JPH0320225A - 細胞増殖に基づく疾患の治療のためのキシランポリ硫酸水素塩の使用 - Google Patents
細胞増殖に基づく疾患の治療のためのキシランポリ硫酸水素塩の使用Info
- Publication number
- JPH0320225A JPH0320225A JP2141746A JP14174690A JPH0320225A JP H0320225 A JPH0320225 A JP H0320225A JP 2141746 A JP2141746 A JP 2141746A JP 14174690 A JP14174690 A JP 14174690A JP H0320225 A JPH0320225 A JP H0320225A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- tumor
- growth factor
- treatment
- xylan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抑制されていない未分化細胞増殖に基づく疾患
の治療用薬剤の製造のためのキシランポリ硫酸水素塩の
使用に関する。
の治療用薬剤の製造のためのキシランポリ硫酸水素塩の
使用に関する。
キシランポリ硫酸水素塩はＤＥ−Ａ ３６ ０１ １３
６に開示されている。これらの化合物についてその明細
書中で次式（Ｉ）が与えられている：これらの化合物に
ついての抗レトロウイルス性作用もまたその中に記載さ
れている。さらにまた、キシランボリ硫酸水素塩がｂＦ
ＧＦ （塩基性繊維芽細胞増殖因子）の副腎皮質性癌細
胞系（ＳＷ １３）への結合を阻害することが開示され
ている（Ａ． ＷｅｌｌｓｔｅｉｎらのＰｒｏｃ． ｏ
ｆ ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ３０＋
５８３（ １９８９午）〕。
６に開示されている。これらの化合物についてその明細
書中で次式（Ｉ）が与えられている：これらの化合物に
ついての抗レトロウイルス性作用もまたその中に記載さ
れている。さらにまた、キシランボリ硫酸水素塩がｂＦ
ＧＦ （塩基性繊維芽細胞増殖因子）の副腎皮質性癌細
胞系（ＳＷ １３）への結合を阻害することが開示され
ている（Ａ． ＷｅｌｌｓｔｅｉｎらのＰｒｏｃ． ｏ
ｆ ｔｈｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ． ３０＋
５８３（ １９８９午）〕。
今般、驚ろくべきことに式（Ｉ）の化合物が癌遺伝子に
よりコードされたキナーゼ（ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ｅｎｃ
ｏｄｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ）および増殖因子レセプター
チロシンキナーゼ（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）を阻
害することが見い出された。従ってこれらの化合物は増
殖因子レセプターが役割を果たす疾患特に乾廖および腫
瘍症を抑制するのに好適である。
よりコードされたキナーゼ（ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ｅｎｃ
ｏｄｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ）および増殖因子レセプター
チロシンキナーゼ（ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ）を阻
害することが見い出された。従ってこれらの化合物は増
殖因子レセプターが役割を果たす疾患特に乾廖および腫
瘍症を抑制するのに好適である。
啼乳類の細胞における癌遺伝子の発現は正常細胞から形
質転換細胞への転換と関連しており、それは次いで癌細
胞となる。形質転換は細胞をレトロウィルスで感染させ
ることによりひき起こすことができる。良く知られた例
はニワトリのラウス肉腫ウィルス感染であり、これは続
いて癌になる。悪性の形質転換の原因である関連した癌
遺伝子は“ＳＲＣ”（肉腫）遺伝子と呼ばれている。現
在知られている癌遺伝子の多くはキナーゼ活性を有する
蛋白質の発現によって特徴づけられる．酵素はＡＴＰの
末端のリン酸基のアミノ酸への転移に触媒作用を及ぼす
。リン酸基をセリル基またはトレオニル基に転移する他
の多くのプロテインキナーゼと対照的に、殆んどの癌遺
伝子によりコードされたキナーゼは蛋白質鎖のチロシル
基をリン酸化する。これとは別に、癌遺伝子の生産物す
なわちＶ−ｓｎｏｓ， Ｖ−＋ａｉｌおよびＶ−ｒａｆ
癌遺伝子の生産物はセリン／トレオニンー特異的プロテ
インキナーゼ活性を有することが知られている。
質転換細胞への転換と関連しており、それは次いで癌細
胞となる。形質転換は細胞をレトロウィルスで感染させ
ることによりひき起こすことができる。良く知られた例
はニワトリのラウス肉腫ウィルス感染であり、これは続
いて癌になる。悪性の形質転換の原因である関連した癌
遺伝子は“ＳＲＣ”（肉腫）遺伝子と呼ばれている。現
在知られている癌遺伝子の多くはキナーゼ活性を有する
蛋白質の発現によって特徴づけられる．酵素はＡＴＰの
末端のリン酸基のアミノ酸への転移に触媒作用を及ぼす
。リン酸基をセリル基またはトレオニル基に転移する他
の多くのプロテインキナーゼと対照的に、殆んどの癌遺
伝子によりコードされたキナーゼは蛋白質鎖のチロシル
基をリン酸化する。これとは別に、癌遺伝子の生産物す
