JPH03200726A - クロルヘキシジン徐放性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、クロルヘキシジンを徐々に放出するのに適し
た徐放組成物に関する。さらに詳しく述べれば、本発明
は、歯周病または他の病気の処置に使用できる、クロル
ヘキシジン含有の生物分解性組成物に関する。

発明の背景 Ａ、歯周病 口腔の二つの主な病気は、う食症、つまり歯の表面に空
洞が形成される病気の過程、および歯周病、つまり歯を
支えている骨および軟組織が破壊される過程である。歯
周病は、控え目な推定でも、世界の人口の７０−９０％
が罹っており、３５歳以上の人々の歯が抜ける主な原因
になっている、非常に一般的な病気である。

歯周病は、歯肉炎または歯周炎の形態を取る各種の臨床
上の状態の包括的な用語である。歯肉炎は、患者の口腔
内不潔および／またはホルモン状態に関連していること
がある、歯肉の炎症である。

歯肉炎を治療しないと、歯周炎に発展すると考えられて
いる。歯周炎は、歯を顎の骨中に支えている口内組織を
巻き込んで感染が進んだ細菌による病気である。歯周炎
は、治療しないと、その影響を受ける歯が最終的には抜
けることになる。

う食症は適切な衛生状態とフッ化物の組合わせにより効
果的に処置できるが、歯周病は処置しにくいことが多い
。この処置し易さの違いは、口腔と歯根膜空洞の環境が
著しく異なっていることを反映している。口腔は本質的
に、常に唾液がかかる好気性環境である。その反対に、
歯根膜の微小環境はより嫌気性であり、「歯肉膣液」と
呼ばれる血Ｗｔ枦液に浸っている。この微小環境内にお
ける微生物の繁殖が歯周病の原因であることが分か（ｉ
９６５）　：　５ｌｏｔｓ、　　５ｃａｎｄ、　　Ｊ、
　　Ｄｅｎｒ、　Ｒｅｓ、、８５　：　２４７（ｉ９７
７）　：　５ｏｃｒａｎｓｋｙ、　Ｓ、Ｓ、、Ｊ、　　
Ｐｅｒｌｏｄｏｎｔｏｌ、　４８　：４９７−５０４　
（ｉ９７７）　：　Ａｘｅｌｓｓｏｎ、　Ｐ、、　　ら
、Ｊ、　ＣｌＩｎ。

Ｐｅｒｌｏｄｏｎ、　５　：　１３３−１５１　（ｉ９
７８））　ｏそのため、この病気の処置は、この細菌の
繁殖を抑えることを目的としている。歯周病がより定着
してくると、歯根膜微小環境は、より嫌気性になり、歯
肉膣液の流れが増加する。歯周病の優れた評論、および
その処置方法は、Ｇｏｏｄｓｏｎ、　Ｊ、Ｍ、　　（徐
放の医学的応用、第■巻、応用と評価（Ｌａｎｇｅｒ、
　Ｒ，Ｓ、、ら、Ｅｄｓ、）　ＣＲＣＰｒ１ｓｓ、　Ｉ
ｎｃ、　Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、　ＰＬ　（ｉ９８４）
　。

ｐｐ、　１１５−１３８　）に記載されているが、これ
を参考文献としてここに含める。

歯周病の治療は、幾つかの要因が障害になっている。細
菌の感染場所が、口腔内にある薬剤がほとんど到達でき
ない所であり、口腔内に入れた殺菌剤も一般には効果が
無い。歯周病に伴う歯肉膣液の増加により、歯根膜空洞
内に入れた治療薬が希釈され、除去されてしまう。抗生
物質の規則正しい投与は、歯肉下細菌相を抑制する効果
的な方法であることが分かっている（Ｌｌｓｔｇａｒｔ
ｅｎら、Ｊ、　ＣｌＩｎ、　Ｐｅｒｌｏｄｏｎｔ、　５
　：　２４Ｂ　（ｉ９７８））が、治療を中断するとそ
のポケット内に潜在性の病原体が戻ってくることが多い
。そのため、規則正しい投与は、歯周病の治療における
成果が一定しない（Ｇｅｎｃｏ、　Ｒ，Ｊ、、　Ｊ、　
Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、　５２　：　５４５　（ｉ９
８１）。

長期間の殺菌剤治療が行なわれてはいるが、耐性菌株の
発生および混合感染を始めとする、この治療形態に伴う
潜在的な危険性があるために、本格的に採用されてはい
ない。クロルヘキシジンおよび第四級アンモニウム塩の
様な殺菌剤が、口内洗浄液の形で、歯周病予防に効果が
あることが分かつている（　Ｌｏｅら、Ｊ、ｐｅｒｌｏ
ｄｏｎｔ、　Ｒｅｓ、　５　　：　７Ｂ（ｉ９７０）　
）。

しかし、これらの薬剤は、この形で投与した場合は、こ
の病気によって生じたポケットに浸透して行かないので
、歯肉下細菌相に作用することができない。そのため、
これらの薬剤は口内洗浄液の形では、定着した歯周病の
治療には使用できない。

歯周病の非薬剤治療は、非常に患者に受は入れられにく
い。最も広く採用されている非薬剤治療は、これまで、
手術と組み合わせた機械的な清掃である。この方法は、
個々の患者を治療するのに非常に効果的であることが分
かっているが、それでも再発率は高い。また、患者にそ
の生涯を通じて、良好な口内衛生習慣を身に付けさせる
という問題もある。

しい変化を起こす様である。徐放用に最も研究された機
構は、その様な薬剤を高分子マトリックス中に入れ、そ
のマトリックスを適当な形状に成形し、歯根膜空洞内に
哩め込むというものである。

歯根膜埋め込み用の高分子マトリックスとしてエチルセ
ルロースが効果的に使用されている（Ｐｒｌｅｄｍａｎ
、　Ｍ、ら、Ｊ、　Ｐｅｒｌｏｄｏｎ、　Ｒｅｓ、　１
７：　３２３−３２８　（ｉ９８２）　：　５ｏｓｋｏ
ｌｎｅ、　Ａ、ら、Ｊ、Ｐｅｒｌｏｄｏｎ、　Ｒｅｓ。

