JPH03197482A - アポビンカミン酸エステルの製造法 - Google Patents
アポビンカミン酸エステルの製造法Info
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- JPH03197482A JPH03197482A JP33893689A JP33893689A JPH03197482A JP H03197482 A JPH03197482 A JP H03197482A JP 33893689 A JP33893689 A JP 33893689A JP 33893689 A JP33893689 A JP 33893689A JP H03197482 A JPH03197482 A JP H03197482A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、アポビンカミン酸エステルの新規な製造法に
関する。
関する。
アポビンカミン酸エステルは、脳血流増加作用、微小循
環改善作用、血小板凝集抑制作用、脳代謝改善作用およ
び脳虚血保護作用などを有する薬物であり、脳循環代謝
改善剤として利用される。
環改善作用、血小板凝集抑制作用、脳代謝改善作用およ
び脳虚血保護作用などを有する薬物であり、脳循環代謝
改善剤として利用される。
従来の技術
従来より、天然アルカロイドの一種であるビンカミンを
出発原料としたアポビンカミン酸エステルの製法は知ら
れている。その方法としては、ビンカミンあるいはビン
カミンから得られるビンカミン酸を脱水する工程とエス
テル化する工程とを組み合わせることによって行われて
いる。
出発原料としたアポビンカミン酸エステルの製法は知ら
れている。その方法としては、ビンカミンあるいはビン
カミンから得られるビンカミン酸を脱水する工程とエス
テル化する工程とを組み合わせることによって行われて
いる。
脱水工程としては、
（１）２２０℃で熱処理する方法［：Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、 ７０２（１９６１）：ｌ、（
２）無水酢酸中で煮沸する方法（ハンガリー特許明細書
第１５１２９５号）、 （３） ジクロロメタン中で硫酸と反応させる方法（
ハンガリー特許明細書 第１６０３６７号）、（４）オ
キシ塩化リン中で煮沸するか、または無水リン酸もしく
はハロゲン化リンと反応させる方法（ハンガリー特許明
細書 第１５１２９５号）、（５）塩酸の存在下、アル
コール中で煮沸する方法［Ｃｈｅｍ、Ｚｖｅｓｔｉ、、
１７ 、４Ｈ１９６３） ：］、（６）強酸の存在下
、水と共沸混合物を形成する溶媒中で脱水を行わせ、水
を共沸蒸留によって連続的に除去する方法（特開昭５６
−７１０９１号公報）などが知られている。
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、 ７０２（１９６１）：ｌ、（
２）無水酢酸中で煮沸する方法（ハンガリー特許明細書
第１５１２９５号）、 （３） ジクロロメタン中で硫酸と反応させる方法（
ハンガリー特許明細書 第１６０３６７号）、（４）オ
キシ塩化リン中で煮沸するか、または無水リン酸もしく
はハロゲン化リンと反応させる方法（ハンガリー特許明
細書 第１５１２９５号）、（５）塩酸の存在下、アル
コール中で煮沸する方法［Ｃｈｅｍ、Ｚｖｅｓｔｉ、、
１７ 、４Ｈ１９６３） ：］、（６）強酸の存在下
、水と共沸混合物を形成する溶媒中で脱水を行わせ、水
を共沸蒸留によって連続的に除去する方法（特開昭５６
−７１０９１号公報）などが知られている。
エステル化工程としては、
（１） アポビンカミン酸を触媒存在下に目的とする
エステルに対応するアルコールでエステル化スる方法、 （２） アポビンカミンを対応するアルコラードと反
応させる方法、 （３）アポビンカミン酸の塩を対応するアルコールのハ
ロゲン化物またはサルフェートと反応させる方法（以上
特公昭５１−３２６４０号公報）、（４） ビンカミ
ン酸を酸クロライドとし、対応するアルコールと反応さ
せる方法（スペイン特許４８４６５１号）、 （５）アポビンカミン酸の塩を対応するアルコールのハ
ロゲン化物またはサルフェートと相間移動触媒の存在下
に反応させる方法（特開昭５６１３８１８７号公報）、 （６）アポビンカミン酸の塩にジアゾエタンを反応させ