なわちＶ−ｓｎｏｓ， Ｖ−＋ａｉｌおよびＶ−ｒａｆ
癌遺伝子の生産物はセリン／トレオニンー特異的プロテ
インキナーゼ活性を有することが知られている。
チロシンキナーゼ活性もまた増殖因子レセプターにおい
て発現する；最近の研究結果は細胞増殖が役割を果たす
各種疾患例えば乾癖および多くのＩＩＷｊの増殖が増殖
因子例えば上皮細胞促進因子（ＥＧＦ） ，形質転換増
殖因子の（ＴＧＦａ）、血小板由来増殖因子（ ＰＤＧ
Ｆ）または繊維芽細胞増殖因子（塩基性ＦＧＦ，酸性Ｆ
ＧＦ）の存在に依存することを示している。増殖因子の
そのレセブターへの結合は次いで増殖因子レセプターの
本質的な戊分てあるチロシンキナーゼを賦活することと
なる． ゼの阻害剤が細胞増殖、したがって例えば腫瘍増殖およ
び腫瘍の蔓延をもまた阻害する理由である。それ故にそ
れは腫瘍治療、および細胞増殖が役割を果たすすべての
疾患（例えば乾！Ｆ）の治療において採用されうる。
て発現する；最近の研究結果は細胞増殖が役割を果たす
各種疾患例えば乾癖および多くのＩＩＷｊの増殖が増殖
因子例えば上皮細胞促進因子（ＥＧＦ） ，形質転換増
殖因子の（ＴＧＦａ）、血小板由来増殖因子（ ＰＤＧ
Ｆ）または繊維芽細胞増殖因子（塩基性ＦＧＦ，酸性Ｆ
ＧＦ）の存在に依存することを示している。増殖因子の
そのレセブターへの結合は次いで増殖因子レセプターの
本質的な戊分てあるチロシンキナーゼを賦活することと
なる． ゼの阻害剤が細胞増殖、したがって例えば腫瘍増殖およ
び腫瘍の蔓延をもまた阻害する理由である。それ故にそ
れは腫瘍治療、および細胞増殖が役割を果たすすべての
疾患（例えば乾！Ｆ）の治療において採用されうる。
したがって本発明は癌遺伝子によりコードされたチロシ
ンキナーゼ、増殖因子レセプターチロシンキナーゼおよ
び増殖因子／レセプター相互作用を阻害し、従って細胞
増殖に基づく疾患好ましくは乾廖および腫瘍症を抑制す
る薬剤の製造のための式（Ｉ） これが増殖因子レセプターのチロシンキナー（式中ｎは
１〜２０の整数好ましくは８〜ｌＯ殊に９である）の化
合物、または約１，０００〜２０，０００ドルトン好ま
しくは約ｓ．ｏｏｏ〜１２．０００ドルトン殊に約ａ，
ｏｏｏドル１・ン（Ｅ＝９）の平均分子量を有する混合
物の使用に関する。
ンキナーゼ、増殖因子レセプターチロシンキナーゼおよ
び増殖因子／レセプター相互作用を阻害し、従って細胞
増殖に基づく疾患好ましくは乾廖および腫瘍症を抑制す
る薬剤の製造のための式（Ｉ） これが増殖因子レセプターのチロシンキナー（式中ｎは
１〜２０の整数好ましくは８〜ｌＯ殊に９である）の化
合物、または約１，０００〜２０，０００ドルトン好ま
しくは約ｓ．ｏｏｏ〜１２．０００ドルトン殊に約ａ，
ｏｏｏドル１・ン（Ｅ＝９）の平均分子量を有する混合
物の使用に関する。
このタイプの腫瘍は特に癌および肉腫例えば腎臓癌、乳
癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌または横紋筋肉腫または黒
色腫である。
癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌または横紋筋肉腫または黒
色腫である。
本発明の化合物はそれらが腫瘍の増殖および蔓延を阻害
するという点で有利な薬理学的特性を有し、そのため腫
瘍治療および細胞増殖に基づくすべての疾患すなわち抑
制されていない未分化細胞増殖によって特徴づけられる
疾患の治療において用いられうる。
するという点で有利な薬理学的特性を有し、そのため腫
瘍治療および細胞増殖に基づくすべての疾患すなわち抑
制されていない未分化細胞増殖によって特徴づけられる
疾患の治療において用いられうる。
この目的のために式（Ｉ）の化合物それら自体をまた組
み合わせてまたはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を
使用することができる．好適な薬剤は活性物質を場合に
よっては補助剤および／または賦形剤とともに好適な投
与形態に転換することにより製造される。
み合わせてまたはその薬理学的に許容しうる酸付加塩を
使用することができる．好適な薬剤は活性物質を場合に
よっては補助剤および／または賦形剤とともに好適な投
与形態に転換することにより製造される。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
実施例
ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼの阻害についてのア
ッセイ チロシンキナーゼ活性のための出発材料はヒト腫瘍細胞
系Ａ ４３１ （ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５５５）であり
、それを（ＲＰＭＩ １６４０培地＋ｌＯ％ＦＣＳ）中
で培養した。この細胞系はチロシンキナーゼ活性を有す
る多数のＥＧＦレセプターを細胞表面上に発現する。
ッセイ チロシンキナーゼ活性のための出発材料はヒト腫瘍細胞
系Ａ ４３１ （ＡＴＣＣ ＣＲＬ １５５５）であり
、それを（ＲＰＭＩ １６４０培地＋ｌＯ％ＦＣＳ）中
で培養した。この細胞系はチロシンキナーゼ活性を有す
る多数のＥＧＦレセプターを細胞表面上に発現する。
細胞を殆んど集密的（ ｃｏｎｆ Ｉｕｅｎｃｅ）とな
るまで培養し、ＰＢＳ （リン酸緩衝溶液、ｐＨ７．２
）で洗浄し、培養フラスコをスクラップにしそして４℃
で１時間インキユベートし、ボッター（Ｐｏｔｔｅｒ）
中で２０回処理し、ｌ．０００Ｘ９で３０分間遠心分離
した。上溝を２０ ． ０００ Ｘ ｙでさらに２０分
