JPH03190827A - 光学異性体分離剤とそれを利用したβ―アミノアルコールの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な光学異性体の分離剤、及びその分離剤
を用いて種々の光学活性なβ−アミノアルコールを分離
する方法に関する。

本発明の光学異性体分離剤は種々の光学異性体混合物を
単離するのに有用である。

〔従来の技術〕

近年、光学異性体は、医薬、農薬はもちろんのこと、食
品添加物、強誘電性液晶材、さらには非線形光学材料等
の分野にと、その応用分野は広がりつつある。例えば、
医薬品で光学異性体を含むものは、それぞれの異性体の
薬理活性が異なる場合があり、ザリドマイド禍で示され
た様に、その異性体が致命的な副作用を持つおそれもあ
る。かかる事態に対して厚生省は、［光学異性体を含む
医薬品に関しては、それぞれの異性体ごとにその薬理活
性を明らかにすることが望ましい」というガイドライン
を示した。現在までのところ光学異性体の光学純度の測
定法及び簡便な光学異性体分離の方法は確立されておら
ず、特に上記の理由より製薬メーカーからその確立が強
く望まれている。

高速液体クロマトグラフィーによる光学異性体の分離は
、その効率の良さと簡便さから特に注目され、活発に研
究されている。その結果、いくつかの充填剤が近年上布
された。ペプチドを光学異性体の分離に応用した例とし
ては、Ｃ，ＰｅｔｔｅｒｓｓｏｎらによるＣｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒａｐｈｉａ　２Ｌ　３２Ｌ（１９８６）やり、
Ｂ。

ＲｏｇｅｒｓらによるＪ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
ｙ　輯、　４９（１９８７）に記載されているごとく、
固定相にシリカゲルやオクタデシル化したシリカゲル等
を用い、移動相（３） （４） にペプチドを添加することにより分離対象化合物とイオ
ン対またはイオン錯体を作らせて分割する方法である。

ベーター遮断薬の多くは下記の式で表される構造を持ち
、 Ｏｆ（ｌ？６ 康 Ｒ５−０−ＣＨｚ−Ｃ”Ｈ−ＣＨ２−Ｎ）Ｉ−Ｃ−ＣＨ
３Ｃ）Ｒ３ （式中、＊は不斉炭素を表し、Ｒ３は置換若しくは非置
換の脂肪族炭化水素基または置換若しくは非置換の芳香
族炭化水素基を表し、Ｒ６は水素またはメチル基を表す
）、アドレナリンなどのカテコールアミンが、平滑筋や
心臓循環系のベーター受容体を介して起こる狭心症、不
整脈また高血圧症などの治療に極めて有効な治療薬とし
て用いられている。ベーター遮断薬は不斉炭素を持つた
め、その光学異性体間で薬効が著しく異なる場合かある
。例えば、プロプラノロール（Ｒ５−ナフチル、Ｒ７−
水素）は、（−）一体が（＋）一体に比べて１００倍近
い薬効を持つことが報告されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、現在市販されている分離剤を充填したカラムは
、１）分離可能な対象化合物が限定されている、２）分
離能が低い、３）分析の再現性が悪い、４）分析条件が
限定されている（例えば、使用可能な溶媒等）、５）耐
久性が低い、６）高価である等の多くの改良すべき課題
を持っている。

またペプチドを用いた光学分割の例は、上記のように移
動相に添加する方法が知られ、ペプチドを固定した分離
剤は報告されていない。さらに、ベーク−遮断薬に代表
されるような不斉炭素を含む医薬品の実用に供する簡便
な光学純度の測定法や分離法は、現在までのところ確立
されていない。

従って、本発明の目的は、再現性良く、広範な種々の光
学異性体に対して優れた光学分離能を持つ分離剤を開発
することにある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を
重ねた結果、種々のベプチ１−をスペーサ（５） （６） −を介して担体に固定した分離剤が優れた分離能を示す
ことを見出し、本発明を完成したものである。

