JPH03193779A - ジアザビシクロアミン化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式Ｉ （式中、ｘは酸の陰イオンである）の化合物を得、また
は Ｃ式中、ｍは１〜３の整数を示し、ｎは１または２を示
しモしてＲ，またはＲ８は水素または低級アルキルを示
す）の新規なジアザビシクロ化合物およびその塩に関す
るものである。

これらの化合物は、すぐれた抗菌活性を有する新規なキ
ノロン化合物を製造するために使用することができそし
てまた、新規なセファロスポリン類および他の薬学的に
重要な化合物を製造するために使用することができる。

さらに、本発明は、上記化合物の製法に関するものであ
る。

尿道炎に対する化学治療剤としてのナリジクス酸のはじ
めの採用から、多くのキノロン抗菌剤、特にノルフロキ
サシン、シプロフロキサシンおよびオフ０キサジンが現
在病院において積極な適応に広く使用されている。

しかしながら、これらのキノロン抗菌剤はダラム陰性菌
に対する高い抗菌活性を有しているけれども、これらの
抗菌剤は、スタフィロコッカス菌種またはストレプトコ
ッカス菌種のようなダラム陽性菌に対する低い抗菌活性
のために、不利点を有している。

既存のキノロン抗菌剤のこの問題を解決すべく努力した
結果、次の事実を発見しそして本発明を完成した。新規
なキノロン抗菌剤は、置換分Ｒ１として次の一般式（Ａ
）または（Ｂ）において示されるキノロン核のＣ−７ま
たはＣ−１θ位に一般式Ｉのジアザビシクロアミン化合
物を導入することにより製造される。

（Ａ） （Ｂ） 式中、ｘは、Ｃ−Ｈ，Ｃ−Ｆ　マｆ：　ハＮ　ヲ示り、
、２は、水素、ハロゲンまたはアミノを示し、Ｒ，は、
水素または薬学的に許容し得る陽イオンを示し、 Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ハロゲ
ン化アルキルまたはヒドロキシアルキル、ビニルまたは
３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを示し、 Ｒ１は、上記−数式Ｉに相当する導入された基を示す。

既存のキノロン化合物はダラム陽性菌に対して低い抗菌
活性を有するにすぎないけれども、新規なキノロン化合
物はダラム陰性菌に対してばかりでなくダラム陽性菌に
対してもすぐれた抗菌活性を有す。

本発明の詳細な説明は、次の通りである。

本発明は、次の一般式■のジアザビシクロアミン化合物
および酸付加塩からなる。

式中、ｍは、１〜３の整数を示し、 ｎは、■または２を示しそして Ｒ１またはＲ３は、水素または低級アルキル基を示す。

ｍがｌまたは２を示し、ｎが１を示しそしてＲ，および
Ｐ、が水素または低級アルキルを示す（但し、Ｒ１およ
びＲ，が同時に低級アルキルであることはできない）式
Ｉのジアザビシクロアミンが好ましい。これらの好まし
い化合物は、また、−数式Ｉｅ （式中、ｍは１または２でありそしてＲ，およびＲ２の
一方は低級アルキルでありそして他方は水素である）に
よって示すことができる。

“低級アルキル”なる用語は、１〜４個の炭素原子のア
ルキル、好ましくはメチルおよびエチルを意味する。

本発明は、また、 （ａ）テトラキス（ハロメチル）エチレンをアンモニア
と反応させ、それによりｍおよびｎ＝１でありそしてＲ
，およびＲ２＝水素である式Ｉの化合物を得、 （ｂ）一方または両方の窒素原子が保護されている式Ｔ
の化合物から保護基を除去しそして必要に応じて一方ま
たは両方の窒素原子をアルキル化し、 （ｃ）一方の窒素原子がアルキル基を有しそして他方の
窒素原子が保護されている式Ｉの化合物から、保護基を
除去しまたは （ｄ）式 （式中、ｍは１〜３を示し、ｎは１〜２を示しそしてＲ
１およびＲ２は水素または低級アルキルを示す）のジア
ザビシクロアミンおよびその塩の製法に関するものであ
る。

工程（ａ）における“ハロ”なる用語は、塩素、臭素ま
たは沃素、好ましくは臭素を意味する。

好ましい方法は、工程（ｂ）におけるジアルキル化を除
いて同じ工程（ａ）〜（ｄ）からなる式Ｉ（式中、Ｒ，
またはＲ８は低級アルキルでありそしてＸ（−）は例え
ばＢｒ（−１またはＣ（２（−１のような陰イオンであ
る）のメリミン誘導体を還元することからなる式Ｉ （式中、ｍは１または２を示し、ｎはｌを示しそしてＲ
１およびＲ２は水素または低級アルキルを示す。但し、
Ｒ１およびＰ、は同時に低級アルキルであることはでき
ない）のジアザビシク口アミンおよびその塩の製法であ
る。

反応工程（ａ）は、以下に詳述する通りである。

工程（ｂ）および（ｃ）における保護基としては、主と
して、普通の方法で例えば、加水分解を包含する加溶媒
分解、水素添加分解または還元によって容易に除去する
ことができる文献例えばペプチドまたはβ−ラクタム化
学の分野における文献から知られているそれぞれのＮ−
保護基を、使用することができる。

加溶媒分解により除去できる保護基の例としては、アリ
ールスルホニル例えば、ｐ−トルエンスルホニル コキンカルボニル例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブ
トキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルをあ
げることができる。

これらの保護基の除去は、例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸のような酸の
存在下においてまたは例えば、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは酢酸
ナトリウムのような塩基の存在下において約Ｏ℃と例え
ば１６０℃までの上昇した温度との間の温度で適当な溶
剤中で公知の方法で実施することができる。溶剤として
は、水またはもし必要ならば単独まＩ；は水と混合した
例えばエタノール、ジオキサンまたは酢酸のような有機
溶剤を使用することができる。

水素添加分解により除去できる保護基の例は、ベンジル
または置換されたベンジル、またはアリールスルホニル ル これらの基は、文献から知られている慣用方法で、種々
な条件下において、例えば白金、パラジウムまたはラネ
ーニッケルのような触媒の存在下において室温または僅
かに上昇温度で不活性溶剤中で水素の流れでまたは例え
ば酢酸またはメタノール中で亜鉛を使用して分裂するこ
とができる。

また、例えばＮａＡＩ２Ｈ＊（ＯＣＨ＊ＣＨ＊ＯＣＨｓ
）ｚによるような還元によって、例えばトルエンスルホ
ニルまたはフェニルスルホニルのような保護基を除去す
ることもできる。

Ｒ１および（または）Ｒ，が保護基である式Ｉの化合物
は、好ましくは、以下に記載するように以下の通り一般
化できる環化反応により得られるので、例えばアリルス
ルホニル例えばｐ−トルエンスルホニル、または、アル
キルスルホニル例えばメタノスルホニル（何れも相当す
るスルホンアミドの形態で導入される）、アルコキシカ
ルボニル例えばエトキシカルボニル（相当するウレタン
として導入される）またはアセチル（アセトアミドとし
て導入される）のような窒素原子と一緒に導入できる保
護基、好ましくハｐ　−　ｔ−ルエンスルホニルカ好マ
シイ。