間遠心分離しそしてベレットがＩＸＩＯ’個の細胞あた
り１００μａの膜調製物として取り出された。
るまで培養し、ＰＢＳ （リン酸緩衝溶液、ｐＨ７．２
）で洗浄し、培養フラスコをスクラップにしそして４℃
で１時間インキユベートし、ボッター（Ｐｏｔｔｅｒ）
中で２０回処理し、ｌ．０００Ｘ９で３０分間遠心分離
した。上溝を２０ ． ０００ Ｘ ｙでさらに２０分
間遠心分離しそしてベレットがＩＸＩＯ’個の細胞あた
り１００μａの膜調製物として取り出された。
ＥＧＦレセプターのチロシンキナーゼ活性を基質として
ポリ（Ｇｌｕ， Ａｌａ， Ｔｙｒ ６ ： ３ ：
ｌ ）を用いて測定した。細胞膜を室温で１５分間１
， ０００ｎＭのＥＧＦを用いて処理し、次いで阻害剤
、基質（３ｔａｇ／ｔａＱ） 、Ｍｇ”／ Ｍｎ”（８
ｉ＋Ｍ／ １．６ｍＭ） 、０．１６％トリト７ Ｘ
− １００およびｐＨ７．５（Ｉ） ｌ００＋ａＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｎ一２−ヒドロギシエチルービペ２ジンー
Ｎ’−２−エタンスルホン酸）中におけるオルトバナジ
ン酸ナトリウム（２０μＭ）を含有する混合物に加え、
プレインキユベーションしそして反応をγ一”Ｐ−ＡＴ
Ｐ （３２μＭ）を加えることにより開始した。３０℃
で１５分後、基質をｌＯ％ＴＣＡ（ ｝リクロロ酢酸）
で沈殿させ、ミリタイター枦過用プレート（ミリポア社
製；米国）上で枦過し、洗浄しそして乾燥した。液体シ
ンチレーシａ冫カウンターを用いて１２Ｐの取り込みを
測定した。
ポリ（Ｇｌｕ， Ａｌａ， Ｔｙｒ ６ ： ３ ：
ｌ ）を用いて測定した。細胞膜を室温で１５分間１
， ０００ｎＭのＥＧＦを用いて処理し、次いで阻害剤
、基質（３ｔａｇ／ｔａＱ） 、Ｍｇ”／ Ｍｎ”（８
ｉ＋Ｍ／ １．６ｍＭ） 、０．１６％トリト７ Ｘ
− １００およびｐＨ７．５（Ｉ） ｌ００＋ａＭ
ＨＥＰＥＳ（Ｎ一２−ヒドロギシエチルービペ２ジンー
Ｎ’−２−エタンスルホン酸）中におけるオルトバナジ
ン酸ナトリウム（２０μＭ）を含有する混合物に加え、
プレインキユベーションしそして反応をγ一”Ｐ−ＡＴ
Ｐ （３２μＭ）を加えることにより開始した。３０℃
で１５分後、基質をｌＯ％ＴＣＡ（ ｝リクロロ酢酸）
で沈殿させ、ミリタイター枦過用プレート（ミリポア社
製；米国）上で枦過し、洗浄しそして乾燥した。液体シ
ンチレーシａ冫カウンターを用いて１２Ｐの取り込みを
測定した。
結果
キシランポリ硫酸水素塩（ｎ＝９）を最大濃度１４６０
μｇ／ｔａ（Ｉで試験しそして段階的に１：１０希釈に
処した。ＩＣ．を最初の酵素活性の５０％が阻害される
濃度と定義した。ＥＧＦレセプターチ口シンキナーゼに
ついて測定したところ６μｇ／ｒｎＱであった（第１表
）。
μｇ／ｔａ（Ｉで試験しそして段階的に１：１０希釈に
処した。ＩＣ．を最初の酵素活性の５０％が阻害される
濃度と定義した。ＥＧＦレセプターチ口シンキナーゼに
ついて測定したところ６μｇ／ｒｎＱであった（第１表
）。
第１表
キシランポリ硫酸水素塩（式Ｉ（ｎ＝９））によるプロ
テインキナーゼの酵素活性の阻害 （Ｗ−９） ３ ’ ＋ ５ ’ − ｃ Ａ Ｍ Ｐ依存性プロテ
インキナーゼの阻害アッセイ 触媒サブユニットのｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ
（シグマ）をシグマ社（シグマ化学社製；米国）により
説明されているように再構成した。酵素活性は基質とし
てケンプタイド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ ；シグマ） （
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ）を用いて測定した。阻害剤を酵素、基質（Ｉ９０
ｇＭ） 、Ｍｇ” （ ５ ｍＭ） ， ０．２５１９
／ ｍＱ ＢＳＡオよびｐＨ６．９の５０ｍＭ ＭＯＰ
Ｓ （ ４−モルホリノプロパンスノレホンＭ）中にお
ける３．７５＋ｏＭメノレカプトエタノールと一緒にプ
レインキユベートした。反応をγ一”Ｐ−ＡＴＰ （４
０μＭ）を加えることにより開始した。３０℃で１５分
間後、部分標本（ａｌｉｑｕｏｔ）をｐ８１イオン交換
体（２Ｘ２Ｃｌ；ワットマン紙有限会社製；英国）に適
用し、７５ｍＭ ＨｓＰＯｔ中に浸漬し洗浄しそして乾
燥してゝ２Ｐの取り込みを液体シンチレーションカウン
ターを用いて測定した。
テインキナーゼの酵素活性の阻害 （Ｗ−９） ３ ’ ＋ ５ ’ − ｃ Ａ Ｍ Ｐ依存性プロテ
インキナーゼの阻害アッセイ 触媒サブユニットのｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ
（シグマ）をシグマ社（シグマ化学社製；米国）により
説明されているように再構成した。酵素活性は基質とし
てケンプタイド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ ；シグマ） （
Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｙ）を用いて測定した。阻害剤を酵素、基質（Ｉ９０
ｇＭ） 、Ｍｇ” （ ５ ｍＭ） ， ０．２５１９
／ ｍＱ ＢＳＡオよびｐＨ６．９の５０ｍＭ ＭＯＰ
Ｓ （ ４−モルホリノプロパンスノレホンＭ）中にお
ける３．７５＋ｏＭメノレカプトエタノールと一緒にプ
レインキユベートした。反応をγ一”Ｐ−ＡＴＰ （４
０μＭ）を加えることにより開始した。３０℃で１５分
間後、部分標本（ａｌｉｑｕｏｔ）をｐ８１イオン交換
体（２Ｘ２Ｃｌ；ワットマン紙有限会社製；英国）に適
