JPH0592918A

JPH0592918A - 有核散剤およびその製造方法

Info

Publication number: JPH0592918A
Application number: JP8489192A
Authority: JP
Inventors: Shunichi Ito; 俊一伊藤; Naoyuki Uenishi; 直幸上西; Toshio Kashiwabara; 俊夫柏原
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-03-07
Filing date: 1992-03-06
Publication date: 1993-04-16
Anticipated expiration: 2013-11-05
Also published as: JP2820829B2

Abstract

(57)【要約】【目的】粒子径の小さな散剤において、薬物の溶出性
を制御する。【構成】細粒状の核に、水溶性高分子、例えばヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースと、少なくとも一種の薬物を含む混合液を噴霧
して被覆し、粒子径が実質的に５００μｍ以下の有核散
剤を得る。細粒状の核は球状であってもよい。有核散剤
は、混合液を噴霧しながら、粉状散布剤を散布する方法
によって得られる。有核散剤は、そのまま、または顆粒
剤、錠剤およびカプセル剤として使用される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、食品・医薬品・農薬な
どの分野において、生理活性物質の溶出を適度にコント
ロールできる有核散剤およびその製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、食品・医薬品・農薬などの薬物
放出制御システム（ドラッグデリバリーシステム）に関
する検討が数多く行われている。特に経口投与剤形にお
いて、顆粒剤は、錠剤よりも、胃排出速度、吸収性にお
いて固体差がみられず、また食事の影響も殆ど受けな
い。そこで、経口投与剤を顆粒剤としたり、錠剤に顆粒
を配合したり［ドラッグ・デベロップメント・アンド・
インダストリアル・ファーマシー（Drug Development a
nd Industrial Pharmacy）、9(7)、1379-1396(1983) 参
照］、カプセルに顆粒を充填したカプセル剤としてい
る。

【０００３】顆粒剤に関し、特開昭６３−２２２１２１
号公報には、薬物、ヒドロキシプロピルセルロースおよ
びエタノール可溶性の可塑剤とを押し出し成形し、顆粒
剤を製造する方法が開示されている。この方法では、柔
軟性を付与するため、多量の可塑剤が使用されている。
特開昭６３−９９００９号公報には、薬物含有固体粒子
を転動させながら、結合剤の水溶液又はアルコール溶液
を噴霧し、かつ胃及び腸で容易に溶解しない疎水性固体
微粒子を散布する方法が開示されている。この方法で
は、持続性の長い顆粒剤が得られる。

【０００４】特開昭６３−２２２１１２号公報には、薬
物、エタノール不溶性の水溶性高分子物質およびエタノ
ール可溶性の水溶性高分子物質を含有する持続性顆粒の
製剤が開示されている。この方法では、エタノール不溶
性の水溶性高分子が多量に必要であり、例えば、その実
施例では５５％以上のエタノール不溶性の水溶性高分子
が使用されている。

【０００５】特開昭６３−２４３０３６号公報には、ケ
イ酸カルシウムとヒドロキシプロピルメチルセルロース
の胃内滞留型の持続性顆粒が開示されている。この方法
は、粉末であるケイ酸カルシウムを見掛比重が１．０以
下となるように、乾式で製剤化されている。

【０００６】さらに、本出願人は、特開平２−１７４９
３１号公報において、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロースの分散液を核顆粒に噴霧し、有核顆粒を得る方法
を提案した。この方法により得られた顆粒は強度が強く
しかも崩壊性に優れている。

【０００７】ヨーロッパ特許公開公報０４５２８６２Ａ
２には、少なくとも５０重量％のマイクロクリスタリン
セルロースからなり、平均粒子径が１００〜１０００μ
ｍの不活性な球状の核を、結合剤の水溶液を用いて、活
性成分を含む粉体でコーティングし、コーティング剤の
水溶液又は水分散液を噴霧して得られた球状の顆粒が開
示されている。