る方法 （スペイン特許５２５７７２号）、（７）
アポビンカミン酸をジメチルホルムアミド中、対応する
アルコールのハロゲン化物と金属水素化物の存在下に反
応させる方法（ドイツ特許２４２１９９９号）、 （８） アポビンカミン酸塩を対応するアルコールと
ハロゲン化スルフォニルもしくはハロゲン化炭酸エステ
ルの存在下に反応させる方法（特開昭６３−９３７８２
号公報）などが知られている。
エステルに対応するアルコールでエステル化スる方法、 （２） アポビンカミンを対応するアルコラードと反
応させる方法、 （３）アポビンカミン酸の塩を対応するアルコールのハ
ロゲン化物またはサルフェートと反応させる方法（以上
特公昭５１−３２６４０号公報）、（４） ビンカミ
ン酸を酸クロライドとし、対応するアルコールと反応さ
せる方法（スペイン特許４８４６５１号）、 （５）アポビンカミン酸の塩を対応するアルコールのハ
ロゲン化物またはサルフェートと相間移動触媒の存在下
に反応させる方法（特開昭５６１３８１８７号公報）、 （６）アポビンカミン酸の塩にジアゾエタンを反応させ
る方法 （スペイン特許５２５７７２号）、（７）
アポビンカミン酸をジメチルホルムアミド中、対応する
アルコールのハロゲン化物と金属水素化物の存在下に反
応させる方法（ドイツ特許２４２１９９９号）、 （８） アポビンカミン酸塩を対応するアルコールと
ハロゲン化スルフォニルもしくはハロゲン化炭酸エステ
ルの存在下に反応させる方法（特開昭６３−９３７８２
号公報）などが知られている。
発明が解決しようとする課題
従来の方法をうまく組み合わせても、ビンカミンからア
ポビンカミン酸エステルに変換させるためには３工程が
必要であり、煩雑な操作を必要とするとともに通算収率
も高いものとはいえない。
ポビンカミン酸エステルに変換させるためには３工程が
必要であり、煩雑な操作を必要とするとともに通算収率
も高いものとはいえない。
本発明は、ビンカミンから同一容器内で実質的に一工程
で収率良くアポビンカミン酸エステルを製造する方法を
提供することを目的とする。
で収率良くアポビンカミン酸エステルを製造する方法を
提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
本発明は、式（ＩＩ）
で表わされるビンカミンと、式（ＩＩＩ）Ｒ−ＯＨ（Ｉ
ＩＩ） （式中、Ｒは炭素数２〜８のアルキル基を表わす）で表
わされるアルコールとを、ルイス酸の存在下に反応させ
ることを特徴とする式（Ｉ）（式中、Ｒは前記と同義で
ある） で表わされるアポビンカミン酸エステルの製造法に関す
る。
ＩＩ） （式中、Ｒは炭素数２〜８のアルキル基を表わす）で表
わされるアルコールとを、ルイス酸の存在下に反応させ
ることを特徴とする式（Ｉ）（式中、Ｒは前記と同義で
ある） で表わされるアポビンカミン酸エステルの製造法に関す
る。
ここでＲの定義における炭素数２〜８のアルキル基は、
直鎮または分岐状のアルキル基、例えハエチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソアミルなどがあげられる。
直鎮または分岐状のアルキル基、例えハエチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、ｎ−ペ
ンチル、イソアミルなどがあげられる。
次にアポビンカミン酸エステルの製造法について、より
具体的に説明する。反応は、ビンカミンと対応するアル
コールとをルイス酸存在下に所望により溶媒中で反応さ
せることにより、目的化合物を得ることができる。
具体的に説明する。反応は、ビンカミンと対応するアル
コールとをルイス酸存在下に所望により溶媒中で反応さ
せることにより、目的化合物を得ることができる。
使用するアルコールは、目的とするアポビンカミン酸エ
ステルに対応するアルコールを原料ビンカミンの５〜２
００倍量が用いられる。
ステルに対応するアルコールを原料ビンカミンの５〜２
００倍量が用いられる。
ルイス酸としては、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三弗
化ホウ素、塩化第二錫、塩化第二鉄、臭化亜鉛、四塩化
チタンなどの電子受容性を持つハロゲン化金属が用いら