（Ｒ”−保護基　　Ｌ′−除去基） 若干の好ましい除去条件は、次の通り記載することがで
きる。例えば、トルエンスルホニルの除去は、フェノー
ルの存在下および還流下で臭化水素酸例えば、４８％臭
化水素酸を使用して約３〜５時間実施することができ、
例えばエトキシカルボニルの除去は、塩酸、好ましくは
２０％塩酸を使用して実施することができそして例えば
ベンジル基の除去は、好ましくは若干の時間撹拌または
還流しながら、１０％Ｐｄ−炭素／水素を使用して酢酸
中で水素添加分解することにより実施することができる
。

２個の保護基を選択的に分裂せんとする場合は、例えば
トルエンスルホニルのような酸性条外下で分裂できる一
方の保護基を使用しそしてこれに対して他方の保護基が
例えばベンジルのような水素添加分解により除去できる
ものであることが有利である。すなわち、トルエンスル
ホニルをはじめに例えば臭化水素酸により除去しそして
それからベンジルを例えば、Ｐｄ−炭素／水素により除
去することができる。

式Ｉの化合物のＮ−アルキル化を実施せんとする場合は
、アルキル基は、普通の方法によって、例えば、好まし
くは低温度例えば室温で約２４時間までの反応時間で、
塩基例えば、炭酸カリウムの存在下において、不活性溶
剤例えば、ジメチルホルムアミド中でハロゲン化アルキ
ル例えば沃化エチルを使用して導入することができる。

例えば、メチル基は、好ましくは還流下で数時間例えば
約２〜６時間ホルマリン、好ましくは３５〜３７％水性
ホルマリンおよびギ酸と反応させることにより導入する
ことができる。

ジメチル化またはモノ−Ｎ−保護された化合物のメチル
化を企図する場合は、過剰のホルマリン／ギ酸を使用す
る。これに反して、式Ｉの保護されていない化合物のモ
ノメチル化は、約当量のメチル化剤の使用を必要とする
。

上記工程（ｄ）に述べたメリミンの還元は、この型の化
合物について文献に記載されているような普通の方法で
実施することができる。すなわち、倒えば、好ましくは
低級アルコール例えば、メタノールまたはエタノールの
ような不活性溶剤中でＰｄ／炭素を使用して、水素添加
を適用することができる。

次のより詳細な方法は、また、本発明の一部である。

本発明は、また、増大した圧力下においてテトラキス（
ハロメチル）エチレン（ｌＸ口は前述した通りである）
および液体アンモニアを加熱することを特徴とする一般
式（Ｉａ） の遊離のジアザビシクロアミンの製法を包含する。

さらに、本発明は、塩基の存在下において極性溶剤中で
テトラキス（ハロメチル）エチレン（ハロは前述した通
りである）を式２本−Ｎｕ、　（式中、Ｒ８は例えばメ
タンスルホニル、アセチルまたはアルコキシカルボニル
例えばエトキシカルボニル、好マしくはトルエンスルホ
ニルな窒素−保護基である）の化合物２モル、好ましく
は僅かに過剰で環化しそしてそれから例えば酸で処理す
ることにより窒素−保護基を除去することを特徴とする
一般式（Ｉｂ） （式中、Ｘは、酸の陰イオン、好ましくは塩素または臭
素である）のジアザビシクロアミン化合物の酸塩の製法
に関するものである。化合物Ｒ”−ＮＨ，の好ましい例
は、メタンスルホンアミド、アセトアミドまたはウレタ
ン、好ましくはｐ−トルエンスルホンアミドである。

また、本発明は、次の工程、すなわち、（Ａ）塩基の存
在下において極性溶剤中でテトラキス（ハロメチル）エ
チレン（ハロは前述した通りである）および式Ｒ”−Ｎ
Ｈ，　（式中、Ｒ”＋よ前述した通り、好ましくはｐ−
）ルエンスルホンアミドである）の化合物の１モル、好
ましくは僅かに過剰を環化することによって３−ビロリ
ン化合物を製造し、 （Ｂ）化合物の２個のハロゲン、好ましくは臭素の１個
をシアナイド基により置換し、（Ｃ）このシアナイド基
をアミノメチル基に還元し、 （Ｄ）それから工程（Ｃ）の化合物を塩基の存在下にお
いて環化することによって窒素−保護された３、８−ジ
アザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エンを得
そしてそれから保護基を酸の存在下においてまたは水素
添加分解によって除去して化合物Ｉｄを得るかまたは （Ｅ）例えば水素添加分解により選択的に除去できる第
２の保護基を上記の窒素保護された３、８−ジアザビシ
クロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エンの第２級アミ
ンに導入し、第１の保護基例えばｐ−トルエンスルホニ
ル基を酸により選択的に除去しそして第２の保護基を酸
性条件下で水素添加分解により除去するかまたはその逆
を実施しそして式（Ｉｄ） （式中、Ｘは、酸の陰イオン、好ましくは塩素または臭
素を示す）の酸付加塩を得次にこの化合物をアルカリで
処理して（Ｉ　ｃ）を得ることを特徴とする式（Ｉｃ） のジアザビシクロアミン化合物の製法に関するものであ
る。

さらに、本発明のより詳細な開示は、次の通りである。

本発明によるジアザビシクロアミン化合物の中で、上記
式（Ｉａ）の遊離ジアザビシクロアミン化合物、３．７
−ジアザビシクロ（３，３，Ｏ）オクタ−１（５）−エ
ンは、例えば、公知のテトラキス（ブロモメチル）エチ
レン〔反応スキームの化合物（１））（参照文献：　（
１）　Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ等、Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　８０．５４９９（１９５８）、
（２）　Ｐ、Ｗ、　ＬｅＱｕｅ−ｓｎｅ等、Ｊ、　Ｏｒ
ｇ、　Ｃｈｅｗ、　４０．１４２（１９７５））を溶剤
例えば、低級アルコール例えばメタノールおよび液体ア
ンモニアの混合物に加えそしてそれから反応混合物を密
閉管中において増大された圧力下で約１８０℃の油浴中
で数時間、例えば約８時間加熱することによって製造す
ることができる。

上記−数式（Ｉｂ）のジアザビシクロアミン化合物の酸
塩は、例えば、好ましくは室温で例えば炭酸カリウムま
たは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下において例
えばジメチルホルムアミドのような極性溶剤中でテトラ
キス（ブロモメチル）エチレン〔化合物（１）〕および
ｐ−）ルエンスルホンアミド、メタンスルホンアミド、
アセトアミドまたはウレタンを環化し次いで環化化合物
を酸の存在下で加熱して窒素−保護基を除去することに
より製造することができる。

フェノールの存在下において臭化水素酸例えば、４８％
臭化水素酸を使用しそしてこの混合物を数時間例えば、
４時間還流することにより保護基を除去することが好ま
しい。