【０００８】これらの方法により得られる顆粒剤は、そ
の粒子径の大部分が５００μｍ以上という特徴がある。
また、顆粒剤は、粒子径が大きくかつ揃っている。従っ
て、溶出制御基剤を被覆し、薬物の溶出性をコントロー
ルする場合、コーティングバラツキが小さく有利であ
る。しかしながら、粒子径が大きいため、調剤性が劣る
だけでなく、錠剤やカプセル剤に配合すると、顆粒の添
加量のバラツキが大きい。さらには、顆粒剤の剤形で
は、「第１１改正日本薬局方（以下、日局と記載するこ
とがある）・製剤総則５顆粒剤」の項において粒度の試
験および崩壊の試験が必要であり、それらの規定を満足
した薬物放出制御をするには処方化が困難である。

【０００９】一方、散剤は、日局の崩壊試験の規定がな
く、また、粒子径が５００μｍ以下と小さいため、顆粒
剤に比べて調剤性に優れると共に、錠剤やカプセル剤に
配合した場合、その添加量のバラツキが小さくなる。ま
た、散剤は、一般に顆粒剤に比べて胃排出速度、吸収性
が高い。しかしながら、散剤の胃排出速度が高いため、
薬物によっては、血中濃度が早期に高くなり、副作用が
発現する場合がある。しかも、前記顆粒剤に関する先行
技術のうち、核に薬物を配合し、例えば高分子基剤のコ
ーティングにより薬物溶出制御を行う方法を、そのまま
散剤に適用すると、被覆のバラツキが大きく、被覆精度
が悪くなり、かつコーティング量も多くなる。従って、
顆粒剤よりも粒子径の小さな散剤において、薬物の放出
を精度よく制御することが困難である。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、粒子
径が小さくても、薬物の溶出性を精度よく制御できる散
剤およびその製造方法を提供することにある。

【００１１】本発明の他の目的は、前記散剤を含む顆粒
剤、錠剤およびカプセル剤を提供することにある。

【００１２】

【発明の構成】本発明者らは、散剤において薬物の溶出
性を制御するため、鋭意検討した結果、粒子径の小さな
核に、(1) 水溶性高分子と(2) 薬物とを含む混合液を噴
霧し、(3) 被覆層に薬物を含有させると、被覆のバラツ
キが小さく、被覆量を多くすることができ、しかも薬物
の溶出を適度にコントロールできることを見いだし、本
発明を完成した。

【００１３】すなわち、本発明は、細粒状の核に、水溶
性高分子と共に少なくとも１種の生理活性物質（以下、
薬物と称する）が被覆され、かつ粒子径が実質的に５０
０μｍ以下である、有核散剤およびその製造方法を提供
する。

【００１４】また、本発明は、前記有核散剤を含有する
顆粒剤、錠剤又はカプセル剤を提供する。

【００１５】なお、本明細書において、「実質的」と
は、不可避的に混入する粒子である限り、前記範囲を外
れる粒子径の粒子を少量含んでいてもよいことを意味す
る。

【００１６】「被覆」とは、核の表面全体を被覆する場
合に限らず、部分的に被覆する場合や、吸着または吸収
されていている場合も含む意味に用いる。

【００１７】さらに、「球状」とは、真球状に限らず、
断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を有する形状
も含む意味に用いる。

【００１８】細粒状の核の粒子径は、実質的に５００μ
ｍ以下であればよく、５０〜５００μｍ、好ましくは１
００〜４００μｍ程度である。このような粒子径を有す
る核としては、例えば、結晶セルロースの２００〜３０
０μｍの球形造粒品（旭化成（株）製、アビセルＳＰ、
以下、アビセルＳＰと記載する）、結晶セルロース（３
部）と乳糖（７部）による２００〜３５０μｍの球形造
粒品（フロイント社製、ノンパレル、以下、ＮＰ−７：
３と記載する）、結晶セルロース（５部）と乳糖（５
部）による２００〜３５０μｍの球形造粒品（フロイン
ト社製、ノンパレル、以下、ＮＰ−５：５と記載す
る）、乳糖（９部）とアルファー化デンプン（１部）に
よる５０〜２５０μｍの撹拌造粒品、特開昭６１−２１
３２０１号公報に記載の微結晶セルロース球形顆粒を分
級した５００μｍ以下の微粒、スプレーチリングや溶融
造粒により球状に形成されたワックス類などの加工品、
オイル成分のゼラチンビーズ品などの加工品、ケイ酸カ
ルシウム、デンプン、キチン、セルロース、キトサンな
どの多孔性粒子、グラニュー糖、結晶乳糖、結晶セルロ
ース、塩化ナトリウムなどのバルク品およびそれらの製
剤加工品などが挙げられる。