用し、７５ｍＭ ＨｓＰＯｔ中に浸漬し洗浄しそして乾
燥してゝ２Ｐの取り込みを液体シンチレーションカウン
ターを用いて測定した。
結果
キシランポリ硫酸水素塩（ｎ ＝ ９）を最大濃度１１
４２μｇ／ｒａＱで試験しそして段階的にｌ：ｌＯ希釈
に処した。ＩＣ．。を最初の酵素活性の５０％が阻害さ
れる濃度と定義した。ｃＡＭＰ依存性プロテインキナー
ゼのＩＣ，，は８８４μｇ／講Ｑ（第１表）であり、す
なわちキシランポリ硫酸水素塩（ｎ＝９）はチロシンキ
ナーゼの特異的な阻害剤である。
４２μｇ／ｒａＱで試験しそして段階的にｌ：ｌＯ希釈
に処した。ＩＣ．。を最初の酵素活性の５０％が阻害さ
れる濃度と定義した。ｃＡＭＰ依存性プロテインキナー
ゼのＩＣ，，は８８４μｇ／講Ｑ（第１表）であり、す
なわちキシランポリ硫酸水素塩（ｎ＝９）はチロシンキ
ナーゼの特異的な阻害剤である。
Ａ ５４９ （ヒト肺癌細胞系） 、Ａ ２０４ （ヒ
ト横紋筋肉腫細胞系）、Ｏｖａｒ Ｃａ ｌ （ヒト卵
巣癌細胞系）、ＭＤＡ−ＭＢ ２３１， ＭＤＡ−ＭＢ
４６８ （ヒト乳癌細胞系）、ＬｎＣａｐ（ヒト前立
腺癌細胞系）およびＮＨＫ （正常ラット腎臓繊維芽細
胞）の非付着性増殖の阻害。
ト横紋筋肉腫細胞系）、Ｏｖａｒ Ｃａ ｌ （ヒト卵
巣癌細胞系）、ＭＤＡ−ＭＢ ２３１， ＭＤＡ−ＭＢ
４６８ （ヒト乳癌細胞系）、ＬｎＣａｐ（ヒト前立
腺癌細胞系）およびＮＨＫ （正常ラット腎臓繊維芽細
胞）の非付着性増殖の阻害。
ＨａｍｂｕｒｇｅｒおよびＳａｌｍｏｎのＪ． Ｎａｔ
ｌ． ＣａｎｃｅｒＩｎｓＬ． ６６， ９８１−９
８８ （Ｉ９８１年）に記載の方法に下記に示すような
修正を加えてアッセイを行なつ Ｉ二 。
ｌ． ＣａｎｃｅｒＩｎｓＬ． ６６， ９８１−９
８８ （Ｉ９８１年）に記載の方法に下記に示すような
修正を加えてアッセイを行なつ Ｉ二 。
馴化培地をＲＰＭＩ １６４０培地（Ａ ５４９．
Ａ ２０４．Ｏｖａｒ Ｃａ１）またはＩＭＥＩＪ （
すべての他の細胞系）＋ｌＯ％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）
に取り替えた。軟寒天中における腫瘍細胞系の高いクロ
ーニング率の結果として、ｌプレートあたりの腫ａｍ胞
の数がＡ５４９については３Ｘ１０’個そして他のすべ
てのものについてはＩＯＸＩＯ”個まで減少しｔ；。
Ａ ２０４．Ｏｖａｒ Ｃａ１）またはＩＭＥＩＪ （
すべての他の細胞系）＋ｌＯ％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）
に取り替えた。軟寒天中における腫瘍細胞系の高いクロ
ーニング率の結果として、ｌプレートあたりの腫ａｍ胞
の数がＡ５４９については３Ｘ１０’個そして他のすべ
てのものについてはＩＯＸＩＯ”個まで減少しｔ；。
細胞はＨａｍｂｕｒｇｅｒおよびＳａｌｎ＋ｏｎの方法
（Ｊ．Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ６６．
９８１〜９８８ （Ｉ９８１年））により２層の寒天
システム中における上層として培養したが、ここで各種
濃度の供試物質士追加のＥＧＦ （上皮増殖因子）（Ｉ
ｎＭ）または士追加のｂＦＧＦ （塩基性繊維芽細胞増
殖因子） （ｉｏａｎ９／ヨ０が細胞が培養される前に
上部の寒天層とともに混合される。
（Ｊ．Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ６６．
９８１〜９８８ （Ｉ９８１年））により２層の寒天
システム中における上層として培養したが、ここで各種
濃度の供試物質士追加のＥＧＦ （上皮増殖因子）（Ｉ
ｎＭ）または士追加のｂＦＧＦ （塩基性繊維芽細胞増
殖因子） （ｉｏａｎ９／ヨ０が細胞が培養される前に
上部の寒天層とともに混合される。
プレートは５％ＣＯ，、２０％０２および９５％相対湿
度のインキュベーター中でｌＯ日間（Ａ ５４９および
Ａ ２０４） 、１８日間（Ｏｖａｒ Ｃａ１）または
１５日間（すべての他の細胞）インキユペートした。こ
の後、６０μ講より大きな直径を有するコロニーをイメ
ージアナライザーを用いて計数した。Ｉｃ，．はコロニ
ーの数が半分まで減少した時の物質濃度として報告され
ている。
度のインキュベーター中でｌＯ日間（Ａ ５４９および
Ａ ２０４） 、１８日間（Ｏｖａｒ Ｃａ１）または
１５日間（すべての他の細胞）インキユペートした。こ
の後、６０μ講より大きな直径を有するコロニーをイメ
ージアナライザーを用いて計数した。Ｉｃ，．はコロニ
ーの数が半分まで減少した時の物質濃度として報告され
ている。
実験の繰り返しにおける変動係数は１５％未満であった
。
。
結果
キシランポリ硫酸水素塩（五−９）は各種の増殖因子に
対しての、チロシンスルホキナーゼを含有するレセプタ
ーを有する細胞系の増殖を阻害する。これは細胞増殖が
特定の増殖因子もまた加えられるかどうかに関係なく阻
害されるからである（第２表中の１，２および４を参照
）。
対しての、チロシンスルホキナーゼを含有するレセプタ
ーを有する細胞系の増殖を阻害する。これは細胞増殖が
特定の増殖因子もまた加えられるかどうかに関係なく阻
害されるからである（第２表中の１，２および４を参照
）。
（細胞培養において）増殖因子の存在下でのみ増殖する
細胞の場合に同様の阻害がある（３を参照）。増殖因子
に依存していない細胞（５を参照）は変化をうけていな
い。
細胞の場合に同様の阻害がある（３を参照）。増殖因子
に依存していない細胞（５を参照）は変化をうけていな
い。
連続インキュベーションについてのキシランポリ硫酸水