歯周病治療の重要性および従来の抑制治療の失敗に対し
て、研究者は、歯根膜空洞内に挿入することができ、殺
菌剤を徐々に放出することができる徐放性医薬組成物を
開発した。Ｇｏｏｄｓｏｎら（ｉ９８５）は、ポケット
内に設置でき、ポケット細菌相を抑制するために殺菌剤
を徐々に放出する製剤を提案している。彼等が記載する
機構は、薬剤を１０口間まで放出し、ポケット細菌相に
著ヘキシジン、メトロニダゾール、ヨウ素、塩化セチル
ピリジニウムなどの各種の殺菌剤がその様なエチルセル
ロースフィルムに配合されている。

Ｌｏｅｓｃｈｃ、　Ｗ、Ｊ、　　（米国特許第４．５６
８，５３５号）は、歯周病の治療にメトロニダゾールを
含むエチルセルロースから成る歯根膜埋込み物の使用を
開始している。その様なフィルムは歯周病治療に有効で
あることが分かっているが、生物分解性ではないために
、治療が終った後にそれを除去しなければならない。

哩込み物の材料としてシリコンゴムの有用性は十分に確
立している（Ｆｏｌｋｍａｎ、　Ｊ、ら、Ａｎｎ、　Ｎ
。

Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　０１　　：　８５７　（
ｉ９８４））　、　　しかし、その様な重合体は、組織
と相容性が良く、各種の薬剤に使用できるとしても、使
用後にその製剤を手術により除去しなければならないの
で、埋込み物としての適性は大幅に制限される。従って
、治療上の主な目標は、患者から取り出す必要が無い、
生物分解性の埋込み物を開発することである。

可能性のある埋込み物用組成物として研究されている分
解性重合体および共重合体には、ポリ（乳酸）　　（Ｋ
ｕｌｋａｒｎｉら、Ａｒｃｈ、　Ｓｕｒｇ、　９３　：
　８３９（ｉ９６Ｇ））　、ポリ（グリコール酸）　　
（Ｈｌｇｇｉｎｓ、米国特許第２，６７６．９４６号（
ｉ９５４））、およびポリ（乳酸）−ポリ（グリコール
酸）共重合体（Ｓｃｈｍ　ｉ　Ｌ　ｔら、米国特許第３
，２９７．０３３号（ｉ９６７）がある。その様なポリ
アミドおよびポリアミドとポリエステルとの共重合体の
特性および用途が広範囲に開示されている（Ｋｕｒｔｚ
、仏国特許第２，０５９，６９０号（ｉ９７１）：Ｋｕ
ｒｔｚ、仏国特許第２，０５９，６９１号（ｉ９７１）
：モリら、日本国特許第７２−４３．２２０　（ｉ９７
２）；Ｋｕｒｔｚ、米国特許第３．６４２，００３号（
ｉ９７０））。ポリ（乳酸）およびポリ（グリコール酸
）の生物分解には、３〜４ｔ１月を必要とすることがあ
る（Ｓｃｈｎｅｌｄｅｒ。

仏国特許第１，４７８．６９４号（ｉ９６７）；Ｄａｒ
ｋｌｋ、　Ａｍ、　Ｊ、　Ｓｕｒｇ、　１２に８５Ｂ　
（ｉ９７１）　）　、そのため、より迅速な生物分解性
を必要とする状況では、その様な重合体から成る埋め込
み物の使用は好ましくない。

ヒドロキシプロピルセルロース重合体を使用した吸収性
の歯周病用埋込み物が封口ら（Ｂｕｌｌ、　Ｔ。

ｋｙｏ、　Ｗｅｄ、　Ｄｅｎｔ、　Ｕｎｌｖ、　３１：
　１４５　（ｉ９８４））により記載されている。鈴木
、Ｙら（米国特許第４．５６９，８３７号）は、歯周病
用の埋込み物用の高分子マトリックスとして、水溶性の
高分子物質（メチルセルロース、ゼラチン、等）の使用
を開示している。

ゼラチンを含む医薬組成物は、Ｌｉｅｂ、　Ｈ，ら（米
国特許第２，９６１，３７４号）およびＥａｓｔｏｎ。

１．Ａ、　（米国特許第第４．３４４，９６７号）によ
って開示されている。

上記の徐放性医薬組成物はあるが、尚、歯周病感染を治
療するのに十分な期間、医薬組成物を放出できる生物分
解性の徐放性組成物が必要とされている。

発明の概要 本発明は、歯根膜空洞内への埋め込みに適しており、歯
周病および他の病気を治療できる医薬組成物に関する。

さらに詳しく述べれば、本発明は、歯周ポケット内でク
ロルヘキシジンを徐々に放出する徐放性組成物であって
、特に患者の歯周ポケット内に埋め込む様に特に形成さ
れた本質的に平面的な埋込み物から成ることを特徴とし
、その埋込み物は、有効量の二グルコン酸クロルヘキシ
ジン、可塑剤、および架橋された、水に不溶性のタンパ
ク質マトリックスから成ることを特徴とする徐放性組成
物を提供する。

また、本発明は、患者の歯の空洞または孔内でクロルヘ
キシジンを徐々に放出する徐放性組成物であって、患者
の歯の空洞または孔に充填する様に特に形成された弾丸
形状の埋込み物から成ることを特徴とし、その埋込み物
は、有効量の二グルコン酸クロルヘキシジン、可塑剤、
および架橋された、水に不溶性のタンパク質マトリック
スから成ることを特徴とする徐放性組成物を提供する。

本発明は、さらに、その様な医薬品を必要とする患者に
投与する方法であって、患者の歯周ポケット、または歯
の空洞または穴の中に埋め込む様に特に形成された、本
質的に平面的な埋込み物を患者に付与することから成り
、この埋込み物は、有効量の二グルコン酸クロルヘキシ
ジン、可塑剤、および架橋した、水に不溶性のタンパク
質マトリックスから成ることを特徴とする方法を提供す
る。