【００１９】前記核は後述する薬物を含んでいてもよい
が、薬物を含む被覆層により、薬物の放出性をコントロ
ールできるので、核は薬物を含んでいなくてもよい。

【００２０】核は、細粒状であっても、被覆のバラツキ
を小さくすると共に、被覆量を多くするため、球状であ
るのが好ましい。

【００２１】水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキ
シプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することが
ある）、ポリビニルピロリドンなどのエタノール可溶性
の水溶性高分子；ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ
アクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギ
ン酸ナトリウム、グアーガムなどのエタノール不溶性の
水溶性高分子が挙げられる。なお、エタノール可溶性の
水溶性高分子とエタノール不溶性の水溶性高分子とを併
用したり、粘度の異なる水溶性高分子を併用することに
より、薬物の溶出性をコントロールできる。

【００２２】好ましい水溶性高分子には、ＨＰＣ、ＨＰ
ＭＣ、メチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリ
ビニルアルコールが含まれる。特に好ましい水溶性高分
子は、ＨＰＣ、ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体であ
る。

【００２３】ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシル基を、
例えば、５３．４〜７７．５重量％、好ましくは６０〜
７０重量％程度含有する。ＨＰＣの２０℃における２重
量％水溶液の粘度は、通常、１〜１５００００ｃｐｓ程
度である。このようなＨＰＣとしては、日局ヒドロキシ
プロピルセルロースなどが使用される（以下、ＨＰＣの
粘度はいずれも２０℃における２重量％水溶液の値であ
る）。

【００２４】なお、本発明で使用されるＨＰＣは、前記
特開平２−１７４９３１号公報に開示されている低置換
度ヒドロキシプロピルセルロースとは、ヒドロキシプロ
ポキシル基の置換度が異なる。

【００２５】ＨＰＭＣは、メトキシル基とヒドロキシプ
ロポキシル基が結合した混合エーテルである。ＨＰＭＣ
のメトキシル基の含有量は、例えば、１９〜３０重量
％、ヒドロキシプロポキシル基の含有量は、例えば、４
〜１２重量％程度である。ＨＰＭＣの２０℃における２
重量％水溶液の粘度は、通常、１〜４００００センチス
トークス程度である。このようなＨＰＭＣとしては、日
局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、日局
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６および日
局ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０などが
使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは一
種又は二種以上混合して使用できる。

【００２６】薬物は、散剤として投与される限り特に限
定されない。薬物としては、例えば中枢神経系薬物とし
て、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフ
ェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、
ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロ
ラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノ
フェン、エテンザミド、ケトプロフェンなど；循環器系
薬物として、モルシドミン、ビンポセチン、塩酸デラプ
リル、プロプラノーロル、メチルドパ、ジピリダモー
ル、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジピン、アテ
ノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンド
ロール、カプトプリル、硝酸イソソルビドなど；呼吸器
系薬物として、アムレキサノクス、デキストロメトルフ
ァン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタ
モール、グアイフェニシンなど；消化器系薬物として、
ランソプラゾール、オメプラゾールなどのベンツイミダ
ゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチ
ン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸など；抗生物質
及び化学療法剤として、セファレキシン、セファクロー
ル、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バ
カンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、
エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキ
シサイクリン、トリメトプリム／スルファメトキサゾー
ルなど；代謝系薬物として、セラペプターゼ、塩化リゾ
チーム、アデノシントリフォスフェート、グリペンクラ
ミド、塩化カリウムなど；ビタミン系薬物としては、ビ
タミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミン
Ｃ、フルスルチアミン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタ
ミンＤ、ビタミンＫなど；制酸剤等が挙げられる。これ
らの薬物は一種または二種以上使用できる。

【００２７】薬物を含む被覆層は、有核散剤の強度を増
すため、例えば特開平２−１７４９３１号公報に記載の
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（以下、Ｌ−Ｈ
ＰＣと記載する）や、その他の添加剤を含んでいてもよ
い。

