JPH0561249B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は経皮吸収性薬物含有組成物に関するも
のである。 従来、経皮吸収投与法の利用による薬物投与と
しては、プラスチツクフイルムなどの担持体面上
に経皮吸収性薬物を含有させた粘着性物質を設け
た、いわゆる“テープ製剤”が用いられている
が、これらの剤型のものは単位面積当りの薬物含
有量が定まつており、従つて大量投与を必要とす
る際には貼付面積を大きくする必要があつたが、
経皮吸収に適している部位は限定されており、前
記のような大きな貼付面積を有する部位は胸部、
背部及び大腿部など数ケ所に限られ、貼付面積の
小さな上腕内側、耳後部などの経皮吸収性に優れ
る部位への貼付に難点を有していた。さらに関節
部位などの屈曲部のように、過激な伸縮運動が生
じる部位へ適用した場合、充分な追従性を示さ
ず、貼付使用時に脱離現象が生じていた。 また他の経皮吸収投与の方法としては、従来よ
り軟膏やクリーム剤による投与方法がある。しか
しこれらの剤型のものは屈曲部への適用や大量投
与が可能である反面、衣服などとの接触による薬
物の損失が大きく、また上記欠点を解消する目的
で被覆材の利用が行なわれているが、密着性不良
によつて充分な薬理効果が得られず、さらに被覆
材の接触による異和感があつた。 そこで、本発明者らは上記問題点を解消し、薬
物効果を優れた薬物含有組成物について鋭意研究
を重ねた結果、経皮吸収性を有する薬物を含有す
る高分子物質溶液と、薬物非移行性、伸縮性及び
皮膜形成性を有する高分子物質溶液からなる組成
物を用いて順次塗設乾燥、皮膜化することによつ
て、薬物の損失が少なく、屈曲部での追従性や柔
軟性、さらに皮膚密着性に優れ、疾患治療に充分
な薬理効果が得られることを見い出した。 即ち、本発明は経皮吸収性を有する薬物、又は
該薬物と経皮吸収性を促進する助剤を含有する高
分子物質(A)の溶液を塗設し、この上に上記高分子
物質(A)とは異なる皮膜形成性高分子物質(B)の溶液
を、前記塗設面を密封するように塗設、乾燥して
皮膜化するための２液型の経皮吸収性薬物含有組
成物であつて、上記高分子物質(A)がゴム系又はポ
リ（メタ）アクリル酸エステル系の高分子物質で
あり、上記高分子物質(B)が上記薬物及び助剤が非
移行性で、且つガラス転移温度が320°K以下で伸
び率が少なくとも20％である高分子物質であるこ
とを特徴とする経皮吸収性薬物含有組成物を提供
するものである。 更に本発明の他の態様は経皮吸収性を有する薬
物を含有する高分子物質(A)の溶液、及び経皮吸収
性を促進する助剤を含有する高分子物質(C)の溶液
を塗設、積層し、この上に上記高分子物質(A)及び
(C)とは異なる皮膜形成性高分子物質(B)の溶液を、
前記塗設面を密封するように塗設、乾燥して皮膜
化するための３液型の経皮吸収性薬物含有組成物
であつて、上記高分子物質(A)及び(C)がゴム系又は
ポリ（メタ）アクリル酸エステル系の高分子物質
であり、上記高分子物質(B)が上記薬物及び助剤が
非移行性で、且つガラス転移温度が320°K以下で
伸び率が少なくとも20％である高分子物質である
ことを特徴とする経皮吸収性薬物含有組成物を提
供するものである。 本発明の薬物含有組成物によれば、簡単に皮膚
屈曲部位へ薬物を投与することが出来ると共に、
皮膜を皮膚面上で形成させるので密着性が良く、
O.D.T療法（Occlusive Dressing Technique）
により望ましい薬理効果が得られる。更に適用皮
膚面上に形成された薬物含有高分子物質を薬物非
移行性で伸縮性ある高分子物質の皮膜で被覆する
ため、薬物移行によるブルーミング現象が防止出
来て衣服の接触などによる薬物の損失がなく、ま
た充分な伸縮性を有し、密着性も良好であるた
め、屈曲部位などへの貼付使用に際しても脱離現
象は生じないものである。 本発明に使用される経皮吸収性薬物及び／又は
経皮吸収性を促進する助剤を含有せしめる高分子
物質(A)および高分子物質(C)としては、皮膚刺激性
が低く低経皮毒性であるゴム系又はポリ（メタ）
アクリル酸エステル系であれば特に制限されな
い。例えば、天然ゴムや合成ゴムの如きゴム系高
分子物質、ポリ（メタ）アクリル酸エステル系高