即ち本発明に従えば、担体の表面にスペーサーを介して
一端にカルボキシル基、他端に１級または２級のアミノ
基を有する光学活性なペプチドを固定して成る光学異性
体分離剤が提供され、特に担体としてシリカゲルを用い
、スペーサーとしてシランカプリング剤を用いることが
できる。

また本発明に従えば、式 （式中、Ａ、、Ａ、及びＡ３のうちの少なくとも一つは
シリカゲルもしくはシリカゲルとのシロキサン結合部分
を表し、残りは、それぞれ独立に、水素、炭素数１〜２
０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、ハロゲ
ン、ヒドロキシル基または炭素数１〜２０のアルコキシ
基を表し、Ｂは炭素数１〜３０のスペーサーを表し、＊
は不斉炭素を表し、また０は１〜１０の整数を表し、Ｒ
１は置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基または置換
若しくは非置換の芳香族炭化水素基のいずれかを表し、
Ｒ２は水素、置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基ま
たは置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基のいずれか
を表し、Ｒ１とＲ２は一体となり環状構造を形成するこ
とができ、Ｒ３は２価の有機残基、Ｒ４は水素、置換若
しくは非置換の脂肪族炭化水素基または置換若しくは非
置換の芳香族炭化水素基のいずれかを表し、またＲ３と
Ｒ４は一体となり環状構造を形成することができる）で
示される物質を含む前記光学異性体分離剤が提供される
。

さらには（４）式 （式中、＊は不斉炭素を表し、Ｒ９は置換若しくは非置
換の脂肪族炭化水素基または置換若しくは非置換の芳香
族炭化水素基を表し、Ｒ６は水素またはメチル基を表す
）で示されるβ−アミノアル（７） （８） コールの光学異性体混合物を、前記したいずれかの充填
剤を用いて分離することから成る光学活性なβ−アミノ
アルコールの製造方法が提供される。

本発明の特徴部分を形成するペプチドは、カルボキシル
基を一端に、１級または２級のアミノ基を他端に持つ光
学活性なペプチドであればいかなるものでもよいが、下
記の式で表されるものを使用するのが好ましい。

（式中、＊は不斉炭素を表し、ｎは１〜１０の整数を表
し、Ｒ１は置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基また
は置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ２
は水素、置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基または
置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基を表し、Ｒ１と
Ｒ２は一体となって環状構造を形成してもよく、Ｒ８は
２価の有機残基を表し、Ｒ４は水素、置換若しくは非置
換の脂肪族炭化水素基または置換若しくは非置換の芳香
族炭化水素基を表し、またＲ３とＲ４は一体となって環
状構造を形成することができる。）具体的には、Ｒ３の
置換または非置換の脂肪族炭化水素基としては、メチル
、エチル、イソプロピル、イソブチル、２−ブチル、ｔ
−ブチル、ネオペンチル、２−メチルチオメチル、１−
ヒドロキシメチル、■−ヒドロキシエチル、２−カルバ
モイルエチル、４−ヒドロキシベンジル、２−インドリ
ルメチル、４−イミダゾイルメチル等であり、Ｒ１の置
換または非置換の芳香族炭化水素基としてはフェニル、
ベンジル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェ
ニル、４−ヒドロキシ２−フルオロフェニル、４−ヒド
ロキシ−３−フルオロフェニルのごとき芳香族炭化水素
基が例示できる。またＲ、とＲ２が一体となって環状構
造を形成したものとしては、ピロリジン、ピペリジン、
３−ヒドロキシピロリジン、インドリン、１２．３．４
−テトラヒドロイソキノリン、チアゾリジン等が例示で
きる。Ｒ２の置換または非置換の脂肪族炭化水素基とし
ては、メチル、エチル、（９） （１０） イソプロピル、イソブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル、
ネオペンチル、オクチル、ビニル、アリール、ブテニル
等が例示できる。またＲ２の置換または非置換の芳香族
炭化水素基としては、フェニル、トリル、キシリル、ベ
ンジル、フェネチル、シンナミル、ナフチル、フルオＩ
コフェニル、トリフルオロメチル等が例示できる。

