【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD3類を含
有する抗炎症解熱鎮痛剤に関する。
近年、デルカ（De Luca）等及びコデイツク
（Kodiek）等の一連の研究の結果、ビタミンD3
の生体内活性物質が1α，25−ジヒドロキシビタ
ミンD3（以下1α，25−（OH）2−D3と略称する）で
あり、また1α位の水酸基の存在がその生物活性
の発現には必須であることが明らかにされた。以
後この活性型の1α，25−（OH）2−D3の類似体、
例えば1α−ヒドロキシビタミンD3（以下1α−
（OH）−D3と略称する）、1α，24−ジヒドロキシ
ビタミンD3（以下1α，24−（OH）2−D3と略称す
る）など多くの1α−ヒドロキシビタミンD3類が
合成され、1α，25−（OH）2−D3とともにそのビ
タミンＤ様生物活性が注目されており、1α−
（OH）−D3は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症，
ビタミンＤ抵抗性クル病・骨軟化症におけるビタ
ミンＤ代謝異常を伴う諸症状（低カルシウム血
症，テタニー，骨痛，骨病変等）の改善に適応さ
れている。
本発明者等は、その後鋭意研究を続けた結果、
1α−ヒドロキシビタミンD3類に抗炎症解熱鎮痛
作用のあることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD3類
の抗炎症解熱鎮痛剤に関する。
本発明において用いられる1α−ヒドロキシビ
タミンD3類とは
1α−（OH）−D3，1α，25−（OH）2−D3，1α，
24S−（OH）2−D3，1α，24R−（OH）2−D3，
1α，24S，25−（OH）3−D3，1α，24R，25−
（OH）3−D3，1α，25S，26−（OH）3−D3，1α，
25R，26−（OH）3−D3，1α，25−（OH）2−23
−OXO−D3，1α，25−（OH）2−24−OXO−
D3，1α，25S，26−（OH）3−23−OXO−D3，
1α，25R，26−（OH）3−23−OXO−D3，1α，
25S−（OH）2−D3−26，23S−lactone，1α，
25R−（OH）2−D3−26，23S−lactone，1α−
（OH）−24，25，26，27−tetraucr−23−
COOH−C3
などが含まれる。
これらの本物質は例えばU.S.Patent3697559，
特開昭51−76252，特開昭51−76254，U.S.
Patent3741996，特開昭55−22655，特開昭55−
22656，特開昭56−61351，Arch.Biochem.
Biophys.，204，387（1981），H.F.De Luca，ビ
タミンＤ−［その新しい流れ］，講談社，サイエン
テイフイク（1982）などに開示されている。
本発明においては光学異性体のいずれを用いて
もよく、又、二種以上を混合して用いてもよい。
本発明の抗炎症解熱鎮痛剤は活性成分として上
記本物質を含有して、下記に示す種々の製剤形態
にて用いられる。本発明の抗炎症解熱鎮痛剤は、
経口的、非経口的に投与される。
投与形態としては例えば、圧縮錠剤、被覆錠
剤，硬又は軟弾性ゼラチンカプセル，エチルアル
コール溶液，油性または水性溶液または懸濁液な
どが用いられる。
油性溶液の溶媒としては、植物油例えばヤシ
油，トウモロコシ油，綿実油，ココナツツ油，落
花生油，魚肝油，油状エステル例えばポリソルベ
ート80などを使用することができる。
直腸内投与の場合には坐剤ベース例えばカカオ
脂またはそのトリグリセライドなどを含む薬用組
成物とすることができる。
本物質は単位投与形態中、２×10-5乃至１×10
％、好ましくは２×10-4乃至１％を含有する。
又、投与量は0.1乃至104μｇ／日／人、好まし
くは0.5乃至103μｇ／日／人とすることができる。
そして、上記量的関係が保持されるように、１日
１〜３回の投与回数となるように調製される。
以下、実施例により本発明を詳述する。
実施例 １
抗炎症作用
１ カラゲニン浮腫抑制作用
Van Arman et al.（1963）の方法に従い、１
群10匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物
(株)より購入）に、MCTに溶解した本物質1μｇ／
Kgを強制経口投与し、投与６時間後に右後肢足蹠
に１％カラゲニン生食懸濁液を0.1ml注射し、経
時的に足蹠容積を測定し、次式により抑制率を求
めた。
（１−Ｔ／Ｃ）×100＝I.R.（％）
Ｔ：投与群平均足蹠容積
Ｃ：対照群平均足蹠容積
結果を下記表−１に示す。
２ 肉芽腫抑制作用
Winter et al.（1963）の方法に従い、１群６匹
の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物(株)より
購入）の背部皮下に正中線を左右対称とし30±１
mgのCotton wool pelletを２個植込み、MCTに
溶解した本物質0.1μｇ／Kgを７日間連続経口投与
し、８日目に肉芽腫を摘出し、乾燥重量を測定
し、上記１）と同様に抑制率を求めた。
結果を下記表−１に示す。
３ 抗滲出作用
Baris et al.（1965）らの方法に従い、１群６
匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物(株)よ
り購入）の背部皮下に空気を注入してポーチを作
成し、ポーチ中に１％Croton oil（ゴマ油中）0.5
mlを注入、MCTに溶解した本物質を0.1μｇ／Kg
５日間連続経口投与し、６日目にポーチ内の滲出
液量を測定し、上記１）と同様に抑制率を求め
た。
結果を下記表−１に示す。
The present invention relates to an anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic agent containing 1α-hydroxyvitamin D 3 . In recent years, as a result of a series of studies by De Luca et al. and Kodiek et al., vitamin D3
The active substance in the body is 1α,25-dihydroxyvitamin D 3 (hereinafter abbreviated as 1α,25-(OH) 2 -D 3 ), and the presence of a hydroxyl group at the 1α position is essential for the expression of its biological activity. It was revealed that. Hereafter analogs of this active form of 1α,25-(OH) 2 -D 3 ,