式（ＩＣ）のジアザビシクロアミン化合物、３．８−ジ
アザビシクロ（４，３，０）ノナ−■（６）−エンは、
次の工程により製造することができる。

はじめに、塩基例えば炭酸カリウムの存在下において溶
剤例えばジメチルホルムアミド中でテトラキス（ブロモ
メチル）エチレン〔化合物（１）〕および〕ｐ−トルエ
ンスルホンアミを環化させることによって３−ピロリン
化合物〔化合物（３）〕を製造しそしてそれから還流溶
液例えばジメチルスルホキシド中の還流溶液にシアナイ
ド好ましくはシアン化ナトリウムを添加することにより
２個の臭素原子の１個をシアナイド基で置換して化合物
（４）を得る。シアナイド基を例えば水素化アルミニウ
ムリチウムで還元することによりアミノエチル化合物〔
化合物（５）〕を得そしてそれから好ましくは室温で例
えば無水の炭酸カリウムを添加しそして数時間撹拌する
ことによりこの化合物を例えばジメチルホルムアミド溶
液中で環化することによって窒素−保護された３、８−
ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エン誘
導体〔化合物（６）〕を製造する。

その後、塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下において
化合物（６）の第２級アミンに臭化ベンジルを加えるこ
とにより、第２の保護基例えばベンジル基を導入するこ
とによって、化合物（７）を得ることができる。次に、
還流下フェノールの存在下において酸例えば、臭化水素
酸、好ましくは４８％臭化水素酸で数時間処理して第１
の保護基を選択的に除去することにより化合物（８）を
製造する。還流下フェノールの存在下において酸好まし
くは４８％臭化水素で数時間処理して上記化合物（６）
の保護基を除去することによるかまたは例えば、水素の
流れ下１０％Ｐｄ−炭素の存在下において酢酸溶液中で
数時間還流下階性条件下での水素添加分解を行って化合
物（８）の第２の保護基を除去することによって、−数
式（Ｉｄ）の酸塩を得る。それがら、式（Ｉｄ）の化合
物を通常の方法でアルカリで処理することによって式（
Ｉｃ）のジアザビシクロアミンを得る。

上記工程において、それぞれの保護基は、既に上述した
ように、例えば、酸例えば臭化水素酸または塩酸を使用
することにより、アルカリ例えば、水酸化ナトリウムお
よび水酸化カリウム、Ｎ　ａ　／　Ｎ　Ｈｓによりまた
は水素添加分解により除去することができる。

上述した反応は、特に好ましい置換分を使用した次の反
応スキームに要約することができる。

ｍ＝２そしてｎ＝１である一般式Ｉの化合物は、上述し
た条件下における次式のメリミン誘導体の還元により製
造することもできる。

（ハロメチル）−１，３−フタジエンとのへテロージイ
ールスーアルダー反応、以下に例示するような塩基性条
件下における適当なアミンＲ−ＮＨ。

による環化および例えば塩酸による脱保護である。

（式中　Ｘ　（−１は陰イオン、例えばＢｒ　’−’ま
たはｃ　ａ　Ｌ　−１でありモしてＲ３またはＲ３は低
級アルキルである）。

化合物（Ｉ　Ｒ２）または（Ｉ　Ｒ３）の・ようなモノ
アルキル−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ
−！（６）−エン化合物は、また、すでに上述した方法
および条件を使用して、中間体（８）または（６）のア
ルキル化次いで脱保護により製造することができる。

型（Ｉｃ）または（Ｉｄ）の化合物を得る他の方法は、
ルイス酸の存在下におけるメチレンジウレタン（メチレ
ンビスカルバメート）と２．３−ビス（式中、Ｈａαは
、塩素、臭素または沃素、好ましくは臭素でありそして
Ｒは、低級アルキルまたは場合によっては保護基である
）。

−数式Ｉのアルキル化ジアザビシクロアミン化合物、特
に好ましい化合物は、また、すでに上述した方法および
条件を使用して、−数式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）
または（Ｉｄ）の化合物をＮ−モノ−またＮ−ジ−アル
キル化することにより製造することができる。

Ｎ−モノアルキル３．７−ジアザビシクロ（３，３，０
３オクタ−１（５）−エンの他の製法は、塩基性条件下
例えば、無水の炭酸カリウムの存在下における適当なア
ルキルアミン例えば、メチルアミンまたはエチルアミン
による好ましくはＮｉ、ＪされたＩ−ｐ−）ルエンスル
ホニル−３、ａ−ヒス（ハロメチル）−３−ビロリン（
ハロは上述した通りである）の環化次いで例えば酸例え
ば臭化水素酸／フェノールによる加水分解Ｉこよる脱保
護である。好ましい置換分を使用した反応スキームは、
次の通りである。

（式中、Ｘは、好ましくは塩素または臭素を示す）。

以下の実施例は、本発明を説明するために示すものであ
って、本発明を限定するために示すものではない。

実施例　１ ３．７−ビス−ｐ−トルエンスルホニル−３，７−ジア
ザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エンの製
造 テトラキス（ブロモメチル）エチレン３０ｇおよびｐ−
トルエンスルホンアミド３０ｇを、ジメチルホルムアミ
ド４００１ＩＱに溶解する。無水の炭酸カリウム１５０
９　（または５０％水素化ナトリウム１７９）を加えそ
してそれから室温で２４時間撹拌する。その後、この反
応混合物を、真空蒸留して溶剤を除去する。水３０ｍＱ
および酢酸エチル１０（ｌｅＱを加えることによって、
淡黄色の粉末として標記化合物１７ｇ（収率５０％）を
得る。

融点２５０°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　δｐｐｍ）：　７
．６５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．３９（４
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、３．９４（８Ｈ，ｓ）、
２．４０（６Ｈ，ｓ）。

ＥＩＭＳ：　ｍ／ｚ　　４１８（ＩＪ”、１．３％）、
ｍ／ｚ　　４１９（Ｍ”＋１、　１．２％）。

実施例　２ ３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エンジ臭化水素酸塩の製造 ４８％臭化水素酸６０ｍＱおよびフェノール７ｇを、実
施例１で製造した３、７−ピスーｐ−＋−ルエンスルホ
ニル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−
１（５）−エン１０．８１？に加える。混合物を、４時
間還流しそして室温に冷却する。クロロホルム１００ｍ
１２および水５０ｍ（２を加えることによって、水性相
を製造する。水性相を、クロロホルム（１００ｍＱｘ　
４　）で洗浄しそして活性炭で脱色する。

水性相を真空濃縮しそして残留した固体をｌ：ｌのメタ
ノール−エチルエーテル溶剤で洗浄する。白色の固体と
して標記化合物５ｇ（収率７１％）を得る。

融点：２２０°Ｃ（分解）。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ＤｔＯ，δｐｐｍ）　：　
４．０６（８Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　１１０（Ｍ”）。

実施例　３ ３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エンの製造 実施例２で製造した３、７−ジアザビシクロ（３，３，
０）オクタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩２．７２ｇ
を、１０％水酸化ナトリウム水溶液１０＊Ｑに加える。