分子物質、ポリアミド系高分子物質、ポリウレタ
ン系高分子物質、ポリエステル系高分子物質、ポ
リビニル系高分子物質、ポリエーテル系高分子物
質などが挙げられる。なお、本発明において使用
される高分子物質(A)および高分子物質(C)は数平均
分子量が500から500000の範囲のものが望ましく、
薬物の放出性や高分子物質(A)および高分子物質(C)
の凝集性、使用する薬物種など目的によつて任意
に数平均分子量や種類が選ばれる。 次に本発明に使用される薬物及び助剤が非移行
性で、且つ伸び率が少なくとも20％である皮膜形
成性高分子物質(B)としては、上記性質を有するも
のであれば前述の高分子物質(A)および高分子物質
(C)の中から選ぶこともできるが、伸び率や薬物及
び助剤の移行を防ぐという目的から、ガラス転移
温度が320°K以下の単独重合体又は共重合体が好
ましいものである。ガラス転移温度が320°K以上
の高分子物質ではその溶液を塗設、皮膜化した際
の皮膜は伸び率が比較的低いので柔軟性に欠け追
従性に劣るために、皮膚面への適用中での皮膜の
割れや端末ハガレ、或いは脱離が生じる場合があ
り、望ましい薬理効果を発揮し難い。ガラス転移
温度が320°K以下の高分子物質としては、ポリ
（メタ）アクリル酸エステル系高分子が好適であ
り、例えば、（メタ）アクリル酸エチルエステル、
（メタ）アクリル酸プロピルエステル、（メタ）ア
クリル酸ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ヘ
キシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチルエ
ステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、
（メタ）アクリル酸ノニルエステルなどの（メタ）
アクリル酸アルキルエステル類や、（メタ）アク
リル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸エトキシエチルエステル、（メタ）アクリル
酸メトキシブチルエステル、（メタ）アクリル酸
エトキシブチルエステル、（メタ）アクリル酸エ
トキシプロピルエステルなどの（メタ）アクリル
酸アルコキシアルキルエステル類を主成分とする
単独重合体又は共重合体が挙げられる。また酢酸
ビニルやプロピオン酸ビニルの如きビニルエステ
ル類も主成分に用いることが出来る。 前記主成分の単量体と共重合可能な他の単量体
としては、高分子物質のガラス転移温度が320°K
以下の範囲であれば任意の単量体が使用できる。
例えば、前記単量体同士の組み合わせや、（メタ）
アクリル酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロ
ピルエステル、ビニルピロリドン、ビニルピリジ
ン、スチレンなどとの組み合せが挙げられる。 これらの高分子物質は経皮吸収性薬物及び経皮
吸収性を促進する助剤を実質的に移行させないと
いう観点から、分子サイズの大きな官能基を有す
る単量体の共重合化や、高分子量化による規制を
行ない、又より完全に移行を防ぐ場合は内部又は
表面架橋剤による規制などの手段を併用すること
により、該皮膜形成性高分子物質(B)内への移行を
防ぐことも出来る。さらに伸び率を少なくとも20
％以下とする観点から、必要に応じて上記高分子
物質に軟化剤や可塑剤添加などの手段による内部
凝集力の調節を行ない、望ましい柔軟性を付与す
ることができる。 本発明において２種又は３種類の高分子物質溶
液を調製するための溶媒としては、前記に掲げた
高分子物質の溶剤で、且つ揮発性で低毒性のもの
であれば良く、例えばエチルアルコールや、プロ
ピルアルコール、酢酸エチル、四塩化炭素などが
挙げられる。前記の溶媒の量は高分子物質溶液の
溶液粘度が0.1〜50ポイズで、固形分濃度が２〜
30重量％となるように調整するのが望ましい。 更に本発明において使用される経皮吸収性薬物
としては、高分子物質(A)の溶液に溶解して適用皮
膚面に移行ないし吸収することが可能なものであ
り、例えばプレドニゾロン、吉草酸ベタメタゾ
ン、フルドロキシコルチド、フルオシノロンアセ
トニド、フルオシノニド、デキサメタゾン、プロ
ピオン酸クロベタゾールの如きコルチコステロイ