For example, 1α-hydroxyvitamin D 3 (hereinafter 1α-
(OH)-D 3 ), 1α,24-dihydroxyvitamin D 3 (hereinafter abbreviated as 1α,24-(OH) 2 -D 3 ), and many other 1α-hydroxyvitamin D 3 types have been synthesized. Along with 1α,25−(OH) 2 −D 3 , its vitamin D-like biological activity has attracted attention, and 1α−
(OH)-D 3 is chronic renal failure, hypoparathyroidism,
It is indicated for improving various symptoms (hypocalcemia, tetany, bone pain, bone lesions, etc.) associated with abnormal vitamin D metabolism in vitamin D-resistant rickets and osteomalacia. As a result of continued intensive research, the inventors found that
The present invention was completed based on the discovery that 1α-hydroxyvitamin D type 3 has anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic effects. That is, the present invention relates to an anti-inflammatory, antipyretic, and analgesic agent of the 1α-hydroxyvitamin D 3 class. The 1α-hydroxyvitamin D 3 used in the present invention is 1α-(OH)-D 3 , 1α, 25-(OH) 2 -D 3 , 1α,
24S−(OH) 2 −D 3 , 1α, 24R−(OH) 2 −D 3 ,
1α, 24S, 25− (OH) 3 −D 3 , 1α, 24R, 25−
(OH) 3 −D 3 , 1α, 25S, 26−(OH) 3 −D 3 , 1α,
25R,26−(OH) 3 −D 3 ,1α,25−(OH) 2 −23
−OXO−D 3 ,1α,25−(OH) 2 −24−OXO−
D 3 , 1α, 25S, 26−(OH) 3 −23−OXO−D 3 ,
1α, 25R, 26−(OH) 3 −23−OXO−D 3 , 1α,
25S−(OH) 2 −D 3 −26, 23S−lactone, 1α,
25R−(OH) 2 −D 3 −26, 23S−lactone, 1α−
(OH)−24,25,26,27−tetraucr−23−
Includes COOH- C3 , etc. These substances include, for example, USPatent3697559,
JP 51-76252, JP 51-76254, US
Patent3741996, JP-A-55-22655, JP-A-55-
22656, JP-A-56-61351, Arch.Biochem.
Biophys., 204 , 387 (1981), HFDe Luca, Vitamin D - [The New Trend], Kodansha, Scientific (1982), etc. In the present invention, any of the optical isomers may be used, or two or more types may be used as a mixture. The anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agent of the present invention contains the above-mentioned substance as an active ingredient and is used in various formulations shown below. The anti-inflammatory, antipyretic and analgesic agent of the present invention is
Administered orally or parenterally. Examples of dosage forms include compressed tablets, coated tablets, hard or soft elastic gelatin capsules, ethyl alcohol solutions, oily or aqueous solutions or suspensions, and the like. As solvents for oily solutions, vegetable oils such as coconut oil, corn oil, cottonseed oil, coconut oil, peanut oil, fish liver oil, oily esters such as polysorbate 80, etc. can be used. For rectal administration, the pharmaceutical composition may include a suppository base, such as cocoa butter or its triglycerides. The substance may be present in unit dosage form between 2 x 10 -5 and 1 x 10
%, preferably 2×10 −4 to 1%. Further, the dosage can be 0.1 to 10 4 μg/day/person, preferably 0.5 to 10 3 μg/day/person.
