JPH0320215A - 有核顆粒製剤およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、顆粒強度が強くしかも主薬の安定性にすぐれ
た有核顆粒およびその製造法に関する。

〔従来の技術〕

近年、薬物放出制御システム（ドラッグデリバリーシス
テム）に関する検討が数多く行われ、特に経口投与剤形
としては、顆粒に各種コーティングを施したいわゆるコ
ーティング顆粒を用いることが多くなり、そのまま顆粒
剤にするか、あるいはカプセルに充填したカプセル剤と
して開発されている。

該理由としては、生物薬剤学的な観点から、錠剤に比べ
て顆粒剤の方が、胃排出速度、吸収性等においても個体
差がみられず、また食事の影響もほとんど受けないこと
が挙げられる。

該剤形には、均一なコーティングが容易に可能な真球度
が高く、粒度分布の小さい球形顆粒が適しており、近年
、遠心流動型コーティング造粒装置（以下、ＯＦ装置と
省略する。）が多用されている。

該顆粒を製造するためには得られた球形顆粒の表面を、
胃溶性、腸溶性、徐放性被膜等でコーティングするが、
該コーティング法として一般的には、流動層コーティン
グが行なわれている。

〔本発明が解決しようとする課題〕

ところが、主薬と被膜成分との間に相互作用がある場合
、またはそれがなくても流動層コーティングの初期に球
形顆粒のケズレによる主薬成分の脱離等を防止する目的
で、一般的に主薬層と被膜の間に不活性な賦形剤からな
る中間層を施すことが行なわれている。

しかし、中間層を施す方法では主薬層と中間層との組成
が異なるため、境界面での結合が不充分となり顆粒強度
が弱くなることが多く、それを被覆するために用いられ
る流動層コーティングにおいては、その初期に球形顆粒
の破壊、ケズレ等の障害がしばしば生じる。該障害は、
顆粒剤において被膜の目的をそこなうのみならず、顆粒
製造時の収率にも大きな影響を及ぼすため顆粒強度が強
く、しかも主薬と被膜が反応しない球形顆粒の製造が要
望されていた。

〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、この様な事情に鑑み、ＯＦ装置を用いて
、顆粒強度が強く、しかも主薬と被膜とが直接接触しな
い球形顆粒について鋭意検討した結果、本発明を完成し
た。

即ち本発明は、 （１）主薬と賦形薬とを配合した粉末散布剤で核が被覆
され、被覆層中の主薬と賦形薬の配合比が内部から被覆
層表面に向けて徐々に変化し、該表筒は実質的に賦形薬
で構成されてなる有核顆粒、および （２〉　　主薬と賦形剤を配合した粉末散布剤で核顆粒
を水性結合剤の噴霧下に被覆し、該粉末散布剤中の主薬
と賦形薬の配合比を被覆の始めから終りに向けて徐々に
変化させ、被覆の終りにおいては該粉末散布剤が実質的
に賦形剤で構成されるようにすることを特徴とする有核
顆粒の製造である。

本発明における主薬としては、顆粒剤として投与される
ものならば特に限定されず、例えば、消化器系薬物とし
ては後述するベンツイミダゾール系薬物、パンクレアチ
ンなどが、抗生物質とじてはエリスロマイシン、エリス
ロマイシンステアレートなどが、代謝系薬物としてはセ
ラペプターゼなどが挙げられる。

上記のベンツイミダゾール系薬物は次の式Ｃ　式中、Ｒ
ｌ　ｊ．ｔ水素，アルキル，ハロゲン．シアノ．カルボ
キシ，カルボアルコキシ，カルボアルコキシアルキル，
カルバモイル，カルバモイルアルキル，ヒドロキシ，ア
ルコキシ，ヒドロキシアルキル，トリフルオロメチル，
アシル，カルバモイルオキシ，ニトロ，アシルオキシ，
アリール，アリールオキシ．アルキルテオまたはアルキ
ルスルフィニルを、Ｒ２は水素，アルキル，アシル，カ
ルボアルコキシ，カルバモイル．アルキルカルパモイル
，ジアルキルカルバモイル，アルキルカルボニルメチル
，アルコキシカルボニルメチル，アルキルスルホニルを
、Ｒ５およびＲ５は同一または異って水素，アルキル，
アルコキシまたはアルコキシアルコキシを、Ｒ４は水素
，アルキル，フッ素化されていてもよいアルコキシまた
はアルコキシアルコキシを、ｍは０ないし４の整数をそ
れぞれ示す。〕で表わされ、具体例としては２−（（３
−メチル−４−（２，２．２−トリフルオロエトキシ）
−２−ピリジル〕メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾ
ール，５−メトキシ−２−（（４−メトキシ−３，５−
ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ペンツ
イミダゾール等が挙げられる（アメリカ特許・第４０４
５５６３号明細書，アメリカ特許第４２５５４３１号明
細書，ヨーロッパ特許第４５２００号公開公報，アメリ
カ特許第４４７２４０９号明細書，ヨーロッパ特許第５
１２９号公開公報，イギリス特許第 ２１３４５２３号公開公報．ヨーロッパ特許第１　７４
７２６号公開公報．ヨーロッパ特許第１７５４６４号公
開公報およびヨーロッパ特許第２０８４５２号公開公報
）。

