JPH03188064A - ２―フエニルインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−フェニルインドール誘導体に関し、
さらに詳しくは式 式中、 Ｒ，は水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｒ３、Ｒ
１及びＲ６は同一もしくは相異なり、各々水素原子、ハ
ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、低級アル
キルチオ基、低級ハロアルキル基、シアノ基、ニ及びＲ
７は同一もしくは相異なり、各々水素原子、低級アルキ
ル基、アラルキル基又はアシル基を表わすか、或いはＲ
，、Ｒ，及びＲ４のうちの隣接する２つは一緒になって
低級アルキレンジオキシ基を表わし； Ｒ，は水素原子又は低級アルキル基を表わす、で示され
る化合物及びその塩に関する。

２−フェニルインドール誘導体としては、従来、例えば
、特開昭５１−１１７６２号公報には２−（３，５−ジ
メチル−４−ヒドロキシフェニル）インドールが塩化ビ
ニル系重合体の安定剤として有用であることが開示され
ており、またワイ・イソムラ他ケミカル・アンド・ファ
ーマシューテイカル・ビュレテイン（Ｙ、　Ｉｓｏｍｕ
ｒａ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）、３１巻３１６８−３１７
８頁（１９８３年）には成る種の２−（３，５−ジーｔ
ｅｒｔ　−フチルー４−ヒドロキシフェニル）イントル
誘導体が抗炎症作用を有していることが開示されている
。

一方、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有するインドー
ル誘導体として、本発明者らは先に、１位がＣｓ　　Ｃ
１２アルキル基又はアルケニル基で置換され、モして２
−位にｐ−置換フェニル基が結合した成る種のインドー
ル誘導体を開示した（特開昭５８−１６２５７３号公報
）。

また、本発明者らは、３−位がｎ−ブチルチオ、フェニ
ルチオ又はピリジルチオ基で置換された２−フェニルイ
ンドール誘導体が、リポキシゲナーゼ阻害作用及びシク
ロオキシゲナーゼ阻害作用の同作用を同時に有している
ことを開示した（特開昭６０−１３０５６７号公報）。

さらに、本発明者らは先に、２−位が３．５−ジーＣ１
〜Ｃ，アルキル−４−ヒドロキシフェニル基で置換され
たインドール誘導体が特異的なりボキシゲナーゼ阻害作
用を有していることを見い出し開示した（特開昭６１−
６０６４８号公報及び特開昭６２−５３９６２号公報）
。

今回、本発明者らは、前記式ＣＩ）で示される２−フェ
ニルインドール誘導体は従来の文献に未載の新規な化合
物であり、且つ多価不飽和脂肪酸のりポキシゲナーゼ阻
害作用の選択性が更に改善されたものであることを見い
出し本発明を完成するに至ったものである。

多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜に存在す
るリン脂質の構成成分であり、諸種刺激（例えば、起炎
刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）等）により、生体膜
から細胞内に遊離される。遊離されたアラキドン酸は、
通常シクロオキシゲナーゼ及びリポキシゲナーゼにより
代謝されるが、このうち５−リポキシゲナーゼによって
代謝生成されるスロー・リアクテイング・サブスタンス
・オブ・アナフイラキシス［５１０Ｗ　ｒｅａｃｔｉｎ
ｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉ
ｓ　（Ｓ　ＲＳ　−Ａ　）］　は、アレルギー反応に関
与するアレルギー症状の原因物質の１つであると考えら
れている。また、多価不飽和脂肪酸のりボキシゲナーゼ
代謝産物である過酸化脂肪酸は、生体組織の防禦に重要
な役割を果すプロスタサイクリンの生成を阻害するなど
、生体に悪影響を及ぼす。

従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては３−アミノ−
１−（３−１−リフルオロメチルフェニル）＝２−ピラ
ゾリン［ＢＷ７５５ＣＦ及び５．８．１１．１４−エイ
コサテトライン酸等が知られているが、共に特異性に欠
け、リポキシゲナーゼのみならずシクロオキシゲナーゼ
をも阻害するものであった。

しかるに、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合
物は、多価不飽和脂肪酸のりボキシゲナーゼ、殊に５−
リポキシゲナーゼを特異的に阻害し、特に経口投与する
場合にもグルクロン酸抱合をうけにくく、優れた阻害作
用を発揮するという従来にないユニークな作用を有し、
喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、食品ア
レルギー等のアレルギー反応を効果的に抑制し、及び／
又は過酸化脂肪酸の産生を抑制して生体組織をこれら過
酸化物から防禦するのに極めて有用である。

本明細書において「低級」なる語は、この語が付された
基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。

前記式（１）において「低級アルキル基」としては、例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒ　Ｌ−ブチル、
ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、「低級ア
ルコキシ基Ｊとしては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等が包含され
る。また、［低級アルカノイルオキシ基］としてはアセ
チルオキシ、プロピオニルオキシ基等が挙げられ、「ア
ラルキル基」としては例えばベンジル、７エネチル基等
が包含される。さらに、「低級アルキルチオ基」として
は、例えばメチルチオ、エチルチオ基等が含まれ、「低
級ハロアルキル基」にはトリフルオロメチル基等が挙げ
られる。

「アシル基」は、モノ−もしくはポリカルボン酸、有機
スルホン酸等の有機酸から少なくとも１つの○Ｈを除い
た残基部分であり、具体的には・式−ＣＯＲ，、−５○
ｆｆＲＩ又ｌｅｔ　　ＣＯＲ＋ｏＣＯ−などの基が包含
される。ここでＲｓは水素原子；ハロゲン原子、アミノ
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基若しくはアリ
ール基で置換されていてもよい低級アルキル基ニアリー
ル基で置換されていてもよい低級アルケニル基；低級シ
クロアルキル基：又はアリール基を意味し、Ｒ９は低級
アルキル基又は低級アルキル基で置換されていてもよい
アリール基を意味し、Ｒ１゜は低級アルキレン基又は低
級アルケニレン基を意味している。

しかして、「アシル基」の例には、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、トリフルオロアセチル、グ
リシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、インロイ
シル、バリル、リシル、アスパルチル、グルタミル、ア
スパラギニル、グルタミニル、３−カルボキシプロピ才
二ル、４〜カルボキシブタノイル、３−エトキシカルボ
ニルプロピオニル、４−エトキシカルボニルブタノイル
、アセトキシアセチル、アセトキシプロピオニル、３−
力ルバモイルプロビオニル、フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、アクリロイル、メタクリロイル、シン
ナモイル、シクロヘキサンカルボニル、ベンゾイル、ナ
フトイル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ
−トルエンスルホニル、マロニル、スクシニル、クルタ
リル又はマレオイル基等 を挙げることができる。

