 8 ore. Al termine la soluzione viene raffreddata a 15?C e gocciolata in una soluzione di idrossido di sodio ' (7)5 g; 787 mmoli) in acqua (20 ml). La miscela viene poi scaldata sotto agitazione a 95?C per 4 ore e quindi raffreddata in 2 ore a 15?C. Si ha cos? la formazione di un precipitato che viene filtrato, lavato con acqua (20 ml) ed essiccato sotto vuoto a 60?C per dare (2R,3R)-Tiomicamina pura (3)07 g; 14)4 mmolij resa 84, 3%) ?
B) La prova ? stata condotta adottando la stessa procedura descritta al punto A ma impiegando acido p-toluensolfonico monoidrato (0,78 g; 4,1 mmoli), anidride acetica (1,05 g; 10,3 mmoli), cloruro di metilene (4 ml) e composto E (1 g; 3,39 mmoli). Dopo trattamento con idrossido di sodio (1,5 g di NaOH e 4 mi di acqua) secondo la procedura descritta al punto A si ottiene Tiomicamina avente rapporto (2R,3R):(2R,3S)=90:10.
C) La prova ? stata condotta adottando la stessa procedura descritta al punto A ma impiegando acido metansolfonico (0,39 g; 4,1 mmoli), anidride acetica (0,64 g; 6,2 mmoli), acido acetico (0,49 g; 8,2 mmoli) e composto E (l g; 3,38 mmoli). Dopo trattamento con idrossido di sodio (1,5 g di NaOH e 4 ni di acqua) secondo la procedura descritta al punto A si ottiene Tiomicamina avente rapporto (2R,3R):(2R,3S)=92,5:7,5? D) La prova ? stata condotta adottando la stessa procedura descritta al punto A ma impiegando acido p-toluensolfonico monoidrato (0,39 g; 2,05 mmoli), anidride acetica (0,21 g5 2,0 mmoli), acido formico (2 g) e composto E (0,5 g; 1,69 mmoli). Dopo trattamento con idrossido di sodio (1,5 g di NaOH e 4 ml di.acqua) secondo la procedura descritta al punto A si ottiene Tiomicamina avente rapporto (2R,3R):(2R,3S)=88:12.
Esempio 37
Preparazione della (2R,3R)-Tiomicamina
Per idrolisi blanda in condizioni controllate del composto E (v. Esempio 5) si ottiene il (2R,3S)-3-(4-metiltiofenil)-2-acetammido-l,3-propandiolo (Composto Z) dal quale si preparare la (2R,3R)-Tiomicamina secondo le seguenti procedure:
A) Ad una soluzione di acido p-toluensolfonico monoidrato (1,1 g; 5,78 mmoli) in anidride acetica (1,03 g; 9,98 mmoli) e cloruro di metilene (8 ml) si aggiunge a 15?C sotto agitazione in atmosfera di azoto il composto Z (1,0 g; 3,92 mmoli). La reazione viene portata a 25?C per 16 ore. Al termine la soluzione viene raffreddata a 15?C e gocciolata in una soluzione di idrossido di sodio (1,4 g; 35 mmoli) in acqua (3 ml). La miscela viene poi scaldata a 95?C per 5 ore.
L'analisi HPLC della soluzione acquosa rivela la presenza di Tiomicamina avente un rapporto diastereomerico (2R,3R):(2R,3S)=84:l6.
B) Ad una soluzione di acido p-toluensolfonico monoidrato (1,1 g; 5,78 mmoli), anidride acetica (1,1 g; 10,78 mmoli) e di acido acetico (8 ml) si aggiunge a 15?C sotto agitazione in atmosfera di azoto il composto Z (1,0 g; 3,92 mmoli). La soluzione viene tenuta a 25?C per 35 ore.