れ、添加量はビンカミンの１０〜２００％（重量比）を
反応開始時に、もしくは数回に分けて加えられる。また
反応を加速するために、二種のルイス酸を組合わせて用
いても良い。組合わせて用いる場合、同時に加えてもよ
いが、別々に加えるのがより好ましく、またこの場合も
数回に分けて加えてもよい。
化ホウ素、塩化第二錫、塩化第二鉄、臭化亜鉛、四塩化
チタンなどの電子受容性を持つハロゲン化金属が用いら
れ、添加量はビンカミンの１０〜２００％（重量比）を
反応開始時に、もしくは数回に分けて加えられる。また
反応を加速するために、二種のルイス酸を組合わせて用
いても良い。組合わせて用いる場合、同時に加えてもよ
いが、別々に加えるのがより好ましく、またこの場合も
数回に分けて加えてもよい。
反応は、室温〜２００℃、好ましくはアルコールの沸点
で還流する温度で行われ、アルコールの種類または反応
温度によって異なるが、通常１〜８０時間で完了する。
で還流する温度で行われ、アルコールの種類または反応
温度によって異なるが、通常１〜８０時間で完了する。
なお、反応は常圧で行っても良いが、耐圧反応容器中で
沸点以上に加熱し、反応を促進させることもできる。
沸点以上に加熱し、反応を促進させることもできる。
反応の終了は、通常薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
あるいは高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）な
どでビンカミンが消失することにより確認される。
あるいは高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）な
どでビンカミンが消失することにより確認される。
反応混合物からアポビンカミン酸エステルを単離精製す
るには、常法により溶媒抽出し、再結晶などにより行う
ことができる。
るには、常法により溶媒抽出し、再結晶などにより行う
ことができる。
なおまた、アポビンカミン酸エステルは、必要に応じそ
の酸付加塩にすることができる。この場合、方法は適宜
選択されるが、例えばアポビンカミン酸エステルにエタ
ノールなどの極性溶媒に溶解した有機酸を加え溶解し、
この溶液を無水エーテルなどの不活性溶媒中に攪拌下に
滴下することにより、アポビンカミン酸エステルの酸付
加塩を得ることができる。ここで、有機酸としては、酒
石酸、マレイン酸、メタンスルフォン酸などが例示され
、特に酒石酸が好適に用いられる。
の酸付加塩にすることができる。この場合、方法は適宜
選択されるが、例えばアポビンカミン酸エステルにエタ
ノールなどの極性溶媒に溶解した有機酸を加え溶解し、
この溶液を無水エーテルなどの不活性溶媒中に攪拌下に
滴下することにより、アポビンカミン酸エステルの酸付
加塩を得ることができる。ここで、有機酸としては、酒
石酸、マレイン酸、メタンスルフォン酸などが例示され
、特に酒石酸が好適に用いられる。
このように、ビンカミンを出発原料として同一容器内で
実質的に一工程により、簡便な操作で式（１）で表わさ
れるアポビンカミン酸エステルもしくはその酸付加塩を
得ることができる。
実質的に一工程により、簡便な操作で式（１）で表わさ
れるアポビンカミン酸エステルもしくはその酸付加塩を
得ることができる。
以下の実施例により本発明の詳細な説明する。
実施例１
アポビンカミン酸 エチルエステルの製造ビンカミン５
００ｍｇを２０ｍ１！のエタノールに溶解し、加熱還流
しながら塩化亜鉛２５０ｍｇを４回に分けて加えた。３
８時間加熱還流させた後、５００ｍｇの塩化アルミニウ
ムを加え、加熱還流をさらに８時間続けた。反応液を冷
却し、溶媒を減圧濃縮した後、残渣に２０−の酢酸エチ
ルと水とを加え、良く攪拌しながら水層がｐＨ７になる
よう水酸化ナトリウムで調整した。
００ｍｇを２０ｍ１！のエタノールに溶解し、加熱還流
しながら塩化亜鉛２５０ｍｇを４回に分けて加えた。３
８時間加熱還流させた後、５００ｍｇの塩化アルミニウ
ムを加え、加熱還流をさらに８時間続けた。反応液を冷
却し、溶媒を減圧濃縮した後、残渣に２０−の酢酸エチ
ルと水とを加え、良く攪拌しながら水層がｐＨ７になる
よう水酸化ナトリウムで調整した。
有機層を分離し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後減圧