次のものが挙げられる。

アミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、インロイルア
ミノ、ベンジルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミ
ノ、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ
−アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、グリ
シルアミノ、アラニルアミノ、リシルアミノ、グルタミ
ルアミノ、アスパラギニルアミノ、３−カルボキシプロ
ピオニルアミノ、３−エトキシカルボニルプロピオニル
アミノ、アセトキシアセチルアミノ、３−カルバモイル
プロピオニルアミノ、フェニルアセチルアミン、アクリ
ロイルアミノ、シンナモイルアミノ、シクロヘキサンカ
ルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、メタンスルホニル
アミン、ｐ−トルエンスルホニルアミノ、スクンンイミ
ド、グルタルイミド又はマレイミド基等。

他方、「ハロゲン原子」にはフッ素、塩素及び臭素原子
が包含される。

また、Ｒ２、Ｒ１及びＲ６のうち隣接する２つが一緒に
なって「低級アルキレンジオキシ基」を表わす例として
は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はプロピレ
ンジオキシ基等が挙げられる。

しかして、本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合
物の代表例を示せば次のとおりである。

化合 ０ １ ２ Ｎ１１１゜ ＣＨ。

Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６ ５−ＮＨ。

５−ＮＨＣＯＣＨ３ ５−ＮＨＣＯＣＨＪＨｚ ５−ＮＨＣＯＣＦ３ ５−ＮＨＣＯＣＨ，ＣＨ，Ｃ００Ｈ ５−ＮＨＣＯＣＪＯＣＯＣＨｓ ５−ＮＨＣＯＣｓＨｉ ５−ＮＨ５ＯｚＣＨｓ Ｏ＼ Ｈ５−Ｆ Ｈ５−ＯＣＯ３ Ｈ５，６−０−ＣＨ，−０− ５−Ｎｌ２，６−ＣＩ ５−ＮＨ。

４〜ＣＩ −Ｂｒ −Ｆ −Ｆ −ＣＨ３ ５−ｉ−Ｃ３Ｈア ７’−ＣＨ３ −０ＣＨ３ ６−ＯＣＲ。

−０ＣＲ３ ５−０−＋−Ｃ３Ｈｙ ５−ＯＣＯＣＲ。

７−ＯＣＯ（１：Ｈ。

５−ＯＣＲ，Ｃ，）＋５ −３ＣＨ３ −ＣＦ３ −ＣＮ ６ ７ ８ ５−Ｎｏ。

５−ＮＨ。

６−ＮＨ。

７−ＮＨ。

５−ＮＨＣＨ。

ＣＨｓ ７−ＮＨＣＨｚＣａＨｓ ５−ＮＨＣＨＯ ５−Ｎｌ（ＣＯＣＨ３ ７−ＮＨＣＯＣ２Ｈ。

５−ＮＨＣＯＣＦ３ ５−ＮＨＣＯＣＨ，ＮＨ。

５−ＮＨＣＯＣＨＣＨ。

ＮＨ１ ５−ＮＨＣＯＣＲＣＨ（ＣＨｓ）＊ ＮＨ３ ＣＨ。

！ｒＮＨｃＯｃＨｃＨ２ＣＯＯＨ ぎ ＮＨ。

ＣＨ。

５−ＮＨＣＯＣＨＣＨ２ＣＨＩＣＯＮＨＩＮＨ。

７−ＮＨＣＯＣＪＣＨｉＣＯＯＨ ５−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨＩＣＨＩＣＯＯＣ！Ｈ６５−Ｎ
ＨＣＯＣＨ，０ＣＯＣＨ３ ５−ＮＨＣＯＣＨｚＣｓＨｓ ５−ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨｚ ５−ＮＨＣＯＣ，Ｈ。

７−ＮＨＳＯｉＣＨｓ ５−ＮＨＣＯＣＨ３ 入 ０ゲ ４−Ｃ１，５−ＮＨ。

５−ＮＨ＊、　６−Ｆ ５−ＮＨ２、６−０ＣＨ３ ４−ＯＣＨ，、５−ＮＨ。

５−ＯＣＨ，、６−ＯＣＲ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＩ。

ＣＨ。

ＣＨ。

ＣＨ３ ＣＨ。

ＣＨ。

Ｃ，Ｈ。

Ｃ，Ｈ。

Ｃ，Ｈ。

Ｃ，Ｈ。

Ｃ，Ｈ。

５−ＯＣＨ，，６−ＯＣＨ３， ５−Ｏ−ＣＨ２−０−６ ５−０−ＣＨｉＣＨｚ−０−６ ４−０−ＣＨ，−０−５ ５−ＯＣＨ。

５−ＮＨ。

５−ＮＨＣＯＣＨ。

５−ＮＨ。

−Ｆ ５−ＣＨ。

５−ＯＣＨ，，６−ＯＣＨ。

５−ＮＨ，，６−ＯＣＨ。

５−ＣＨ。

５−ＯＣＲ。

５−ＮＨ。

５−ＮＨＣＯＣＨ３ ５−ＮＨ，，６−Ｃ１ ７−ＯＣＨ３Ｈ ＣＨ３ ｎ−Ｃ４■。

ｎ−Ｃ，Ｒ１３ ｎ−ＣｓＨ＋５ ｎ−Ｃ，Ｈ。

ｎ−Ｃ，Ｈ。

ｎ−Ｃ，Ｈ。

ｎ−Ｃ４Ｈ＠ ■ これら式（Ｉ）の化合物の中、Ｒ１としては水素原子、
メチル基又はエチル基が好適であり、また、Ｒ６として
は水素原子が好適である。

また、式（Ｉ）の化合物中、好適な化合物としては、式 式中、 Ｒ１１は水素原子、メチル基又はエチル基を表わし、 Ｒ２いＲ３１及びＲ，ｌのうち１つ又は２つは水素原子
、ハロゲン原子、低級アルキル基、低になって２価のア
シル基を表わし、そして残りは水素原子を表わすか、或
いはＲ２＋、Ｒ３１及びＲ４１のうち隣接する２つは一
緒になって低級アルキレンジオキシ基を表わし、残りは
水素原子を表わす、 の化合物が挙げられる。