混合物を、減圧濃縮して水を除去しそして次にエーテル
で数回抽出し次に濃縮する。

標記化合物１ｇ（収率９０％）を得る。

’Ｈ−ＮＩＪｌ？（Ｄ！Ｏ，δｐｐｍ）　：　４．０２
（８Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　１１０（Ｍ”）。

実施例　４ ３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）　−エンの製造 テトラキス（ブロモメチル）エチレン０．７ｇヲ、メタ
ノール１０ｍ１２および液体アンモニア４ｗｒＱに溶解
しそして密閉しそして１８０°Ｃの油浴中で８時間加熱
する。反応混合物を室温に冷却した後、アンモニアを蒸
発する。混合物を濃縮してメタノールを除去する。無水
エタノール１ＯＩＩＱを加えそして溶解しない化合物を
消去して不溶性物質を除去する。エタノールを真空蒸留
により除去する。３０％水酸化カリウム水溶液３ｒｘＱ
を、油残留物に加える。溶液を、テトラヒドロフラン（
ＴＨＦ）（５ｍａ　ｘ　３　）で抽出しそして得られた
抽出液を合し、乾燥（Ｎａ２ＳＯｉ）ｕ、濃縮して標記
化合物６０１ｇ（収率３１％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δｐｐｍ）　：　４．
０４（８Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　１１０（Ｍ”）。

実施例　５ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル （ブロモメチル）−３−ビロリンの製造テトラキス（ブ
ロモメチル）エチレン１９ｇおよびｐ−）ルエンスルホ
ンアミド９ｇを、ジメチルホルムアミド２２０ｍ１２に
溶解する。無水の炭酸カリウム３０９を加えそして次に
室温で２０時間撹拌する。その後、溶剤を真空蒸留によ
り除去する。酢酸エチル５０ｍｆｆを加えて固体の生成
物を得そして固体の生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製する。標記化合物１２９（収率６
０％）を得る。

融点＝１７０°Ｃ０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２，、δｐｐｍ）　：　７．６
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７、３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　４．００（
４Ｈ，ｓ）、３．１５（４８，ｓ）。

２、４４（ｓ．３Ｈ）。

実施例　６ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−（ブロモメチル
’）−４−（シアノメチル）−３−ピロリンの製造 実施例５において製造したＮ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−３，４−ビス（ブロモメチル）−３−ピロリン１
０ｇを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１０＋Ｑに
溶解しそして次に油浴中で２時間加熱還流する。加熱還
流中、シアン化ナトリウム１．５ｇを小量ずつ加える。

反応混合物を室温に冷却しそして氷水に注加しそして次
に塩化メチレン（２００ｍ（２ｘ　３　）で抽出する。

抽出液を合し、Ｎａ、Ｓｏ、上で乾燥し次に濃縮する。

残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する。標記化合物５ｇ（収率５７％）を得る。

融点：１８２℃。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ　３、δｐｐｍ）　：　７．
７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　４．０１（
４Ｈ，ｓ）、　３．２０（２Ｈ，ｓ）。

３．０６（２Ｈ，ｓ）、　２．４５（３Ｈ，ｓ）。

実施例　７ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−（アミノエチル
）−４−（ブロモメチル）−３−ビロリンの製造 実施例６において製造したＮ−（ｐ−１−ルエンスルホ
ニル）−３−（７’ロモメチル）−４−（シアノメチル
）−３−ビロリン４ｇを、エチルエーテル１００１ＩＱ
に溶解する。この溶液を、エチルエーテル２０ｍｒｌ中
の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）　１９の懸濁
液に加えそして３時間加熱還流する。反応混合物を、氷
水により冷却する。

水３ｍＱを加えた後、それを３０分撹拌し次に濾過する
。炉液を濃縮する。標記化合物２ｙＣ収率４９％）を得
る。

融点＝１８５℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（（：ＤＣｆｆ３、δｐｐｍ）　：　７．
８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ□８．２Ｈｚ）、　４．２０（
２Ｈ，ｇ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４．０６（４Ｈ，ｓ）、　
２−４５（３Ｈ，ｓ）、　２−２６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）。

実施例　８ Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニル）−３，８−ジアザビ
シクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エンの製造実施
例７において製造しｔ：Ｎ’−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−３−（アミノエチル）−４−（ブロモメチル）−
３−ピロリン３．６ｇを、ジメチルホルムアミド３０ｍ
Ｃに溶解する。無水の炭酸カリウム５ｇを溶液に加えそ
して次に室温で１８時間撹拌する。反応混合物を減圧濃
縮して溶剤を除去した後、混合物を塩化メチレン（５Ｏ
Ｎａ×３）で抽出する。得られた抽出液を混合した後、
それを水で洗浄し次に濃縮する。標記化合物２．５ｇ（
収率８８％）を得る。

融点：　２０１℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ、δｐｐｍ）　：　７．８０
（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ）。

７．４４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　４．０５（
４１，ｓ）、　３．４１（２Ｈ，ｓ）。

２．９２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　２．４４（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

実施例　９ Ｎ３−（ベンジル）−Ｎ”−（ｐ−トルエンスルホニル
）−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０３ノナ−１（
６）−エンの製造 実施例８で製造したＮ’−（ｐ−トルエンスルホニル）
−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６
）−エン１．８９を、メタノール３０ｍＱに溶解する。

５０％水酸化ナトリウム水溶液５ｔｓＱおよび臭化ベン
ジル１．５＋ｗ１２を溶液に加えそして室温で５時間撹
拌する。反応混合物を減圧濃縮してメタノールを除去し
そしてそれから塩化メチレン（３０＊ＱＸ　３　）で抽
出する。それを乾燥（ＮａｔＳＯ４）Ｌそじて濃縮し次
に減圧乾燥する。標記化合物２ｇ（収率８５％）を得る
。

融点＝１９６℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（ｉｓ、　＆　ｐｐｍ）　：　７
．８０（２Ｂ、ｄ、Ｊ・８．２Ｈｚ）。

７．４４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．２８（
５Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　４．０１（４Ｈ，ｓ）、　３．５
６（２Ｈ，ｓ）、　３．４０（２Ｈ，ｓ）、　２−９０
（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　２．２２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８
Ｈｚ）。

実施例　１Ｏ Ｎ３−（ベンジル）−３，８−ジアザビシクロ（４，３
，０）ノナ−■（６）−エン臭化水素酸塩の製造実施例
９において製造したＮ５−（ベンジル）−Ｎ’−（ｐ−
）ルエンスルホニル）−３，８−ジアザピンクσＣ４，
３，０）ノナ−１（６）−エン２ｇを、４８％臭化水素
酸１５ｍ１２およびフェノール１．５９に懸濁しそして
反応混合物を３時間還流する。反応混合物を冷却した後
、水２０ｍＱを加えそして混合物ヲクロロホルム（５０
ｍ１２ｘ　３　）で洗浄する。水性相をとりそして活性
炭で脱色する。水性相を減圧濃縮しそして得られた固体
を、１：ｌのメタノール−エチルエーテル溶剤で洗浄す
る。標記化合物１．５ｇ（収率９８％）を得る。