好ましい実施形態の説明 本発明に係わる徐放性医薬組成物は、高分子の固体であ
り、本質的に平面的なフィルムまたは弾丸形状（即ち魚
雷の形をした棒または弁型）の成形品で良い。同義の用
語である「製剤」、「埋込み物」、および「徐放性組成
物」および「組成物」は、その様な高分子固体を表わす
ものとする。

般に、その様な徐放性組成物は、ここで「液体組成物」
として説明する液体前駆物質の固化により形成する。

本発明に係わる徐放性組成物は、殺菌剤、最も好ましく
は二グルコン酸クロルヘキシジンを含む様に配合する。

その様な徐放性組成物は、好ましくは、患者の歯周ポケ
ット（または歯肉隙）、または歯の空洞または孔の中に
導入できる様に特に形成する。

本発明に係わる徐放性組成物の好ましい成分を以下に詳
細に説明する。

１、本発明に係わる組成物の成分 Ａ８組成物の高分子材料 クロルヘキシジンを徐々に放出するための生物分解性高
分子マトリックスには、好ましくは架橋されたタンパク
質から成る高分子マトリックスを使用する。適当な重合
体には、結合組織に由来するタンパク質（ゼラチンおよ
びコラーゲンなど）、アルブミンタンパク質（血清アル
ブミン、ミルクアルブミン、大豆アルブミン、等）、酵
素（パパイン、キモトリプシン、等）、血清タンパク質
（フィブリノーゲン）、および微生物、植物、または動
物細胞のタンパク質分解生成物（即ちトリプトン、ペプ
トン、等）がある。単一のタンパク質を使用する必要は
無く、従って、本発明に係わる組成物は二種類以上の異
なったタンパク質を含んでいても良い。本発明では、特
定の水準の純度を持つタンパク質を使用する必要は無い
。従って、どの様な純度等級のタンパク質でも使用でき
る。

しかし、高純度のタンパク質を使用するのが好ましく、
限定された（即ち特定できる）組成を持つタンパク質を
使用するのが特に好ましい。

というのは、その様なタンパク質を使用することによっ
て、クロルヘキシジンの放出を制御し易くなるからであ
る。従って、トリプトンの様なタンパク質分解生成物よ
りは、ゼラチンまたはアルブミンの様なタンパク質を使
用するのがより好ましい。

各種のタンパク質を使用できるが、ゼラチンを使用する
のが好ましく、酵素反応により部分的に加水分解したゼ
ラチンを使用するのが最も好ましい。好ましい、部分的
に加水分解したゼラチンの分子量は、好ましくは１，０
００〜１２，０００ダルトン（ｄ）の間である。Ｂｙｃ
ｏ”タンパク質（Ｃｒｏｄａ　Ｃｏ１１ｏｉｄｓ、　Ｌ
ｔｄ、の商標）、特にＢｙｃｏＲＥ、Ｃ，Ａ、およびＯ
が、本発明に係わる高分子マトリックスとして使用する
のに最も適したタンパク質であることが分かった。これ
らのタンパク質の分子量は約７，６００ｄ〜５０．０Ｏ
Ｏｄの範囲にある。

Ｂ９組成物の架橋剤 歯周病あるいは他の口内または歯の細菌性感染症などの
病気を効果的に処置（即ち経過を元へ戻す、または除去
する）または予防するためには、本発明に係わる徐放性
組成物を保持して、クロルヘキシジンを長期間（即ち２
〜１０日間）にわたって放出する必要がある。上記の高
分子材料は水溶性なので、改良しないと、溶解するのが
速すぎて、歯周病あるいは他の口内または歯の細菌性感
染症などの病気を効果的に治療することができない。そ
の様な組成物を本発明に係わる使用に適したものにする
ためには、その組成物を水に対して不溶性になる様に処
理するのが望ましい。この目的を達成することができる
ならば、どの様な手段でも使用できるが、タンパク質の
鎖を架橋できる試薬を使用するのが好ましい。

適当な架橋剤としては、アルデヒド（ホルムアルデヒド
、グルタルアルデヒド、等）アルコール、二価、三価、
または四価イオン（アルミニウム、クロム、チタン、ま
たはジルコニウムイオンなど）、塩化アシル（塩化セバ
コイル、塩化テトラフタロイルなど）、またはビス−ジ
アゾベンジジン、塩化フェノール−２，４−ジスルホニ
ル、１゜５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン、
尿素、３．６−ビス（水銀メチル）−ジオキサン尿素、
ジメチル　アジビミヂート、Ｎ、Ｎ’　　−エチレン−
ビス−（ヨードアセトアミド）がある。

あるいは、上記の試薬に加えて、タンパク質巾に架橋を
起こす事ができる物理的手段も使用できる。その様な手
段には、熱、圧力、または照射がある。架橋剤の種類お
よび量により、薬剤の放出速度および製剤の分解速度を
制御する。したがって、架橋の程度が高くなると、埋込
み物の使用期間が長くなり、薬剤の放出速度が低下する
。架橋したタンパク質重合体は、水溶性ではないので、
その分解は、化学的な分解、または埋め込み場所に通常
存在するタンパク質分解酵素の作用により行なう。

Ｃ１徐放性組成物の可塑剤 徐放性製剤の可撓性を増すために、好ましくは可塑剤を
添加する。適当な可塑剤の例としては、フタル酸エステ
ル、リン酸エステル、グリコール誘導体、炭化水素、油
、または脂肪酸がある。グリセリンおよびソルビトール
が好ましい可塑剤であることが分かっている。最も好ま
しい可塑剤はグリセリンである。組成物中に配合する可
塑剤の種類と量が埋込み物の＝’Ｉ撓性を調節する。

Ｄ、クロルヘキシジン 本発明に係わるクロルヘキシジンは、各種の方法で組成
物に加えることができる。例えば、液体または固体のク
ロルヘキシジンを徐放性組成物に、その様な組成物が液
体の状態にある時（即ち蒸発、乾燥、等により固化させ
る前に）に加えることができる。