また、式（Ｉ）の化合物は塩として存在することができ
、そのような塩の例としては、ナトリウム、カリウム等
の金属塩又は塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸或いは酢酸
、クエン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬
学的に許容しうる塩が好ましい。

前記式（１）の化合物は、それ自体公知のフィッシャー
インドール合成法に従って製造することができ、具体的
には、例えば式 こでＲｏは水素原子を表わし且つＲ７１は水素原子、低
級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を表わすか或
いはＲａ＋及びＲ？＋は一緒Ｒ。

式中、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ１及びＲ５は前記の意味を有する
、 のフェニルヒドラジン化合物又はその塩を式式中、Ｒ１
□は低級アルキル基又はフェニルチオ基を表わす、 の化合物と反応させ、得られる式 式中、Ｒ１□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１及びＲ６は前記の意味
を有する、 の化合物を環化して式 式中、ＲＩ２、Ｒ２、Ｒ１、Ｒ４及びＲ１は前記の意味
を有する、 の化合物を生成させ、次いでＲ１□がフェニルチオ基で
ある場合の式（Ｖ）の化合物からフェニルチオ基を離脱
させて水素原子に変換し、そして必要に応じてＲ６が水
素原子である場合の式（Ｖ）の化合物のインドール環の
１−位に低級アルキル基を導入することにより製造する
ことができる。

上記反応において、式（ＩＩ）の化合物又はその塩と式
（ＩＩ［）の化合物との反応は、通常適当な溶媒中で、
例えば、メタノール、エタノール、プロパツールの如き
アルコール類；テトラヒドロ７ラン、ジオキサンの如き
エーテル類等の中で、或いはこれらの溶媒の二種以上の
混合溶媒等の中で行なうことができる。反応温度は臨界
的ではなく使用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応
じて広範に変えることができるが、一般には室温乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物
の還流温度の範囲内の温度で反応を行なうことが望まし
い。

また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行なうことが
できる。使用しうる酸触媒としては、例えばトリフルオ
ロ酢酸、氷酢酸の如き有機酸；塩酸、硫酸の如き無機酸
等が挙げられ、これら触媒は一般に式（ｎ）の化合物１
モル当り１／１０００〜１０．好ましくはｌ／１０−１
モル程度の量で使用することができる。尚、上記式（Ｉ
［）の化合物を塩酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、
上記酸触媒は特に必要はない。

式（ｎ）の化合物又はその塩に対する式（Ｉ［ｒ）の化
合物の使用量も特に制限されるものではないが、式（ｎ
）の化合物又はその塩１モル当り式（Ｉｎ）の化合物は
通常１〜２モル、特に１〜１．１モルの割合で使用する
のが有利である。

上記反応において出発原料として使用する式（ｎ）の化
合物は大部分既知のものである。また、該化合物と反応
せしめられる式（Ｉ［ｒ）の化合物もまた少なくとも部
分的には既知であり　［例えば、ビルタン・デ・う・ソ
シエテ・シミク・デ・フランス（Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、
　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒａｎｃｅ）、１９６６年６４０頁参
照］、また、新規なものであっても既知の方法、例えば
フリース転位又はフリーデルクラフト反応を用いて製造
することができる。

上記の反応により前記式（ＩＶ）の化合物が生成し、こ
のものはそのまま或いは常法に従い一旦反応混合物から
分離した後、環化反応に付すことができる。

式（ＩＴ）の化合物の環化は、溶媒の不在下に又は適当
な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素、テトラクロロエタンの如きハロゲン化炭化水素類等
の中で、式（ＩＶ）の化合物をポリリン酸（五酸化リン
とリン酸の任意の割合の混合物も含む）又はその有機エ
ステル（例えば、ポリリン酸エチルエステルのようなポ
リリン酸の低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメ
チルシリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキル
シリルエステル）、又はルイス酸例えば４塩化スズ、４
塩化チタン等で処理するか、或いは式（■）の化合物を
酸性アルコール溶媒で処理することにより行なうことが
できる。前者のポリリン酸もしくはその有機エステル又
はルイス酸での処理は一般に４０〜１５０°Ｃ１好まし
くは６０〜１２０℃の温度で行なうことができ、後者の
酸性アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール
、プロパツール、インプロパツール、エチレングリコー
ルの如きアルコール類中に無水塩化水素を飽和させたも
の等）による処理は一般に室温乃至反応混合物の還流温
度、好ましくは５０°Ｃ乃至反応混合物の還流温度で行
なうことができる。

上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又はルイス酸
の使用量は臨界的ではないが、通常、式（ＩＶ）の化合
物に対して少なくともほぼ等重量、好ましくは５〜５０
倍重量の過剰量で使用するのが有利である。また、上記
酸性アルコール溶媒は該アルコール溶媒中の酸の当量と
して、式（■）の化合物１モル当り少なくともほぼ１当
量、好ましくは大過剰量の割合で使用することができる
。

上記環化反応により前記式（Ｖ）の化合物が良好な収率
で得られる。

かくして得られる前記式（Ｖ）の化合物においてＲ１，
がフェニルチオ基を表わす場合には、水素添加分解反応
に付してフェニルチオ基を離脱させることにより本発明
の式（Ｉ）の化合物に導くことができる。フェニルチオ
基の離脱反応はそれ自体公知の方法、例えば、式（Ｖ）
の化合物を通常メタノ、−ル、エタノール等の溶媒中で
ラネーニッケル等の触媒の存在下に水素を作用させるこ
とにより行なうことができる。

また、前記式（Ｖ）の化合物においてＲ６が水素原子を
表わす場合は、必要に応じてその水素原子を低級アルキ
ル基に換えることができる。

該変換は、例えば式（Ｖ）の化合物を先ず水素化ナトリ
ウムで処理してインドール環の１位の水素原子をナトリ
ウム原子で置換しておいて、しかる後低級アルキルハラ
イドと反応させることにより行なうことができる。

かくして得られる式（１）の化合物はそれ自体公知の方
法に従い、例えば抽出、濾過、蒸留、再結晶、カラムク
ロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法に
より反応混合物から分離し及び／又は精製することがで
きる。

上記の如くして得られる式（１）の化合物において、Ｒ
，、Ｒｘ及ｑＲ１のうちの少なくとも１つが水素原子で
ある場合には、該水素原子を通常の芳香環のニトロ化法
に従い［例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミ
ストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、）　、３１巻６５−６９頁（１９６６年）参
照］、例えば、濃硫酸中で硝酸カリウムと反応させるこ
とによりニトロ基と置換することができ、また、Ｒ２、
Ｒ８又はＲ４がニトロ基である場合には、常法に従い［
例えば、オーガニック・シンセシス・コレクティブ・ポ
リウムＩ　（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ。