ド類や、リドカイン、ベンゾカインの如き麻酔
剤、ジフエンヒドラミン、クロルフエニラミンの
如き抗ヒスタミン剤、ニトロフラゾン、ナイスタ
チン、アセトスルフアミンの如き抗菌性物質、ペ
ンタマイシン、ピロールニトリンの如き抗真菌
剤、アセトアミノフエン、サリチル酸メチル、フ
ルフエナム酸、インドメタシン、ジクロフエナツ
クの如き鎮痛消炎剤、尿素の如き角質軟化剤、ビ
タミンＡ、オクトチアミンの如きビタミン剤な
ど、また全身性薬としてクロニジン、カリクレン
の如き降圧剤、エリスロマイシン、テトラサイク
リン、の如き抗生物質、ジアゼパム、ロラゼパ
ム、フルニトラゼパムの如き中枢神経作用剤、ニ
トログリセリン、硝酸イソソルビド、ニフエジピ
ンの如き血管拡張剤、フエノバルビタールの如き
鎮痛剤、パパベリン、臭化水素酸スコポラミンの
如き鎮痙剤、エストラジオール、プロゲステロン
の如き性ホルモン剤、インシユリンの如き抗糖尿
剤などがある。これらの経皮吸収性薬物は目的と
する治療ないし投与効果を得るために種類及び適
量が選択されるが、平方センチメートル当り0.5μ
ｇ〜1000μｇの範囲での使用が望ましい。 次に、この発明において用いられる経皮吸収性
を促進する助剤は、単純には身体面に対する薬物
の放出を促進するものと定義することができる
が、これには高分子物質(A)および高分子物質(C)内
での薬物の溶解性や拡散性を良くする機能を有す
るもの、また角質の保水能、角質軟化性、角質浸
透性（ルーズ化）、浸透助剤や毛孔開孔剤として
の働らき、皮膚の界面状態を変える機能の如き経
皮吸収性を良くする機能を有するもの、さらに上
記の両機能を併有し、あるいはこれらの機能に加
えて薬物の薬理効果をより高くする薬効促進の機
能をも有しているものなどが包含される。 これら経皮吸収性を促進する助剤の具体例とし
ては、たとえばジエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコールの如きグ
リコール類（主に薬物溶解性）、オリーブ油、ス
クアレン、ラノリンなどの油脂類（主に薬物拡散
性）、尿素、アラントインの如き尿素誘導体（主
に角質の保水能）、ジメチルデシルホスホキシド、
メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリル
アミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトー
ル、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミドなどの極性溶剤（主に
角質浸透性）、サリチル酸（主に角質軟化性）、ア
ミノ酸（主に浸透助剤）、ニコチン酸ベンジル
（主に毛孔開孔剤）、ラウリル硫酸ソーダ（主に皮
膚の界面状態を変える機能）、サロコール（経皮
吸収性良好な薬物と併用）などが挙げられる。そ
の他ジイソプロピルアジペート、フタル酸エステ
ル、ジエチルセバケートの如き可塑剤、流動パラ
フインの如き炭化水素類、各種乳化剤、エトキシ
化ステアリルアルコール、グリセリンの高級エス
テルエーテル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウ
リン酸エチルなどを挙げることが出来る。 上記経皮吸収性を促進する助剤の含有量は一般
に高分子物質(A)および高分子物質(C)に対して３〜
50重量％程度とすることができる。 本発明の経皮吸収性薬物含有組成物を適用する
方法としては、皮膚面上への塗設に際し、ハケ塗
りや抜き塗り、噴霧、散布などを目的に応じて用
いることが出来る。投与に際し、あらかじめ薬物
の含量設定された薬物含有高分子物質溶液の一定
量を皮膚面に塗り付けるか、又は単位時間当りの
薬物の噴霧投与量を設定した後、噴霧時間の調節
を行ない投与量を決定する。加圧型噴霧投与の場
合、溶媒の他に一般に使用されている“フレオン
（Ereon）”と呼ばれるプロペラントを本目的のた
めに併用でき、薬物の大量投与が最も簡便に行な
える点から、特に鎮痛消炎剤などの局所薬に効果
的である。 本発明における経皮吸収性薬物の塗設形態とし
ては、皮膚面上に経皮吸収性を有する薬物を含有
させた高分子物質(A)の溶液を塗設後、皮膜形成性