融点：２０５℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ３　、　　δｐｐｍ）　：　７
．２９（５）１．ｂｒ、ｓ）。

４．００（４Ｈ，ｓ）、　３．５５（２Ｈ，ｓ）、　３
．３８（２Ｈ，ｓ）、　２．９１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．
８Ｈｚ）、　２．２４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

実施例　１１ ３．８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）
−工ンジ臭化水素酸塩の製造 実施例８において製造されたＮ”（ｐ−トルエンスルホ
ニル ノナ−ｌ（６）−エン１．５ｇを、４８％臭化水素酸１
　５ｍ（２およびフェノール２ｇに懸濁しそして反応混
合物を４時間還流する。反応混合物を冷却した後、水２
０ｍ１２を加える。混合物をクロロホルム（４０ｍ！１
２×３）で洗浄する。水性相をとりそして活性炭で脱色
する。水性相を減圧濃縮しそして得られた固体をｌ：ｌ
のメタノール−エチルエーテル溶剤で洗浄する。標記化
合物０．９９　（収率９８％）を得る。

融点：２２５〜２２７℃（分解）。

実施例　１２ ３、８−ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ−Ｉ（６）
−エンジ臭化水素酸塩の製造 実施例１０で製造したＮ３−（ベンジル）−３．８−ジ
アザビシクロ（４．３．０３ノナ−Ｉ（６）−エン臭化
水素酸塩０．７ｇを、５％酢酸水溶液２０ｍＱに溶解す
る。この溶液中に１０％パラジウム炭素０．５ｇを懸濁
しそして反応混合物を水素の流れ下で７時間還流する。

固体を消去する。炉液を減圧濃縮しそして４８％臭素酸
１０＋ｍ１２に溶解する。再び溶液を減圧濃縮して、標
記化合物０．５ｇ（収率７３％）を得る。

融点＝２２５〜２２７’Ｃ！　（分解）。

実施例　１３ ３−メチル−３．７−ジアザビシクロ（　３．３．０）
オクタ−ｌ（５）−エンジ臭化水素酸塩の製造実施例２
において製造された３．７−ジアザビシクロ（３．３．
Ｏ）オクタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩（０．８１
９）を、水（ｌｏａＩ２）に溶解する。この溶液に、３
５％ホルマリン（０．３ｍｆｆ）およびギ酸（１０ｍ１
２）を加えそして４時間還流する。溶剤を溜去しそして
得られた固体を、イングロビルアルコール（２０ｍＱ）
およびエチルエーテル（２０ｍｆｆ）テ洗浄して標記化
合物（０．８１ｇ、収率９４％）を得る。

融点＝１８５〜１８７°Ｃ（分解）。

実施例　１４ ３−エチル−３．７−ジアザビシクロ（　３．３．０）
オクタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩の製造アセトニ
トリル（４３ｍ１２）中のｔ−ｐ−＋ールエンスルホニ
ルー３．４ービス（ブロモメチル）−３−ビロリン（３
．４１ｇ）の溶液に、７０％エチルアミン０、７３ｒｍ
Ｑおよび無水の炭酸カリウム（８ｇ）を加えそして室温
で１時間撹拌する。固体を消去しそしてか液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（　ＣＨＣ：ｄｓ−ＭｅＯ
Ｆ＋）により精製して３−エチル−７−ｐ−トルエンス
ルホニル−３．７−ジアザビシクロ（３．３．０３オク
タ−１（５）−エン（０．９５ｇ、収率３９％）を得る
。この化合物０．９ｇを、フェノール１ｇを含有する４
８％臭化水素酸２０ｍ（２中で加水分解する。加水分解
物をクロロホルム（　３０ｍ（１×３）で洗浄し次に活
性炭で脱色する。溶剤を濃縮しそしてエタノールで洗浄
して標記化合物（０，５７ｇ、収率６２％）を得る。

ＭＳ　ｍ／ｚ　（ｒｅｌ、　ｉｎｔ、％）：Ｍ＋　１３
８（３２）、　１２３（２０）、　４０９（６０）、　
１０８（１（１０）。

実施例　１５ ３．７−シメチルー３．７−ジアザビシクロ（３，３，
０）オクタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩の製造３．
７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−
エンジ臭化水素酸塩（０，５４４９）を、ギ酸（５ｍＱ
）および３６％ホルマリン（５＋１１１２）に溶解しそ
してそれから５時間還流する。溶剤を減圧蒸発しそして
２０％臭化水素酸（１０＋ＩＩＱ）をこの固体に加えそ
してそれから３０分還流する。溶剤を蒸発しそしてイン
プロパツールで洗浄して標記化合物（０，５４９、収率
９０％）を得る。

実施例　１６ ８−メチル−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ
ナ−１（６）−エンジ臭化水素酸塩（Ｉｅ２）の製造３
−ベンジル−３，８−ジアザビシクロＣ４，３，０）ノ
ナ−１（６）−エンジ臭化水素酸塩（０，７５ｇ）を、
８５％ギ酸（ｌｏｗ（２）および３７％ホルマリン（７
ｍ（＋）中で５時間還流する。溶剤を減圧下で除去しそ
して固体をインプロパノ−ルーエチルエーテル（２：　
１）で洗浄して３−ベンジル−８−メチル−３，８−ジ
アザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エンジ臭
化水素酸塩（０，６４ｇ、収率８２％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３、δｐｐｍ）　：　７．３
２（５Ｈ，ｍ）、　４．０２（４Ｈ，ｓ）、　３．５７
（２Ｈ，ｓ）、　３．３６（２Ｈ，ｓ）、　３．２１（
３８，ｓ）。

２．９４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　２．２５（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

上記化合物（０，５８５９）を、水素の流れ下において
１０％パラジウム−炭素（０，０５ｇ）を使用して水中
の１０％酢酸中で撹拌する。５時後に、固体を炉去しそ
して２０％臭化水素酸（５＋ｘα）を加えそしてそれか
ら溶剤を溜去する。得られた固体をイングロバノールー
エチルエーテル（２：１）で洗浄して標記化合物（０，
２７６９、収率８６％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＩ？（ＣＤＣ１２ｓ、δｐｐｍ）　：　４．
Ｑｌ（４Ｈ，ｓ）、　３．３０（２Ｈ，ｓ）、　３．２
０（３Ｈ，ｓ）、　２．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ）。

２．２０（２０，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

実施例　１７ ３−メチル−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ
ナ−１（６）−工ンジ臭化水素酸塩（Ｉｅ３）の製造８
−ｐ−トルエンスルホニル−３，８−ジアザビシクロ（
４，３，０）ノナ−１（６）−エン（０，５６ｇ）を、
８５％ギ酸（１０＋Ｉ＋１２）および３７％ホルマリン
（５肩Ｑ）で、５時間還流することによりメチル化する
。溶剤を溜去する。この固体に、４８％臭化水素酸（２
０ｍＣ）およびフェノール（１ｇ）を加えそして５時間
還流する。反応混合物を、クロロホルム（３０ｍＱＸ　
４　）で洗浄し、活性炭で脱色する。水性層を真空濃縮
しそして固体をインプロパノ−ルーエーテル（２：１）
で洗浄して標記化合物（０，４８ｇ、収率８３％）を得
る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、δｐｐｍ）　：　４．旧（
４Ｈ，ｓ）、　３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．１６（３Ｈ
，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