Il solvente viene distillato sotto vuoto a 40?C ed il residuo viene aggiunto ad una soluzione di idrossido di sodio (1 g; 25 mmoli) in acqua (4 ml). La miscela viene poi scaldata a 95?C per 5 ore. L'analisi HPLC della soluzione acquosa rivela la presenza di Tiomicamina avente un rapporto diastereomerico (2R,3R):(2R,3S)=85:15
Esempio 38
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-nietiltiofenil)-4-idrossimetil-3-propionil~2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (composto C-a)
Ad una soluzione del composto F (v. Esempio 9) (5 gj 19,7 mmoli) e trietilammina (2,4 g; 23,6 mmoli) in cloruro di metilene (70 ml) mantenuta sotto agitazione a 15?C in atmosfera inerte, si aggiunge in 2 ore propionil cloruro (2,2 g; 23,6 mmoli). La miscela di reazione viene quindi lavorata aggiungendo una soluzione pura al 10% di ammonio clururo (200 ml). Dopo separazione delle fasi la fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (100 ml).
Le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate a secchezza. Si ottiene un residuo che, cristallizzato da acetato di etile, fornisce il composto C-a puro (4,6 g, 15 mmoli, 11% resa) avente le seguenti caratteristiche:
Esempio 39
Preparazione della (4R,SSJ-S-M-metiltiofenil)-formil-3-propionil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (composto D1-a)
Ad una soluzione di ossalile cloruro (1,8 g, 14,1 mmoli) in cloruro di metilene (20 ml) mantenuta a -60?C in atmosfera di azoto, viene aggiunta una soluzione di dimetilsolfossido (2,8 g; 3,6 mmoli) in cloruro di metilene (5 ml).Alla soluzione dopo 30 minuti si aggiunge una soluzione del composto C-a (v. Esempio 38) (4 g; 12,9 mmoli) in cloruro di metilene (25 ml).
Alla miscela di reazione, mantenuta a -60?C per30 minuti, si aggiunge sotto agitazione trietilammina (9,6 g; 92,9 mmoli). La miscela di reazione ? mantenuta a -60?C per 15 minuti, quindi lasciata salire a 0?C in 1 ora e versata in una soluzione al 5? di sodio bicarbonato (80 ml).La fase acquosa viene estratta con cloruro di metilene (30 ml); le fasi organiche riunite vengono anidrificate su solfato di sodio ed evaporate sotto vuoto per dare un residuo oleoso (3,9 g) che viene utilizzato nella reazione successiva (Esempio 40).
Esempio 40
Preparazione della (4S,5S)-5-(4-ffletiltiofenil)-4-formil-3-propionil-2,2-dimetil-l,3-ossazolidina (composto D?-a)
Al composto D1-a (3,6 g; 11,7 mmoli) (v. Esempio 39) mantenuto sotto agitazione meccanica a 40?C in atmosfera di azoto viene aggiunto l,4-diazabiciclo^2,2,27-ottano (0,13 gj 1,17 mmoli). La reazione viene seguita per Si-NMR (300 MHz) quando il rapporto tra i composti D2 -a e D1 -a ? 40:60, alla miscela di reazione vengono aggiunti cristalli di D2 -a (10 mg).
Al termine della reazione (rapporto D1 -a: D2 -a=14:86) la sospensione viene sciolta in una soluzione di acido acetico (0,071 gj 1,18 mmoli) in cloruro di metilene (10 ml). La fase organica viene lavata con acqua, anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto vuoto. Si ottiene un residuo (3,5 g) che viene cristallizzato da isopropanolo/etere isopropilico a -10?C per dare il composto D2 -a puro costituito (analisi <1>H-NMR in CDCl ) da due conformer?:
Conformer? maggioritario
Conformer? minoritario

Claims (19)

  1. Rivendicazioni
    l) Un processo per l'inversione di ambedue i centri stereogenici di composti di formula
    [II (2S,3S)]
    in cui X =H, NO2, CH3S,CH3SO2 comprendente le seguenti fasi: A) protezione del gruppo amminico e dell'ossidrile benzilico in posizione 3 dei composti di formula II (2S,3S);
    B) ossidazione del gruppo CH OH a formile o derivato formilico, carbossile o derivato carbossilico ed epimerizzazione dell'atomo di carbonio in alfa al gruppo ossidato;
    C) ripristino della funzione alcolica primaria per riduzione del gruppo ossidato;
    D) rimozione dei gruppi protettivi introdotti nella fase A ed epimerizzazione del centro benzilico in 3*
  2. 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 applicato all'inversione di ambedue i centri stereogenici della (2S,3S)-tiomicamina, composto di formula II in cui X=CH3S.