Then, in order to maintain the above-mentioned quantitative relationship, the dosage is adjusted to be administered 1 to 3 times a day. Hereinafter, the present invention will be explained in detail with reference to Examples. Example 1 Anti-inflammatory effect 1 Carrageenin edema suppression effect 1 according to the method of Van Arman et al. (1963)
Group of 10 6-week-old female rats (Tokyo Experimental Animals)
(Purchased from Co., Ltd.), 1μg of this substance dissolved in MCT/
Kg was orally administered by force, and 6 hours after administration, 0.1 ml of 1% carrageenan saline suspension was injected into the footpad of the right hind leg, the footpad volume was measured over time, and the inhibition rate was determined using the following formula. (1-T/C)×100=IR (%) T: Average footpad volume of the administration group C: Average footpad volume of the control group The results are shown in Table 1 below. 2. Granuloma suppression effect According to the method of Winter et al. (1963), a group of six 6-week-old female rats (purchased from Tokyo Experimental Animals Co., Ltd.) was subcutaneously placed on the back of the midline symmetrically. ±1
Two mg cotton wool pellets were implanted, and 0.1 μg/Kg of this substance dissolved in MCT was orally administered for 7 consecutive days. On the 8th day, the granuloma was removed, the dry weight was measured, and the same procedure as in 1) above was carried out. The suppression rate was determined. The results are shown in Table 1 below. 3 Anti-exudation effect According to the method of Baris et al. (1965), group 16
A pouch was created by injecting air subcutaneously into the back of a 6-week-old female rat (purchased from Tokyo Experimental Animals Co., Ltd.), and 0.5% of 1% Croton oil (in sesame oil) was placed in the pouch.
Inject 0.1 μg/Kg of this substance dissolved in MCT.
After continuous oral administration for 5 days, the amount of exudate in the pouch was measured on the 6th day, and the inhibition rate was determined in the same manner as in 1) above. The results are shown in Table 1 below.
【表】
以上の結果より1α−ヒドロキシビタミンD3類
は抗炎症剤として有用であることが示された。
実施例 ２
解熱鎮痛作用
１ 鎮痛作用
機械的刺激法（圧刺激法）
高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所製）を
用いた。被検動物は６週例のICR系雌マウス（日
本クレア(株)より購入）を用い、マウスの尾根部に
圧を加え、疼痛閾値が50〜80mmHgを示すものを
選び１群10匹とした。
MCTに溶解した本物質1μｇ／Kgを経口投与
後、経時的に測定を行ない、被検動物が仮性逃避
反応を示した時点までの圧と所要時間より鎮痛効
果を判定した。
結果を下記表−２に示す。
化学的刺激法
ICR系雌マウス、５〜６週齢（日本クレア(株)よ
り購入）マウスを１群10匹とし、Koster et al.
（1959）の方法に準拠して、MCTに溶解した本物
質1μｇ／Kgを経口投与後30分後に0.6％酢酸溶液
を0.1ml／10ｇマウス体重当り腹腔内注射し、さ
らに10分後より10分間マウスにおきるWrithing
数を計数し、次式により対照群に対する抑制率
（％）を求めた。
（１−Ｔ／Ｃ）×100＝I.R.（％）
Ｔ：投与群の平均Writhing数
Ｃ：対照群の平均Writhing数
結果を下記表−２に示す。[Table] From the above results, it was shown that 1α-hydroxyvitamin D 3 is useful as an anti-inflammatory agent. Example 2 Antipyretic and analgesic action 1 Analgesic action mechanical stimulation method (pressure stimulation method) A pressure stimulation device (manufactured by Natsume Seisakusho) by Takagi and Kameyama et al. was used. The test animals used were 6-week old ICR female mice (purchased from Nippon Clea Co., Ltd.). Pressure was applied to the ridge of the mouse, and mice with a pain threshold of 50 to 80 mmHg were selected, with 10 mice per group. . After oral administration of 1 μg/Kg of this substance dissolved in MCT, measurements were performed over time, and the analgesic effect was determined from the pressure and time required until the test animal showed a pseudo-escape response. The results are shown in Table 2 below. Chemical stimulation method A group of 10 ICR female mice (purchased from Nippon Clea Co., Ltd.), 5 to 6 weeks old, was used as described by Koster et al.