本発明において、核として用いる顆粒としては、例えば
シヲ糖（７５重量部）をコーンスターチ（２５重量部）
で自体公知の方法によりコーティングしたノンパレル（
　Ｎｏｎｐａｒｅｉｌ　）および結晶セルロースを用い
た球形顆粒等が挙げられ、該核顆粒の平均粒度は、一般
に１４〜８０メッシュである。

また、水性結合剤としては水、エタノール、これらの混
合溶液あるいは、下記の結合剤の水および（または）エ
タノール溶液等が挙げられる。纏液の濃度は一般に０，
１〜８０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．５〜７０％（Ｗ
／Ｖ）である。該結合剤としては、例えばグラニュー糖
、ヒドロキシプロビルセルロース、ヒドロキシブロビル
メチルセノレロース、ポリビニールピロリドン、プルラ
ン、アラビアゴム等が挙げられ、これらの二種類以上を
併用してもよい。

本発明の粉状散布剤に用いられる賦形剤は例えば、乳糖
、コーンスターチ、グラニュー糖、結晶セルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロ一ス（Ｌ−ＨＰＣ）、
軽質無水ケイ酸等である。

さらに粉状の添加剤を配合してもよく、該添加剤として
は、例えば結合剤（例、α化デンブン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプ口ピル
セルロース、ヒドロキシプロビルメチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビ
アゴム等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、デンプン等）、安定化剤（例、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システイン等）、着色剤
（例、タルク、ベンガラ、タール系色素等）などが用い
られる。

本発明の有核顆粒の製造においては、該散布剤は主薬単
独あるいは主薬と上記賦形剤を均一に混合した散布剤１
と主薬を含まない上記賦形剤だけからなる散布剤２を用
いるのがよい。

次に、本発明の有核顆粒の製造法について詳述する。顆
粒の製造はＣＦ装置が望ましいが、バンコーターなどそ
れに代わるものでもよい。核顆粒に水性結合剤を噴霧し
ながら粉状の散布剤１および散布剤２で該顆粒を被覆す
る方法としては、散布機を２台用いて散布剤１および散
布剤２をそれぞれ散布しても、散布剤１台で別々のホツ
パーから供給された散布剤１および散布剤２を混合後に
散布してもよい。水性結合剤と総散布剤量の比率（重量
）は約１＝１〜１：３が適当である。散布剤１と散布剤
２の比率は薬物の種類やその投与量などによって異なる
が約１＝３〜３：１が適当である。散布剤１と散布剤２
の比率の変化はそれぞれ次のいずれでもよいし、または
その組合せでもよいが、これらは本発明を限定するもの
ではない。

散布剤１および２の散布法についてさらに詳述する。す
なわち、 （１）散布剤１を徐々に減少させ、散布剤２を徐々に増
加させる。この減少と増加の速度は、直線的でも曲線的
でも階段状でもよく、またはその組合せでもよい。

（２〉　　散布剤１をしばらく一定速度で散布した後、
減少させてもよい。あるいは散布剤２をしばらく一定速
度で散布した後、増加させてもよく、またはその組合せ
でもよい。

（３）散布剤１を途中で増加させた後、減少させてもよ
い。あるいは散布剤２を途中で減少させた後、増加させ
てもよく、またはその組合せでもよい。

こうして、徐々に散布剤１の比率を低下させ最終的には
散布剤２だけを散布することによって境界面がなく顆粒
表面には主薬がなく実質的に賦形薬で表画が構成される
球形有核顆粒が製造できる。

製造温度は特に調整する必要はなく、一般に室温（１〜
３０℃）でよい。また、乾燥後篩過することにより粒度
のそろった球形の有核顆粒が得られる。用いられる篩と
しては例えば１２〜３２メッシュの丸篩が挙げられ、１
２メッシュを通過し、５２メッシュを通過しない顆粒を
選別すればよい。