や特定の物性を備えた皮膜形成性高分子物質(B)の
溶液を該塗設面全面を被覆するように密着塗設し
て密封する二層形態とされる。更により効果的に
薬物を経皮吸収させるために薬物含有高分子物質
(A)の溶液中に経皮吸収促進能を有する助剤の添加
が望ましく、即効性と薬物の多量放出性を必要と
する発作抑制などの疾患治療において非常に効果
的である。 又、発明の他の態様としては経皮吸収性を有す
る薬物を含有させた高分子物質(A)の溶液、及び経
皮吸収性を促進する助剤を含有させた高分子物質
(C)の溶液を適用皮膚面上に逐次、又はその逆に塗
設積層し、この上に皮膜形成性や特定の物性を備
えた皮膜形成性高分子物質(B)の溶液を塗設して密
封する三層形態とされる。本態様において、皮膚
に直接的に接触する層が薬物含有高分子物質の場
合、即効性を必要としないが有効血中濃度が比較
的高く、効率的に多量投与する必要のある薬物に
おいて助剤の拡散移動に伴なう皮膚面への“押し
出し効果”により非常に効果的に薬物が吸収投与
される。また皮膚面に直接的に接触する層が助剤
含有高分子物質の場合、あらかじめ皮膚面が助剤
によりルーズ化され、経皮吸収性が高められたの
ち薬物が経皮吸収されるので、遅効性ではあるが
持続性が必要な発作予防薬のような疾患治療にお
いて効果的である。これらの塗設形態は治療効果
及び薬物放出様式によつて任意に選ぶことが出来
る。更に前記のように薬物含有高分子物質と助剤
含有高分子物質を別々に塗設することにより、仮
に共存化で薬物の分解が促進されるような組み合
わせや、共存させることにより薬物の溶解性が極
度に低下するような組み合わせであつても適用す
ることが可能となる。 本発明の経皮吸収性薬物含有組成物によつて薬
物を皮膚面に簡便に、且つ効果的に適用すること
が出来て、充分な密着性やODT療法により早期
治療、及び予防が容易に行なえる。また追従性に
優れているため、屈曲部位や過激な伸縮運動が生
じる部位へも効果的に適用出来る。 以下に本発明の実施例を示し、さらに詳しく内
容を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱
しない範囲において種々の変形が可能である。 又各実施例に記載の伸び率は、各高分子物質サ
ンプルを断面積２×10^-2（cm²）に作製し、テンシ
ロン引張試験機にてチヤツク間距離２cm、引張ス
ピード300mm／minで測定した値である。 実施例 １ (A)： ポリアクリル酸エトキシエチルエステル
（ガラス転移温度：Tg＝223K）７ｇと硝酸イ
ソソルビド0.5ｇを酢酸エチル93ｇに溶解し、
経皮吸収性薬物含有の溶液粘度が４ポイズとな
る高分子物質(A)溶液を作成した。 (B)： ポリアクリル酸エチルエステル（Tg＝
249K）10ｇをエチルアルコール90ｇに溶解し、
溶液粘度３ポイズの皮膜形成性高分子物質(B)の
溶液を作成した。（皮膜の伸び率150％） 適用皮膚面上10×10（cm²）の面積にハケを用い
て(A)液を８ｇ塗設し、次に(A)液の塗設面を密封す
るように(B)液を10ｇ塗設し皮膜化した。 本実施例における皮膜接着性、薬物の安定性、
使用感及び薬効については第１表に示した。 実施例 ２ (A)： アクリル酸２−エチルヘキシルエステル／
メタクリル酸（90／10重量％）の共重合体
（Tg＝236K）10ｇ、フルオシノニド0.02ｇ、及
びラノリン２ｇを四塩化炭素90ｇに混合溶解
し、経皮吸収性薬物および経皮吸収性を促進す
る助剤を含有する溶液粘度３ポイズの高分子物
質(A)を作成した。このようにして作成した薬物
含有高分子物質溶液に噴霧剤としてフレオンガ
スを使用してエアゾール型にした（設定薬物含
量薬50μｇ／秒）。 (B)： メタクリル酸ブチルエステル／酢酸ビニル
（65／35重量％）共重合体（Tg＝297K）を酢
酸エチルに溶解し、固形分濃度が10重量％とな
るように調製して溶液粘度２ポイズの皮膜形成
性高分子物質(B)溶液を作成した。このようにし
て作成した皮膜形成性高分子物質溶液に噴霧剤
としてフレオンガスを使用してエアゾール型に
した（設定高分子物質含量約0.05ｇ／秒）。（皮
膜の伸び率55％） 適用皮膚面上５×５（cm²）の面積に(A)液を４秒
間噴霧し、次に(A)液の塗設面を密封するように(B)