Ｒ３の２価の有機残基は、下記の式で表される１級また
は２級のアミノ基を持つカルボン酸の２価の有機残基が
好ましい。

４ Ｈ−Ｎ−Ｒ３−Ｃ−Ｏｌｌ １ 具体的な２価の脂肪族有機残基を供するアミノカルボン
酸としては、置換または非置換の脂肪族炭化水素基を持
つ２−アミノカルボン酸である、グリシン、アラニン、
２−アミノ−ｎ−酪酸、２アミノイソ醋酸、バリン、ノ
ルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、Ｌ
−ロイシン、２−アミノカプリル酸、Ｓ−メチルシステ
ィン、セリン、スレオニン、グルタミン、１〜リプＩ・
ファン、ヒスチジン等が例示でき、また置換または非置
換の芳香族炭化水素基を持つ２−アミノカルボン酸とし
て、フェニルグリシン、フェニルアラニン、ホモフェニ
ルアラニン、チロシン、フルオロフェニルアラニン、フ
ルオロチロシン、トリフルオロフェニルアラニン、ペン
タフルオロベニルアラニン、フルオロトリプ１−ファン
が例示でき、さらに環状構造を持つ２−アミノカルボン
酸として、プロリン、ヒドロキシプロリン、チオプロリ
ン、ピペコリン酸、インドリン−２−カルボン酸、■。

２．３．４−テトラヒドロイソキノリンカルボン酸等が
例示できる。また置換または非置換の脂肪族炭化水素基
を持つ３−アミノカルボン酸として、β−アラニン、３
−アミノ−ｎ−酪酸、３−アミノイソ醋酸、３−アミノ
−３−フェニルプロピオン酸等が例示でき、さらに直鎖
の脂肪族炭化水素アミノカルボン酸として、４−アミノ
−ｎ−醋酸、５−アミノ−ｎ−吉草酸、６−アミノ−ｎ
−カプロン酸、７−アミノへブタン酸、８−アミノ−ｎ
（１１） （１２） カプリル酸等が例示できる。

Ｒ：ｌの２価の芳香族有機残基を供するアミノカルボン
酸としては、アミノ安息香酸、アミノトルイル酸、アミ
ノナフトエ酸等が例示できる。

本発明の特徴部分を形成する光学活性なペプチドは、従
来公知のペプチド合成法により入手できる。例えば、泉
屋ら：　「ペプチド合成の基礎と実験」　（丸首、１９
８５）やＭ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ　ａｎｄ　Ａ、Ｂｏｄａ
ｎｓｋｙ：”Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”（ＳｐｒｉｎｇｅｒＶ
ｅｒｌａｇ、　１９８４）に示された方法である。

本発明に用いる担体としては、耐圧性に優れ、溶媒を置
換することにより膨潤、収縮をしない担体であればいか
なるものでもよい。具体的にはポリスチレン、ポリアク
リロアミド、ポリアクリレート等からなる多孔質有機担
体、またばシリカ、アルミナ、マグネシア、酸化チタン
、ガラス、ケイ酸等からなる多孔質無機担体が例示でき
るが、容易に化学修飾に用いることが出来るシラノール
基を持ち、また耐圧性にも優れているシリカゲルを担体
にもちいることが好ましい。本発明に用いるシリカゲル
は破砕状または球状で、粒径が０．１〜１０００μｍ、
好ましくは１〜１００μｍのもので、多孔質であること
が好ましく、その平均細孔径ば１０〜１００００人、好
ましくは５０〜５０００人である。

本発明で用いているスペーサーとは、光学分割能を持つ
上記ペプチドと担体を、ある間隔を置いて配置するため
の基のことを指す。即ちスペーサーとしては、一端に担
体と反応して共有結合を生成可能な官能基、および他端
にペプチドのアミノ基と反応して共有結合を生成可能な
官能基を持つ基であればいかなるものでも良い。