クロルヘキシジンは、そのまま、あるいは、より好まし
くは、生理学的に相容性があるクロルヘキシジンの塩と
して徐放性組成物に加えることができる。その様な塩に
は、二塩酸クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン
、二グルコン酸クロルヘキシジン、二乳酸クロルヘキシ
ジン、ニガラフタン酸りロルヘキシジン、等がある。本
発明に係わる徐放性組成物の薬剤としては、二グルコン
酸クロルヘキシジンを使用するのが最も好ましい。

生理学的に相溶性があるクロルヘキシジンの塩（二酢酸
クロルヘキシジンなど）は、本質的に水に不溶なので、
アルコールの様な非水性溶剤に溶解するのが好ましい。

二グルコン酸クロルヘキシジンは、水に可溶である。そ
のため、クロルヘキシジンが二グルコン酸塩として供給
される場合は、徐放性組成物にアルコールを加える（そ
れに続（固化の前または後に）必要は無い。

驚くべきことに、二グルコン酸クロルヘキシジンは、本
発明により使用した場合、同じ量の他のクロルヘキシジ
ン塩よりも優れていることが分かった。二グルコン酸ク
ロルヘキシジンを含む徐放性製剤は、例えば二酢酸クロ
ルヘキシジンまたは二塩酸クロルヘキシジンを含む徐放
性組成物よりも接着性が良く、そのため歯周ポケットの
粘膜により長く保持されることが分かった。その様な接
着性は、使用中に徐放性製剤が失われない様にするのに
都合が良い。二グルコン酸クロルヘキシジンを含む徐放
性埋込み物は、はとんど接触しただけで歯根膜の粘膜に
接着できる。

■０本発明に係わる徐放性組成物の配合本発明に係わる
固体徐放性組成物は、液化した前駆物質組成から調製で
きる。上記の組成物はどの様な比率ででも混合すること
ができ、乾燥により徐放性組成物を形成する液状組成物
を調製することができる。その様な徐放性組成物の望ま
しい特性には、可撓性、生物分解性、保持の持続性、お
よびクロルヘキシジンを放出できる容量がある。

薬剤徐放性埋込み物の成分は、液体として混合するか、
または固体として混合し、適当な溶剤に溶解することが
できる。特に適した溶剤には水、エタノール、および水
−エタノール混合物がある。

本発明に係わる液体形態（即ち液体組成物）を型に流し
込み、それを乾燥させることによって、本発明に係わる
薬剤徐放性組成物を調製するのが好ましい。液体組成物
中に使用したタンパク質の濃度が高過ぎると、液体組成
物の流し込み性が悪くなる。タンパク質濃度が低過ぎる
と、徐放性組成物の放出速度が速くなり過ぎる。しかし
、有効薬剤の初期濃度を低くすることによって、この薬
剤の過剰な放出速度を低下させることができる。

従って、適度の流し込み性を持つが、本発明に係わる徐
放性組成物に乾燥した時には、有効薬剤を長期間にわた
って放出できる、液体組成物を形成する様なタンパク質
濃度が好ましい。溶剤を蒸発させると、重量と体積の両
方が減少し、組成物の成分の濃度百分率が変化する。

製剤の可能な組成およびその組成物濃度に対する蒸発の
影響を第１表に示す。

本発明に係わる埋込み物を製造するために乾燥した時、
その様な組成物は、構造的な安定性を持った非ゲル状物
質に成る様に、十分高いタンパク質濃度を持っていなけ
ればならない。その様な適当な組成物は、約１０〜５０
％（重量）のタンパク質を含む液体から形成することが
できる。溶剤の約９０％を蒸発させた時に、その様な組
成物は、約１６％〜約９１重量％のタンパク質を含むこ
とになる。固化した組成物は、約０．１ｋｇ／ｍｍ２〜
約５０ｋｇ／！ＲＩＡの可撓性を持つのが好ましい。

タンパク質重合体としてＢｙｃｏ”を使用する場合、約
１５％〜約３０％　Ｂｙｃｏ”タンパク質および約０．
０００６％〜約０．１５％の架橋剤、好ましくはゲルタ
ールアルデヒド、を含む液体組成物を調製するのが好ま
しい。溶剤の蒸発によりその様な組成物を乾燥させ、約
７．５〜約１７．５重量％の溶剤、約４８〜約８３ｆｆ
ｉ量％の架橋ＢｙｃｏＲ１および約３．８〜約２１重量
％の可塑剤を含む固体組成物を調製するのが好ましい。

組成のクロルヘキシジンは、幾つかの方法のどれで、埋
込み物に添加しても良い。一つの実施形態では、水溶性
のクロルヘキシジン塩（好ましくは二グルコン酸クロル
ヘキシジン）の粉体を液体組成物に導入し、その場で溶
解させる。第二の実施形態では、クロルヘキシジン（そ
のまま、または生理学的に相溶性のある塩として）を、
液体組成物に添加する前に、適当な溶剤に溶解する。上
記の実施形態では、次いで液体組成物を乾燥させ、本発
明に係わる徐放性組成物を形成する。別の実施形態では
、液状の殺菌剤を固化した埋込み物に導入する。その様
な埋込み物への導入は、薬剤を含む溶液に固化した埋込
み物を浸漬するか、または適当量のクロルヘキシジンま
たは生理学的な相溶性があるクロルヘキシジン塩、最も
好ましくは二グルコン酸クロルヘキシジンを固化した埋
込み物に接触させ、埋込み物に薬剤を吸収させることに
よって達成することができる。

埋込み物に導入するクロルヘキシジンの量は、この技術
に精通した者に良く知られている様に、（ｉ）望ましい
総投与量、（２）望ましい放出速度、（３）望ましい治
療期間、（４）埋込み物の望ましい大きさおよびその使
用すべき場所、または（５）埋込み物のクロルヘキシジ
ンと、投与する他の医薬品との間に起こり得る相互作用
、等の基準に応じて変わる。上記の基準は、患者の年令
、身長、体重、性別、病歴、等の要因により事なる。

