JPH03193732A - 活性物質としてブプレノルフィンを有する皮膚経由医療デバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は活性物質としてブプレノルフィン（１７（シク
ロプロピルメチル）−α−（ｌ、１−ジメチルエチル）
−４，５−エポキシ−１８，１９−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−α−メチル８．１４−エテノモ
ルフィナン−７−メタノール）を有する皮膚経由医療シ
ステム（ＴＴＳ）に関する。

［従来の技術］ ブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｌｎｅ）は部
分的に合成したアヘン製剤である。このクラスの物質の
その他の化合物と比較すると、ブプレノルフィンの長所
は効果性が高いことである。このことは不具合な治療に
よって末期症状にある癌または腫瘍に悩まされている患
者が日々の約１ｍｇの投与量によって苦痛から解放され
得る事を意味する。しかし、ブプレノルフィンはアヘン
麻酔薬に関連して生じる２種の重要な問題、例えばこの
物質の習慣性の形成と経口投与の場合の低いバイオアベ
イラビリティ（ｂｌｏａｖａｌｌａｂｌｌｌｔｙ）とを
解決していない。例えば、胃腸からのバイオアベイラビ
リティ量は約１０％にしか過ぎず、舌下投与の場合約５
０％にしか過ぎない。

ブプレノルフィンが鎮痛剤として導入された場合、これ
は非習慣性形成性と考えられてきた。しかし、この従来
の考え方は訂正されている。現在においては、ブプレノ
ルフィンは、常用者によって益々乱用された後、ドイツ
麻薬法の対象とされている。

しかし、極最近以来、専門家は常用の恐れに寄与するの
は投与管理の形式であるとの意見になっている。非常に
苦痛を伴う治療の場合の高い潜在的な鎮痛剤の場合にこ
の事は容易に理解できるところである。

投与の直後鎮痛剤の血液内レベルは治療のために必要と
される量に比較して非常に高く、陶酔感を生じるが、し
かしその後猛烈に低下して血液内レベルに急激に影響を
及ぼすが、これは最早十分に苦痛を処理しえない。この
苦痛のため患者は次の処方を求め、医原性の嗜癖が発生
する。

ブプレノルフィンおよびその他の高い効果性のあるアヘ
ン製剤の場合連続的な注射は従って一定の血液中レベル
によって前記の医原性嗜癖の形成を避ける最も適当な種
類の投与法であろう。

しかし、連続的な注射は家庭内看護中は医師の介助なし
では実行、制御不能である。しばしば炎症がカニユーレ
を挿入した場所に生じる。

口中貯蔵処方にしても、ブプレノルフィンを投与する適
当な形式とはなり得ない、と言うのは低いバイオアベイ
ラビリティは必要とされる静脈内ドーズに比較して約１
０倍の活性物質を必要とするからである。この関係にお
いて、ブプレノルフィンは、部分的アヘン拮抗薬として
大きな問題を孕んでいる、と言うのは活性物質の過剰投
与のために生じる呼吸低下（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　
ｄｅｐｒｅｓｓｌｏｎ）が拮抗剤、例えばアヘン製剤に
よって生じる中毒の場合の適当な解毒薬であるナロルフ
ィン（ｎａｌｏｒ−ｐｈｌｎｅ）の投与によって処置不
能だからである。ブプレノルフィンに対する口中バイオ
アベイラビリティは１０％と言われてはいるが、それで
も過剰投与は生じ得る、と言うのはブプレノルフィンは
肝臓機能障害の疑いのある患者に対してもまた投与すべ
きだからだが、その為１０％以上のブプレノルフィンが
代謝の対象とならずに第１肝臓通過で残存するからであ
る。

更に、最近数年間の医薬品市場の開発は口中製剤が常に
適当ではない事を示している。最初の供給者の処方と同
様な試験管内放出を有する属性のものが最初の処方のそ
れと同一の有効性を持っていない。これは生体内での無
調節な放出のために過剰投与または不足投与が生じ得る
ことを意味する。この両者の場合はブプレノルフィンの
場合悲惨である。不足投与の場合、患者は強い苦痛に悩
まされる。過剰投与の場合はナロルフィンによって処置
不能の免れがたい呼吸低下が最も強烈な帰結である可能
性がある。

更に、現在まで考慮外におかれていたことは、損傷を受
け、従ってブプレノルフィンの遅延を生じないが、１ブ
ロー（ｏｎｅ　ｂｌｏｗ）で放出する（ドーズダンピン
グ（ｄｏｓｅｄｕｓｐｉｎｇ）と専門家は称する）口中
製剤は人体から直ちに除去することができない事である
。