Ｃｏ１１．　Ｉ）　、２４０−２４１頁（１９４８年）
参照］該ニトロ基を接触還元することによりアミノ基に
変えることができ、さらに、Ｒ，、Ｒ，又はＲ６が臭素
原子である場合には、該臭素原子はそれ自体既知の反応
を用い［例えばテトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ）　、　２３巻３８２３−３８２７頁（１９６７年）
参照］、シアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノ
基に変えることができる。

さらにまた、式（Ｉ）のインドール環上のアミノ基は、
通常のアミノ基のアルキル化法［例えばアンナーレン・
デル・ヘミ−（Ａｎｎ−）、５９８巻１７４−１８５頁
（１９５６年）参照］により、該アミノ基を七ノーもし
くはジー（低級アルキルもしくはアラルキル）アミノ基
に変えることができ、通常のアミノ基のアシル化法［例
えば、ペリヒテ・デア・ドイチェン・ヘミジエン・ゲゼ
ルシャフト（Ｂｅｒ、）、７１巻１４８０−１４８１頁
（１９３８年）参照］により該アミノ基をアシルアミノ
基に変えることができる。この反応において、該アシル
基が遊離のアミノ基を含んでいる場合には該アミノ基は
予め公知の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル基
、ｔ−ブトキシカルボニル基等により保護しておいて、
アシル化反応を行なった後に該保護基を離脱せしめるよ
うにすることが望ましい。

また、Ｒ２、Ｒ１又はＲ４がアシルアミノ基である場合
に、常法に従い［例えば、オルガニック・シンセシス・
コレクティブ・ポリウムＩ　（Ｏｒｇ。

５ｙｎｔｈ、Ｃｏ１１．Ｖｏｌ、　　Ｉ　）　　、　１
１１−１１３　　（１９３２年）参照１該アシルアミノ
基を加水分解に付して遊離のアミノ基に変換することも
できる。

以上に述べた方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、必
要に応じて、その塩に変えることができる。式（Ｉ）の
化合物の塩への転換は、それ自体公知の方法により、例
えば溶媒の不在下又は適当な不活性溶媒中で、常法に従
い、酸又は無機の塩基により処理することにより行なう
ことができる。

以上に説明した本発明により提供される前記式（Ｉ）の
化合物は、生体膜中に存在する多価不飽和脂肪酸のりポ
キシゲナーゼ、殊に５−リポキシゲナーゼをより選択的
に阻害することにより、リポキンゲナーゼ系代謝産物の
生成のみを阻害する作用を有している。従って、本発明
の式（Ｉ）の化合物は、リポキシゲナーゼ系代謝産物の
関与により引き起こされる、生体にとって望ましくない
種々の生理作用を制御するのに有用である。

特に本発明の化合物は、経口投与した場合に吸収もよく
、且つグルクロン酸抱金もうけにくい（従って、生体内
で不活性化されにくい）という著しい特徴を有しており
、極めて有用である。

更に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、生体内の活性酸素
を消去する作用をも併せもっているというユニークな特
徴を有している。

従って、本発明により提供される式（Ｉ）の化合物は、
抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー性皮膚炎、アレ
ルギー性鼻炎、じんま診、胃腸管アレルギー、食品アレ
ルギー等の予防、治療）、抗すュウマチ剤、抗血栓剤、
動脈硬化症治療剤、くも膜下出血時の晩期！縮治療剤、
脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治
療剤、虚血性脳梗塞治療剤、免疫調整剤、潰瘍性大腸炎
治療剤、皮膚乾鮮症治療剤等として使用することができ
る。

本発明の前記式（Ｉ）の化合物が選択的な多価不飽和脂
肪酸のりポキシゲナーゼ阻害作用を有することは、以下
の動物実験により立証することができる。

（１）リポキシゲナーゼ及びシクロオキシタナ−５−リ
ポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナゼ活性に対する本
発明化合物の抑制作用を、Ｓｉｅｇｅｌらの方法［Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　２１巻、１２３頁（１９
８１年）］に従って測定した。

すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球（９０％以上は多形核白血
球であり、５−リポキシゲナーゼを多量に含んでいる）
を、１００ｍＭ塩化ナトリウム及び１ｍＭ塩化カルシウ
ムを含有する５０ＩＩＩＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，
４）に懸濁した。この白血球懸濁液の一定量に、被検薬
、１１Ｃアラキドン酸及びカルシウムイオノフオアＣＡ
ｘｓｒａｔ）を加え２分間インキュベーションし、その
際生成する１１Ｃアラキドン際代謝物を薄層クロマトグ
ラフィー（シリカゲル、プラスチック板、展開溶媒；ヘ
キサン：ジエチルエーテル：酢酸−４０：６０：２）に
より分画した。薄層板をＸ線フィルムに露光させた後、
標準品との比較により、各アラキドン酸代謝物画分を同
定し、各対応画分及びその他の放射能活性画分を採取し
た。そして、液体シンチレーション・カウンターにより
各画分の放射能活性を測定し、全放射能に対する各両分
の放射能の百分率を求めた（生成率）。この生成率を指
標として各画分の合成能に対する被検薬の阻害率を求め
た。

リポキシゲナーゼ活性は、５Ｓ−ヒドロキシ−６，８，
１１，１４−エイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）及
び５Ｓ、１２Ｒ−ジヒドロキシ−６゜８．１０．１４−
エイコサテトラエン酸（５，１２−ｄｉＨＥＴＥ）の生
成を指標とし、シクロオキシゲナーゼ活性は、１２−ヒ
ドロキシへブタデカトリエン酸（ＨＨＴ）の生成を指、
標とした。

また、被検薬はすべて１０％ジメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。まお、アッセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は２６５％となる。

結果を下記表に示す。

かくして、本発明の式（Ｉ）の化合物は、リポキシゲナ
ーゼ系代謝産物の関与により引き起こされる種々の疾病
の処置または予防のために、人間その他の温血動物に対
し、経口投与、非経口投与（例えば筋注、静注、皮下投
与、直腸投与など）又は局所投与することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、薬剤として用いる場合、
経口、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製
剤することができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸
化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性
剤等の添加物を使用して製剤することができる。

かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠、坐剤、軟膏
、貼布剤、注射剤、シロップ剤、エアゾール剤等のいず
れかの製剤形態に調製することができる。しかして、使
用し得る無毒性の上記添加物としては、例えばでん粉、
ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マ
グネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその
塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒド
ロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノー
ル、クロピレンクリコール、ワセリン、カーポワックス
、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硝酸ソーダ、リン酸
ナトリウム、クエン酸、ジクロロジフルオロメタン、ｌ
、２−ジクロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリ
オレエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に
有用な他の薬剤を含有することもできる。

本発明の式（Ｉ）化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、
医者の診断等によって広範に変えることができるが、一
般に１日当り、１〜１００ｍｇ／　ｋｇ　、好適には２
〜５０ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、上記の
如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上記範囲
の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与する
ことはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は
数回に分けて投与することができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルクロビオ
フエノン６０ｇ及び４−アセチルアミノフェニルヒドラ
ジン塩酸塩５５ｇをインプロパツール１ｉ中で６時間加
熱還流する。反応後反応混合物を氷水中に注ぎ析出する
結晶を濾取し、メタノール−水より再結晶して、５−ア
セチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル）−３−メチルインドール７８ｇ
を得た。

融点：　１７６．８−１７８．７℃ １４７２．１４３２．１３６８．１３２４．１２１８．
１２００２−２７（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３８，ｓ）
、７．１０−７．８０（５Ｈ。

ｍ）、８．２２（ＩＨ，ｓ）、９．６５（１８，ｓ）、
１０．７８（１８゜８） 実施例２ ５−アセチルアミノ−２（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシ−５−メチルフェニル）−３−メチルインドール７
４．８ｇを濃塩酸２００ａ＋１及びエタノール３００ｍ
ｊ２の溶液に加え２時間加熱還流する。反応後反応混合
物を氷水中に注ぎ析出する結晶を濾取し、エタノール−
エーテルより再結晶して、５−アミノ−２−（３−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−
メチルインドール６２ｇｍｍ塩を得た。

ｌ５３４．１４９２．１４７０．　１２５２．１１９６
ｐｍ ＮＭＲ，δ（ＣＤ３）、Ｓｏ　：　１．４４（９Ｌｓ）
、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、６．
８５−７．５５（５Ｈ，ｍ）、８．３５（ＩＨ，ｓ）、
１０．１３（２Ｈ，ｓ）、１１．２４（ｌＨ，ｓ）実施
例３ ４−ブタノイル−２−ｔ−ブチル−６−メチルフェノー
ル及び４−アセチルアミノフェニルヒドラジン塩酸塩を
実施例１と同様に処理して、５−アセチルアミノ−２−
（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニ
ル）−３−エチルインドールを得た。

融点：　２２４．０−２２５．５°Ｃ（エタノール−ヘ
キサンより再結晶） １４７０．１３２８．１２１６．８０６．５６０（３Ｈ
，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．８６（２Ｈ，ｑ）
、４．８７（ＩＨ，ｓ）、６．９０−７．９５（７Ｈ，
ｍ）実施例４ ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ−５−メチルフェニル）−３−エチルインドール
を実施例２と同様に処理して、５−アミノ−２−（３−
ｔ−ジチル−４−ヒトａキシー５−メチルフエニル）−
３−エチルインドール塩酸塩を得た。

１４５８．１４３２．１１９６ （３Ｂ、ｓ）、２．８１（２Ｈ，ｑ）、６．９−７．５
５（５Ｈ，ｍ）、８．３５（ＩＨ，ｓ）、１０．１３（
２Ｈ，ｓ）、ｌｌ−２１（ＩＨ，ｓ）実施例５ ２−ｔ−ブチル−６−メチル−４−フェニルチオアセチ
ルフェノール４ｇ及び４−アセチルアミノフェニルヒド
ラジン塩酸塩２．９ｇを実施例１と同様に処理して得ら
れた５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルチオ
インドール３゜４ｇを、ラネーニッケル４０ｍＡ（水１
００ｍｊｉ２回、アセトンｌｏｏ＋Ｊ２回及びメタノー
ル１００ｍｊ２２回洗浄し不活性化したもの）及びメタ
ノール２００−に加え、水素５００−を吸収させた後２
時間加熱還流する。今後触媒を濾去し、イソプロピルエ
ーテルより再結晶して、５−アセチルアミノ−２−（３
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル 融点：　１３５．７−１３７．７°Ｃ ｃｏ＋ー’ ＩＲ，　　νＫＢｒ　　：　３３０４、２９７２、１６
５４、１４７０、１４３２、１３２４、１１９０ ９９ｍ ＮＩＪＩ？，　　δ　　　　：　１．４７（９Ｈ，ｓ）
、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．２９ＤＣ１３ （３Ｈ．ｓ）、４．９５（ＩＨ．ｓ）、６．６０（ＩＮ
，ｓ）、７．ＱＯ−７−４５（７Ｈ，ｍ）、７．７１（
ＩＨ，ｓ）、８．２５（１！（、ｂｒｏａｄ）実施例６ ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ−５−メチルフェニル）インドールを実施例２と
同様に処理して、５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−
４〜ヒドロキシ−５−メチルフェニル）インドール塩酸
塩を得た。

ｃｍ−’ ＩＲ，　ｖ　ＫＢｒ　　：　３４３２、２９１２、１５
６４、１４８２、１１９０ｐｍ ＮＭＲ，δ（ＣＤ，）、Ｓｏ　：　１．４４（９Ｈ，ｓ
）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、６．７４（ＩＨ，ｓ）、６
．９０−７．６０（６Ｈ，＋ａ）、１０．１２（２）１
。

ｂｒｏａｄ）、１１−６１（ＩＨ，ｓ）実施例７ ３−ｔ−・ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピ
オフェノン及び４−アセチルアミノ−３−メトキシフェ
ニルヒドラジン塩酸塩を実施例１と同様に処理して、５
−アセチルアミノ−２−（３−１−ブチル−４−ヒドロ
キシ−５−メチル７工ニル） ６−メドキシー３−メチルインドールを得　Ｉこ　。

融点：　２４６．１−２４７．４°Ｃ（メタノール−酢
酸エチルより再結晶） Ｉ２５２．１１９８．１１５４ ２２ｍ ＮＭＲ，δ（。、、）、、。：　１．４３（９Ｈ，ｓ）
、２．０６（３Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）、２．
２９（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、６．８１−
７．９０（４Ｈ，ｍ）、８．１６（ＩＨ，ｓ）、８．７
９−８．９１（ＩＨ，ｓ）実施例８ ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシ−５〜メチルフエニル）−６−メドキシー３−メ
チルインドールを実施例２と同様に処理して、５−アミ
ノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）−６−メドキシー３−メチルインドール塩
酸塩を得た。