クロルヘキシジンは、組成物に治療効果を与えるのに十
分な量存在していなければならない。

組成物中含むクロルヘキシジンの特定の塩の性質も、徐
放機構に重要な役割を果す。例えば、同じ配合とタンパ
ク質に対して２０重量％のクロルヘキシジンを含むフィ
ルム状埋込み物から、二酢酸クロルヘキシジンは、二塩
酸クロルヘキシジンよりもゆっくりと放出されることが
分かっている。

前に述べた様に、予期しなかったことだが、ニグンコン
酸クロルヘキシジンは、製剤の密着性と保持能力を向上
させるので、本発明に係わるクロルヘキシジンの好まし
い形態である。

一般に、クロルヘキシジンの投与量は、−同の治療当り
０．０１■〜２０■の間にある。液体組成物は、一般に
、０．０１〜５０重量％のクロルヘキシジンを含む。溶
剤の約９０％が蒸発すると、その結果得られる埋込み物
は、約０．０１３〜６１重量％のクロルヘキシジンを含
むことになる。

二グルコン酸クロルヘキシジンを含む徐放性製剤を調製
する場合、固体徐放性製剤中の二グルコン酸クロルヘキ
シジンの最終濃度が好ましくは３０〜６２重量％、最も
好ましくは３０〜４０重量％になるのに十分な量の二グ
ルコン酸クロルヘキシジンを使用する。溶液ゲル化が早
くなり過ぎるのを防ぐ、または抑えるために、二グルコ
ン酸クロルヘキシジンを液体組成物に少なくとも二段階
で（実施例１に記載する様な方法で）加えるのが好まし
い。

二酢酸クロルヘキシジンを含む徐放性製剤を調製する場
合は、最終組成物が約２０％の二酢酸クロルヘキシジン
を含むのに十分な量の二酢酸クロルヘキシジンを使用す
るのが好ましい。

上記の様にして調製した材料を、架橋剤（好ましくはグ
ルタルアルデヒド）の存在下で、十分な架橋度が得られ
るまでインキュベーションする。

上記の溶液に加えて最終的な乾燥組成物の可撓性を調整
できる可塑剤は、最終組成物がもろく、またはしなやか
になり過ぎない量で配合しなければならない。可塑剤は
、クロルヘキシジンの放出を防げる様な量で配合しては
ならない。したがって、その様な可塑剤は、組成物の乾
燥前に、約０．０１〜約１５ｆｆｉ量％の量で配合すべ
きである。

溶剤の約９０％が蒸発すると、その様な組成物は、約０
．０１〜約４１重量％の可塑剤を含む様になる。

本発明に係わる埋込み物は、クロルヘキシジン（特に二
グルコン酸クロルヘキシジン）のみ、またはクロルヘキ
シジンと一つ以上の追加薬剤を含むことができる。例え
ば、歯周病の治療に使用する哩込み物は、クロルヘキシ
ジンおよび幾つかの殺菌剤を含む、または（ｉ）クロル
ヘキシジンおよび（ＩＩ）ｇ［病剤および／または抗炎
症剤の両方を含むことができる。

好ましい実施形態では、埋込み物中のタンパク質に対す
るクロルヘキシジンの重量比は、約０．０１ニア（それ
ぞれ）から約３：１（それぞれ）まで変えられる。好ま
しい実施形態では、タンパク質に対する可塑剤の重量比
は、約０．０１ニア（それぞれ）から約４ニア（それぞ
れ）まで変えられる。

蒸発させていない液体の形の組成物に架橋剤を加える場
合、タンパク質重合体を水溶性にできるだけの量で加え
るべきである。しかし、過剰量の架橋剤を導入すると、
その結果得られる埋込み物では薬剤の放出速度が非常に
遅くなる。したがって、液体組成物に架橋剤を加える場
合、最終的な埋込み物を水溶性にするのに十分な量で加
えるが、組成物からのクロルヘキシジンの放出を防げる
様な量であってはならない。架橋剤の作用は、タンパク
質を変性させることがある。架橋剤によるタンパク質の
変性度は、体内および体外におけるフィルム分解性を：
Ａ整する手段になり、変性度と埋込み物の分解性との間
には逆比例関係がある。埋込み物からのクロルヘキシジ
ン放出は、タンパク質の架橋度および変性度によって操
作することができ、架橋度つまり変性度と、埋込み物か
らの有効成分速度との間には正比例の関係がある。架橋
の程度により、本発明に係わる埋込み物は、溶解するま
でに１〜３０日を要する。

最も好ましい架橋方法では、架橋剤を液体組成物に約０
．０００１重量％から約５重量％の量で添加すべきであ
る。溶剤の約９０％が蒸発すると、その結果得られるフ
ィルムには約０．０００１〜約２２ｆｆＩｆｆｉ％の架
橋剤が含まれることになる。

本発明に係わる液体組成物を乾燥させる（即ち固化させ
る）ことが可能な手段は、どれでも採用することができ
る。望ましい程度の硬さが得られるまで、溶剤を蒸発さ
せることによって固化させれば良い。

この蒸発は、液体組成物を常温または高温で、大気圧ま
たは真空中で、放置することによって行なう。高温また
は真空中で蒸発させると、表面に欠陥（空隙、等）が生
じることがある。そのため、その様な欠陥が望ましく無
い場合には、液体組成物を常温で、大気圧下で乾燥させ
るのが好ましい。

液体組成物を蒸発させて固化した材料にすることによっ
て、本発明に係わる埋込み物を形成するのが最も好まし
い。その様な蒸発は、室温、または２５〜４０℃、大気
圧で行なうのが最も好ましい。

上記の蒸発工程により、液体組成物中に最初に存在して
いた溶剤の大部分が除去される。しかし、徐放性組成物
は、完全に無溶剤では無い。この様に、溶剤が水または
水−エタノールである好ましい実施形態では、埋込み物
は、含水しており、無水ではない。一般に、固体にする
ために溶剤は十分に蒸発させるが、最終組成物の可撓性
を損なう程多くの溶剤を蒸発させるべきではない。従っ
て、一般に、液体組成物中に最初存在していた溶剤の７
０〜９５％を蒸発させるのが好ましい。得られた埋込み
物が７６５〜約１７．５重量％の溶剤を含むのが最も好
ましい。