本発明の担体としてシリカゲルを用いた場合、上記光学
活性ペプチドをシリカゲルに固定するためのスペー４Ｊ
°−としては、シランカンプリング剤を用いる。シラン
カップリング剤は、公知のいかなるものでも用いられる
が、これらは下記の式で表される。

Ａ２−３ｉ　　−Ｂ ３ （１３） （１４） （式中、Ａ、、Ａ、及びＡ３のうちの少なくとも一つは
シリカゲル及びシリカゲルとのシロキザン結合部分を表
し、残りはそれぞれ独立に水素、炭素数１〜２０のアル
キル基、炭素数６〜２０のアリール基、ハロゲン、ヒド
ロキシル基または炭素数１〜２０のアルコキシ基を表し
、Ｂは炭素数１〜３０のスペーサーを形成する基であり
、末端または内部にハロゲン、アミノ基またはオキソラ
ン基を持つアルキルまたはアリール基でヘテロ原子を含
んでいても良い。即ち、エーテル結合、アミノ結合、ア
ミド結合の任意の結合様式を含むことが出来る。）具体
的なシランカップリング剤としては、アミノ基と反応し
て共有結合が生成可能な官能基を有するもので、クロロ
メチルジメチルクロロシラン、ブロモメチルジメチルク
ロロシラン、クロロメチルトリエトキシシラン、クロロ
メチルトリクロロシラン、１−クロロエチルメチルジク
ロロシラン、２−クロロエチルメチルジクロロシラン、
１−クロロエチル１〜リクロロシラン、３−クロロプロ
ピルトリメトキシシラン、３−クロロプロピルジメトキ
シメチルシラン、３−ブロモプロピルジメチルクロロシ
ラン、３−ブロモプロピルトリクロロシラン、ｐ−クロ
ロメチルフェニルトリメトキシシランのごときハロゲン
化アルキル基をもつシランカップリング剤、またｐ〜ク
ロロフェニル１−リメトキシシラン、ｐ−クロロフェニ
ルｌ−ＩＪ工１〜ギシシランのごときハロゲン化フェニ
ル基ヲ持つシランカップリング剤、２−　（３，４−エ
ポキシシクロヘキシルエチル）トリエトキシシラングリ
シドキシプロピルトリメトキシシラン、ジェＩ・キシ−
３−グリシドキシプロピルメチルシラン、３−グリシＦ
キシプロビルジメチルエＩ・キシシランのごとき末端に
エボキシキを持つシランカップ’Ｊ　ンク剤、２　−　
（　４−クロロスルホニルフェニル）エチルトリクロロ
シラン、２−（４−クロロスルホニルフェニル）エチル
トリメトキシシラン、３（　＋ーリクロロシリル）プロ
ピルクロロフォルメイトのどとき酸クロライドを末端に
持つシランカップリング剤、３−イソシアネートプロピ
ルジメチルクロロシラン、３−イソシアネートプロピル
（１５） （１６） ｌ・リエトキシシランのごときイソシアネート基を末端
に持つシランカンプリング剤等が例示できる。

本発明の分離剤のシリカゲルを担体に用いる場合の調製
法としては、通常の方法によりシランカップリング剤で
処理をしたシリカゲルと光学活性なペプチドを反応させ
て調製する方法、またはシランカップリング剤と光学活
性なペプチドとをあらかじめ反応させた後、その光学活
性なシランカップリング剤を用いてシリカゲル表面を修
飾して調製する方法のいずれの方法でもよい。例えばＫ
。

Ｋ．ＵｎＨｅｒ　　：Ｐｏｒｏｕｓ　Ｓｉｌｉｃａ″（
Ｈｌｓｅｖｉｅｒ，　１９７９）ｐ８４に示された方法
である。

本発明分離剤の分離対象化合物としては、芳香族炭化水
素、ハロゲン化合物、アルコール、アルデヒド、アミン
、エーテル、エステル、アミド、アミノ酸、オキシカル
ボン酸等があげられる。特に、種々のβ−アミノアルコ
ールのラセミ混合物の分離に高選択性を示す。具体的に
は、重要な循環器系治療薬であるヘータ遮断薬に対して
、特に優れた分離能を示し、以下にそれらの構造を示し
く】７） （１８） ０Ｈ ＣＨ。