【００２８】該添加剤としては、散剤を製造する際に一
般に配合される添加剤が使用できる。添加剤としては、
例えば、乳糖、コーンスターチ、ショ糖、タルク、結晶
セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグ
ネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システィンなどの賦形
剤；アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラ
ビアゴムなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム、デンプン類、クロスリンクドカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、クロスリンクドインソルブル
ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；酸化チタン、ベン
ガラ、タール色素などの着色剤などが挙げられる。これ
らの添加剤は２種以上用いてもよい。

【００２９】ＨＰＣ及び／又はＨＰＭＣなどの水溶性高
分子の含量は、有核散剤中の薬物の溶出性をコントロー
ルできる範囲であればよく、例えば、０．１重量〜５０
重量％、好ましくは１〜３０重量％程度である。水溶性
高分子の割合が、０．１重量％未満である場合には、薬
物の溶出をコントロールするのが困難であり、５０重量
％を越えると薬物含有量が低下する。

【００３０】核に対する被覆層の割合は、薬物の溶出性
を制御できる範囲で選択でき、例えば、核１００重量部
に対して、５０〜４００重量部程度である。被覆量が５
０重量部未満では、薬物の溶出をコントロールするのが
困難であり、４００重量を越えると、粒が大きく成長
し、散剤の粒度規格内に入りにくくなる。

【００３１】なお、被覆層は複数の層で形成されていて
もよく、複数の被覆層の少なくとも１つの層が薬物を含
有していればよい。

【００３２】本発明の有核散剤の粒子径は、実質的に５
００μｍ以下、好ましくは５０〜５００μｍ、さらに好
ましくは１００〜４００μｍである。粒子径が５００μ
ｍを越えると、前記のように調剤性が低下し易い。な
お、粒子径が５０μｍより小さくなると、製造中に静電
気により製造機器の壁に散剤が付着する等の問題が生じ
易くなる。

【００３３】本発明の有核散剤は適切な粒子径の核に、
水溶性高分子、例えばＨＰＣ及び／又はＨＰＭＣの粘度
のグレードや含有量、およびエタノール可溶性の水溶性
高分子（例えばＨＰＣ）とエタノール不溶性の水溶性高
分子（例えばＨＰＭＣ）との比率を選択することによ
り、薬物の溶出性をコントロールできる。また、薬物の
溶解する液性の影響が余りなく、溶出性を適当にコント
ロールできる。

【００３４】本発明の製造方法では、前記細粒状の核
を、水溶性高分子および少なくとも１種の生理活性物質
を含む混合液で被覆する。

【００３５】前記混合液は、溶液であってもよく、分散
液であってもよい。混合液は、水、エタノールなどの有
機溶媒またはこれらの混液を用いて調製できる。

【００３６】混合液中の水溶性高分子の濃度は、薬物及
び添加剤の割合により異なるが、通常、０．１〜５０重
量％、好ましくは０．５〜１０重量％程度である。濃度
が０．１重量％未満では、核に対する薬物の結合力が小
さく、５０重量％を越えると、混合液の粘度が増大して
作業性が低下し易い。

【００３７】被覆層は１つの層に限らず複数の層で形成
してもよい。この場合、水溶性高分子の配合割合や粘度
のグレードを選定したり、薬物や他の添加剤の割合が変
化した混合液を用いて順次被覆し、各層の薬物濃度を連
続的にまたは段階的に変動させてもよい。その場合、被
覆層全体が水溶性高分子を０．１〜５０重量％含む限
り、０．１〜５０重量％の配合割合を外れた混合液で被
覆してもよい。さらには、複数の層間に、公知の方法に
より非活性の被膜を形成し、薬物を含む各層間を遮断し
てもよい。

【００３８】また、配合性が悪い２種以上の薬物を配合
する場合、それぞれの混合液を同時にまたは別々に使用
して、核を被覆してもよい。

【００３９】本発明の他の方法においては、混合液を核
に噴霧しながら、薬物及び／又は添加剤を混和した粉末
散布剤を散布してもよい。この方法では、粉末状散布剤
を散布するという簡単な操作で被覆層を形成できる。散
布剤の粒度は、一般に約１００μｍ以下、好ましくは約
５０μｍ以下である。