徐放性組成物を鋳込む特定の型は、その使用目的により
事なる。例えば、埋込み物を、歯肉隙中に師入すること
によって歯周病（または他の病気）の治療に使用する様
に設計する場合は、埋込み物は、フィルム、またはフィ
ルム状のシートに底形するのが好ましい。「歯肉隙」の
用語は、「歯周病溝」、「歯根膜空洞」、または「歯周
ポケット」と同じ意味を持つ。この様に、この用語は個
々の歯と歯肉との間の空間を意味する。

患者の歯周ポケット中に挿入して、歯周病または他の病
気を治療するためには、埋込み物は、好ましくは厚さが
０．０１〜１．０關、好ましくは０．１〜０．５ｗＳ最
も好ましくは約０．３６ｍのフィルムまたは細片である
。あるいは、埋込み物の形状は、卵形および／または魚
雷形（即ち俳丸）でも良い。埋込み物の幅および長さは
、患者の歯周ポケットの大きさによって事なるが、１〜
８關、好ましくは３〜６ｍ１１１最も好ましくは約４ｍ
ｍの幅を持つ埋込み物を使用するのが望ましい。

また、３〜１０關、好ましくは４〜７ｒａｔｓｓ最も好
ましくは約５ｍｍの幅を持つ埋込み物を使用するのが望
ましい。その様な寸法を持ち、従って患者の歯周ポケッ
トに挿入するのに適した埋込み物を使用して、歯周病を
治療、または予防することかできる。本発明に係わる埋
込み物は、個別に調製することも、大きな材料（即ちブ
ロックまたはフィルム状のシート）から得る（即ち切断
、破砕、等）ことができる。

歯周病の処置に使用する以外に、本発明に係わる徐放性
組成物は、各種の歯科用途に使用することができる。例
えば、本発明に係わる徐放性組成物は、歯冠周囲炎の治
療および／または予防に使用できる。また、この埋込み
物は、歯根管消毒を補助するために、および鎮痛剤とし
ても使用できる。さらに、本発明に係わる徐放性組成物
は、抜歯後の歯肉を癒合させ、「ドライソケット」の問
題を防ぐのに使用できる。本発明に係わる徐放性組成物
は、歯の埋め込みまたはエビエクレミ−（ｅｐｌｅｃＬ
ｏａｙ）に起こる感染を予防するのに使用できる。ある
いは上記の様に、歯周病空洞に挿入するのではない、よ
り大きな厚さまたは異なった寸法を持つ埋込み物を調製
することもできる。その様な埋込み物の大きさおよび形
状は、（ａ）挿入すべき場所の寸法、（ｂ）望ましい治
療の期間、（Ｃ）クロルヘキシジン（および含まれる他
の薬剤）の望ましい量および濃度、または（ｄ）望まし
い薬剤放出速度によって異なる。その様な埋込み物は、
各種の病気または条件に対して、薬剤を徐々に放出する
のに使用できる。

本発明に係わる徐放性組成物は、クロルヘキシジンおよ
び各種の製剤（殺菌剤、麻酔剤、等）の一種類以上を含
むことができるので、手術の際に使用し、手術後の感染
を防ぐこともできる。

本発明に係わる徐放性組成物は、傷（事故または手術、
その他の医療処置による）火傷、擦り傷、等の際の、細
菌感染を治療（または予防）するのに使用できる。その
様な埋込み物は、単独で、または包帯と組み合わせて、
あるいは他の処置に付随して使用することができる。

クロルヘキシジンを含む徐放性組成物調製および使用方
法、およびその様な組成物の配合は、１９８７年１１月
２５日付は公開の欧州特許出願第２４６，８０９号、お
よび米国特許ｍ１７５゜６２３号に記載されているが、
これらをここに参考文献として含める。その様な方法お
よび配合は、本開示のゆえに、二グルコン酸クロルヘキ
シジンを使用する様に改めることができる。

実施例 本発明を全般的に説明してきたが、本発明は、ここに含
める特定の実施例によりさらに良く理解されることがで
きる。これらの実施例は説明目的にのみここに含めるも
のであって、特別の指示が無い限り、発明を制限するも
のではない。

実施例１ 二グルコン酸クロルヘキシジン徐放性埋込み物の配合 本発明に係わる徐放性埋込み物を、二グルコン酸クロル
ヘキシジンを使用し、以下の様にして調製した。ゲル化
が早くなり過ぎない様に、二グルコン酸クロルヘキシジ
ンは、二回に分けて反応混合物に加えた。

段階１ 下記のそれぞれを秤量する。

１．７４８．６．　　蒸留水または脱イオン水１９４．
５ｇ　　Ｂｙｃｏ　　Ｅ ５４８．５ｇ　　二グルコン酸クロルヘキシジン２０％ ３３、２ｇ　　グリセ１ノン １０６、ｏｇ　　グルタルアルデヒド２５％２７４．３
ｇ　　二グルコン酸クロルヘキシジン２０％ 段階２ 水とＢｙｃｏ　　Ｅを反応器に入れ、攪拌してＢｙｃｏ
　　Ｅを溶解する。真空ポンプを使用して、生じた泡を
無くす。反応器は、２基の撹拌機、真空ポンプ、および
制御盤を備えた５リツトル容器である。

段階３ ＋１８１ｄＯＩＩ）ｈ混合機を使用して、グリセリンと
二グルコン酸クロルヘキシジン２０％Ｗ／Ｖの第１部（
５４８，５ｇ）を混合する。この混合物を反応器中に注
ぎ込み、段階２の混合物と混合する。

ｒＨｃｉｄｏｌｐｈ混合機」は、羽根撹拌機と速度調整
つまみを備えた混合機である。

段階４ グルタルアルデヒド２５％ｗ／ｖを反応器中に加え、段
階３の混合物と混合する。

段階５ 二グルコン酸クロルヘキシジン２０％Ｗ／Ｖの第２部（
２７４，３ｇ）を反応器中に加え、段階４の混合物と混
合する。

段階に の溶液の１１５．０ｇを８テフロン （ＰＴＦＥ））レー中に秤り採る。このトレーを乾燥機
中に置き、下から加熱して乾燥する。混合物の１０５．
Ｏｇを円形（ｉ０７，５ｍｍ半径）のトレーに入れ、室
温で７〜１５時間乾燥させる。