融点：　２３３．２−２３５．２°Ｃ（分解）ｅｌｌｌ
″″′ ＩＲ，ｙ　ＫＢｒ　　：　３５２０．３４２０．２９５
２．１４８０．１３４６．１３０６．１２５４．１２０
４．１１５６ｐｍ ＮＭＲ，δ（ＣＤ、）、３０　’　１．４３（９Ｈ，ｓ
）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３
．９２（３Ｈ，ｓ）、６．９８−７．５６（４Ｈ，ｍ）
、８４６−８．３５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、９．６−１
０．１（２Ｈ，ｂｒｏａｄ）実施例９ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピオ
フェノン及び４−アセチルアミノ−３−クロロフェニル
ヒドラジン塩酸塩を実施例１と同様に処理して、５−ア
セチルアミノ−２−（３−（−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル）　−５−りａロー３−メチルイ
ンドール及ヒ５−アセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−４−’１
０ロー３−メチルインドールの混合物を結晶として得た
。

実施例ＩＯ 実施例９で得られた混合物の結晶を実施例２と同様に処
理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
：クロロホルム：メタノール（２０ｗｌ）］で分離し、
第一溶出物をメタノール中で塩酸塩にし、メタノール−
酢酸エチルより再結晶して、５−アミノ−２−（３−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−６
−クロロ−３−メチルインドール塩酸塩を得た。

融点：　２２３．６−２２５．５°０（分解）１２３８
．１１８４．１１６２．１０８２ｐｍ ＮＭＲ，δ（。、、）、、。：　１．４３（９Ｈ，ｓ）
、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、７．
１６−７．７５（４Ｈ，ｍ）、８．１−８．７（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ） 次いで、第二溶出物を上記と同様に処理して、５−アミ
ノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）−４−クロロ−３−メチルインドール塩酸
塩を得た。

融点：　１８３．６−１８６．８℃（分解）１１９８．
１１５ｇ ２２ｍ ＮＭＲ，δ（。Ｄｓ）ｔｓ。：　１．４３（９Ｈ，ｓ）
、２．２７（３Ｈ，ｓ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、７．
１１−７．４３（４Ｈ，ｍ）、７．９−８．６（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ） 実施ｆｌｌｌ１ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピオ
フェノン及びフェニルヒドラジン塩酸塩を実施例１と同
様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
−５−メチルフェニル）−３−メチルインドールを得た
。

融点：　１３３．０−１３３．６℃（エーテル−石油エ
ーテルより再結晶） １３１８．１２３２．１１９０．１１８２．７４４ｐｍ ＮＭＲ，δ　　　　　：　１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．
３２（３Ｈ，ｓ）、２．４３ＣＤＣＩ。

（３Ｈ，ｓ）、４．８５（ＩＩ、ｓ）、７．０５−７．
６５（６８、１１＋）、７．９０（１Ｂ　、　ｂｒｏａ
ｄ） 実施例１２ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピオ
フェノン及び４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を
実施例１と同様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−メトキシ−
３−メチルインドールを得た。

融点：　１４１．４−１４３．０℃（エチルエーテル−
ｎ−ヘキサンより再結晶） １２１０．１０７６．８２６．７９２ ｐｍ ＮＩＪＲ，δ　　　　：　１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．
３２（３Ｂ、ｓ）、２，４０ＤＣＩ３ （３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．７３−７．
４０（５Ｈ，ｍ）、７．７−７．９（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
） 実施例１３ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピオ
フェノン及び３，４−メチレンジオキシフェニルヒドラ
ジン塩酸塩を実施例１と同様に処理して、２−（３−ｔ
−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３
−メチル−５，６−メチレンジオキシインドールを得た
。

融点：１５３．５−１５５．７℃（エチルエーテルｎ−
ヘキサンより再結晶） １２３４．１１８６．１１０２．８３６（３Ｈ，ｓ）、
５．９２（２Ｈ，ｓ）、６．７３−７．３６（４Ｈ，ｍ
）、７．６５−７．８５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）実施例１
４ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピオ
フェノン及び４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を
実施例１と同様に処理して、２（３−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−フルオロ−３
−メチルイントルを得た。

融点：　８：Ｌ７−８５．５°Ｃ（エチルエーテル−石
油エチルより再結晶） １４５０．１４２８．１２２８．１１８４．１０６６．
９４６．７９４ｐｐｌＴｌ：　１．４７（９Ｈ，ｓ）、
２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．３７ＮＭＲ゛８　ＣＤＣｌ
。

（３Ｈ，ｓ）、６．７ロー７−４０（５Ｈ、ｍ）、７．
７４−７．９８（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ） 実施例１５ ３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルプロピオ
フェノン及び４−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を実
施例１と同様に処理して、２−（３−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３，５−ジメチル
インドールを得た。

融点：　６５．１−６８．２°Ｃ（石油エーテルより再
結晶）ｃｍ−’ ＩＲ，ν　　：　３４３６．２９６０．１４５６．１４
３０．１２３２、Ｂｒ １１９６．７９６ ＮＭＲ１δｐｐｌ″ｌ：　１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．
３２（３Ｈ，ｓ）、２．４０ＣＤＣＩ。

（３Ｈ，ｓ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、６．８８−７．
４０（５Ｈ，ｍ）、７．７３−７．８７（ｌＨ，ｂｒｏ
ａｄ）実施例１６ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−３−メチルインドール６００ａ
＋ｇ、ギ酸３２０ｏ１ｇ及びトルエン２０ｍβの混合物
を３時間加熱還流する。反応後溶媒を留去し、酢酸エチ
ルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去後
残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサンより再結晶して、
２−　（３−ｔ−フチルー４−ヒドロキシ−５−メチル
７エ二ル）−５−ホルミルアミノ−３−メチルインドー
ル５７０＋ａｇを得た。

融点：　１２７．２−１２９．７℃ ｃｍ”−’ ＩＲｌｙ　ＫＢｒ　　：　３３６８．１６７８．１４７
２．１１９６（３Ｈ，ｓ）、６．７７−８．７０（９Ｈ
，ｍ）実施例１７ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−３−メチルインドール７００ｍ
ｇをピリジン５＋Ｊに溶解し、メタンスルホニルクロリ
ド３００ｍｇを流加し７時間室温にて撹拌する。反応後
、反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後
、１０％塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム：メ
タノール（２０：１）］で］精製後エチルエーテルー〇
−ヘキサで再結晶して、２−　（３−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−５−メタンスルホ
ニルアミノ−３−メチルインドール７７０ｍｇを得た。

