JPH0319207B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD₃類を含
有する抗炎症解熱鎮痛剤に関する。 近年、デルカ（De Luca）等及びコデイツク
（Kodiek）等の一連の研究の結果、ビタミンD₃
の生体内活性物質が1α，25−ジヒドロキシビタ
ミンD₃（以下1α，25−（OH）₂−D₃と略称する）で
あり、また1α位の水酸基の存在がその生物活性
の発現には必須であることが明らかにされた。以
後この活性型の1α，25−（OH）₂−D₃の類似体、
例えば1α−ヒドロキシビタミンD₃（以下1α−
（OH）−D₃と略称する）、1α，24−ジヒドロキシ
ビタミンD₃（以下1α，24−（OH）₂−D₃と略称す
る）など多くの1α−ヒドロキシビタミンD₃類が
合成され、1α，25−（OH）₂−D₃とともにそのビ
タミンＤ様生物活性が注目されており、1α−
（OH）−D₃は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症，
ビタミンＤ抵抗性クル病・骨軟化症におけるビタ
ミンＤ代謝異常を伴う諸症状（低カルシウム血
症，テタニー，骨痛，骨病変等）の改善に適応さ
れている。 本発明者等は、その後鋭意研究を続けた結果、
1α−ヒドロキシビタミンD₃類に抗炎症解熱鎮痛
作用のあることを見出し、本発明を完成した。 即ち本発明は、1α−ヒドロキシビタミンD₃類
の抗炎症解熱鎮痛剤に関する。 本発明において用いられる1α−ヒドロキシビ
タミンD₃類とは 1α−（OH）−D₃，1α，25−（OH）₂−D₃，1α，
24S−（OH）₂−D₃，1α，24R−（OH）₂−D₃，
1α，24S，25−（OH）₃−D₃，1α，24R，25−
（OH）₃−D₃，1α，25S，26−（OH）₃−D₃，1α，
25R，26−（OH）₃−D₃，1α，25−（OH）₂−23
−OXO−D₃，1α，25−（OH）₂−24−OXO−
D₃，1α，25S，26−（OH）₃−23−OXO−D₃，
1α，25R，26−（OH）₃−23−OXO−D₃，1α，
25S−（OH）₂−D₃−26，23S−lactone，1α，
25R−（OH）₂−D₃−26，23S−lactone，1α−
（OH）−24，25，26，27−tetraucr−23−
COOH−C₃ などが含まれる。 これらの本物質は例えばU.S.Patent3697559，
特開昭51−76252，特開昭51−76254，U.S.
Patent3741996，特開昭55−22655，特開昭55−
22656，特開昭56−61351，Arch.Biochem.
Biophys.，204，387（1981），H.F.De Luca，ビ
タミンＤ−［その新しい流れ］，講談社，サイエン
テイフイク（1982）などに開示されている。 本発明においては光学異性体のいずれを用いて
もよく、又、二種以上を混合して用いてもよい。 本発明の抗炎症解熱鎮痛剤は活性成分として上
記本物質を含有して、下記に示す種々の製剤形態
にて用いられる。本発明の抗炎症解熱鎮痛剤は、
経口的、非経口的に投与される。 投与形態としては例えば、圧縮錠剤、被覆錠
剤，硬又は軟弾性ゼラチンカプセル，エチルアル
コール溶液，油性または水性溶液または懸濁液な
どが用いられる。 油性溶液の溶媒としては、植物油例えばヤシ
油，トウモロコシ油，綿実油，ココナツツ油，落
花生油，魚肝油，油状エステル例えばポリソルベ
ート80などを使用することができる。 直腸内投与の場合には坐剤ベース例えばカカオ
脂またはそのトリグリセライドなどを含む薬用組
成物とすることができる。 本物質は単位投与形態中、２×10^-5乃至１×10
％、好ましくは２×10^-4乃至１％を含有する。 又、投与量は0.1乃至10⁴μｇ／日／人、好まし
くは0.5乃至10³μｇ／日／人とすることができる。
そして、上記量的関係が保持されるように、１日
１〜３回の投与回数となるように調製される。 以下、実施例により本発明を詳述する。 実施例 １ 抗炎症作用 １ カラゲニン浮腫抑制作用 Van Arman et al.（1963）の方法に従い、１
群10匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物
(株)より購入）に、MCTに溶解した本物質1μｇ／
Kgを強制経口投与し、投与６時間後に右後肢足蹠
に１％カラゲニン生食懸濁液を0.1ml注射し、経
時的に足蹠容積を測定し、次式により抑制率を求