かくして得られた顆粒強度の強い有核顆粒を、自体公知
の方法により胃溶性、腸溶性あるいは徐放性被膜で被覆
して安定な顆粒が製造できる。またそれぞれの膜を組合
せたものでもよい。さらに、自体公知の方法でカプセル
につめてカプセル剤としてもよいし、賦形剤を加え打錠
し錠剤としてもよい。また、被膜を施さない場合もこの
方法を適用することで表面からの主薬のケズレ等が防止
できる。

該胃溶性被膜剤としてはヒドロキシプ口ピルメチルセル
ロース、ヒドロキシブロビルセルロース、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテートなどが挙げられ、添
加剤として可塑剤（ヒマシ油、ツイーン８０など）、着
色剤（タルク、酸化チタン、ベンガラ、タール系色素な
ど）などを配合しても良い。

該腸溶性被膜剤としてはセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレート、
ヒドロキシプロビルメチルセルロースアセテートサクシ
ネート、オイドラギット（ローム社製、西ドイツ、アク
リル酸系共重合物）などが挙げられ、同様に可塑剤、着
色剤などを配合しても良い。

該徐放性被膜剤としてはエチルセルロース、アミノアル
キルメタアクリレートコポリマー、ワックス類などが挙
げられ、同様に可塑剤、着色剤などを配合しても良い。

〔作用〕

本発明において、核は粉末散布剤による被覆層形成を支
持し、主薬は被覆層内に含有されると共にその濃度が徐
々に変化するので主薬と賦形剤との間の境界面の形成が
抑制されて全体的に強度を保ち、また被覆層表面は実質
的に賦形薬で構成されるので主薬は被膜内部に安全に保
護されると共に主薬が被膜表面に存在することによる種
々の悪影響が防止される。

〔実施例〕

以下に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、これらは本発明を限定するものではない
。

実施例１ ノンパレル（２０〜２８メッシ：Ｌ）１６５０ｆをａｙ
装置（ＣｊＰ−５　６　０，フロイント社製、日本）に
入れ、ロータ一回転数を２　０　Ｏ　ｒｐｍとし、室温
でヒドロキシプロビルセルロース水溶液（２％（Ｗ／Ｖ
　）　）　１　２　５　０ｍｌを５５ａｌ／ｍで噴霧し
ながらあらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１
と散布剤２の割合を１０：０から０：１Ｇに３０分間で
連続的にかつ直線的に変化させながら散布速度９５ｆ／
ＩＩｊｘで散布コーティングした後、４０℃、１６時間
真空乾燥し、丸篩を用いて１２から３２メッシュの球形
顆粒を得た。

〔散布剤１〕１ 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　４５０Ｆ炭酸マ
グネシウム　　　　　　　　　３３６Ｆグラニュー糖　
　　　　　　　　　　７９７１コーンスターチ　　　　
　　　　　　４５４ｇ〔散布剤２〕 グラニュー糖　　　　　　　　　　　４９２ｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　　　３００Ｆ化合物Ａ：２−
（（ｊ−メチル−４−（２．２．２−トリフルオロエト
キシ）一２−ピ リジル〕メチルスルフィニル〕ベン ツイミダゾール 実施例２ 実施例１で得た顆粒１５００Ｆを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風６０゜Ｃ、品温４０
’Ｃにコントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を２
５＋ｗ／／一で噴霧して腸溶性コーティングをおこない
、腸溶性有核顆粒を得た。

〔腸溶性フィルム液〕

オイドラギット　Ｌ３０Ｄ−５５　　　７４５ｆ（固形
物として２　２　３　ｆ） タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　６７ｆポリ
エチレングリコール６Ｇ００　　　　２２ｇ酸化チタン
　　　　　　　　　　　　　２２９ツイーン８０　　　
　　　　　　　　　　１　０９水　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１５３６ｇ／実施例３ 実施例２で得られた腸溶性顆粒１４７５．２ｇを下記の
静電気防止剤と混合した後、カプセル充填機（ハークデ
ービス社製、米国）を用いて１カプセル当り３７０１ｑ
を１号カプセルに充填したカプセル剤を製造した。

〔静電気防止剤〕

タルク　　　　　　　　　　　　　　　　２。４ｇエア
ロジル　　　　　　　　　　　　　２．４１実施例４ 実施例１で得た顆粒１　５００Ｆを流動層コーティング
機（大河原社製、日本）に入れ、送風５５℃、品温４０
゜Ｃにコントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を４
０ｗｌ／ｍで噴霧して腸溶性コーティングをおこない、
腸溶性有核顆粒を得た。