【００４０】前記の方法により核を混合液などで被覆す
ることにより、造粒が行なわれる。造粒温度は、薬物の
安定性を損わない範囲で行なわれる。薬物の安定性が高
い場合には、混合液の温度は特に調整する必要はなく、
一般に１〜３０℃程度の室温で行なうことができる。核
を被覆する方法は特に制限されず、例えば、遠心流動型
コーティング造粒装置、流動型コーティング造粒装置、
撹拌造粒装置などの慣用の設備が使用できる。遠心流動
型コーティング造粒装置の具体例としては、例えば、フ
ロイント社製のＣＦ装置やスパイラフロー、パウレック
社製のマルチプレックス、不二パウダル社製のニューマ
ルメなどが挙げられる。

【００４１】造粒物を乾燥した後、篩により粒度の揃っ
た有核散剤が得られる。散剤の形状は、通常、核に対応
しているので、略球形の有核散剤を得ることもできる。
篩としては、例えば３２メッシュ（５００μｍ）の丸篩
が使用でき、３２メッシュを通過する散剤を選別するこ
とにより、有核散剤が得られる。

【００４２】このようにして得られた有核散剤には、味
のマスキング、腸溶性、胃溶性などを付与するため、慣
用の方法によりコーティングを施してもよい。

【００４３】コーティング剤としては、例えば、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、
プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテート
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（以下、ＨＰ−５５と記載する）、ヒドロキシメ
チルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コ
ポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビ
ニルアセタルジエチルアミノアセテート、セラック、ワ
ックス類、及びタルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素
が挙げられる。

【００４４】有核散剤は、そのまま散剤として使用でき
る。さらに、有核散剤は、慣用の方法に従って、顆粒や
錠剤に添加し顆粒剤や錠剤としてもよく、カプセルに充
填してたカプセル剤としてもよい。

【００４５】

【発明の効果】本発明の有核散剤や、顆粒剤、錠剤およ
びカプセル剤に含まれる有核散剤は、調剤性に優れ、添
加量のバラツキが小さいと共に、粒子径が小さくても、
薬物の放出性を精度よく制御できる。

【００４６】また、本発明の製造方法によれば、前記の
如き優れた特性を有する有核散剤を簡便かつ容易に得る
ことができる。

【００４７】

【実施例】以下、実施例、比較例及び実験例に基づいて
本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定
されるものではない。

【００４８】実施例１有核散剤の製造アビセルＳＰ（２００〜３００μｍ）７００ｇを流動型
コーティング造粒機（パウレック社製：ＦＤ−３Ｓ）に
入れ、送風温度７０℃、品温約４０℃にコントロールし
ながら、ボトムスプレー方式で、予め調製した下記組成
のバルク液を噴霧しコーティングした。規定量のバルク
液を噴霧した時点で噴霧を止め、そのまま乾燥を１分間
行った後、３２メッシュの丸篩で篩過し、９２０ｇの有
核散剤を得た。

【００４９】［バルク液］ビンポセチン１０ｇ乳糖５０ｇタルク４０ｇＬ−ＨＰＣ４０ｇＨＰＣ（タイプＭ、粘度３００ｃｐｓ）１２ｇＨＰＣ（タイプＬ、粘度８ｃｐｓ）８８ｇ水２１６０ｇフィルムコーティング有核散剤の製造得られた有核散剤４７０ｇを上記流動型コーティング造
粒機に入れ、送風温度６５℃、品温約３８℃にコントロ
ールしながら、ボトムスプレー方式で、予め調製した下
記組成のフィルム液を１０ｇ／分の液速で噴霧し、コー
ティングした。規定量のフィルム液を噴霧した時点で噴
霧を止め、そのまま乾燥を１分間行った後、３２メッシ
ュの丸篩で篩過し、４８０ｇのフィルムコーティング有
核散剤を得た。

【００５０】［フィルム液］ＨＰＭＣ（タイプ２９１０、粘度６センチストークス）２２．４ｇマクロゴール６０００４．６ｇ酸化チタン２．６ｇ黄色三二酸化鉄０．４ｇ水３７０．０ｇ得られたフィルムコーティング有核散剤を、「日局製剤
総則１１散剤の項・粒度の試験」に従って粒度を評価し
たところ、下記のように、日局の規定に適合する細粒の
散剤であった。