  3. 3) Un processo,secondo la rivendicazione 2 in cui nella fase A la protezione viene eseguita preparando un composto di formula
    [III, (2S,3S)] in cui R rappresenta un alchile inferiore, diclororaetile, un fenile, un alcossile o un gruppo benzilossij rappresenta un alchile o un acile inferiore ed R6 un atomo d'idrogeno oppure R5 ed R6 insieme costituiscono un gruppo -C(R )(R4 )- dove R3 ed R4 uguali o diversi tra loro, rappresentano atomi d'idrogeno, alchili inferiori, fenili, alcossili inferiori oppure R3 ed R4 insieme costituiscono un atomo d'ossigeno o di zolfo o una catena tetra o pentametilenica.
  4. 4) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui nella fase A la protezione viene eseguita preparando intermedi di formula
    (III-A)
    in cui R1 rappresenta un alchile o un acile ed R2 ha i significati sopra riportati.
  5. 5) Un processo secondo la rivendicazione 4 in cui nei composti di formula III-A R1 rappresenta un metile o etile ed R2 metile.
  6. 6) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui nella fase A la protezione viene eseguita preparando intermedi di formula
    (III-B) in cui R2 ha i significati sopra riportati, R3 ed R4 uguali o diversi tra loro rappresentano atomi d'idrogeno, alchili inferiori, fenili, alcossili inferiori oppure R3 ed R4 insieme costituiscono un atomo d'ossigeno o di zolfo o una catena tetra o pentametilenica.
  7. 7) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui nella fase B viene preparato un interm?dio di formula
    [V, (2R,3S)]
    in cui R2, R5 ed R6 hanno i significati sopra riportati ed R7 rappresenta un atomo d'idrogeno, un ossidrile, un alcossile, preferibilmente metossi o etossi, un gruppo animino, mono o dialchilammino.
  8. 8) Un processo secondo la rivendicazione 7 in cui nella fase B l'epimerizzazione dell'atomo di carbonio in 2 viene eseguita trattando un composto di formula V con basi non nucleofile in un mezzo non protico o in assenza di solvente.
  9. 9) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui nella fase C viene preparato un composto di formula
    [VI, (2R,3)] in cui R2, R5 eedd R6 hanno i significati sopra riportati.
  10. 10) Un processo secondo la rivendicazione 9 in cui nella fase C la riduzione del composto della fase B viene eseguita con un riducente sostanzialmente neutro, eventualmente in presenza di un sistema tampone.
  11. 11) Un processo secondo la rivendicazione 10 in cui il riducente ? sodio boroidruro in presenza di un tampone, calcio cloruro o un acido debole.
  12. 12) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui la fase D viene eseguita operando contemporaneamente la deprotezi?ne e 1'epimerizzazione dell'atomo di carbonio benzilico in 3?
  13. 13) Un processo secondo la rivendicazione 12 in cui la fase D viene realizzata trattando il composto della fase C con 1-3 equivalenti di un acido forte in ambiente acquoso e ad una temperatura compresa tra 20 e 100?C.
  14. 14) Un processo secondo la rivendicazione 2 in cui nella fase D l'epimerizzazione dell'atomo di carbonio benzilico in 3 viene eseguita dopo aver operato l'idrolisi per rimuovere i gruppi proteggenti.