２．４６（２Ｈ，ｔ、Ｊ□５．８Ｈｚ）。

実施例　１８ ３．７−シメチルー３．７−ジアザビシクロ（３，３，
０）オクタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩の製造３．
７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−
エンジ臭化水素酸塩（０，８２ｇ）を、ギ酸（１０ｍ１
２）および３５％ホルマリン（１０肩Ｑ）と−緒に５時
間還流する。過剰の試薬を、溜去しそして２０％臭化水
素酸（１０ｍ１２）を加えそして１時間還流する。溶剤
を溜去し次にエタノール−エチルエーテル（１：　１）
で洗浄して標記化合物（０，９５９、収率８６％）を得
る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、δｐｐｍ）　：　４．３６
（８Ｈ，ｓ）、　３．１２（６Ｈ，ｓ）。

実施例　１９ ３．８−ジメチル−３，８−ジアザビシクロＣ４，３，
０）ノナ−１（６）−エンジ臭化水素酸塩の製造３．８
−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）　−エ
ンジ臭化水素酸塩（０，５７ｇ）を、ギ酸（８ｙｒ（１
）ｉ；よび３７％ホルマリン（８ｍ（２）で、５時間還
流することによりメチル化する。実施例１８におけるよ
うに処理して、標記化合物Ｃ０，４８ｇ、収率８０％）
を得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、δｐｐｍ）　：　４．０
７（４Ｈ，ｓ）、　３．４５（２Ｈ，ｓ）、　３．１４
（６Ｈ，ｓ）、　２．９７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ
）。

２．４８（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

実施例　２０ ３−メチル−３，７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オ
クタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩の製造１−ｐ−ト
ルエンスルホニル−３，４−ビス（ブロモメチル）−３
−ビロリン（６，１ｇ）を、アセトニトリル（７０１１
１２）に溶解し、４０％メチルアミン水溶液（１，５ｍ
１２）および無水の炭酸カリウム粉末（１６ｇ）を加え
そして室温で２時間撹拌する。固体を消去しそして炉液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
３−メチル−７−ｐ−１ルエンスルホニル−３，７−ジ
アザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン（
０，８２ｇ、収率２０％）を得る。この化合物０．８ｇ
およびフェノール０．８ｇを、４８％臭化水素酸（１５
＋＊（１）中で５時間還流する。反応混合物をクロロホ
ルム（２０ＩｌＩＱ×３）で洗浄し、活性炭で脱色する
。溶剤を溜去しそしてエタノール−エチルエーテル（１
：１）で洗浄して標記化合物（０，５ｇ、収率６０％）
を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、　　δｐｐｍ）：　４．４
２（４Ｈ，ｓ）、４．２７（４Ｈ，ｓ）、３．１２（３
Ｈ，ｓ）。

実施例　２１ ８−メチル−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ
ナ−１（６）−エンジ塩酸塩の製造 ジクロロエタン（４０ｍ１２）中の２，３−ビス（ブロ
モメチル）−１，３−ブタジェン（４，８ｇ）およびメ
チレンジウレタン（３，９ｇ）の溶液に、三弗化硼素エ
ーテレート（０，３＋Ｑ）を加える。反応混合物を１０
時間還流しそして１０％重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍ
（２Ｘ３）で洗浄する。有機相をシリカゲルを通して濾
過し次に溶剤を蒸発してｌ−カルボエトキシ−４，５−
ビス（ブロモメチル）　−１，２，３，６−チトラヒド
ロピリジン（６，１４ｇ、収率９０％）を得、これを、
アセトニトリル（５０ｍ（＋）中で室温で２時間４０％
メチルアミン（１，８ｍ１２）および炭酸カリウム（１
５９）で環化する。固体を消去しそして炉液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して３−カルボ
エトキシ−８−メチル−３，８−ジアザビシクロＣ４，
３，０）ノナ−１（６）−エン（２，５７ｇ、収率６８
％）を得る。このアミンを、２０％塩酸（５０ｍＣ）中
で還流し次に蒸発して標記化合物（１，３５９、収率８
０％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ、δｐｐｍ）　：　４．０１
（４Ｈ，ｓ）、　３．３２（２Ｈ，ｓ）、３．２０（３
Ｈ，ｓ）、２．８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

２．２１（２Ｈ，ｔ、Ｊ・５．８Ｈｚ）。

上記諸例により製造した一般式（Ｉ）により示されるジ
アザビシクロアミン化合物を使用することにより、そし
て、次の方法により上記式（Ａ）または（Ｂ）により示
されたキノロン化合物およびその塩を製造する。

（応用） 応用１．　１−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザ
ビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−
イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０６７９）
の製造 アセトニトリル３ＯｙａＱ中の１−シクロプロピル−６
，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸０．４ｇ、３．７−ジアザ
ビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エンジ臭化
水素酸塩０．８ｇおよびｌ、８−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．８ｍ（２の
溶液を、油浴中で１００℃の温度で８時間還流しそして
この反応混合物を室温に一夜保持する。

生成した沈澱を炉去しそしてそれから残留物をメタノー
ルで洗浄して標記化合物０．３５９　（収率６７％）を
得る。

融点：２２０〜２２２°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ３　＋ＣＤ、ＧＯＯＤ、δｐｐ
ｍ）　＝　８．８１（ＩＨ。

ｓ）、　７．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２．１．８Ｈ
ｚ）、　４．６９（４Ｈ，ｓ）。

４．２４（４Ｈ，ｓ）、　４．０１（ｌＨ，ｍ）、　１
．２３（４Ｈ，ｍ）。

応用２．　５−アミノ−１−シクロプロピル−７−（３
，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）
−エン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ１
０７４７）の製造 アセトニトリル４０ｍＱ中の５−アミノ−１−シクロプ
ロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．４ｇ、３，
７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オクタ−１（５）−
エンジ臭化水素酸塩０．８ｇおよびｌ、８−ジアザビシ
クロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．
６＋ｗ１２の溶液を、１００°Ｃの反応温度で７時間還
流する。この反応混合物を、室温に一夜保持しそして生
成した沈澱をか遇しそしてそれから残留物をエタノール
で洗浄して標記化合物０．３ｇ（収率５７％）を得る。

融点＝２２０〜２２５°Ｃ（分解）。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＯｆｆ　３＋ＣＤ３ＧＯＯＤ、　　
ａ　ｐｐｍ）　　：　　８．６９（ＩＨ。