ブプレノルフィンを遅延させた要領で放出する投与の形
に関する保留事項は皮膚経由医療システムのメリットに
よって回避される、と言うのは医師がカニユーレを経由
して人体内に投与する必要性がなく、そのため医師でな
いものであっても投薬可能だからである。同時に、０．
オーダー（０−ｏｒｄｅｒ）による活性物質投与が安全
に行われ、投与はシステムを剥がす事によって随時中断
し得る。

即ち、皮膚経由医療システムはブプレノルフィンを投与
する最適な形と考えられる。

しかし、ブプレノルフィンは人間の皮膚を経由しては悪
い浸透しかしないと言う欠点を考慮しなければならない
。これは、分子量の大きい（ｍ。

ｗ、４６８）ことによるのであり、また、何よりも、そ
の高い溶融点、通常の有機溶媒および水に対する溶解度
の低いことによるものであるが、人間の皮膚を介しての
浸透に対する必要条件である拡散は、溶解された物質を
必要とする。

一方において、イオン化した形の塩基は吸収されないの
で、溶解度は塩の形成によって増加してはならない。

現在に至るまで、ブプレノルフィンを皮膚経由で必要な
全吸収させるようにすると言う試みはすべて失敗・して
いるが、上述の理由でＴＴＳ　（皮膚経由医療システム
）はこの活性物質に対する最も適当な方式である。

従って、ブプレノルフィンまたはその医療的に受入れ可
能な塩を制御された状態で少なくとも２４時間に亘って
放出する皮膚経由医療システムの形でブプレノルフィン
またはその医療的に等価の塩を提供すること、予め製造
された皮膚経由医療システムの貯蔵中にブプレノルフィ
ンが顕著には分解しないようにすること、および、皮膚
を通しては不十分にしか浸透しないブプレノルフィンを
生体内に所用の量で皮膚を介して浸透するようにするこ
とが本発明の目的である。

［発明の開示］ 本発明によれば、この目的はブプレノルフィンの皮膚へ
の投与に対する皮膚経由医療システムによって驚異的に
達成される。このシステムは活性物質に対して不透過性
なバッキング層と、感圧接着性リザーバー層と、また、
随意的に取り外し自在の保護層とを有し、リザーバー層
が２０乃至９０重量％のポリメリック物質と、０．１乃
至３０重量％のソフナ（ｓｏｆｔｅｎｅｒ）と、０．１
乃至２０重量％のブプレノルフィンベースまたはその医
薬的に受入れ可能な塩類の一つと、更に０．１乃至３０
重量％の活性物質ベース用溶媒とを有することを特徴と
する。

この解決法は、舌下投与の場合只の５０％のバイオアベ
イラビリティしかないので、更に驚くべきものである。

この投与モードにおいては第１次肝臓通過が回避される
ので低いバイオアベイラビリティは口中粘膜による本物
質の不十分な吸収能のみによる可能性がある。しかし、
日中の粘膜を僅かしか透過しない物質は人間の皮膚によ
って更に吸収が困難であろう。

活性物質の透過しないバッキング層はフレキシプルまた
はインフレキシブルな材料によって形成し得る。バッキ
ング層の製造に適当な物質はポリメリック箔および金属
箔例えばアルミニウム箔であるがこれは単独でまたはポ
リメリック物質を塗布して使用し得る。リザーバーの成
分がそれらの物理的な性質のためにファブリックを透過
出来ないならば織物ファブリックも使用し得る。好まし
い実施例においてはバッキング層はアルミナイズした箔
の複合材料である。

リザーバー層はポリメリックマトリックスと活性物質と
から成るが、ポリメリック、マトリックスはシステムの
粘着性をもたらす。ポリメトリックマトリックスはベー
シックポリマと所望に２よっての従来からの添加物とか
ら成る。ベーシックポリマの選定はブプレノルフィンの
化学的および物理的な性質に依存する。ポリマの例はゴ
ム、ゴム状合成ホモ−（ｓｙｒｔｈｅｔｌｃ　ｈｏｓｏ
−）、コー（ｃｏ−）またはブロックポリマ、ポリアク
リルエステルおよびそのコポリマ、ポリウレタンとシリ
コーンである。