融点：　１２５．２−１２７．５°Ｃ １１５２ ｐｐｍ ＮＭＲ，δＣＤＣｌ、　：　１．４７（９Ｈ，ｓ）、２
．３２（３Ｈ、ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．９７
（３Ｈ，ｓ）、６．３８（ＬＨ，ｂｒｏａｄ）、６．９
６−７．５０（６Ｈ，ｍ）、８．０３（ＩＨ，ｂｒｏａ
ｄ）実施例１８ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）インドールヲ実施例１７と同様に
処理して、２−（３−ｔ−ブチル４−ヒドロキシ−５−
メチルフェニル）−５−メタンスルホニルアミノインド
ールを得た。

融点：　１６１．０−１６２．０℃（エチルエーテル−
石油エーテルより再結晶） １４８ ２９ｍ ＮＭＲ，δ　　　　：　１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．３
２（３Ｈ，ｓ）、２．９６ＣＤＣＩ。

（３Ｈ，ｓ）、４．９２（ＩＨ，ｓ）、６．２９（ＩＨ
，ｓ）、６．６０−７．５０（６Ｈ，ｍ）、８．３５（
ＬＨ，ｂｒｏａｄ）実施例１９ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−３−メチルインドール５００ｍ
ｇをメタノール５０ａｏｊ２に溶解し、酢酸２滴、アセ
トン２−及び水素化シアノホウ素ナトリウム５００論ｇ
を加え、３時間室温にて撹拌する。反応後溶媒を留去し
、酢酸エチルを加え、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥する。

溶媒を留去し、残渣を塩酸塩化した後エチルエーテルで
再結晶して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−５−イソプロピルアミノ−３−
メチルインドール塩酸塩４３０報を得た。

融点：　２３１．２−２３５．０℃（分解）２９ｍ ＮＭＲ，δ　　　　　：　１．３０（６Ｈ，ｄ、Ｊ−６
Ｈｚ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、（ａ＋１）ｚｓ。

２．２９（３Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４
０−３．９０（ＩＨ。

ｍ）、７．０７−７．６７（５Ｈ，ｍ）、８．３６（Ｉ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）、１０．８９（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、
１１．３２（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）実施例２０ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−３−メチルインドール１．Ｏｇ
をピリジン１０ｍ１に溶解し、無水トリフルオロ酢酸７
５０ｍｇを流加し、２時間室温にて撹拌する。反応後反
応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、１
０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し
、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出溶媒：クロロホルム：メタノール（４０：ｌ）］
で］精製後エチルエーテルーｎ−ヘキサで再結晶して、
２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフ
ェニル）−５−）リフルオロアセチルアミノ−３−メチ
ルインドール８３０ｍｇを得た。

融点：　１９７．８−１９８．４°Ｃ １５２ ２９ｍ ＮＭＲ，δ　　　：　ｌ−４７（９Ｈ，ｓ）、２．３２
（３Ｈ，ｓ）、２．３９ＣＤＣＩｍ （３Ｈ，Ｓ）、７．１０−７．４０（５Ｈ、ｍ）、７．
８０（ＩＨ、ｂｒｏａｄ）、７．７０−８．１３（２Ｈ
，ｂｒｏａｄ）実施例２１ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−３−メチルインドール５００＋
ａｇをピリジン５Ｔｍｌに溶解し、無水コハク酸１８０
ｍｇを加え２時間加熱還流する。反応後反応混合物を氷
水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した後、１０％塩酸、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去後残渣をエーテ
ルで再結晶して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ−５−メチルフェニル）−３−メチル−５−スクシ１
４７４．１４３２ （３Ｈ，ｓ）、２．１０−２．８０（４Ｈ，ｍ）、７．
０６−７．３７（４Ｈ。

ｍ）、７．７８（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）、９．８５（ｌＨ
，ｂｒｏａｄ）、１０．７５（ＩＨ，ｂｒｏａｄ） 実施例２２ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒトｏキ’ｙ
−５−メチルフェニル）−３−メチルインドールｌ　、
Ｏｇをメチルエチルケトン３０ｍｊ２に溶解し、ベンジ
ルプロミド６１０＋ｅｇ及びトリエチルアミン３６０ｍ
ｇを加え、１．５時間加熱還流する。

反応後溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホル
ム］で精製後塩酸塩化し、エチルエーテル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶して、５〜ベンジルアミノ−２Ｃ３°　ｊ４
ルー４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチ
ルインドール塩憩塩を得た。

融点：　１９３．０−１９６．３°Ｃ（分解）ｅｍ−’ ＩＲ，ν　　　：　３４３６．１４６８．１４３２．１
１９６Ｂｒ ＮＭＲ１δ−）、Ｓｏ　’　ｌ　−４３（９’　、Ｓ）
、２．２７（３８，ｓ）、２．３４（３Ｈ，Ｓ）、４．
５３（２Ｈ，ｓ）、６．８６−７．７０（ｌＯＨ，ｍ）
、８．３１（１Ｂ、ｂｒｏａｄ）、１１．３２（２Ｈ，
ｂｒｏａｄ）実施例２３ （ａ）Ｌ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン４４
６ｍｇの塩化メチレン２０ｍ！溶液にジシクロへキシル
カルボジイミド４２０＋ｏｇを加え、３０分間室温にて
撹拌した後、５−アミノ−２−（３−ｔ−７’チル−４
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）、、−３−メチル
インドール６１６ｍｇの塩化メチレン３０ｔａｌ溶液を
滴加し、室温にて一晩撹拌する。反応後不溶物を濾去し
、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム１０％塩酸及び水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
溶媒：クロロホルム：メタノール（２０：１）］で１１
４’ｌｋして、（ｓ）−５−（２−ベンジルオキシカル
ボニルアミノプロビオニルアミノ）　−２−（３−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−
メチルインドールを定量的に得た。

（ｂ）　　上記（ａ）工程で得られた（ｓ）−５−（２
−ベンジルオキシカルボニルアミノプロビオニルアミノ
）−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）−３−メチルインドール１．Ｏｇのメタノ
ール３０−溶液に５％パラジウム−炭素３００ｍｇを加
え、水素気流下８時間撹拌する。反応後触媒を濾去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロ
ロホルム：メタノール（９：　１）　］で精製し、塩酸
塩化した後エチルエーテルで再結晶して、（ｓ）−５−
（２−アミノプロビオニルアミノ）　−２−（３−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−
メチルインドール塩酸塩５２０ｍｇを得た。