素塩（ｎ − ９）のＩＣ．。を用量一効果プロットを
用いて測定した。結果は以下に示すとおりである。
素塩（ｎ − ９）のＩＣ．。を用量一効果プロットを
用いて測定した。結果は以下に示すとおりである。
第２表
５９ （ ＋ ＥＧＦ）
２．
Ｏｖａｒ Ｃａｔ
４ （− ｂＦＧＦ）
６ （ ＋ ｂＦＧＦ）
３．
Ａ２０４
３４ （ ＋ ｂＦＧＦ）
（ ｂＦＧＦを含まない場合
コロニーはない）
４． ＬＮｃａｐ ２００
（− ｂＦＧＦ）ＭＤＡ ４６８
４０ＮＲＫ ＥＧＦ一依存性 ６０５．
ＭＤＡ ２３１ 腎線維膜アッセイ（ヌードマウス）におけるヒト腫瘍増
殖の阻害 ｌ．腫瘍の作戊 試験対象のヒト腫瘍を常法により維持しそしてｎｕ／ｎ
ｕのＣＤＩマウスにおいて継代を行った。
（− ｂＦＧＦ）ＭＤＡ ４６８
４０ＮＲＫ ＥＧＦ一依存性 ６０５．
ＭＤＡ ２３１ 腎線維膜アッセイ（ヌードマウス）におけるヒト腫瘍増
殖の阻害 ｌ．腫瘍の作戊 試験対象のヒト腫瘍を常法により維持しそしてｎｕ／ｎ
ｕのＣＤＩマウスにおいて継代を行った。
腫瘍を滅菌条件下で取り除き、結合組織および壊死性部
分を取り除きそして腫瘍を粉砕し２０ｒｔｒＱの次の溶
液（Ｃａ”°およびＭ１°を含まず８００１１１９のコ
ラゲナーゼを含むＰＢＳ ｌ００＋ｘｆｆ＋ ＤＮアー
ゼ２１９）を用いて分解した。インキュベーション：振
とうしながら２時間、３７℃。次いで細胞懸濁液をナイ
ロンネット（孔径５１ｐｍ）に通して枦過しそしてＣａ
”およびＭ ｇ ｆｆｉ ＊を含まないＰＢＳで３回洗
浄した。次いで細胞を計数しそしてペレット状にした。
分を取り除きそして腫瘍を粉砕し２０ｒｔｒＱの次の溶
液（Ｃａ”°およびＭ１°を含まず８００１１１９のコ
ラゲナーゼを含むＰＢＳ ｌ００＋ｘｆｆ＋ ＤＮアー
ゼ２１９）を用いて分解した。インキュベーション：振
とうしながら２時間、３７℃。次いで細胞懸濁液をナイ
ロンネット（孔径５１ｐｍ）に通して枦過しそしてＣａ
”およびＭ ｇ ｆｆｉ ＊を含まないＰＢＳで３回洗
浄した。次いで細胞を計数しそしてペレット状にした。
２．７イブリン画分中への細胞の埋め込み５０μａのガ
ラスキャビラリー（直径１．５ｍｍ）の内壁をトロンビ
ン／ ＣａＣ（ｉｔ溶液＜４０ｔｓｍｏ（Ｉ／ ＱのＣ
ａＣｌ２ｚ／ｍＱ中におけるトロンビン５０ユニット）
で湿ラした。
ラスキャビラリー（直径１．５ｍｍ）の内壁をトロンビ
ン／ ＣａＣ（ｉｔ溶液＜４０ｔｓｍｏ（Ｉ／ ＱのＣ
ａＣｌ２ｚ／ｍＱ中におけるトロンビン５０ユニット）
で湿ラした。
腫瘍細胞ペレットを凝固性の７イブリノーゲン溶液例え
ば＠ Ｂｅｒｉｐｌａｓｔ（ベーリングヴエルケＡＣ社
製）中に懸濁しそして（ＲＰＭＩ ＋ １５％ＦＣＳ）
を用いてｌ；２に希釈して最終細胞濃度を１０’細胞／
５０μａとした。この懸濁液を迅速にガラスキャビラリ
ー中に吸引した。
ば＠ Ｂｅｒｉｐｌａｓｔ（ベーリングヴエルケＡＣ社
製）中に懸濁しそして（ＲＰＭＩ ＋ １５％ＦＣＳ）
を用いてｌ；２に希釈して最終細胞濃度を１０’細胞／
５０μａとした。この懸濁液を迅速にガラスキャビラリ
ー中に吸引した。
細胞一フィブリン混合物を凝固（室温で約５分）させた
後、フイブリン粘着物を圧縮空気でガラスキャビラ′り
ーからベトリ皿に引き出した。
後、フイブリン粘着物を圧縮空気でガラスキャビラ′り
ーからベトリ皿に引き出した。
フィブリン粘着物を２１１１１片（５Ｘ１０’細胞／片
に相当する）に切り分けモして各片を移植するまで（Ｒ
ＰＭＩ＋ｌ５％ＦＣＳ）中に貯蔵した。
に相当する）に切り分けモして各片を移植するまで（Ｒ
ＰＭＩ＋ｌ５％ＦＣＳ）中に貯蔵した。
３．移植
動物をネンブタール（生理的食塩水でｌ：７に希釈した
；マウス１０９あたり０．１ｌｌ！２）で麻酔した．腎
臓をわき腹に１．５ｃｍの長さの切開を行うことにより
露出させた。腎線維膜を切開しそして１個のフィブリン
片を腎線維膜の下に移した。
；マウス１０９あたり０．１ｌｌ！２）で麻酔した．腎
臓をわき腹に１．５ｃｍの長さの切開を行うことにより
露出させた。腎線維膜を切開しそして１個のフィブリン
片を腎線維膜の下に移した。
次に移植された片の２つの直径を眼用マイクロメーター
を備えた顕微鏡を用いて測定した。腫瘍サイズはＶ■ａ
Ｘｂ （ここでＶ−腫瘍サイズ、ａ一腫瘍の最大直径お
よびｂ＝ａと直角をなす腫瘍直径である）より決定した
。
を備えた顕微鏡を用いて測定した。腫瘍サイズはＶ■ａ
Ｘｂ （ここでＶ−腫瘍サイズ、ａ一腫瘍の最大直径お
よびｂ＝ａと直角をなす腫瘍直径である）より決定した
。
次に腹膜を組織接着剤（ヒストアクリル）で閉じそして
皮膚を縫合した。
皮膚を縫合した。
処置
物質を第２〜ｌＯ日の各日に予備試験で見出された最大
許容量および最大許容量の！／，を用いて静脈内的に投
与した。
許容量および最大許容量の！／，を用いて静脈内的に投
与した。
測定
移植後第２０日に動物を殺し、腎臓を露出させそして腫
瘍サイズを再び測定した。供試物質の効力は腫瘍増殖の
阻害により決定した。
瘍サイズを再び測定した。供試物質の効力は腫瘍増殖の
阻害により決定した。
相対ｌｌ瘍サイズＶ，はＶｍ − Ｖｔ／ Ｖｏ （
ココテＶｔ ハ実験最終日（第２０日）における腫瘍サ
イズでありモしてＶ０は移植日における腫瘍フィブリン
片のサイズである）を用いて計算した。
ココテＶｔ ハ実験最終日（第２０日）における腫瘍サ
イズでありモしてＶ０は移植日における腫瘍フィブリン
片のサイズである）を用いて計算した。
次に処置群における平均腫瘍サイズの中央値（ｖ７）は
その相当するコントロールの平均腫瘍サイズの中央値（
ＶＣ）と関係があり、モしてＴ／Ｃ％−Ｖｔ／ ＶＣｘ
ｉｏｏが計算される。
