JPS6031823B2 - カルバゾ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、Ｒ２は水素またはハロゲンであり、そしてＲ３は
ハロゲンである、 の化合物の製造方法に関し、該方法は、 ａ式 式中、Ｒ，は低級アルキルである、 のＱ−メチル−３−オキソシクロヘキサンマロン酸ジー
低級アルキルェステルを式式中、Ｒ２およびＲ３は前記
のとおりであり、 のフェニルヒドラジンと反応させて式 式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりである、の
化合物を生成させ、 ｂ 式Ｗの化合物を酸化剤で処理して式 式中、Ｒ，、Ｒ２およびＲ３は前記のとおりであるなる
化合物を生成させ、 ｃ 式Ｖの化合物を加水分解する、 ことから成る。

「低級アルキル」なる語は、１乃至７個の炭素原子を含
有する直鏡状または分岐鎖状の炭化水素基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソプ
チルまたはへプチルを意味する。

「ハロゲン」なる語は、臭素、塩素、フッ素またはヨウ
素を意味するが、臭素および塩素が好ましい。式１の化
合物は抗炎症剤、鎮痛剤および抗リウマチ剤として有用
である。

上記の方法の段階ａは、不活性有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノールまたはプロパノールの如きアルカノー
ルの存在下で、好都合には室温またはそれ以上の温度、
例えば２５乃至約１０ぴ０の範囲内の温度で行なう。

式Ｗの化合物は、所望に応じて、通常の方法を用いて回
収し得る。しかし、反応生成物をその場で本発明の方法
の次の段階で使用することもまた可能である。式Ｎの化
合物の例は下記の通りである： ジメチルー（６ークロロー１，２，３，４ーテトラヒド
ロ−２−カルバゾリル）−メチルマロネート：ジエチル
−（６−クロロー１，２，３，４ーテトラヒドロー２−
カルバゾリル）ーメチルマロネ−ト：ジプロピルー（６
−クロロー１，２，３，４−テトラヒドロー２−カルバ
ゾリル）−メチルマロネート：ジブチルー（６ークロロ
−１，２，３，４ーテトラヒドロ−２−カルバゾリル）
ーメチルマロネート：ジエチル−（５ークロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロー２ーカルバゾリル）−メチル
マロネート：ジエチルー（７−クロロ−１，２，３，４
−テトラヒドロー２ーカルバゾリル）−メチルマロネー
ト：およびジエチル−（８ークロロ−１，２，３，４−
テトラヒドロー２ーカルバゾリル）ーメチルマロネート
。

式ロの化合物の例はＱーメチル−３−オキソシクロヘキ
サンマロン酸のジメチル、ジェチル、ジプロピル、ジブ
チルおよびジベンチルエステルである。

式ｍの置換フェニルヒドラジンの例はｐークロロフヱニ
ルヒドラジンである。

本方法の段階ｂはベンゼン、トルェンまたはキシレンの
如き炭化水素溶媒中で行なう。

酸化剤の例は、パラキノン、クロルアニル（テトラメチ
ル−ｐ−キノン）、ジクロロパラキノンおよびジシアノ
パラキノンの如きパラキノン類である。反応は室温乃至
反応混合物の還流温度、好ましくは還流温度に於いて行
なうことができる。式Ｖの化合物は通常の方法、例えば
再結晶を用いて回収することができる。

式Ｖの化合物の例は、上に乳幅己した１，２，３，４ー
テトラヒドロー２−カルバゾリルーマロネートに対応す
る２ーカルバゾリルーマロネートである。加水分解段階
ｃは、塩酸の如きハロゲン化水素酸の存在下で例えば氷
酢酸を使用して行なうことができる。

生成する式１の生成物は通常の方法を用いて回収する。
実施例 １ エタノール３２５地中のナトリウム２．５ｇの溶液に、
ジェチルメチルマロネート２０雌を５分で加える。

１時間燈辞した後、エタノール１３０必中の２ーシクロ
ヘキセン−１ーオン１０雌の溶液を、１時間に亘つて加
える。

室温で蝿拝を終夜継続し、その後、酢酸２０の‘を加え
て、該混合物を減圧で蒸発させる。残留物を１．３１そ
のエーテルに溶かし、水を２３０の【ずつ用いて３回洗
う。エーテル溶液を炉過し乾燥させる。エーテルを減圧
で除き、残った油状物を蒸留する。Ｑーメチル−３−オ
キソシクロヘキサンマロン酸ジヱチルェステルは１２９
〜１８０ｏ／０．２豚で留出する：収量２１１．酸、理
論の７５．４％。実施例 ２ Ｑ−メチル一３ーオキソシクロヘキサンマロン酸ジェチ
ルェステル１０雌およびｐ−クロロ−フェニルヒドラジ
ン塩酸塩６６．錐のエタノール３００の‘中の懸濁液を
、窒素雰囲気で室温に於いて１．５時間燈拝し、ついで
１．５時間還流する。