濃縮し、得られた淡黄色固体をエタノールより再結晶し
、４２５ｍｇ（収率８４．５％）の結晶を得た。この結
晶は、ＨＰＬＣにおいて単一のピークを示した。
濃縮し、得られた淡黄色固体をエタノールより再結晶し
、４２５ｍｇ（収率８４．５％）の結晶を得た。この結
晶は、ＨＰＬＣにおいて単一のピークを示した。
比旋光度〔αｆ、： −＋ １１８．２°（Ｃ・１．ピ
リジン）質量分析（ｍ／ｚ） ３５０ （Ｍ） ”実
施例２ アポビンカミン酸 ｎ−ブチルエステルの製造ビンカミ
ン４００ｍｇと塩化アルミニウム２００ｍｇとに１５−
のｎ−ブタノールを加え、６時間加熱還流させた。反応
液を冷却し、溶媒を減圧濃縮した後、残渣に２０ｍ１の
酢酸エチルと水とを加え、良く攪拌しながら水層がｐＨ
７になるよう水酸化ナトリウムで調整した。有機層を分
離し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮し、得
られた淡黄色液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製することにより
、無色油状物質としてアポビンカミン酸 ｎ−ブチルエ
ステル３８５ｍｇ（収率９０．２％）を得た。
リジン）質量分析（ｍ／ｚ） ３５０ （Ｍ） ”実
施例２ アポビンカミン酸 ｎ−ブチルエステルの製造ビンカミ
ン４００ｍｇと塩化アルミニウム２００ｍｇとに１５−
のｎ−ブタノールを加え、６時間加熱還流させた。反応
液を冷却し、溶媒を減圧濃縮した後、残渣に２０ｍ１の
酢酸エチルと水とを加え、良く攪拌しながら水層がｐＨ
７になるよう水酸化ナトリウムで調整した。有機層を分
離し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後減圧濃縮し、得
られた淡黄色液体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：酢酸エチル）により精製することにより
、無色油状物質としてアポビンカミン酸 ｎ−ブチルエ
ステル３８５ｍｇ（収率９０．２％）を得た。
比旋光度〔αＣ・＋７７．５°（ｃ＝１． ピリジン
）質量分析（ｍ／ｚ） ３７Ｂ （Ｍ） ”実施例３ アポビンカミン酸 ｎ−プロピルエステルの製造 ０ ビンカミン５００ｍｇと塩化第二鉄５００ｍｇとに２０
ｍ１のｎ−プロパツールを加え１８時間加熱還流させた
。反応液を冷却し、減圧濃縮した後以下実施例２と同様
の操作を行うことによりアポビンカミン酸 ｎ−プロピ
ルエステル４３６ｍｇ （収率８３．８％）を得た。
）質量分析（ｍ／ｚ） ３７Ｂ （Ｍ） ”実施例３ アポビンカミン酸 ｎ−プロピルエステルの製造 ０ ビンカミン５００ｍｇと塩化第二鉄５００ｍｇとに２０
ｍ１のｎ−プロパツールを加え１８時間加熱還流させた
。反応液を冷却し、減圧濃縮した後以下実施例２と同様
の操作を行うことによりアポビンカミン酸 ｎ−プロピ
ルエステル４３６ｍｇ （収率８３．８％）を得た。
比旋光度〔αＣ・＋５０，３°（Ｃ・１．ピリジン）質
量分析（ｍ／ｚ） ３６４（Ｍ）”実施例４ アポビンカミン酸 エチルエステルの製造ビンカミン５
００ｍｇと塩化第二鉄５００ｍｇとに２０ｍ１のエタノ
ールを加え、耐圧容器中密閉し、１４０℃で６時間加熱
した。反応液を冷却後以下実施例１と同様の操作を行う
ことによりアポビンカミン酸 エチルエステル３９２ｍ
ｇ（収率７９．３％）を得た。
量分析（ｍ／ｚ） ３６４（Ｍ）”実施例４ アポビンカミン酸 エチルエステルの製造ビンカミン５
００ｍｇと塩化第二鉄５００ｍｇとに２０ｍ１のエタノ
ールを加え、耐圧容器中密閉し、１４０℃で６時間加熱
した。反応液を冷却後以下実施例１と同様の操作を行う
ことによりアポビンカミン酸 エチルエステル３９２ｍ
ｇ（収率７９．３％）を得た。
実施例５．６
実施例４で用いたエタノールの代わりにｎプロパツール
またはｎ−ブタノールのアルコールを用い、実施例４と
同様の操作を行うことに１ 発明の効果 本発明により、ビンカ 程で収率良くアポビンカ することができる。
またはｎ−ブタノールのアルコールを用い、実施例４と
同様の操作を行うことに１ 発明の効果 本発明により、ビンカ 程で収率良くアポビンカ することができる。
ミンから実質的に一エ
ミン酸エステルを製造