原則として、感圧接着剤の製造に使用され、生理学的に
受入れ可能ならば、すべてのポリマが適当している。特
に好ましいのはスチレンと１．３−ジエン、ポリシソブ
チレン、アクリレートおよび／またはメタアクリレート
をベースとするポリマを基礎とするブロックコポリマか
ら成る。

スチレンおよび１．３ジエンを基礎とするブロックコポ
リマの中でリニアスチレン−イソプレン−ブロックコポ
リマまたはスチレン−ブタジェン−ブロックコポリマが
特に使用される。

２エチルへキシルアクリレート、酢酸ビニル、およびチ
タンキレートエステルを有するアクリル酸のセルフクロ
スリンキングアクリレートコポリマ、またはチタンキレ
ートエステルのない非セルフクロスリンキングアクリレ
ートコポリマがアクリレートベースのポリマとして好ま
れる。

ベーシックポリマに加えられる適当なポリマはポリメタ
アクリレート、水素化コロフォニーのエステル、および
ポリビニールである。

ジメチルアミノエチルメタアクリレートを基礎とする、
および中性メタアクリルエステルを基礎とするコポリマ
はメタアクリレートとして賞月される。水素化コロフオ
ニーのメチルエステルとグリセロールエステルとは水素
化コロフオニーのエステルとしての使用に賞月される。

ポリビニルピロリデンとポリビニルアルコールとはポリ
ビニールとして賞月されている。

通常の添加物の種類は使用するポリマに依存する。その
作用に応じてこれらは例えば粘着剤、安定剤、キャリア
物質、およびフィラーに分類される。この目的のために
適当する生理学的に受入れ可能の物質は当業者周知のと
ころである。

本発明によれば、ブプレノルフィン用の溶媒に組合わさ
れるソフニング剤（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）
がブプレノルフィンの皮膚経由投与を可能とするために
必要とされることが判明した。

ソフナの選定はポリマによって変化する。ドデカノール
、ウンデカノール、オクタツール、のような高級アルコ
ール、アルコール成分がポリエトキシル化アルコールで
あってもよいカルボキシル酸エステル、ジカルボキシル
酸のジエステル例えばジ−ｎ−ブチルアジペートとトリ
グリセライド、特にココナツト油のカプリリック／カプ
リック酸のメジウムチエイントリグリセライド、は特に
好適であることが実証された。適当なソフナのその他の
例は多価アルコール、例えばグリセロールおよび１．２
−プロパンジオールであるがこれはポリエチレングリコ
ールによってエーテル化（ｅｔｈｅｒＨｙ）されること
ができる。

ブプレノルフィンの溶媒の有用性は実例から証明される
。実例は、溶媒が処方の不可欠の成分であることを示し
ている。本発明の教示によるソフナ／溶媒の組合わせは
皮膚を介してのブプレノルフィンベースの浸透の必須条
件を作っている。

マトリックス内でのブビレノルフィンに対する適当な溶
媒は少なくとも１種の酸基を有するものである。特に好
適なものはジカルボキシル酸のモノエステル例えばモノ
メチルグルタレートおよ、びモノメチルアジペートであ
る。原則としてブプレノルフィンを十分な量溶解して完
全な塩の形成を避けるすべての酸は適当している。塩の
形成があった場合皮膚を介しての浸透はもはや起こり得
ない。

永久的な皮膚への接触はリザーバ層の十分な自己接着性
によって達成される。

リザーバー層と接触し、例えば投与の前に除去される取
り外し自在の保護層は、例えばシリコン処理をして除去
自在になっていることを除けばバッキング層の製造に使
用したのと同一の材料からなる。その他の取り外し自在
の保護層は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、処
理紙、セロファン、塩化ポリビニル等、である。本発明
による積層物が投与の前に医療目的（プラスタ）に適す
る形式に分割されるときには、これに投与すべき保護層
の寸法は、保護層がプラスタからさらに容易に除去し得
るように突出端を持っていてもよい。

本発明による皮膚経由医療システムは活性物質を感圧接
着リザーバー層の成分、好ましくは溶液の状態のものに
一様に混合し、これを活性物質の透過しないバッキング
層の上に広げ、次に、必要があれば溶媒を除去して作る
。次に、接着層に適当な保護層を付ける。