反応混合物を氷浴中で冷却し炉過する。残留物を母液で
洗い、プレスケーキを吸引乾燥し、エタノールを５０の
上ずつ用いて３回洗い、次に１：１へキサンーェタノー
ル５０奴‘で洗い、減圧で４０〜５００にて乾燥させる
。生じる固体を窒素雰囲気下で冷水５００の‘と共に１
５分間燭拝し、炉過し、冷水を１００必ずつ用いて３回
洗い、減圧下に４００で乾燥させると、ジエチルー（６
ークロロ−１，２，３，４ーテトラヒドロー２−カルバ
ゾリル）ーメチルマロネート７８．礎が得られる。ｍｐ
１２９〜１３０ｏ、理論の５６．５％。実施例 ３ ジエチルー（６ークロロ−１，２，３，４ーテトラヒド
ロ−２−カルバゾリル）ーメチルマロネート１６１．蟹
、クロルアニル２５１．０ｇおよびキシレン１．６５そ
の混合物を、窒素雰囲気下で６時間還流させ、終夜放冷
する。

上燈をデカンテーションし、炉適し、残留物を、温ベン
ゼンを６５０の上ずつ３回用いてすり砕き、上燈液をデ
カンテ−ションしそして炉過する。合わせた炉液に２そ
のエーテルを加え、混合物を、州の水酸化ナトリウムを
６５０の‘ずつ４回用いて抽出する。有機層を洗浄液が
中性になるまで水で洗い、乾燥させ、減圧下で蒸発させ
、残留物を乾燥させる。生じる１５６．※の固体を沸騰
した四塩化炭素３００の‘に溶かし、活性炭３．０ｇで
処理し、炉過し、ヘキサン６００の‘で希釈し、沸騰す
るまで加熱し、加熱停止とともに直ちにジェチル−（６
ークロロー２−カルバゾリル）−メチルマロネートの結
晶を種晶として加え、窒素雰囲気下で濃伴しながら終夜
放冷し、次に水浴中で冷却する。結晶性物質を炉遺し、
２：１へキサン−四塩化炭素を１００必ずつ３回用いて
洗浄する。この団体は、減圧で乾燥させると、ジェチル
ー（６ークロロー２ーカルバゾリル）ーメチルマロネー
ト１１９．暖が生成する。ｍｐｌ３４〜１３５０、理論
の７５．２％。実施例 ４ ジエチル−（６ークロロ−２−カルバゾリル）メチルマ
ロネート２４７ｇ、氷酢酸１．９そおよび鮒の塩酸１．
９その混合物を窒素雰囲気下で蝿拝し、終夜還流させ、
生成する溶液を室温まで放冷する。

生成する固体を炉過し、１：１酢酸−水を２００泌ずつ
３回、水を３００の上ずつ４回洗浄し、乾燥させる。粗
製の６ークロローＱ−メチルカルバゾール−２−酢酸（
約１９被）をＩＮの冷水酸化カリウム１．２ク中に溶か
し、該溶液を、エーテルを３００の‘ずつ４回用いて抽
出し、次に、窒素のもとで氷浴中で冷却しながら、濃塩
酸１００私を加えることによって酸性とする。櫨拝を１
５分間続け、沈澱した固体を炉過し、水を１００必ずつ
３回用いて洗浄し、乾燥させて１６７．７ｇの生成物を
得る。最終的な精製は、活性炭８．雌を含む、沸騰した
１，２−ジクロロェタン４．７夕から晶折させることに
より行なう。該溶液は終夜放袷する。結晶を炉過し、冷
ジクロロェタンを２００の【ずつ２回用いて洗浄し、乾
燥させる。６−クロロ−Ｑ−メチルカルバゾール−２−
酢酸の収量は１０３．総である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ａ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は低級アルキルである、 のα−メチル−３−オキソシクロヘキサンマロン酸ジ−
   低級アルキルエステルを式▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ 式中、Ｒ＿２は水素またはハロゲンであり、そしてＲ＿
   ３はハロゲンである、のフエニルヒドラジンと反応させ
   て式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記のとおりであ
   る、の化合物を生成させ、 ｂ 式IVの化合物を酸化剤で処理して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記のとおりであ
   る、の化合物を生成させ、 ｃ 式Vの化合物を加水分解することを特徴とする式▲
   数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記のとおりである、の化
   合物の製造方法。 ２ ｐ−クロロ−フエニルヒドラジンを式IIIの出発材
   料として使用する特許請求の範囲第１項記載の方法。