JPS63307829A - 光学異性体用分離剤 - Google Patents

光学異性体用分離剤

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JPS63307829A
JPS63307829A JP61074369A JP7436986A JPS63307829A JP S63307829 A JPS63307829 A JP S63307829A JP 61074369 A JP61074369 A JP 61074369A JP 7436986 A JP7436986 A JP 7436986A JP S63307829 A JPS63307829 A JP S63307829A
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Masanori Tsuno
津野　昌紀
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市川　正己
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剛 宮川
Yasuo Miyake
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （＋）産業上の利用分野 本発明は光学異性体の分離剤に関し、担体に結合したオ
ボムコイドが使用されることを特徴とする。従って本発
明は光学異性体の分離が技術課題として提起されている
化学の分野、とりわけ医薬品の分野において利用される
。
（２）従来技術と問題点 不斉炭素原子を含むキラルな化学物質について、その光
学異性体を分離することが特に医薬品の分野において強
く要求されている。
すなわち一つのラセミ体を構成する複数の光学異性体の
中の一つのものが特別に顕著な医薬上の有用性、例えば
顕著な薬理作用、顕著な生体内利用性を示し、あるいは
反対に顕著な毒性を示すことが一般事実として明らかに
なり、従って医薬品としてはラセミ体によって投与され
るよりも、分離された光学異性体によって投与される方
がより合理的であり、治療効果を高める結果となるから
である。
光学異性体の分離については従来から幾多の実験室的方
法が報告されてきたが、工業的規模において実施できる
ものは少なく、これは非常に困難な技術課題であると考
えられてきた。しかじカラムクロマトグラフィーの進歩
により、とりわけ液体グロマトグラフイーにより光学異
性体を分離する方法が一般に知られるようになり、例え
ば下記文献ｌ）〜７）に示されるごとくである。
１）ディー拳ダブル０アームストロングら：ジャ、−ナ
ルφオブ・クロマトグラフィツク・サイエンス、２２巻
（１９８４）　４１１頁−４１５頁（Ｄ、　Ｗ、　Ａｒ
ｍｓｔｒｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｊｏｕｒｎａｌ　ａ
ｔＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ　５ｃｉｅｎｃｅ　
、　Ｖｏｌ　２２　（１９Ｂ４）２）イエルゲンφへル
マンソン：ジャーナル参オブ・クロマトグラフィー、３
２５　（１９８５）３７８頁−３８４頁（丁６ｒｇｅｎ
　Ｈｅｒｖａｎｇｓｏｎ　：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ
ｈｒｏｓａｔｏｇｒａｐｈｙ　、　３２５　（１９８５
）３７！３−３８４） ３）アイ・ダブル−ウニイナーら：ジャーナル・オプゆ
クロマトグラフィー、　　２Ｂ４　（１９８４）１１７
頁−１２４頁（１，Ｗ、　Ｗａｉｎｅｒ　ｅｔ　ａｌ　
：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
ｙ　、　２８４　（１９８４）４）ニス・アレンマルク
ら：ジャーナル拳オブＯクロマトグラフィー、　２６４
　（１９８３）　６３頁−６８頁（Ｓ、　ＡＩｌｅｎｍ
ａｒｋ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　　Ｃｈ
ｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　　、　　　２８４　　（１
９８３）　　８３−５）ニスーアレンマルりらニジャー
ナル書オブ伊クロマトグラフィー、　２３？　（１９８
２）　　４７３頁−４７７頁（Ｓ、　Ａｌｌｅｎｍａｒ
ｋ　ｅｔ　ａｌ　：　Ｊｏｕｒ−ｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃ
ｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ７　　、　２３７　　（１９
８２）８）米国特許番号４，５３９，３９９号公報７）
特開昭８０−４１８１９号公報 ｌ）はキラルなシクロデキストリンを使用する分離方法
を開示し、６）は該シクロデキストリンをシリカゲルに
結合せしめた固定相を使用して分離する方法を開示して
いる。２）はキラルなα１−酸性糖蛋白を使用する技術
を開示しており、３）は（Ｒ）−Ｎ−（３、５−ジニト
ロベンゾイル）フェニルグリシンを使用する技術を開示
している。０および５）は牛血清アルブミンをそれぞれ
シリカおよびアガロースに結合せしめた固定相を使用し
て分離する方法を開示している。７）はオロソムコイド
、その官能類似体等を使用して分離する方法を開示して
いる。
しかしながらこれらの技術における使用資材は一般に高
価である。またこれらの技術における分離方法は主とし
て多量の有機溶媒を使用する液体クロマトグラフィーに
よって行われるので、使用資材は有機溶媒による変性に
対して安定でなければならないが、例えばアルブミン、
オロソムコイドはこの条件を十分に満足することができ
ない、これらは従来技術における問題点である。
（３）解決手段 前記の問題点にかんがみ、本発明者はより安価であり、
かつ有機溶媒による変性に対して安定な資材を利用して
光学異性体を分離する技術の提供を目的として、種々の
検討をおこなった。その結果、卵白より安価な副産物と
して入手することのできるオボムコイドを使用すること
により目的を達成することができることを知り、本発明
を完成するに至った。すなわち本発明はオボムコイドを
担体に結合した固定相からなることを特徴とする光学異
性体用分離を開示するものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
オボムコイドは卵白中に存在し、等電点が３．９〜４．
５の糖蛋白質である。熱凝固せず。
またトリクロル酢酸で沈澱しないので、他の通常の蛋白
質との分離が容易である０例えば卵白を７５〜１００℃
で処理して、オボムコイド以外の大部分の蛋白質を熱凝
固させ、その上清にエタノールを加えて沈澱採取すると
か、あるいはｐＨ３，５に調整した卵白に同量の０．５
Ｍトリクロル酢酢酸アセトン台液（１；２容）を加え、
て他の蛋白質を沈澱せしめ、その上清に２〜３倍容のア
セトンを加えて沈澱採取すれば得られる。しかしすβ白
よりリゾチームあるいはコンアルブミンを採取した後の
残液から、これらの副産物として容易に分画することも
できる、従って本発明においてオボムコイドはこのよう
にして安価に製造したオボムコイドを入手して使用すれ
ばよく、特別に限定される必要はない。
担体はオボムコイドと結合し、固定相を形成し得るもの
であればよい０本発明による光学異性体の分離は主とし
て液体クロマトグラフィーによって行われるので、担体
としては例えばシリカゲル、セファローズ等を挙げるこ
とができる。オボムコイドを担体に結合する方法は固定
相を形成するために通常に行われている方法に従って行
えばよい、従って例えばアミノプロピルシリカを担体と
し、Ｎ。
Ｎ−ジサクシニミジルカーポネートを架橋剤としてオボ
ムコイドを結合したり、あるいはシリカゲルを担体とし
、３−グリシドオキシプロピルトリメトキシシランを架
橋剤としてオボムコイドを結合したり、あるいはセファ
ロースを担体とし、ブロムシアンで活性化してからこれ
にオボムコイドを結合したりする方法が挙げられる０本
発明の主要な点は光学異性体の分離にあたりオボムコイ
ドが使用されることにあるので、本発明は担体との結合
方法によって特別に限定されるものではない。
本発明分離剤は前記したごとく、オボムコイドを担体に
結合して得られた固定相からなることを特徴とする。従
って本発明分離剤には当該固定相が必須の構成成分とし
て含まれるが、同時に分離剤中に他の成分、例えばシリ
カゲルやセルロースが任意に選択されて加えらることは
自由であり、分離効率の向上のために適宜行うことがで
きる。
本発明において光学異性体は分子内に不斉炭素原子を有
するキラル化合物を言い、多くの医薬品にその例を見る
ことができる０例えばα−ε−ジベンゾイルリジン、ク
ロルプレナリン、クロルフェニラミン、アスコルビン酸
、アンピシリン、アトロビン、トコフェロール、エピネ
フリン、エピネフリン、エフェドリン、キニーネ、フェ
ニレフリン、プロプラノロール、メタンフェタミン、ス
コポラミン、ホマトロピン、メチルドーパ、ベラパミル