原則として、この反対も可能である、即ち、接着制溶液
は保護層の上に広げる。溶媒はやはり除去し、その上を
バッキング層で覆う。

［実施例］ 本発明は以下の例示によって示される。

例、１： 夫々１０．０ｇのグルタル酸モノメチルエステル、メタ
ノール、およびブタノンと、１５．０ｇの１−ドデカノ
ールとを攪拌して混合する。次に、１０．０ｇのブプレ
ノルフィンベースを添加し、固形物質が完全に溶解する
まで攪拌する（約３０分、視察制御）。次に混合溶液（
酢酸エチル：へブタン：イソプロパノール：トルエン：
アセチルアセトン３７：２６：２６＝４：１）中４６％
の１３３．０ｇの２−エチルヘキシルアクリレート、酢
酸ビニル、およびアクリル酸の自己クロスリンキングア
クリレートコポリマを撹拌下で混合し；次にホモジナイ
ズする。次に１．３ｇのアルミニウムアセチルアセトネ
ートをさらに加え、室温で３時間攪拌する。蒸発損失は
補填する。

１８９．３ｇの５２．８ｆｆｉ量％の活性物質含有接着
剤溶液が得られるが、これをアルミ９ナイズしシリコン
処理したポリエチレン箔の上に３５０μｍコーティング
バーによって広げる。６０℃３０分の乾燥によって溶媒
を除去した後、接着性フィルムは１５μｍの厚さのポリ
エステル箔で覆う。

適当な切断工具で１６ｃＪの領域をポンチ抜きし、端部
は分離する。このサンプルとその他のサンプルとの放出
状況を表に示す。この表は生理的食塩水中へのおよび切
取った動物の皮膚を介しての両者の制御された放出を示
す。

その他のすべてのサンプルは例、１のパターンによって
実施した。最初に液状成分を混合し、次にブプレノルフ
ィンベースを添加する。ブプレノルフィンベースが溶解
した後、好みにより、ジメチルアミノエチルメタアクリ
レートと中性メタアクリルエステルとをベースとするメ
タアクリレートコポリマを添加し、これが溶解した後、
接着溶液を加える。以下の表は乾燥後の製品の成分を示
す。その意味は以下の通りである。

アクリレ−トコ２エチルへキシルアクリレート、酢酸ビ
ニル、アクリル酸のアクリ レートコポリマ セミ−エステル：グルタル酸（Ｇで示す）またはアジピ
ン酸（Ａで示す）のモノメ チルエステル Ｇ、　　Ｌ、　　：　　　Ｃ８／Ｃ１０−エトキシ基を
有するポリエトキシル化グリセロール ポリメリック　ｂ＝ジメチルアミノエチルメタア添加剤
：　　　クリレートと中性メタアクリルエステルをベー
スとする塩基性のコ ポリマ； ｎ：メタアクリリックメチルニス チルとメタアクリリックブチルエ ステルとをベースとした中性のコ ポリマ； ＰＶＰ　：ポリビニルピロリドン 試験管内放出は振動水槽（ｓｈａｋｉｎｇ−ｗａｔｅｒ
−ｂａｔｈ）中で３７℃で行った。アクセブタメヂウム
は１０Ｏｍｌの生理的食塩水で２．４、および８時間後
に完全に更新した。濃度は２．４、および８、および２
４時間後にＨＰＬＣで定量した。マウスの皮膚を介して
の浸透はフランツ拡散セル（Ｐｒａｎｚ　ｄＩＨｕｓｌ
ｏｎ　ｃｅｌｌ）を基礎として行った。

例、１に基ずく放出曲線を第１図および第２図に示す。

試験管内試験の評価 サンプル■、ＸＩＶ、Ｘ■は皮膚経由システムに少なく
とも一種の酸基を有するソリュービライザ（ｓｏｌｕｂ
ｌｌｌｚｃｒ）を導入することの必要性を証明している
、と言うのは試験管内浸透は、このようなソリュービラ
イザが存在しないときは明らかに浸透が猛烈に減少する
からである。これらの例において、試験管内浸透量は０
．１　ｍｇ／２．５４　ｃｊ　ｘ　ｈを数える。同時に
、サンプル■とＸＸＩとはグルタール酸を使用してもア
ジピン酸を使用しても重要性が殆ど無いことを示してい
る。サンプルＸ■はソリュービライザにソフナを添加す
べきことを証明している、と言うのはソフナの欠如の場
合試験管内浸透は０．２２ｍｇ！２．５４　ｃｊ　Ｘ　
２４ｈを数えたがこれはソリュビライザ無しのシステム
よりも僅かに大きいのみだからである。