より淡黄色液体が得られ、これを実施例２と同様に単離
精製することによりそれぞれ第１表に記載の結果を得た
。
精製することによりそれぞれ第１表に記載の結果を得た
。
第 １ 表
実施例７
アポビンカミン酸 エチルエステルの製造ビンカミン５
００ｍｇと臭化亜鉛５００ｍｇとに２０ｍ１のエタノー
ルを加え、耐圧容器中密閉し１２０℃で、６時間加熱し
た。反応液を約８０℃まで冷却し、０．５ｍｌの四塩化
チタンを加え、常圧で３時間加熱還流させた。反応液を
冷却後溶媒を減圧留去させ、実施例１と同様の操作を行
うことによりアポビンカミン酸 エチルエステル３８５
ｍｇ（収率７７．９％）を得た。
００ｍｇと臭化亜鉛５００ｍｇとに２０ｍ１のエタノー
ルを加え、耐圧容器中密閉し１２０℃で、６時間加熱し
た。反応液を約８０℃まで冷却し、０．５ｍｌの四塩化
チタンを加え、常圧で３時間加熱還流させた。反応液を
冷却後溶媒を減圧留去させ、実施例１と同様の操作を行
うことによりアポビンカミン酸 エチルエステル３８５
ｍｇ（収率７７．９％）を得た。
２
Claims (2)
- （１）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされるビンカミンと、式（III） Ｒ−ＯＨ（III） （式中、Ｒは炭素数２〜８のアルキル基を表わす）で表
わされるアルコールとを、ルイス酸の存在下に反応させ
ることを特徴とする式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒは前記と同義である） で表わされるアポビンカミン酸エステルの製造法。 - （２）ルイス酸が塩化亜鉛、塩化アルミニウム、三弗化
ホウ素、塩化第二錫、塩化第二鉄、臭化亜鉛、四塩化チ
タンの中から一種または二種の組合わせで用いられる請
求項（１）記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33893689A JPH03197482A (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | アポビンカミン酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33893689A JPH03197482A (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | アポビンカミン酸エステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03197482A true JPH03197482A (ja) | 1991-08-28 |
Family
ID=18322720
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33893689A Pending JPH03197482A (ja) | 1989-12-27 | 1989-12-27 | アポビンカミン酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03197482A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0672413A4 (en) * | 1991-12-10 | 1995-02-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | NEW USE OF (+) - 2-NITROXYETHYL APOVINCAMINATE. |
-
1989
- 1989-12-27 JP JP33893689A patent/JPH03197482A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0672413A4 (en) * | 1991-12-10 | 1995-02-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | NEW USE OF (+) - 2-NITROXYETHYL APOVINCAMINATE. |
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