Ｃｍ″″１ １Ｒ，ｖ　ＫＢｒ　　：　３４３２．１６７４．１４８
０１１１９６ＮＭＲ１δ（。Ｄａ）ｘｓ。・１．４４（
９Ｈ，・）、１．５１（３Ｈ，ｄ、Ｊ・７Ｈ′）、２．
２７（３Ｈ，ｓ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．８７−
４．３０（ＩＨ。

ｍ）、７．１０−７．３７（４Ｈ，ｍ）、７．７８（Ｌ
Ｈ，ｓ）、８．３４（３Ｈ、ｂｒｏａｄ）、１０．４６
（ＬＨ，ｂｒｏａｄ）、１０．８９（ＩＨ。

ｂｒｏａｄ） 実施例２４ （ａ）　　Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン３５Ｑ
ｍｇの塩化メチレン２０ｄ溶液にジシクロへキシルカル
ボジイミド４２０ｍｇを加え、室温にて３０分間撹拌し
た後、５−アミノ−２−（３−ｔブチル−４−ヒドロキ
シ−５−メチルフェニル）−３−メチルインドール６１
６ｍｇの塩化メチレン、３０−溶液を滴加し、室温にて
５時間撹拌する。

反応後不溶物を濾去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム
、１０％塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥する。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム：メタノー
ル（２０：ｌ）］で精製して、５−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノアセチルアミノ−２−（３−１−ブチル−４
−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチルイン
ドール５２０ｍｇを得Ｉこ。

（ｂ）　　上記（ａ）工程で得られた５−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノアセチルアミノ−２−（３−ｔ−ブチ
ル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−メチ
ルインドール５２０ｍｇをトリフルオロ酢酸ｌＯ−に溶
解し、室温にて１時間撹拌する。反応後反応混合物を氷
水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで弱アルカリ性とした後
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム：
メタノール（９：　ｌ）　］で精製し、塩酸塩化した後
エチルエーテルで再結晶して、５−アミノアセチルアミ
ノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）−３−メチルＮ−塩酸、水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去後残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：ク
ロロホルム：メタノール（９５：５）］で精製して、２
−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェ
ニル）−５−（３−エトキシカルボニルグロピオニルア
ミノ）−３−メチルインドール２゜２ｇを得た。

９９ｍ ＮＭＲ，δ　　　　　　：　１．４３（９Ｈ，ｓ）、２
．２７（３Ｈ，ｓ）、２．３３（ＣＤｓ）ｚｓ。

（３Ｈ，ｓ）、３．７７（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７．
４０（４Ｈ，ｍ）、７．７８（ＩＨ，ｓ）、８−２８（
３８，ｂｒｏａｄ）、１０．４４（ＬＨ。

ｂｒｏａｄ）、１０．９１（ＩＨ，ｂｒｏａｄ）実施例
２５ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−３−メチルインドール２ｇを乾
燥ピリジン２０ｍ１に溶解し、水冷撹拌下エチルコハク
酸クロリド１．２ｇを流加した後、室温にて１．５時間
撹拌する。反応後反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで
抽出後、水、１１４７８．１４３２．１２４０．１１９
８．１１６２ｐｍ ＮＭＲ，δ　　　　：　１．２７（３！（、ｔ）、１．
４６（９Ｈ，ｓ）、２．３１ＤＣ１３ （３１，、ｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．７２（４
Ｈ，ｔ）、４．１６（２Ｈ，ｑ）、４．９０（ＩＨ，ｂ
ｒｏａｄ）、７．０５−７．８５（５Ｈ。

ｍ）、７．５２（ＬＨ，ｓ）、７．９０（ＩＨ，ｓ）実
施例２６ ５−アミノ−２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）−３−メチルインドール５００ｍ
ｇのピリジン５−溶液に、氷冷下、無水コハク酸１８０
ｍｇを加え、１０分間撹拌する。

反応後反応混合物を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出後１０
％塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
する。溶媒を留去後残渣をエーテル−ｎ−ヘキサンより
再結晶して、２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５−メチルフェニル）５−（３−カルボキシプロピオニ
ルアミノ）３−メチルインドール５２０ｍｇを得た。

ＮＭＲ。

９９ｍ δ　　　　：　１．４３（９Ｈ，ｓ）、２．２７（３Ｈ
，ｓ）、２．３２ＤＣＩｓ （３Ｈ，ｓ）、２．３６−２．７０（４Ｈ，ｍ）、７．
００−７．３７Ｃ４Ｈ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基を表わし；Ｒ＿２
   、Ｒ＿３及びＲ＿４は同一もしくは相異なり、各々水素
   原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、低級アルカノイルオキシ基、アラルキルオキシ基、
   低級アルキルチオ基、低級ハロアルキル基、シアノ基、
   ニトロ基又は▲数式、化学式、表等があります▼を表わ
   し、ここでＲ＿６ 及びＲ＿７は同一もしくは相異なり、各々水素原子、低
   級アルキル基、アラルキル基又はアシル基を表わすか、
   或いはＲ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４のうちの隣接する２つ
   は一緒になつて低級アルキレンジオキシ基を表わし； Ｒ＿５は水素原子又は低級アルキル基を表わす、で示さ
   れる化合物及びその塩。 ２、Ｒ＿１が水素原子、メチル基又はエチル基を表わす
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿５が水素原子を表わす特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１） 式中、 Ｒ＿１＿１は水素原子、メチル基又はエチル基を表わし
   、 Ｒ＿２＿１、Ｒ＿３＿１及びＲ＿４＿１のうち１つ又は
   ２つは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基又は▲数式、化学式、表等があります▼を
   表わし、ここでＲ＿６＿１は水素原子を表わし且つＲ＿
   ７＿１は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又は
   アシル基を表わすか或いはＲ＿６＿１及びＲ＿７＿１は
   一緒になつて２価のアシル基を表わし、そして残りは水
   素原子を表わすか、或いはＲ＿２＿１、Ｒ＿３＿１及び
   Ｒ＿４＿１のうち隣接する２つは一緒になつて低級アル
   キレンジオキシ基を表わし、残りは水素原子を表わす、 で示される化合物又はその塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。