Ｈ ＣＨ。

Ｈ ＣＩ（。

Ｈ ＣＨ。

（１９） Ｈ ＣＨ３ （２０） 本発明の分離剤を用いて対象化合物の光学分割を行なう
場合には、まず分離剤を適当な方法によりカラムに均一
に充填する。充填方法としては乾式及び湿式があるが、
理論段数の高いカラムが得られるということからスラリ
ー法が好ましい。次にこのカラムに分離したい化合物の
ラセミ混合物を注入し、適切な溶離液で展開することで
光学分割が行なえる。本発明に用いる展開溶媒としては
特に制約は無く、通常用いられる順相系または逆相系の
条件を選択することで広範囲な化合物の分離が可能にな
る。特にアミノ基を有する種々のラセミ混合物の分離に
は、ハロゲン系溶媒とアルコールの混合溶媒にアミンを
適当量添加して調整した展開溶媒が適している。ハロゲ
ン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素等が例示できる。混合するアルコールとしてはい
かなるアルコールも用いることができるが、好ましくは
メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソプロ
パツール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール等が例示で
きる。また添加するアミンとじてはいがなるアミンも用
いることができるが、好ましくはｎ−ブチルアミン、ジ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミ
ンのごとき脂肪族アミン、またピロリジン、ピペリジン
のごとき脂肪族環状アミン、さらにエタノールアミン、
Ｎ−メチルエタノールアミンのごとき置換脂肪族アミン
が例示できる。混合するアルコールの濃度また添加する
アミンの濃度を変化させることにより分離対象の化合物
の保持時間を変えることができる。

〔実施例〕

以下本発明を合成例及び実施例により詳細に説明する。

実施例や表中に使用されている用語の定義は以下に示し
た。

保持比（Ｋ’）− （２１） （２２） 分離係数（α）＝ より短く保持されたエナンチオマーの保持比（Ｋ′）合
成−例−１ シリカゲル（野村化学製Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ−３ｉｌＯ
Ｏ，５馳）２０ｇをオイルバス中１３０°Ｃで４時間減
圧下で乾燥し、室温に戻した後、窒素を封入して常圧に
戻した。乾燥トルエン１００ｒｄ、３−グリシドキシプ
ロビルトリメトキシシラン１２ｍ１を順次にいれ、反応
により生成するメタノールを系外に除去しながら約２０
時間還流させた。室温に戻した後、グラスフィールタ＝
（Ｇ−４）で吸引濾過し、乾燥１−ルエン５０ｍＥで２
回手早く洗浄し、８０°Ｃで減圧上乾燥して、修飾した
シリカゲル２３．５７　ｇを得た。この元素分析値はＣ
：　７．２８、Ｈ：　１．４７、Ｎ：＜０．１であり、
したがって表面に付いた３−グリシドキシプロビル基は
０．８７ｍｍｏ　Ｉ　／　ｇであることが示された。

実−搭九↓− グリシル−Ｌ−プロリン５１２ｍｇをメタノール１５ｄ
に溶解し、氷冷ド４Ｎ水酸化すトリウム水溶液１戚をゆ
っくりと滴下した。２時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去
することによりグリシル−■５−プロリンのナトリウム
塩を定量的に得た。合成例１で合成した３−グリシドキ
シプロビル基を持つシリカゲル３．７３ｇを乾燥メタノ
ール２０ｍ１に分散させ、グリシル−し−プロリンのす
トリウム塩の乾燥メタノール溶液を加えた。生成した反
応混合物は、室温、窒素雰囲気下で３日間放置した後、
グラスフィールター（Ｇ４）で吸引濾過し、メタノール
２０ｍ１で２回洗浄し、減圧下で乾燥し、修飾したシリ
カゲル３．７５ｇを得た。