  15. 15) Un processo secondo la rivendicazione 14 in cui 1'epimerizzazione dell'atomo di carbonio benzilico viene eseguita in acqua acida, in un acido carbossilico eventualmente in presenza di un acido forte oppure in un mezzo alcolico in presenza di una quantit? almeno stechiometrica di un acido forte.
  16. 16) Un processo per l'inversione di ambedue i centri stereogenici di composti di formula II (2S,3S) secondo la rivendicazione 1 in cui, quando X=H, CH3S; il processo comprende le seguenti fasi:
    D-l) epimerizzazione del centro benzilico in 3 per ottenere un composto II in cui X=H,CH3S di configurazione (2S,3R)$ A) protezione del gruppo amminico e dell'ossidrile in posizione 3 del prodotto della fase D-1;
    B) ossidazione del gruppo CH2 OH a formile, carbossile o derivato carbossilico ed epimerizzazione dell'atomo di carbonio in alfa al gruppo ossidato}
    C) ripristino della funzione alcolica primaria per riduzione del gruppo ossidato}
    D-2) rimozione dei gruppi protettivi introdotti nella fase A.
  17. 17) Un processo per la preparazione del (2S,3R)-3-(4-metiltiofenil)-3-idrossi-2-ammino-l-fluoropropano partendo dalla (2S,3S)-tiomicamina comprendente:
    A) protezione del gruppo amminico e dell'ossidrile in posizione 3 della (2S,3S)-tiomicamina per ottenere un composto di formula
    (III)
    in cui R2 rappresenta un alchile inferiore, diclorometile,un fenile, un alcossile 0 un gruppo benzilossi} rappresenta un alchile o un acile inferiore ed R6 un atomo d?idrogeno oppure R5 ed R6 insieme costituiscono un gruppo -C(R3)(R4)- dove R3 ed R4 , uguali o diversi tra loro, rappresentano atomi di idrogeno, alchili inferiori, fenili, alcossili inferiori oppure R3 ed R4 insieme costituiscono un atomo d'ossigeno o di zolfo o una catena tetra o pentametilenica)
    B) ossidazione del gruppo CH OH a formile o derivato formilico, carbossile o derivato carbossilico ed epimerizzazione dell'atomo di carbonio in alfa al gruppo ossidato)
    C) ripristino della funzione alcolica primaria per riduzione del gruppo ossidato per ottenere un composto di formula
    [VI, <2R,3S)]
    in cui R2, R5 ed R6hanno i significati sopra riportati) E) trasformazione del gruppo CH 2 OH del composto VI in CH 2 F per
    [VII, (2S,3S)]
    in cui R2, R5 ed R6hanno i significati sopra riportati} D) rimozione dei gruppi protettivi introdotti nella fase A ed epimerizzazione del centro benzilico in 3 del composto di formula VII.
  18. 18)Un processo secondo la rivendicazione 17 in cui la fase E viene eseguita mesilando il gruppo CH OH e facendo reagire il mesil-derivato con KF in poliglicole.
  19. 19) Un processo secondo la rivendicazione 1 per invertire ambedue i centri stereogenici della (2S,3S)-tiomicamina comprendente le seguenti fasi:
    - condensazione della 2S,3S-tiomicamina con acetone per ottenere la (4S,5S)-5-(4-metiltiofenil)-4-idrossimetil-2,2-dimetil--1,3-ossazolidina ed N-acetilazione della stessa;
    - ossidazione del gruppo idrossimetilico a formile ed epimerizzazione dell'atomo di carbonio in 4 dell'ossazolidina;
    - riduzione del formile ad idrossimetile con NaBH ;
    - trattamento con acido in ambiente acquoso per epimerizzare l'atomo di carbonio adiacente al fenile e liberare la (2R,3R) -tiomicamina che precipita sotto forma di sale;
    - rimettere in ciclo le acque madri dell'ultima reazione.
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