段階７ フィルムをトレーから剥し、切断機で切断する。

この切断機は、紙用の切断機を改造したものであり、手
動で操作し、フィルムを魚雷形の細片に切断する。

段階８ この細片をアルアルブリスター（Ａｌｕ　Ａｌｕｂｌｌ
ｓＬｅｒ）に入れ、そのブリスターを包装機で密閉する
。「アルアルブリスターパック」とは、ブリスターによ
り成形した被覆アルミニウムホイルの略号である。各ブ
リスターバックに必要な情報をラベル表示する。

上記の方法における二グルコン酸クロルヘキシジン含有
組成物調製の重要な点は、二グルコン酸クロルヘキシジ
ンの添加を二回（段階３および５）に分けたことである
。二グルコン酸クロルヘキシジンの全量を段階３で加え
ると、段階４で溶液がゲル化するであろう。

二グルコン酸クロルヘキシジンは、次の理由から二段階
で加える。第一に、クロルヘキシジンが存在すると反応
混合物のゲル化速度が高くなる。

そのため、二グルコン酸クロルヘキシジンは段階的に添
加するのが良い。第二に、二グルコン酸クロルヘキシジ
ンが、架橋したタンパク賃上に吸着され、捕獲される。

二グルコン酸クロルヘキシジンを二回に分けて添加する
と、吸着され、捕獲される量を制御し、それによって二
グルコン酸クロルヘキシジン放出の量と速度に影響を与
えることができる。

クロルヘキシジンを３回以上に分けて添加することは、
二グルコン酸クロルヘキシジンの吸着位置にそれ以上影
響しないので、推奨できない。後の段階で添加すると、
架橋したタンパク質の外表面に吸着されるであろう。そ
のために、クロルヘキシジンがより簡単に、並びに望ま
しい時期よりも早く放出される様になる。

反応物を混合した後、反応混合物を、ゲル化する前、お
よびゲル化が進み過ぎ、混合物の粘度が高くなり過ぎて
流れなくなる前に、テフロン製のトレー中に流し込む。

一度ゲル化（架橋反応）が始まると、それは停止するこ
とはできず、ゲル化は不可逆反応である。

（架橋したタンパク質を分鯉することによってのみ、こ
の反応を停止することはできるが、この分解反応も不可
逆である。）反応混合物は、乾燥され所望のフィルムと
されるためには、ゲル化しなければならない。

上記の様にして調製した、固化した徐放性組成物は、３
３％の二グルコン酸クロルヘキシジンを含むことが分か
ったが、これに対して、ヨーロッパ特許節２４６，８０
９号に記載する方法で調製した類似の徐放性組成物は２
０％の二酢酸クロルヘキシジンを含む。二グルコン酸ク
ロルヘキシジンを含む徐放性組成物は、患者の歯周ポケ
ットにほとんど瞬時に接着する。

実施例２ 臨床試験 目　　的 二グルコン酸クロルヘキシジンを含む配合（バッチ＃２
０）の効力を調べ、患者の痛みや不快感による苦情を記
録することを目的とする。

薬剤配合（バッチ＃２０） １、二グルコン酸クロルヘキシジン　　　３３，３％２
、架橋Ｂｙｃｏ　　Ｅ　　　　　　　　　　４４％３、
グリセリン　　　　　　　　　　　　７．５％４、水　
　　　　　　　　１１，２％ 方法 合計１０ｍ所のポケットを持つ、二人の患者を治療した
。これらの患者は、研究を開始する前に、同意書を提出
した。これらの患者は、少なくとも試験の３箇月前は、
歯周病の治療を受けていない。

彼等には、口内衛生を指示し、上歯肉清掃を行なった。

臨床学および微生物学試料を採取し、バッチ恥２０から
調製した二グルコン酸クロルヘキシジン含有細片を挿入
した。これらのポケットを、挿入後１００日まで追跡し
た。最初の試料採取で自動性生物の水準が高くなかった
ポケットは除いた。

結果 細片を７日間挿入した後、暗曳野計数により自動性生物
が著しく減少していることが分かった。

この減少は、はとんどのポケットで７２日間まで続いた
。同様に、嫌気計数も７２日間低いままであった（第２
表）。

検査深度および出血指数を表わす結果を第３表に示す。

全般的な考察 二グルコン酸クロルヘキシジン細片は、特に上記の研究
から示される様に、極めて効果的な配合であると考えら
れる。

二グルコン酸クロルヘキシジン細片を使用する場合、二
酢酸塩と比較して、細片の接着性により、細片が埋め込
み場所からずれるという問題が無い。

細片の残留片は、ポケット内に７〜１０口間見られる。

上記の説明および結果から分かる様に、有効成分である
殺菌剤を、歯周ポケット内に徐々に放出するのが、歯周
病を治療する好ましい方法である。

分解可能なマトリックスから有効薬剤を徐々に放出する
製剤を局部に置くことによって、治療期間が終了した時
に、歯周ポケットからその製剤を取り出す心変が無くな
る。これによって、歯槽膿漏専門歯科医を訪問する回数
を少なくし、並びにフィルムを除去する際の不快感をな
くすことができる。