液を４秒間塗設し皮膜化した。 本実施例における皮膚接着性、薬物の安定性、
使用感及び薬効については第１表に示した。 実施例 ３ (A)： ポリアクリル酸エトキシプロピルエステル
（Tg＝218K）10ｇとクロニジン0.2ｇをエチル
アルコール125ｇに溶解し、経皮吸収性薬物を
含有する溶液粘度２ポイズの高分子物質(A)溶液
を作成した。 (B)： ポリイソブチレン（分子量35000）（Tg＝
200K）9.8ｇとクロタミトン0.2ｇを四塩化炭素
100ｇに溶解して経皮吸収性を促進する助剤を
含有する溶液粘度４ポイズの高分子物質(C)溶液
を作成した。 (C)： アクリル酸ノニルエステル／アクリル酸
（95／５重量％）から成る単量体混合物を塊状
重合法におり調製して高分子量化を図つた共重
合体（Tg＝220K）を四塩化炭素／エチルアル
コール（70／30重量％）の混合溶媒に溶解し、
固形分濃度が10重量％となるように調製して溶
液粘度３ポイズ皮膜形成性高分子物質(B)溶液を
作成した。（皮膜の伸び率280％） 適用皮膚面上５×５（cm²）の面積に(A)液を15ｇ
ハケにより塗設し、次に(A)液の塗設面上に(B)液を
2.5ｇハケにより塗設した後、前記塗設面全体を
密封するように(C)液を2.5ｇ塗設し皮膜化した。 本実施例における皮膚接着性、薬物の安定性、
使用感及び薬効については第１表に示した。 実施例 ４ 実施例３における塗設順を(B)、(A)、(C)とした以
外は実施例３と同様の投与を行なつた。

【表】

【表】 (1)、(3) 各実施例において右肘屈曲部への適用時
の皮膚接着性及び使用感（異和感）を以下の基
準で示した。 ○：良好、△：普通、×：悪い (2) 薬物の初期含有量を100％とし50℃×３ケ月
保存後の薬物含有率を示した。 (4) ウサギ（体重２Kg）の背部を除毛して除毛部
位に本実施例の投与方法にて塗設し、所定時間
後に３mlづつ採血を行い、血漿を分離し、これ
を２mlのｎ−ヘキサンで抽出して遠心分離し、
不活性ガス下で0.5mlに濃縮する。さらに１ml
のアセトニトリルで抽出して、アセトニトリル
層を不活性ガス下で乾固し、これを100μの
ベンゼンに溶解し、ガスクロマトグラフイーで
測定した。記載値は平均にて示した。 (5) 上腕部内側の皮膚面に６時間適用後、剥離除
去し、所定時間毎に以下の判定基準で薬効を調
べた。 ３：適用部位がはつきりと白い。 ２：周辺部分が不明瞭である。 １：全体的に不明瞭である。 ０：適用部位の区別が出来ない。 (6) ラツト（体重200〜250ｇ）の背部を除毛して
除毛部位に本実施例の投与方法を適用し、所定
時間後の尾動脈圧下を測定した。記載値は平均
値で示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 経皮吸収性を有する薬物、又は該薬物と経皮
   吸収性を促進する助剤を含有する高分子物質(A)の
   溶液を塗設し、この上に上記高分子物質(A)とは異
   なる皮膜形成性高分子物質(B)の溶液を、前記塗設
   面を密封するように塗設、乾燥して皮膜化するた
   めの２液型の経皮吸収性薬物含有組成物であつ
   て、上記高分子物質(A)がゴム系又はポリ（メタ）
   アクリル酸エステル系の高分子物質であり、上記
   高分子物質(B)が上記薬物及び助剤が非移行性で、
   且つガラス転移温度が320°K以下で伸び率が少な
   くとも20％である高分子物質であることを特徴と
   する経皮吸収性薬物含有組成物。 ２ 経皮吸収性を有する薬物を含有する高分子物
   質(A)の溶液、及び経皮吸収性を促進する助剤を含
   有する高分子物質(C)の溶液を塗設、積層し、この
   上に上記高分子物質(A)及び(C)とは異なる皮膜形成
   性高分子物質(B)の溶液を、前記塗設面を密封する
   ように塗設、乾燥して皮膜化するための３液型の
   経皮吸収性薬物含有組成物であつて、上記高分子
   物質(A)及び(C)がゴム系又はポリ（メタ）アクリル
   酸エステル系の高分子物質であり、上記高分子物
   質(B)が上記薬物及び助剤が非移行性で、且つガラ
   ス転移温度が320°K以下で伸び率が少なくとも20
   ％である高分子物質であることを特徴とする経皮
   吸収性薬物含有組成物。