【００５１】実施例２有核散剤およびフィルムコーティング有核散剤の製造実施例１のアビセルＳＰに代えてＮＰ−７：３（２００
〜３５０μｍ）７００ｇを用いる以外、実施例１と同様
にして、９２５ｇの有核散剤および４８０ｇのフィルム
コーィング有核散剤を得た。

【００５２】フィルムコーィング有核散剤の粒度の試験
結果も日局の規定に適合する細粒の散剤であった。

【００５３】

【００４４】実施例３有核散剤の製造ＮＰ−５：５（２００〜３５０μｍ）７０ｇをミニＣＦ
機（フロイント社製）に入れ、ローター回転数を４００
ｒｐｍとし、ＨＰＭＣ（タイプ２９１０）を１重量％溶
解した水／エタノールの混合溶液を、２ｇ／分の条件で
噴霧しながら、ランソプラゾール１０ｇ、炭酸マグネシ
ウム１０ｇ、グラニウ糖１０ｇ、トウモロコシデンプン
２０ｇを均質に混和した散布剤を４ｇ／分で散布した。
散布終了後もコーティング液を噴霧し、造粒物を得た。
造粒物を４０℃で１６時間真空乾燥し、３２メッシュ丸
篩を用いて篩過したところ、得られた造粒物は下記のよ
うに日局の粒度試験に合格する有核散剤であった。

【００５４】カプセル剤の製造得られた有核散剤２４０ｍｇをカプセル充填機（パーク
デービス社製）を用いて２号硬カプセル（重量：６５ｍ
ｇ）に充填しカプセル剤を製造した。

【００５５】実施例４有核散剤の製造乳糖９００ｇとアルファー化デンプン１００ｇをバーチ
カルグラニュレーター（パウレック社製：ＦＭ−ＶＧ−
１０）に入れ、４００ｒｐｍで１分間撹拌した後、水を
添加し造粒した。造粒物を４０℃で１６時間真空乾燥し
た後、６０メッシュ（２５０μｍ）と２００メッシュ
（７４μｍ）の篩で分級し、７４〜２５０μｍの核を得
た。得られた核７６０ｇを、予め調製した下記組成のバ
ルク液を用いて、実施例１と同様にしてコーティング
し、９７０ｇの有核散剤を得た。

【００５６】［バルク液］ビンポセチン１００ｇ乳糖１０ｇタルク１０ｇＬ−ＨＰＣ２０ｇＨＰＣ（タイプＭ）２０ｇＨＰＣ（タイプＳＳＬ、粘度２ｃｐｓ）８０ｇ水２１６０ｇ得られた有核散剤は、下記の通り、日局の粒度試験に適
合していた。

【００５７】錠剤の製造得られた有核散剤５００ｇ、結晶セルロース２００ｇ、
トウモロコシデンプン４９ｇおよびステアリン酸マグネ
シウム１１ｇを、タンブル型混合機（昭和化学機械製作
所製；ＴＭ−１５）で１０回転させ混合した。混合物を
ピュアプレス・コレクト１２ＨＵＫ（菊水製作所製）
と、９．５ｍｍφ平面の杵を使用し、圧縮圧１トン／杵
で打錠した。錠剤の重量は１錠３８０ｍｇ、厚みは４ｍ
ｍであり、崩壊時間は２分の素錠を得た。

【００５８】実施例５有核散剤の製造グラニウ糖を篩過し３００〜４００μｍの核を得た。核
２６７０ｇをＣＦ機（フロイント社製：ＣＦ−３６０）
に入れ、ローター回転数１００ｒｐｍで、予め調製した
下記組成のバルク液を１０ｍｌ／分で噴霧し造粒した。
造粒物を４０℃で１６時間真空乾燥し、３２メッシュ丸
篩で篩過した。

【００５９】［バルク液］セラペプターゼ１０ｇ乳糖３ｇタルク５ｇＬ−ＨＰＣ１０ｇＨＰＭＣ（タイプ２２０８、粘度４０００センチストークス）２ｇ水２７０ｇ得られた有核散剤は、下記の通り、日局の粒度試験に適
合していた。