ｓ）、　４．６５（４Ｈ，ｓ）、　４．２４（４Ｈ，ｓ
）、　３．９１（ＩＨ，ｍ）。

１．１８（４Ｈ，ｍ）。

応用３．１−シクロプロピル−７−〔７−メチル−３，
７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−
エン−３−イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸塩酸塩（Ｋ
Ｒ−１０７５５）の製造 応用１において製造したｌ−シクロプロピル−７−Ｃ３
，７−ジアザビシクロ〔３，３，０）オクタ−１（５）
−エン−３−イル）　−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．１
ｇを、３６％ホルマリン水溶液１＋ｔＱおよびギ酸１−
５ｍ＜＋の溶液混合物に溶解しそしてそれから反応混合
物を１２０℃の反応温度で２時間還流しそして次にそれ
を減圧濃縮して溶剤を除去する。イングロビルアルコー
ル１ＷＩＱおよび２０％塩酸１ｍＱを加えそしてそれか
らそれを更に１時間還流する。溶剤を減圧除去して溶剤
を除去しそしてメタノール−エーテルのｌ＝１混合溶剤
で洗浄して標記化合物０．０８２ｇ（収率７８％）を得
る。

融点＝２１Ｏ〜２１３℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，＋ＣＤ、Ｃ００Ｄ、　　δ
ｐｐｍ）：８．８２（ＩＨ。

ｓ）、　　７．８５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、
　　４．８３（２Ｈ，ｍ）、　　４．６７（４Ｈ，ｓｒ
、ｓ）、　３．９８（ｌＨ，ｍ）、　３−８９（２Ｈ，
ｎ＋）、　　３．１６（３Ｈ。

Ｓ）、　１．２４（４Ｈ，ｍ）。

応用４．１−シクロプロピル−７−（３，７−ジアザビ
シクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−イ
ル）　−５，６，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０７
５８）の製造 ｌ−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸０−６ｇ、３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）
オクタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩１．２ｇおよび
１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−
エン（ＤＢＵ）１．３＋＊１２を、アセトニトリル２０
ｍｇに懸濁しそしてそれから反応混合物を１０時間還流
する。この反応混合物を室温に一夜保持しそして生成し
た沈澱をか遇しそしてそれから残留物をエタノールで洗
浄して標記化、金物０．５８ｇ（収率７４％）を得る。

融点：２２６〜２２８℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（！ｓ　＋ＣＤ５ＣＯＯＤ、δｐ
ｐｍ）　＝　８．７１（１１゜ｓ）、４．６８（４Ｈ，
ｓ）、　　４．１８（４８，ｓ）、４．００（ＬＨ，ｍ
）。

１−２２（４Ｈ，ｍ）。

応用５．（−）−９−フルオロ−３（Ｓ）−メチル−１
０−（３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−
１（５）−エン−３−イル〕−７−オキソー２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，４
−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（ＫＲ−＋０７５
９）の製造 （−）−９，１０−ジフルオロ−３（Ｓ）−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，
３−ｄｅ）−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸０．２８ｇを、ピリジン３ｍＱに溶解しそしてそれか
ら３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（
５）−エンジ臭化水素酸塩０．５ｇを加え、次に反応混
合物を１０時間還流する。この反応混合物を３回減圧濃
縮しそして残留物をエタノール−エーテルのｌ＝１混合
溶剤で洗浄して標記化合物０．３２ｇ（収率８６％）を
得る。

融点＝１９６°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ＋ＣＤ３ＧＯＯＤ、　　δｐ
ｐｍ）　：　８．８５（ＩＨ。

ｓ）、　　７．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、
　　４．６０（４Ｈ，ｓ）、　　４．５１（ＩＨ，ｍ）
、　　４．３１（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　　４．２１（４
Ｈ，ｓ）、　　１．６５（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

応用６．　１−シクロプロピル−７−Ｃ３，７−ジアザ
ビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エン−３−
イル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸（ＫＲ−１０６７９）
の製造 ｌ−シクロプロピル−６，７，８−１−リフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
０．２８ｇ、３．７−ジアザビシクロＣ３，３，０）オ
クタ−１（５）−エン０．１６ｇおよび１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）
０．３＋ｍ（１を、アセトニトリル２（ＪｒｓＱ中で懸
濁しそしてそれから反応混合物を油浴中で１００℃の反
応温度で５時間還流する。この反応混合物を室温に一夜
保持し、生成した沈澱を濾過し次に残留物をエタノール
−エーテル（１：　１）の溶剤混合物で洗浄して標記化
合物０．３ｇ　（収率８０％）を得る。

融点：２２０〜２２３°Ｃ（分解）。

応用７．　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−（３，８−ジアザビシクロ［４，３，０）ノナ−１
（６）−エン−３−イルｌ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸臭化水素酸塩の製造 ｌ−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボンｆｉ
２０．３ｇおよＵ　８−　ｐ−トルエンスルホニル−３
，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−
エン０．４２９を、アセトニトリル２０ＷＮＱに溶解す
る。１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデカ−
７−エン（ＤＢＵ）０．３＋＊ｆｆを加えそしてそれか
ら５時間還流する。反応混合物を室温に一夜保持する。

生成した沈澱をか遇しそして４０％臭化水素酸２０ｍＱ
およびフェノール１ｇの混合物に懸濁する。この懸濁液
を５時間還流する。反応混合物を室温に冷却しそしてそ
れから塩化メチレン（３０ｒＲＱ×５）で５回洗浄する
。水性相を減圧濃縮しそしてエタノール−エチルエーテ
ル（１：１）溶剤で洗浄する。標記化合物０．３４ｇ（
収率６８％）を得る。

融点：２８７〜２９１°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱｓ　＋ＣＤ３ＣＯＯＤ、δｐｐ
ｍ）　：　８．８０（ＩＨ。

ｓ）、　７．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４．
１０（４Ｈ，ｓ）、　４．００（ｌＨ，ｎ＋）、　３−
４０（２Ｈ，ｓ、ｂｒ）、　２．９４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
５．３Ｈｚ）。

２．３１（２１（、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　１．２５
（４Ｈ，ｍ）。

応用８．　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
７−（３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１
（６）−エン−８−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸の製造ｌ−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸０．３ｇおよび３−
ベンジル−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ
−１（６）−エン臭化水素酸塩０．６ｇを、アセトニト
リル３０ｍ１２に懸濁する。１．８−ジアザビシクロ［
：５．４．Ｏ）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．６ｍ
Ｑを、この懸濁液に加える。

反応混合物を５時間還流しそしてそれから室温に一夜保
持する。生成した沈澱を枦遇しそしてエタノール中の５
％酢酸３０ｍＱに溶解する。ｌＯ％パラジウム付炭素帆
５ｇを添加した後、反応混合物を水素の流れ下で６時間
撹拌し、そしてそれからが遇する。炉液を減圧濃縮する
。標記化合物０．２５ｇ（収率６１％）を得る。

融点：２７０°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．　十〇Ｄ、ＧＯＯＤ、　　
δｐｐｍ）：　８−８４（ＩＨ。

ｓ）、　７．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　４．
６０（４Ｈ，ｓ）、　４．０２（ＩＨ，ｍ）、　３．４
１（２Ｈ，ｓ）、　２．９４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈ
ｚ）。