(1959), 30 minutes after oral administration of 1 μg/Kg of this substance dissolved in MCT, 0.6% acetic acid solution was injected intraperitoneally (0.1 ml/10 g mouse body weight), and after another 10 minutes, 1 μg/Kg of this substance was administered for 10 minutes. Writing on the mouse
The number was counted, and the inhibition rate (%) relative to the control group was determined using the following formula. (1-T/C)×100=IR (%) T: Average number of writings in the administration group C: Average number of writings in the control group The results are shown in Table 2 below.
【表】
２ 解熱作用
Writhing et al（1961）の方法に準じ、１群６
匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物(株)よ
り購入）に20％ビール酵母懸濁液を皮下投与し、
19時間絶食後、MCTに溶解した1μｇ／Kg試料を
経口投与し直腸温を測定し、試料の作用最大時に
おける対照発熱ラツト体温に対する発熱抑制率を
次式より求めた。
C1−Ｔ／C1−C2×100＝I.R.（％）
Ｔ：投与群の平均体温
C1：対照発熱ラツトの平均体温（38.7℃）
C2：対照無処置ラツトの平均体温（37.1℃）
発熱抑制率は
1α−（OH）−D3………32.7％，
1α，25−（OH）2−D3……34.6％，
1α，24R−（OH）2−D3……32.8％
であつた。
以上の結果から本物質は解熱鎮痛剤として有用
であることがわかつた。
実施例 ３
1α−（OH）−D3をパナセート800（日本油脂製，
中級脂肪酸のトリグリセライド）に10μｇ／mlの
濃度に溶解し、１カプセル中に1α−（OH）−D3を
1μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し、
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル
剤を作成した。
剤皮処方例
ゼラチン 10重量部
グリセリン ２重量部
防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部
チタンホワイト 0.2重量部
水 0.2重量部
（最終形態に於ける重量部）
実施例 ４
実施例３の1α−（OH）−D3に代えて、1α，25
−（OH）2−D3を用い、以下同様にして1α，25−
（OH）2−D3を１カプセル当り1μｇを含有する軟
カプセル剤を得た。
実施例 ５
実施例３の1α−（OH）−D3に代えて、1α，24R
−（OH）2−D3を用い、以下同様にして1α，24R
−（OH）2−D3を１カプセル当り1μｇを含有する
軟カプセル剤を得た。[Table] 2 Antipyretic effect According to the method of Writhing et al (1961), group 16
A 20% brewer's yeast suspension was subcutaneously administered to 6-week-old female rats (purchased from Tokyo Experimental Animals Co., Ltd.).
After fasting for 19 hours, a 1 μg/Kg sample dissolved in MCT was orally administered, rectal temperature was measured, and the rate of fever suppression relative to the control fever rat body temperature at the peak of the sample's effect was determined from the following equation. C 1 - T / C 1 - C 2 × 100 = IR (%) T: Average body temperature of treated group C 1 : Average body temperature of control fever rats (38.7℃) C2 : Average body temperature of control untreated rats (37.1℃) ) The fever suppression rate is 1α−(OH)−D 3 ………32.7%, 1α,25−(OH) 2 −D 3 …34.6%, 1α,24R−(OH) 2 −D 3 …32.8% It was hot. From the above results, it was found that this substance is useful as an antipyretic analgesic. Example 3 1α-(OH)-D 3 was added to Panacet 800 (NOF Co., Ltd.,
One capsule contains 1α-(OH) -D3 dissolved in triglyceride (intermediate fatty acid) at a concentration of 10μg/ml.
Dissolve the following skin components by heating to contain 1μg,
Soft capsules were prepared in a conventional manner using a soft capsule making machine. Shell formulation example Gelatin 10 parts by weight Glycerin 2 parts by weight Preservative (ethylparaben) 0.05 parts by weight Titanium white 0.2 parts by weight Water 0.2 parts by weight (parts by weight in final form) Example 4 1α-(OH of Example 3) )−D 1α, 25 instead of 3
Using −(OH) 2 −D 3 , 1α, 25−
Soft capsules containing 1 μg of (OH) 2 -D 3 per capsule were obtained. Example 5 In place of 1α-(OH)-D 3 in Example 3, 1α,24R
Using −(OH) 2 −D 3 , 1α, 24R in the same manner
Soft capsules containing 1 μg of -(OH) 2 -D 3 per capsule were obtained.