【００６０】腸溶性有核散剤の製造前記有核散剤４８０ｇをＦＤ−３Ｓに入れ、送風温度６
０℃、排気温度約４０℃にコントロールし、予め調製し
た下記組成の腸溶性フィルム液をトップスプレー方式で
１５ｇ／分で噴霧し、腸溶性有核散剤を得た。

【００６１】ＨＰ−５５１１６ｇセラック２８ｇマクロゴール６０００６ｇエタノール５６３ｇアセトン１３１５ｇ得られた腸溶性有核散剤は、下記の通り、日局の粒度試
験に適合していた。

【００６２】さらに、腸溶性有核散剤を６０メッシュ（２５０μｍ）
の篩で分級し、６０メッシュ残留品について耐酸性試験
を行った。試験方法は日局・一般試験法４６溶出試験法
の第１法に準じた。なお、腸溶性有核散剤の粒度が細か
いため、回転バスケットの網は８０メッシュを用いた。

【００６３】日局・一般試験法３８崩壊試験法の第１液
を試験液として用いた結果、１時間操作後のセラペプタ
ーゼ含量は９３％であり、耐酸性が確保されていた。

【００６４】実施例６有核散剤の製造乳糖８００ｇおよびアビセルＲＣ（旭化成（株）製）２
００ｇをバーチカルグラニュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１
０）に入れ、２５０ｒｐｍで撹拌しながら水３５０ｍｌ
を添加し練合した。練合物を０．４ｍｍφのパンチング
が開いたスクリーン付きの砂粒機（菊水製作所製：ＲＧ
−Ｃ１２５）で押し出し造粒した。

【００６５】造粒物を４０℃で１６時間真空乾燥し、乾
燥物を１ｍｍφパンチングが開いたスクリーン付きのパ
ワーミル（昭和化学機械製作所製：Ｐ−３）で整粒し、
円柱状の核とした。

【００６６】得られた核７００ｇを用い、実施例１と同
様にして、９００ｇの有核散剤を得た。得られた有核散
剤は、下記の通り、日局の粒度試験に適合していた。

【００６７】実施例７〜９バルク液のＨＰＣのグレードとその量を下記のように変
更する以外、実施例１の有核散剤の製造と同様にして、
有核散剤を製造した。

【００６８】実施例７実施例８実施例９ＨＰＣ（タイプＭ） − １２ｇ − ＨＰＣ（タイプＬ）１００ｇ − − ＨＰＣ（タイプＳＳＬ） − ８８１００ｇ得られた有核散剤は、下記の通り、いずれも日局の粒度
試験に適合していた。

【００６９】篩実施例７実施例８実施例９１８号（８５０μｍ）残留０％０％０％３０号（５００μｍ）残留１％１％０％２００号（７５μｍ）残留９９％９９％１００％２００号（７５μｍ）通過０％０％０％実施例１０〜１２バルク液のＨＰＣをＨＰＭＣに代え、かつＨＰＭＣと乳
糖との使用量を下記のように変動させる以外、実施例１
の有核散剤の製造と同様にして、有核散剤を製造した。

【００７０】実施例１０実施例１１実施例１２ＨＰＭＣ（タイプ２９１０）１００ｇ１２０ｇ５０ｇ乳糖５０ｇ３０ｇ１００ｇ得られた有核散剤は、下記の通り、いずれも日局の粒度
試験に適合していた。

【００７１】篩実施例１０実施例１１実施例１２１８号（８５０μｍ）残留０％０％０％３０号（５００μｍ）残留２％３％１％２００号（７５μｍ）残留９８％９７％９９％２００号（７５μｍ）通過０％０％０％比較例１実施例６の乳糖を１０ｇ減量し、ビンポセチンを１０ｇ
増量する以外、実施例６の有核散剤の製造と同様にして
散剤を得た。得られた散剤は、下記の通り、日局の粒度
試験に適合していた。

【００７２】比較例２ビンポセチン１０ｇ、乳糖７４０ｇ、結晶セルロース２
００ｇ、ＨＰＣ（タイプＬ）５０ｇをバーチカルグラニ
ュレーター（ＦＭ−ＶＧ−１０）に入れ、４００ｒｐｍ
で撹拌しながら水１５０ｍｌを添加し練合した。練合物
を４０℃で１６時間真空乾燥し、乾燥物を３２メッシュ
丸篩で篩過し散剤を得た。得られた散剤は、下記の通
り、日局の粒度試験に適合していた。