この元素分析値はＣ：　７．３８、Ｈ：　１．４３、Ｎ
：０．５７であり、したがって表面に化学的にグリシル
し一プロリンが固定されたシリカゲルが得られた。

川？− 得られたグリシル−Ｌ−プロリンが固定されたシリカゲ
ルをステンレスカラム（４，６ｍ／ｍｘ１５０ｍ／ｒｒ
＋）にスラリー法により充填した。高速液体クロマトグ
ラフィーとしては品性製ＣＲ−６４を（２３） （２４） 用い、移動相としてはメタノール−塩化メチレンジエチ
ルアミンを用いて、種々のベーター遮断剤の光学分割を
行なった。その分析結果を表１に示す。

実−流上１ 光学活性ペプチドとしてグリシル−グリシルヒープロリ
ンを使用して実施例１に示された方法に準じて合成例１
で調製したシリカゲルの表面を化学的に修飾した。この
元素分析値はＣ：　７．０３、Ｈ：　１．３７、Ｎ　：
　０．６２であった。

尖施孤土 上記の方法により得られたグリシル−グリシル−Ｌ−プ
ロリンが固定されたシリカゲルを実施例２に示したのと
同様にしてステンレスカラム（４，６ｍ／ｍＸ　１５０
ｍ／ｍ）にスラリー法により充填し、ベーター遮断剤の
光学分割を試みた。その分析結果を表２に示す。

尖嵐糎五 光学活性ペプチドとしてグリシル−グリシルグリシル＝
Ｌ−プロリンを使用して実施例１に示された方法に準じ
て合成例１で調製したシリカゲルの表面を化学的に修飾
した。この元素分析値はＣニア、４８、Ｈ：　１．４１
、Ｎ　：　０．９５であった。

実遁側尉 上記の方法により得られたグリシル−グリシルグリシル
−Ｌ−プロリンが固定されたシリカゲルを実施例２に示
したのと同様にしてステンレスカラム（４，６ｍ／ｍＸ
　１５０ｍ／ｍ）にスラリー法により充填し、ベーター
遮断剤の光学分割を試みた。その分析結果を表２に示す
。

尖廉桝１ 光学活性ペプチドとしてグリシル−トランス４−ヒドロ
キシ−■、−プロリンを使用して実施例１に示した方法
に準じて合成例１で調製したシリカゲルの表面を化学的
に修飾した。この元素分析値はＣニア。００、Ｈ：　１
．３９、Ｎ　：　０．５７であった。

尖旌炎■ 上記の方法により得られたグリシル−トランス４−ヒド
ロキシ−し−プロリンが固定されたシリカゲルを実施例
２に示したのと同様にしてステ（２５） （２６） ンレスカラム（４，６ｍ／ｍＸ　１５０ｍ／ｍ）にスラ
リー法により充填し、ベーター遮断剤の光学分割を試み
た。その分析結果を表３に示す。

災施開豆 光学活性ペプチドとしてグリシル−し−インドリン−２
−カルボン酸を使用して実施例１に示した方法に準じて
合成例１で調製したシリカゲルの表面を化学的に修飾し
た。この元素分析値はＣニア、１４、Ｈ：　１．３０、
Ｎ：０．１６であった。

実施■則 上記の方法により得られたグリシル−Ｉ、−インドリン
−２−カルボン酸が固定されたシリカゲルを実施例２に
示したのと同様にしてステンレスカラム（４，６ｍ／ｍ
Ｘ　１５０ｍ／ｍ）にスラリー法により充填し、ベータ
ー遮断剤の光学分割を試みた。

その分析結果を表４に示す。

比較のため、下式に示したような■７−ブロリンを合成
例１でＨＮ　Ｖしたグリシドキシプロビル基を持つシリ
カゲルの表面に化学的に固定した分離剤を調製した。そ
のシリカゲルを実施例２に示し壽で、種々のベーター遮
断剤の分離を試みたが、いずれのベーク−遮断剤に対し
ても分離能を示さなかった。このことより、本発明の分
離剤は、光学活性なペプチドを固定することにより、種
々のβアミノアルコールのラセミ混合物、特にベーター
遮断薬に対して、優れた分離能を示すことが明らか かになった。