その相当するコントロールの平均腫瘍サイズの中央値（
ＶＣ）と関係があり、モしてＴ／Ｃ％−Ｖｔ／ ＶＣｘ
ｉｏｏが計算される。
抗腫瘍効果の統計学的有意性はＷｉｌｃｏｘｏｎ Ｕ
試験を用いて決定した。処置群における相対腫瘍サイズ
をその相当するコントロール群における相対腫瘍サイズ
と比較し、そして腫瘍サイズにおける変化をそれがｐ＜
０．０５で統計学的に有意である場合のみ物質特異的と
みなした。
試験を用いて決定した。処置群における相対腫瘍サイズ
をその相当するコントロール群における相対腫瘍サイズ
と比較し、そして腫瘍サイズにおける変化をそれがｐ＜
０．０５で統計学的に有意である場合のみ物質特異的と
みなした。
結果
第 ３ 表
ＬＸＦ ５２９
（ヒト気管支癌）
ＭＣＦ ７
（ヒト乳癌）
Ｏｖａｒ−６
（ヒト卵巣癌）
２０瀧９／＆９ ７０
３０ ｓｇｌｋｙ ７１
２０ ｍｇ７ｋｇ ６６
３０ １１９／ｋ９ ６５ ｎ．ｓ．２０ ｍ
ｇｌｋｙ ７８ ｎ．ｓ．３０ ｙａｇ／ｋｇ
６６ ＰａＴｕ ８９０２ ２０ ｗａｙ／
ｋｙ ５６（ヒト膵臓癌） ３０ ｒａ
ｙ／ｋｙ ２７ＨＴ ２９
２０ ｍｙ／ｋｇ ７１（ヒト結腸癌）
３０ １１９／ｋ９ ７６ ｎ．ｓ．ｎ．ｓ．
一有意性なし 皮下的に増殖するヒト腫瘍におけるヒト腫瘍増殖の阻害
（ヌードマウス） 試験されたヒト腫瘍は常法により維持しモしてｎｕ／ｎ
ｕのＣＤＩマウスにおいて継代を行った。
ｇｌｋｙ ７８ ｎ．ｓ．３０ ｙａｇ／ｋｇ
６６ ＰａＴｕ ８９０２ ２０ ｗａｙ／
ｋｙ ５６（ヒト膵臓癌） ３０ ｒａ
ｙ／ｋｙ ２７ＨＴ ２９
２０ ｍｙ／ｋｇ ７１（ヒト結腸癌）
３０ １１９／ｋ９ ７６ ｎ．ｓ．ｎ．ｓ．
一有意性なし 皮下的に増殖するヒト腫瘍におけるヒト腫瘍増殖の阻害
（ヌードマウス） 試験されたヒト腫瘍は常法により維持しモしてｎｕ／ｎ
ｕのＣＤＩマウスにおいて継代を行った。
腫瘍をモノクローナル抗体を用いる免疫組織学によりそ
れらのヒト特性についてそれぞれ第３代において試験し
た。腫瘍を滅菌条件下で取り除きそして容量が約１”ｌ
Ｏｍｍ’の小片に切り分けた．１個の腫瘍片を各ヌード
マウスのわき腹に皮下的に移植した．７〜１４日後、腫
瘍片はその周囲の組織の中まで増殖しており、そして腫
瘍サイズは次式：Ｖ−ａＸｂ（上記参照）を用いて２つ
の直径より決定した。
れらのヒト特性についてそれぞれ第３代において試験し
た。腫瘍を滅菌条件下で取り除きそして容量が約１”ｌ
Ｏｍｍ’の小片に切り分けた．１個の腫瘍片を各ヌード
マウスのわき腹に皮下的に移植した．７〜１４日後、腫
瘍片はその周囲の組織の中まで増殖しており、そして腫
瘍サイズは次式：Ｖ−ａＸｂ（上記参照）を用いて２つ
の直径より決定した。
この操作は１週間に２回繰り返し、そして進行性の腫瘍
増殖を有する動物のみをランダムにコントロール群およ
び処置を受ける群とした。
増殖を有する動物のみをランダムにコントロール群およ
び処置を受ける群とした。
１群あたり５匹のマウスを用いた。ランダム化の日を開
始日として、動物を結果の部で示される処置法にしたが
って静脈内的に処置した。各物質について２つの異なる
投与量を用いた．選択された投与量はヌードマウスを用
いての別の実験において各供試物質についてあらかじめ
決定された最大許容量（ ＭＴＤ）と同じである。
始日として、動物を結果の部で示される処置法にしたが
って静脈内的に処置した。各物質について２つの異なる
投与量を用いた．選択された投与量はヌードマウスを用
いての別の実験において各供試物質についてあらかじめ
決定された最大許容量（ ＭＴＤ）と同じである。
２つの腫瘍直径を１週間に２回各マウスについて測定し
そして個々の腫瘍面積を上記の式を用いて計算した。
そして個々の腫瘍面積を上記の式を用いて計算した。
評価
相対腫瘍サイズｖ８およびＴ／Ｃ％は上記のようにして
計算した。
計算した。
抗腫瘍効果の統計学的有意性はＷｉｌｃｏｘｏｎ Ｕ
試験を用いて決定した。処置群における相対腫瘍サイズ
をその相当する同じ実験日のフントロール群における相
対腫瘍サイズと比較した。腫瘍面積における変化をそれ
がｐ＜０．０５で統計学的に有意である場合のみ物質特
異的とみなした． 結果 第４表 キシランボリ Ｂ−１７ １５■／ｂｇＱ
Ｄ９Ｘｉ．ｖ． ６１．４硫酸水素塩
試験を用いて決定した。処置群における相対腫瘍サイズ
をその相当する同じ実験日のフントロール群における相
対腫瘍サイズと比較した。腫瘍面積における変化をそれ
がｐ＜０．０５で統計学的に有意である場合のみ物質特
異的とみなした． 結果 第４表 キシランボリ Ｂ−１７ １５■／ｂｇＱ
Ｄ９Ｘｉ．ｖ． ６１．４硫酸水素塩
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）抑制されていない未分化細胞増殖に基づく疾患の治
療用薬剤の製造のための式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｎは１〜２０の整数好ましくは８〜１０殊に９で
ある）の化合物、または約１，０００〜２０，０００ド
ルトン好ましくは約５，０００〜１２，０００ドルトン
殊に約６，０００ドルトン（＠ｎ＠＝９）の平均分子量
を有する混合物、またはその薬理学的に許容しうる酸付
加塩の使用。 ２）癌または肉腫の治療用薬剤の製造のための請求項１
記載の使用。 ３）腎臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、結腸癌、
膵臓癌、横紋筋肉腫、黒色腫または乾癬の治療用薬剤の
製造のための請求項１記載の使用。 ４）癌遺伝子によりコードされたキナーゼおよび／また