めた。 （１−Ｔ／Ｃ）×100＝I.R.（％） Ｔ：投与群平均足蹠容積 Ｃ：対照群平均足蹠容積 結果を下記表−１に示す。 ２ 肉芽腫抑制作用 Winter et al.（1963）の方法に従い、１群６匹
の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物(株)より
購入）の背部皮下に正中線を左右対称とし30±１
mgのCotton wool pelletを２個植込み、MCTに
溶解した本物質0.1μｇ／Kgを７日間連続経口投与
し、８日目に肉芽腫を摘出し、乾燥重量を測定
し、上記１）と同様に抑制率を求めた。 結果を下記表−１に示す。 ３ 抗滲出作用 Baris et al.（1965）らの方法に従い、１群６
匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物(株)よ
り購入）の背部皮下に空気を注入してポーチを作
成し、ポーチ中に１％Croton oil（ゴマ油中）0.5
mlを注入、MCTに溶解した本物質を0.1μｇ／Kg
５日間連続経口投与し、６日目にポーチ内の滲出
液量を測定し、上記１）と同様に抑制率を求め
た。 結果を下記表−１に示す。

【表】 以上の結果より1α−ヒドロキシビタミンD₃類
は抗炎症剤として有用であることが示された。 実施例 ２ 解熱鎮痛作用 １ 鎮痛作用 機械的刺激法（圧刺激法） 高木、亀山らの圧刺激装置（夏目製作所製）を
用いた。被検動物は６週例のICR系雌マウス（日
本クレア(株)より購入）を用い、マウスの尾根部に
圧を加え、疼痛閾値が50〜80mmHgを示すものを
選び１群10匹とした。 MCTに溶解した本物質1μｇ／Kgを経口投与
後、経時的に測定を行ない、被検動物が仮性逃避
反応を示した時点までの圧と所要時間より鎮痛効
果を判定した。 結果を下記表−２に示す。 化学的刺激法 ICR系雌マウス、５〜６週齢（日本クレア(株)よ
り購入）マウスを１群10匹とし、Koster et al.
（1959）の方法に準拠して、MCTに溶解した本物
質1μｇ／Kgを経口投与後30分後に0.6％酢酸溶液
を0.1ml／10ｇマウス体重当り腹腔内注射し、さ
らに10分後より10分間マウスにおきるWrithing
数を計数し、次式により対照群に対する抑制率
（％）を求めた。 （１−Ｔ／Ｃ）×100＝I.R.（％） Ｔ：投与群の平均Writhing数 Ｃ：対照群の平均Writhing数 結果を下記表−２に示す。

【表】 ２ 解熱作用 Writhing et al（1961）の方法に準じ、１群６
匹の６週齢の呑竜系雌ラツト（東京実験動物(株)よ
り購入）に20％ビール酵母懸濁液を皮下投与し、
19時間絶食後、MCTに溶解した1μｇ／Kg試料を
経口投与し直腸温を測定し、試料の作用最大時に
おける対照発熱ラツト体温に対する発熱抑制率を
次式より求めた。 C₁−Ｔ／C₁−C₂×100＝I.R.（％） Ｔ：投与群の平均体温 C₁：対照発熱ラツトの平均体温（38.7℃） C₂：対照無処置ラツトの平均体温（37.1℃） 発熱抑制率は 1α−（OH）−D₃………32.7％， 1α，25−（OH）₂−D₃……34.6％， 1α，24R−（OH）₂−D₃……32.8％ であつた。 以上の結果から本物質は解熱鎮痛剤として有用
であることがわかつた。 実施例 ３ 1α−（OH）−D₃をパナセート800（日本油脂製，
中級脂肪酸のトリグリセライド）に10μｇ／mlの
濃度に溶解し、１カプセル中に1α−（OH）−D₃を
1μｇ含有するように下記剤皮成分を加温溶解し、
軟カプセル製造機を用いて常法により軟カプセル
剤を作成した。 剤皮処方例 ゼラチン 10重量部 グリセリン ２重量部 防腐剤（エチルパラベン） 0.05重量部 チタンホワイト 0.2重量部 水 0.2重量部 （最終形態に於ける重量部） 実施例 ４ 実施例３の1α−（OH）−D₃に代えて、1α，25
−（OH）₂−D₃を用い、以下同様にして1α，25−
（OH）₂−D₃を１カプセル当り1μｇを含有する軟
カプセル剤を得た。 実施例 ５ 実施例３の1α−（OH）−D₃に代えて、1α，24R
−（OH）₂−D₃を用い、以下同様にして1α，24R
−（OH）₂−D₃を１カプセル当り1μｇを含有する
軟カプセル剤を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 1α−ヒドロキシビタミンD₃類を含有するこ
   とを特徴とする抗炎症解熱鎮痛剤。