サンプルＸＮ、ｘｍ、ｘｘ、およびＸ■は試験管内浸透
に対するセミエステルの量の影響を試すのに資するもの
である。セミエステル部分は０％から２．５％を越えて
および５％から１０％と増加している（上述したサンプ
ルの順番で）。そのために、マウスの皮膚における試験
管内浸透は０゜１から０．４８を越えて０．６４乃至０
．８４■／２．５４　ｃｊ　ｘ　２４ｈと増加している
。セミエステルを加えると試験管内浸透の増加はリニア
に近い。これを次の第３図に示す。

サンプルＸとＸＩの比較はｌ−ドデカノールがソフナと
して好ましく使用されていることを示している。他のサ
ンプルは試験管室内浸透へのポリメリック添加物の影響
を示しているが、この物質の使用はフィルムの形成、接
着性、接着、および接着強度を確実にするために必要で
ある。

明細書と例とは例示的なものであり、本発明を限定する
ものではなく、本発明の精神と範囲の中にその艙の実施
例が当業者に暗示されるであろう事は理解すべきである
。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明によるシステムのブプレノルフィンベー
スの試験管内放出状態を示すものであり、第２図は二十
日鼠の皮膚を使用した本発明によるシステムのブプレノ
ルフィンベースの放出状態を示すものであり、′ＷＳ３
図は本発明によるシステムのブプレノルフィンベースの
試験管内放出状態のグルタール酸モノメチルエステルに
よる影響を示すものである。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性物質不透過性のバッキング層と、感圧接着リ
   ザーバー層と、更に所望によっては取外し自在の保護層
   とを介しての皮膚へのブプレノルフィンの投与のための
   皮膚経由医療システムにおいて、リザーバー層は２０乃
   至９０重量％のポリメリック物質と、０．１乃至３０重
   量％のソフナーと、０．１乃至２０重量％のブプレノル
   フィンベースまたはその医薬的に受入れ可能の塩の一種
   と、更に０．１乃至３０重量％の活性物質ベース用の溶
   媒を有する皮膚経由医療システム。
2. （２）バッキング層はフレキシブルなまたはインフレキ
   シブルな材料、好ましくはアルミナイズ箔で作られる請
   求項１記載の皮膚経由医療システム。
3. （３）ポリメリック物質はリニアスチレン−ブタジエン
   −スチレン−またはスチレン−イソプレン−スチレンブ
   ロックポリマを有する請求項１記載の皮膚経由医療シス
   テム。
4. （４）ポリメリック物質は２−エチルヘキシルアクリレ
   ート、酢酸ビニル、アクリル酸、およびチタンキレート
   エステルのセルフクロスリンキングアクリレートコポリ
   マ、または２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニ
   ル、およびアクリル酸の非セルフクロスリンキングアク
   リレートコポリマを有する請求項１記載の皮膚経由医療
   システム。
5. （５）ポリメリック物質はメタアクリレートをベースと
   するポリマ、好ましくはジメチルアミノエチルメタアク
   リレートと中性メタアクリリックエステルをベースとす
   る、またはメタアクリリックメチルエステルとメタアク
   リリックブチルエステルとをベースとするポリマからな
   る請求項１記載の皮膚経由医療システム。
6. （６）ポリメリック物質は水素化コロフオニー、好まし
   くは水素化コロフォニーのメチルエステルまたはグリセ
   ロールエステルである請求項１記載の皮膚経由医療シス
   テム。
7. （７）ポリメリック物質はポリビニルピロリドンまたは
   ポリビニルアルコールからなる請求項１記載の皮膚経由
   医療システム。
8. （８）リザーバー層はソフニング剤としてドデカノール
   を有する請求項１記載の皮膚経由医療システム。
9. （９）リザーバー層はソフナーとしてＣ８／Ｃ１０−エ
   トキシ基を有するポリエトキシル化グリセロールを有し
   、そのフリー水酸基の一部はカプリリック／カプリック
   酸でエステル化されている請求項１記載の皮膚経由医療
   システム。
10. （１０）リザーバー層内のブプレノルフィン溶媒は少な
    くとも一つの酸基を有する化合物である請求項１記載の
    皮膚経由医療システム。
11. （１１）少なくとも一つの酸基を有する化合物はジカル
    ボキシル酸のモノエステルである請求項１記載の皮膚経
    由医療システム。
12. （１２）ジカルボキシル酸のモノエステルはグルタール
    酸−またはアジピン酸−モノメチルエステルである請求
    項１１記載の皮膚経由医療システム。