は増殖因子レセプターチロシンキナーゼを阻害するよう
作用する薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使
用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3917982A DE3917982A1 (de) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Verwendung von xylanpolyhydrogensulfaten zur therapie von zellproliferations-bedingten erkrankungen |
| DE3917982.6 | 1989-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0320225A true JPH0320225A (ja) | 1991-01-29 |
Family
ID=6381904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2141746A Pending JPH0320225A (ja) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | 細胞増殖に基づく疾患の治療のためのキシランポリ硫酸水素塩の使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0400586A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0320225A (ja) |
| KR (1) | KR910000170A (ja) |
| AU (1) | AU5617090A (ja) |
| CA (1) | CA2018133A1 (ja) |
| DE (1) | DE3917982A1 (ja) |
| PT (1) | PT94211A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019124363A1 (ja) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬 |
| US11274165B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-03-15 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate, pharmaceutical composition, and anticoagulant |
| US11278485B2 (en) | 2017-05-31 | 2022-03-22 | Oji Holdings Corporation | Moisturizing topical preparation |
| US11286272B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-03-29 | Oji Holdings Corporation | Production method for acidic xylooligosaccharide, and acidic xylooligosaccharide |
| US11312790B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-04-26 | Oji Holdings Corporation | Production method for pentosan polysulfate |
| US11390693B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-07-19 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate and method for producing pentosan polysulfate |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0466315A3 (en) * | 1990-05-30 | 1992-07-01 | Larrian Gillespie | Compositions containing xylan sulphates for affecting growth factor function and for inhibiting fibroblast proliferation |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US6582919B2 (en) | 2001-06-11 | 2003-06-24 | Response Genetics, Inc. | Method of determining epidermal growth factor receptor and HER2-neu gene expression and correlation of levels thereof with survival rates |
| US8080558B2 (en) | 2007-10-29 | 2011-12-20 | Natco Pharma Limited | 4-(tetrazol-5-yl)-quinazoline derivatives as anti-cancer agent |