（２７） （２８） 表１　グリシル−Ｌ の光学分割 プロリン系充填剤によるβ ブロッカ ｏ−ｃＩ（２−ｃｌＩ−ｃｏ□−Ｎｉ＋（２９） 表３゜ グリシル＝トランス−４ 充填剤による光学分割 ヒドロキシ プロリン系 ０−Ｃ１１□−Ｃ）Ｉ−Ｃ１ｌｚ−Ｎｌ＋（３１） 表２．　グリシル−■、−プロリン系充填剤によるβブ
ロッカ−の光学分割 １１ 実施例４ ９．２７ １０．４７ １．１３ 移動相；３％ＭｅＯ１ｉ−ＣＨｚＣｆｆ　２−Ｅｔ、Ｎ
（１０−３Ｍ）流速：１．Ｏｍρ／ｍ　ｉ　ｎ 以下余白 （３０） 表４．　グリシル−Ｌ−インドリン−２−カルボン酸系
充填剤によるβ−ブロッカ−の光学分割１１ カラム Ｋ。

２ 分離係数（α） 移動相：３％Ｍｅｒｉｔ−’　Ｃ１１２ＣＩ！、　ｚ　
−ＥｔＪ　（１０−３Ｍ）流速：１．０ｍβ／ｍ　ｉ　
ｎ 〔発明の効果〕 本発明の分離剤は、前記記載から明きらかなように、広
範な光学活性物質の混合物に対して分離能を持つことが
示された。特に本発明の分離剤はクロマトグラフィー用
充填剤等として使用することで、様々な光学活性物質を
分離でき、なかでも種々のベーター遮断薬を再現性良く
、容易に分離できることが明らかである。

（３２）

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、実施例２で調製したカラムを用い
て、プロプラノロール及びピンドロールのラセミ体混合
物の分離を行なった際のそれぞれの液体クロマトグラム
を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、担体の表面にスペーサーを介して一端にカルボキシ
   ル基、他端に１級または２級のアミノ基を有する光学活
   性なペプチドを固定して成ることを特徴とする光学異性
   体分離剤。２、担体としてシリカゲルを用い、スペーサ
   ーとしてシランカプリング剤を用いて成る請求項１記載
   の光学異性体分離剤。 ３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１、Ａ＿２及びＡ＿３のうちの少なくとも
   一つはシリカゲルもしくはシリカゲルとのシロキサン結
   合部分を表し、残りは、それぞれ独立に、水素、炭素数
   １〜２０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、
   ハロゲン、ヒドロキシル基または炭素数１〜２０のアル
   コキシ基を表し、Ｂは炭素数１〜３０のスペーサーを表
   し、＊は不斉炭素を表し、またｎは１〜１０の整数を表
   し、Ｒ＿１は置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素基ま
   たは置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基のいずれか
   を表し、Ｒ＿２は水素、置換若しくは非置換の脂肪族炭
   化水素基または置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基
   のいずれかを表し、Ｒ＿１とＲ＿２とは一体となって環
   状構造を形成することができ、Ｒ＿３は２価の有機残基
   、Ｒ＿４は水素、置換若しくは非置換の脂肪族炭化水素
   基または置換若しくは非置換の芳香族炭化水素基のいず
   れかを表し、そしてＲ＿３とＲ＿４は一体となって環状
   構造を形成することができる）で示される物質からなる
   請求項１または２記載の光学異性体分離剤。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、＊は不斉炭素を表し、Ｒ＿５は置換若しくは非
   置換の脂肪族炭化水素基または置換若しくは非置換の芳
   香族炭化水素基を表し、Ｒ＿６は水素またはメチル基を
   表す）で示されるβ−アミノアルコールの光学異性体混
   合物を、請求項１〜３のいずれかに記載の分離剤を用い
   て分離することを特徴とする光学活性なβ−アミノアル
   コールの製造方法。