【００７３】実験例１実施例１〜３で得た有核散剤、比較例１及び比較例２で
得た散剤の溶出性を、日局・溶出試験法第２法（１００
ｒｐｍ）で試験した。試験液はピンポセチンの溶解性が
よい日局・第１液を使用した。試験結果を表１に示す。

【００７４】

【表１】表１から明らかなように、各実施例の有核散剤は試験液
の液性による溶出率の立上りが、比較例の散剤のように
急激でなく、従って、服用時にも薬物の血中濃度の急激
な立上りがないと示唆される。

【００７５】実験例２実施例１、実施例７〜９で得た有核散剤の溶出性を、実
験例１と同様にして調べた。結果を表２に示す。

【００７６】

【表２】表２から、ＨＰＣのグレード（粘度）により溶出性をコ
ントロールできることが確認された。

【００７７】実験例３実施例１、実施例１０〜１２で得た有核散剤の溶出性
を、実験例１と同様にして調べた。結果を表３に示す。

【００７８】

【表３】表３より、ＨＰＭＣの添加量により溶出性をコントロー
ルできることが確認された。

【００７９】実施例１３実施例１と同じ方法でバルク液のビンポセチンをイデベ
ノンに変更し、９２５ｇの有核散剤を得た。得られた散
剤は下記のように日局の粒度試験に合格した。

【００８０】実施例１４ケイ酸カルシウム（多孔性の粉末、徳山曹達（株）社
製）４００ｇを実施例１の流動型コーティング造粒機に
入れ、送風温度８０℃、品温約３５℃にコントロールし
ながら、トップスプレー方式で５％濃度のＨＰＭＣ水溶
液を２０ｇ／分の液速で噴霧し、造粒した。ＨＰＭＣと
して２５０ｇをスプレーした時点で造粒を止め、そのま
ま乾燥を５分間行った後、４２メッシュ（３５０μｍ）
と８０メッシュ（１７７μｍ）の丸篩を用い１７７μｍ
〜３５０μｍの核を得た。

【００８１】得られた核１３０ｇを、前記の流動コーテ
ィング造粒機に入れ、送風温度６０℃、品温約３５℃に
コントロールしながら、ボトムスプレー方式で５％濃度
のエチルセルロース（粘度グレード：７ｃｐ）のエタノ
ール溶液を８ｇ／分の液速で噴霧し、コーティングし
た。エチルセルロースとして３９ｇをスプレーした時点
でコーティングをやめ、そのまま乾燥を３分間行った
後、３２メッシュ（５００μｍ）の丸篩を用い被覆核を
得た。

【００８２】得られた被覆核６０ｇを、予め調製した下
記組成のバルク液を用いて、実施例１と同様にしてコー
ティングし、８０ｇの有核散剤を得た。

【００８３】［バルク液］塩酸デラプリル３ｇ乳糖３ｇタルク４ｇＬ−ＨＰＣ４ｇＨＰＣ（タイプＭ）２ｇＨＰＣ（タイプＬ）８ｇ水２１６ｇ得られた有核散剤は、下記の通り、日局の粒度試験に適
合した。

【００８４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/38 Ｃ 7329−4ＣＤ 7329−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】細粒状の核に、水溶性高分子と共に少な
くとも１種の生理活性物質が被覆され、かつ粒子径が実
質的に５００μｍ以下である有核散剤。
【請求項２】細粒状の核が球状である請求項１記載の
有核散剤。
【請求項３】水溶性高分子がセルロース誘導体である
請求項１記載の有核散剤。
【請求項４】水溶性高分子の含量が０．１〜５０重量
％である請求項１記載の有核散剤。
【請求項５】細粒状の核を、水溶性高分子および少な
くとも１種の生理活性物質を含む混合液で被覆する有核
散剤の製造方法。
【請求項６】混合液を噴霧しながら、粉状散布剤を散
布する請求項５記載の有核散剤の製造方法。
【請求項７】請求項１記載の有核散剤を含有する顆粒
剤、錠剤又はカプセル剤。