２．２７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８）１ｚ）、　１．２７
（４Ｈ，ｍ）。

本発明による上述した応用において製造したキノロン化
合物の抗菌活性は、次の第１表および第■表に示す通り
である。

本発明の上記一般式（１）により示されるジアザビシク
ロアミン化合物を使用して製造した上記一般式（Ａ）お
よび（Ｂ）により示されるキノロン化合物は、オフロキ
サシンおよびノルフロキサシンのような伝統的なキノロ
ン化合物よりもスタフィロコッカス菌種およびストレプ
トフッカス菌種のようなダラム陽性菌に対して非常に良
好な抗菌活性を有しそしてこれらの化合物はシブロア０
キサジンと同様なまたはそれより良好な抗菌活性を有す
。

本発明によるキノロン化合物は、メチシリン耐性スタフ
ィロコッカス・オーレウスに対して伝統的なキノロン抗
菌剤よりもすぐれた抗菌活性を有することが証明された
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｍは１〜３を示し、ｎは１〜２を示しそしてＲ
   ＿１およびＲ＿２は、水素または低級アルキルを示す）
   のジアザビシクロアミンおよびその塩。 ２）ｍが１または２を示し、ｎが１を示しそしてＲ＿１
   およびＲ＿２が水素または低級アルキルを示す（但し、
   Ｒ＿１およびＲ＿２は同時に低級アルキルであることは
   できない）請求項１記載のジアザビシクロアミン。 ３）（ａ）テトラキス（ハロメチル）エチレン（ハロは
   塩素、臭素または沃素である）をアンモニアと反応させ
   て、それによってｍおよびｎ＝１でありそしてＲ＿１お
   よびＲ＿２＝水素である式 I の化合物を得、 （ｂ）一方または両方の窒素原子が保護されている式
   I の化合物から保護基を除去しそして必要に応じて一方
   または両方の窒素原子をアルキル化し、 （ｃ）一方の窒素原子がアルキル基を有しそして他方の
   窒素原子が保護されている式 I の化合物から保護基を
   除去し、または （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１またはＲ＿２は低級アルキルでありそし
   てＸ＾（＾−＾）は陰イオンである）のメリミン誘導体
   を還元することからなる式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｍは１〜３を示し、ｎは１〜２を示しそしてＲ
   ＿１およびＲ＿２は水素または低級アルキルを示す）の
   ジアザビシクロアミンおよびその塩の製法。 ４）（ａ）テトラキス（ハロメチル）エチレン（ハロは
   、塩素、臭素または沃素である）をアンモニアと反応さ
   せて、それによってｍおよびｎ＝１そしてＲ＿１および
   Ｒ＿２＝水素である式 I の化合物を得、 （ｂ）一方または両方の窒素原子が保護されている式
   I の化合物から保護基を除去しそして必要に応じて窒素
   原子の一方をアルキル化し、 （ｃ）一方の窒素原子がアルキル基を有しそして他方の
   窒素原子が保護されている式 I の化合物から保護基を
   除去し、または （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１またはＲ＿２は低級アルキルでありそし
   てＸ＾（＾−＾）は陰イオンである）のメリミン誘導体
   を還元することからなる式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、ｍは１または２を示し、ｎは１を示しそしてＲ
   ＿１およびＲ＿２は水素または低級アルキルを示しそし
   て但し、Ｒ＿１およびＲ＿２は同時に低級アルキルであ
   ることはできない）のジアザビシクロアミンおよびその
   塩の製法。 ５）（ａ）増大された圧力下で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌは、塩素、臭素または沃素を意味する）
   のテトラキス（ハロメチル）エチレンを液体アンモニア
   と一緒に加熱して、それによって式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を得、 （ｂ）塩基の存在下においてテトラキス（ハロメチル）
   エチレンを式Ｒ＾＊−ＮＨ＿２（式中、Ｒ＾＊は窒素−
   保護基である）の化合物２モル、好ましくは僅かに過剰
   で環化しそして酸による処理によりまたは酸性条件下に
   おける水素添加分解により窒素−保護基を除去して、そ
   れによって式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｘは酸の陰イオンである）の化合物を得 （ｃ）（ｃ＿１）塩基の存在下においてテトラキス（ハ
   ロメチル）エチレンおよび式Ｒ＾＊−ＮＨ＿２（式中、
   Ｒ＾＊は窒素保護基である）の化合物１モル、好ましく
   は僅かに過剰を環化 して、それによって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得、 （ｃ＿２）１個の臭素原子をシアナイド基 により置換し、 （ｃ＿３）シアナイド基をアミノメチル基 に還元し、 （ｃ＿４）この化合物を塩基の存在下にお いて環化して、それによって、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得そしてそれから酸の存在下 においてまたは酸性条件下における水素 添加分解によって保護基を除去して、そ れによって、式 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） （式中、Ｘは酸の陰イオンである）の化 合物を得、次にこの化合物をアルカリで 処理して式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） の化合物を得、または （ｃ＿５）工程ｃ＿４で得られたＮ−保護化合物の遊離
   窒素原子に第２の保護基を導入 し、酸の添加により選択的に基Ｒ＾＊を除去して、それ
   によって式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸の陰イオンでありそして “ｐｒｏｔ．ｇｒ．”は水素添加分解により除去できる
   保護基である）の化合物を得そし て酸性条件下における水素添加分解によ り第２の保護基を除去して、それによっ て、式 I ｄの化合物を得、 （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈａｌは塩素、臭素または沃素を意味する）の
   ２，３−ビス（ハロメチル）−１，３−ブタジエンをメ
   チレン−ジウレタン（メチレン−ビスカルバメート）と
   のヘテロ−ジィールス−アルダー反応に付して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得、この化合物を塩基性条件下で式Ｒ−ＮＨ
   ＿２（式中、Ｒは低級アルキルまたは保護基である）の
   アミンで環化しそして酸性条件下において脱保護し、 （ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のメリミンを還元して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得または上述した中間体の若干を使用して次
   の反応を実施、すなわち、 （α）化合物 I ｂをアルカリで処理して化 合物 I ａを得、 （β）化合物 I ｂをモノ−またはジアルキ ル化に付し、 （γ）工程ｃ＿１で得られた化合物を塩基の存在下にお
   いてアミンＲ＿１ＮＨ＿２で環化して式▲数式、化学式
   、表等があります▼ の化合物を得、強酸でまたは酸性条件下における水素添
   加分解により保護基を除去した後式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸の陰イオンである）のモノアルキル化合
   物を得、 （δ）工程ｃ＿４の保護された化合物をアルキル化しそ
   して得られた生成物を酸性条件下でまたは酸性条件下に
   おける水素添加分解により脱保護して、それによって、
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸の陰イオンである）の化合物を得、 （ε）第２の保護基を含有している工程ｃ＿５の化合物
   をアルキル化および酸性条件下における水素添加分解に
   よる脱保護に付して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸の陰イオンである）の化合物を得、また
   は （ζ）化合物 I ｄをジアルキル化反応に付 して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を得ることからなる請求項３記載の一般式 I
   の化合物の製法。 ６）新規なキノロン抗生物質を製造するための請求項１
   および２記載の化合物の使用。