〔腸溶性フィルム液〕

ヒドロキシプロビルメチル　　　　　３００ｆセルロー
スフタレート ヒマシ油　　　　　　　　　　　　　　　３０ｆタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　　６ｇアセトン　　
　　　　　　　　　　３０００＊／実施例５ ノンパレル（２０〜２８メッシュ）１６６０ｆをＯＦ装
置（ＯＦ−１６０．フロイント社製、日本）に入れ、ロ
ータ一回転数を２　０　Ｏ　ｒｐｍとし、室温でヒドロ
キシブロビルセルロース水溶液（２％　（Ｗ／Ｖ　）　
）　１　２　５　０ｗｌを３５ｇ／／ｍで噴霧しながら
あらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１の半量
を９５ｆ／ｍで散布コーティングし、その後、残った散
布剤１と散布剤２の割合を１０：０からＯ：１０に２０
分間で連続的にかつ直線的に変化させながら散布速度９
５ｇ／廁で散布コーティングした後、４０’０１１６時
間真空乾燥し、丸篩を用いて１２から３２メッシュの球
形顆粒を得た。

〔散布剤１〕 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　４５０１炭酸マ
グネシウム　　　　　　　　　３３６ｆグラニュー糖　
　　　　　　　　　　７９７ｇコーンスターチ　　　　
　　　　　　　４５４ｇ〔散布剤２〕 グラニュー糖　　　　　　　　　　　４９２ｆコーンス
ターチ　　　　　　　　　　　３００ｇ実施例６ 実施例５で得た顆粒１　５００Ｆを流動層コーティング
機（大河原社製、日本）に入れ、送風６０゜Ｃ１品温４
０゜Ｃにコントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を
２５ｇ／／一で噴霧して腸溶性コーティングをおこない
、腸溶性有核顆粒を得た。

〔腸溶性フィルム液〕

オイドラギット　Ｌ５０Ｄ−５６　　　１４５１（固形
物として２　２　３　Ｆ） タルク　　　　　　　　　　　　　　　　６７Ｆポリエ
チレングリコール６０００　　　　２２Ｆ酸化チタン　
　　　　　　　　　　　　２２９ツイーン８０　　　　
　　　　　　　　　１０９水　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１５３６薦ｌ実施例７ ノンパレル（２０〜２８メッシュ）１６５０Ｆをａｙ装
置（ＯＦ−３　６　０，フロイント社製、日本）に入れ
、ロータ一回転数を２　０　Ｏ　ｒｐｍとし、室温でヒ
ドロキシブロビルセルロース水溶液（２％（Ｗ／Ｖ　）
　）　１　２　５　ｒＪｘｌを３５ｍｌ／ｍで噴霧しな
がらあらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１と
散布剤２の割合を１０：０から０：１０に３０分間で連
続的にかつ直線的に変化させながら散布速度９５ｆ／ｓ
ｍで散布コーティングした後、４０℃、１６時間真空乾
燥し、丸篩を用いて１２から５２メッシュの球形顆粒を
得た。

〔散布剤１〕 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　４５０１炭酸マ
グネシウム　　　　　　　　　３３６ｇグラニュー糖　
　　　　　　　　　　５９７９コーンスターチ　　　　
　　　　　　３００ｇＬ−ＨＰ（：！　　　　　　　　
　　　　　　５５４９〔散布剤２〕 グラニュー糖　　　　　　　　　　　３００１１’コー
ンスターチ　　　　　　　　　　　２４６ｇＬ−ＨＰＯ
　　　　　　　　　　　　　　２４Ｇ！実施例８ 実施例７で得た顆粒１５０Ｌｆを流動層コーティング機
（大河原社製、日本）に入れ、送風６０℃、品温４０℃
にコントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を２５＊
ｌ／ｍで噴霧して腸溶性コーティングをおこない、腸溶
性有核顆粒を得た。