等を挙げることができる。これらにおいては互いに鏡像
関係にある複数の光学異性体が存し、一体となってラセ
ミ体を形成している０本発明はこれらラセミ体を対象と
して、それらからそれらを構成する光学異性体を分離す
る。
本発明分離剤は主として液体クロマトグラフィーにおい
て使用される。従ってその使用方法は液体クロマトグラ
フィーにおける通常の操作によって行えばよく、例えば
本発明分離剤をカラムに充填し、光学異性体に係るセラ
ミ体をチャージし、次にリン酸緩衝液、エタノール水溶
液、イソプロパツール等の移動相を流通せしめ、保持時
間の差によって、所用の光学異性体を単離すればよい。
（０実施例 以下に記載する実施例によって本発明を具体的に説明す
る。
実施例１ アミノプロピルシリカゲル３ｇおよびＮ、Ｎ−ジサクシ
ニミジルカーポネート２ｇを０、１Ｍ炭酸水素ナトリウ
ム緩衝液（ＰＨ８，８）　１００■ｌに入れ、−液撹拌
し、ガラスフィルター上にとり、水洗して活性化アミノ
プロピルシリカゲルの懸濁液を用意した。別にオボムコ
イド２ｇを０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液（ｐＨ６
，８）　３０ｍ１に溶解した溶液を用意し、それを前記
懸濁液に加え、本発明分離剤を得た。スチールカラムに
充填し、光学異性体分離用カラムとした。
実施５例２ シリカゲル１０ｇを１４０℃にて２４時間乾燥し、冷却
後、トルエン１４０１に懸濁し、３−グリシドオキシプ
ロピルトリメトキシシラン１５１を加え、加８還流し、
５時間後に上部より低沸点留分を除き、ガラスフィルタ
ー上にとり、トルエン、テトラヒドロフラン、メタノー
ルで順次洗浄し、６０℃で２時間乾燥して、エポキシ活
性化シリカゲルを得た。この５ｇ、をＰＨ８，５のホウ
酸緩衝液５０−１に懸濁し、これにオボムコイド５０ｈ
ｇを加え、室温にて２４時間反応させた。ガラスフィル
ター−ヒにとり、水洗して本発明分離剤を得た。２０腸
阿リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に懸濁し、カラムに充填
し、光学異性体分離用カラムとした。
実施例３ ０、ＩＭ炭酸水素ナトリウム＃！衝液（ｐＨ８，３）に
重版のブロムシアン活性化セファローズ４Ｂを加えて膨
潤させ、これにオボムコイドを加えて混合し、本発明分
離剤を得た。
（５）発明の効果 以下の実験例によって本発明の効果を示す。
実験例１ 実施例１で用意された光学異性体分離用カラムを用いて
α−ε−ジベンゾイルリジンのエナンチオマーにおける
分離を試みた。なお、移動相は２０腸Ｎリン酸＃衝液（
Ｋ／に２　）（ｐＨ８，０）を使用し、流速を１．０ｍ
ｌ／ｗｉｎとした。結果を図１に示す０図１より本発明
分離剤によって各光学異性体が分離されることが判明す
る。
実験例２ 実験例１と同様にしてクロブレナリンのラセミ体におけ
る分離を試みた。対照として１体のクロマトグラムを同
様にして求めた。なお、検出は２１Ｏｒ＋ｍでおこなっ
た。結果を図２に示す８図２の左側はラセミ体、右側は
１体のクロマトグラムである０図２より本発明分離剤に
よって各光学異性体が分離されることが判明する。
実験例３ 実験例１と同様にしてクロルフェニラミンのラセミ体に
おける分離を試みた。対照として６体のクロマトグラム
を同様にして求めた。なお、移動相は２０５Ｍリン酸緩
衝液（Ｋ／に２　）　　（ｐＨ５，５）を使用し、流速
を１．２ｍｌ／ｗｉｎとし、検出を２２０ｎ履でおこな
った。結果を図３に示す０図３の上段はラセミ体、下段
は６体のクロマトグラムである０図３より木発ＩＪＪ分
離剤によって各光学異性体が分離されることが判明する
。
【図面の簡単な説明】
図１はα−ε−ジベンゾイルリジンのエナンチオマーの
液体クロマトグラムを示す０図２はクロルブレナリンの
ラセミ体および１体の液体クロマトグラムであり、それ
ぞれ図の左側、および右側に示される１図３はクロルフ
ェニラミンのラセミ体および１体の液体クロマトグラム
であり、それぞれ図の上段および下段に示される。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）オボムコイドを担体に結合した固定相からなるこ
    とを特徴とする光学異性体用分離剤
  2. （２）担体がシリカゲルである特許請求の範囲第１項記
    載の光学異性体用分離剤
  3. （３）担体がセルロースである特許請求の範囲第１項記
    載の光学異性体用分離剤
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