当業者には、本発明が上記の実施例に限定されるもので
はないこと、および本発明の本質的な特性から離れるこ
となく、本発明を他の特定の形態で実行できることは明
らかである。従って、これらの実施形態および実施例は
、あらゆる点で説明のためにあるのであり、限定的なも
のではなく、また前記の説明ではなく、請求項を参照す
べきであり、請求項の意味と均等の範囲内で生じるすべ
ての変化はその中に入るものとする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、歯周ポケット内でクロルヘキシジンを徐々に放出す
   る徐放性組成物であって、患者の歯周ポケット内に埋め
   込む様に特に形成された本質的に平面的な埋込み物から
   成ることを特徴とし、この埋込み物は、有効量の二グル
   コン酸クロルヘキシジン、可塑剤、および架橋された水
   に不溶性のタンパク質マトリックスから成ることを特徴
   とする、徐放性組成物。 ２、さらに架橋剤を含んで成る、請求項１記載の組成物
   。 ３、該架橋剤が、アルデヒド、アルコール、二価イオン
   、三価イオン、四価イオン、塩化アシル、ビス−ジアゾ
   ベンジジン、塩化フェノール−２，４−ジスルホニル、
   １，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼン、尿素
   、３，６−ビス（水銀メチル）−ジオキサン尿素、ジメ
   チルアジピミデート、およびＮ，Ｎ′−エチレン−ビス
   −（ヨードアセトアミド）から成る群から選ばれる、請
   求項２記載の組成物。 ４、該架橋剤が、該タンパク質を不溶性にするに十分な
   量だが、組成物からの有効成分の放出を妨げない量で存
   在する、請求項２記載の組成物。 ５、該架橋剤が、該組成物中に、約０．０１％〜約２６
   ％の量で存在する、請求項３記載の組成物。 ６、該架橋剤が、ホルムアルデヒドおよびグルタルアル
   デヒドから成る群から選ばれるアルデヒドである、請求
   項３記載の組成物。 ７、該架橋剤が、グルタルアルデヒドである、請求項６
   記載の組成物。 ８、該架橋されたタンパク質が、架橋手段の下でのイン
   キュベートによって架橋されたものであり、該手段が、
   熱、圧力および照射から成る群から選ばれる、請求項１
   記載の組成物。 ９、該架橋されたタンパク質が、該タンパク質を不溶性
   にするには十分だが、組成物からの該二グルコン酸クロ
   ルヘキシジンの放出を妨げない程度に架橋されている、
   請求項８記載の組成物。 １０、該架橋剤が、アルデヒド、アルコール、二価イオ
   ン、三価イオン、または四価イオン、塩化アシル、ビス
   −ジアゾベンジジン、塩化フェノール−２，４−ジスル
   ホニル、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼ
   ン、尿素、３，６−ビス（水銀メチル）−ジオキサン尿
   素、ジメチルアジピミデート、およびＮ，Ｎ′−エチレ
   ン−ビス−（ヨードアセトアミド）から成る群から選ば
   れる、請求項８記載の組成物。 １１、該架橋剤が、ホルムアルデヒドおよびグルタルア
   ルデヒドから成る群から選ばれるアルデヒドである、請
   求項１０記載の組成物。 １２、該架橋剤が、グルタルアルデヒドである、請求項
   １１記載の組成物。 １３、該タンパク質が、該組成物に構造的な安定性を与
   えるには十分な濃度だが、該組成物を（ｉ）生物分解不
   可能、または（ｉｉ）該二グルコン酸クロルヘキシジン
   の放出を不可能にする程高くはない濃度で存在する、請
   求項１〜２のいずれか１項に記載の組成物。１４、該タ
   ンパク質が、ゼラチン、コラーゲン、アルブミン、酵素
   、およびフィブリノーゲンから成る群から選ばれる、請
   求項１〜２のいずれか１項記載の組成物。 １５、該タンパク質がゼラチンである、請求項１４記載
   の組成物。 １６、該ゼラチンが加水分解されたゼラチンである、請
   求項１５記載の組成物。 １７、該タンパク質が、約１４％〜約９３％の濃度で存
   在する、請求項１〜２のいずれか１項記載の組成物。 １８、該可塑剤が、脆さに影響するには十分な量だが、
   二グルコン酸クロルヘキシジンの放出を妨げる程高くは
   ない濃度で存在する、請求項１〜２のいずれか１項記載
   の組成物。１９、該可塑剤を、フタル酸エステル、リン
   酸エステル、グリコール誘導体、炭化水素、油、および
   脂肪酸から成る群から選ばれる、請求項１〜２のいずれ
   か１項記載の組成物。２０、該可塑剤が、グリコール誘
   導体である、請求項１９記載の組成物。 ２１、該グリコール誘導体が、グリセリンおよびソルビ
   トールから成る群から選ばれる、請求項２０記載の組成
   物。 ２２、該グリコール誘導体が、グリセリンである、請求
   項２１記載の組成物。 ２３、該可塑剤が、約０．０１〜約５２％の濃度で存在
   する、請求項１〜２のいずれか１項記載の組成物。 ２４、該フィルムが、長さ約３〜約１０ｍｍ、幅約１〜
   約５ｍｍ、熱さ約０．０１〜０．５ｍｍである、請求項
   １記載の組成物。 ２５、該二グルコン酸クロルヘキシジンおよび該タンパ
   ク質が、約０．０１：７〜約３：１の範囲の相対重量比
   で存在する、請求項１記載の組成物。 ２６、該可塑剤および該タンパク質が、約 ０．０１：７〜約４：７の範囲の相対重量比で存在する
   、請求項１記載の組成物。 ２７、該組成物が、約０．１ｋｇ／ｍｍ＾２〜約５０ｋ
   ｇ／ｍｍ＾２の範囲の可撓性を有する請求項１記載の組
   成物。 ２８、二グルコン酸クロルヘキシジンを、必要とする患
   者に投与する方法であって、患者の歯周ポケットの中に
   埋め込む様に特に形成された、本質的に平面的な埋込み
   物を患者に付与することに特徴を有し、この埋込み物は
   、有効量の二グルコン酸クロルヘキシジン、可塑剤、お
   よび架橋された、水に不溶性のタンパク質マトリックス
   から成ることを特徴とする方法。 ２９、該組成物が、さらに架橋剤を含んで成る、請求項
   ２８記載の方法。 ３０、該患者が歯冠周囲炎に罹っている、請求項２８記
   載の方法。 ３１、該投与が、歯内療法処置に付随する、請求項２８
   記載の方法。 ３２、該投与が、歯の埋め込み過程に付随する、請求項
   ２８記載の方法。 ３３、該投与が、エピエクトミーに付随する、請求項２
   ８記載の方法。