〔腸溶性フィルム液〕

オイドラギット　Ｌ３０Ｄ−５５　　　７４５９（固形
物として２　２　３　ｆ） タルク　　　　　　　　　　　　　　　　６７Ｆポリエ
チレングリコール６０００　　　　２２Ｆ酸化チタン　
　　　　　　　　　　　　２２ｆツイーン８０　　　　
　　　　　　　　　１　０ｆ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１５３６＋ｗ／実施例９ ノンパレル（２０〜２８メッシュ）１６５０ＦをＣＦ装
置（（：！Ｆ−３６０．フロイント社製、日本）に入れ
、ロータ一回転数を２　０　０　ｒｐｍとし、室温でヒ
ドロキシプ口ピルセルロース水溶液（２％（Ｗ／Ｖ　）
　）　１　２　５　０ｘｌを５５ｘｌ／一で噴霧しなが
らあらかじめ混和して得られた下記組成の散布剤１の半
量を９６ｆ／＋ｗで散布コーティングし、その後、残っ
た散布剤１と散布剤２の割合を１０：Ｏから０：１０に
２０分間で連続的にかつ直線的に変化させながら散布速
度９５ｆ／−で散布コーティングした後、４０゜Ｃ１１
６時間真空乾燥し、丸篩を用いて１２から３２メッシュ
の球形顆粒を得た。

〔散布剤１〕 化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　４５０９炭酸マ
グネシウム　　　　　　　　　３３６ｇグラニュー糖　
　　　　　　　　　　５９７ｆコーンスターチ　　　　
　　　　　　　３００ｆＬ−ＨＰＣ　　　　　　　　　
　　　　　３５４ｆ／〔散布剤２〕 グラニュー糖　　　　　　　　　　　３００ｆコーンス
ターチ　　　　　　　　　　　２４６ｆＬ−ｆ｛Ｐ（：
！　　　　　　　　　　　　　　２４６ｆ実施例１０ 実施例７で得た顆粒１　５００ｇを流動層コーティング
機（大河原社製、日本）に入れ、送風６０゜Ｃ１品温４
０゜Ｃにコントロールし下記組成の腸溶性フィルム液を
２５Ｍｌ／ＭｉＪｉで噴霧して腸溶性コーティングをお
こない、腸溶性有核顆粒を得た。

〔腸溶性フィルム液〕

オイドラギット　Ｌ３０Ｄ−５５　　　７４３ｇ（固形
物として２　２　３　ｆ） タルク　　　　　　　　　　　　　　　　６７ｆポリエ
チレングリコール６０００　　　　２２ｆ酸化チタン　
　　　　　　　　　　　　２２１ツイーン８０　　　　
　　　　　　　　　１　０ｆ水　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１５３６ｇ／実験例 実施例１の方法で製造した有核顆粒Ａ，実施例５の方法
で製造した有核顆粒Ｂ１および対照として実施例１の散
布剤１でコーティングした後散布剤２でコーティングし
た有核顆粒ｃ１実施例１の散布剤１と散布剤２を混和し
た散布剤でコーティングした有核顆粒Ｄを製造した。得
られた該有核顆粒Ａ，ＢおよびＣ（１２〜３２メッシュ
品）のそれぞれ５Ｆを、５０ｇ／のステンレスシリンダ
ー（５０ｇ／容、直径５　２ｆｌｌ）に入れ、粉砕機（
スペックス社製、スペソクスミル）で３０分間振盪した
のち３２メッシュの丸篩で篩過し篩上の量を測定して残
存率を求め顆粒強度を求めた。結果を第１表に示す。

さらに該有核顆粒ＡおよびＢを実施例２の腸溶性フィル
ム液でコーティングした腸溶性顆粒ＡおよびＢを製造し
た。また対照として有核顆粒Ｄを実施例２の腸溶性フィ
ルム液でコーティングした腸溶性顆粒Ｄを製造した。得
られた該腸溶性顆粒を５０℃、１５％ＲＨの条件下で１
週間保存した後の外観変化を観察した。結果を第２表に
示す。

第１　表　　有核顆粒の強度 以上の結果、本発明の有核顆粒は顆粒強度が強いため均
一な腸溶性コーティングをする事が可能で、かつ安定性
も優れている。

〔発明の効果〕

本発明によれば、胃溶性、腸溶性、徐放性被膜などのコ
ーティングに適した強度に優れかつ主薬と上記被膜との
反応を防止できる顆粒が提供される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １主薬と賦形薬とを配合した粉末散布剤で核が被覆され
   、被覆層中の主薬と賦形薬の配合比が内部から被覆層表
   面に向けて徐々に変化し、該表面は実質的に賦形薬で構
   成されてなる有枝顆粒。 ２主薬と賦形剤を配合した粉末散布剤で核顆粒を水性結
   合剤の噴霧下に被覆し、該粉末散布剤中の主薬と賦形薬
   の配合比を被覆の始めから終りに向けて徐々に変化させ
   、被覆の終りにおいては該粉末散布剤が実質的に賦形剤
   で構成されるようにすることを特徴とする有核顆粒の製
   造法。