| FI126211B (en) | 2012-11-09 | 2016-08-15 | Montisera Ltd | Wood-derived hemicelluloses for use in the treatment of lower urinary tract symptoms and disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2543145B1 (fr) * | 1983-03-24 | 1986-10-17 | Sanofi Sa | Nouveaux sulfates de xylanes, leur procede de preparation et leur activite anti-thrombotique et hypolipemiante |
| DE3601136A1 (de) * | 1986-01-16 | 1987-07-23 | Max Planck Gesellschaft | Hemmstoffe der reversen transkriptase fuer prophylaxe und therapie von retrovirus-infektionen in saeugetieren |
-
1989
- 1989-06-02 DE DE3917982A patent/DE3917982A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-05-30 EP EP19900110203 patent/EP0400586A1/de not_active Withdrawn
- 1990-05-31 PT PT94211A patent/PT94211A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-05-31 KR KR1019900007944A patent/KR910000170A/ko not_active Withdrawn
- 1990-05-31 AU AU56170/90A patent/AU5617090A/en not_active Abandoned
- 1990-06-01 JP JP2141746A patent/JPH0320225A/ja active Pending
- 1990-06-01 CA CA002018133A patent/CA2018133A1/en not_active Abandoned
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11286272B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-03-29 | Oji Holdings Corporation | Production method for acidic xylooligosaccharide, and acidic xylooligosaccharide |
| US11312790B2 (en) | 2016-08-31 | 2022-04-26 | Oji Holdings Corporation | Production method for pentosan polysulfate |
| US11274165B2 (en) | 2017-02-28 | 2022-03-15 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate, pharmaceutical composition, and anticoagulant |
| US11278485B2 (en) | 2017-05-31 | 2022-03-22 | Oji Holdings Corporation | Moisturizing topical preparation |
| US11390693B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-07-19 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate and method for producing pentosan polysulfate |
| WO2019124363A1 (ja) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | 王子ホールディングス株式会社 | ポリ硫酸ペントサン及びポリ硫酸ペントサンを含む医薬 |
| KR20200099533A (ko) | 2017-12-20 | 2020-08-24 | 오지 홀딩스 가부시키가이샤 | 폴리황산펜토산 및 폴리황산펜토산을 포함하는 의약 |
| US11344570B2 (en) | 2017-12-20 | 2022-05-31 | Oji Holdings Corporation | Pentosan polysulfate and medicine containing pentosan polysulfate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0400586A1 (de) | 1990-12-05 |
| PT94211A (pt) | 1991-02-08 |
| DE3917982A1 (de) | 1990-12-06 |
| CA2018133A1 (en) | 1990-12-02 |
| AU5617090A (en) | 1990-12-06 |
| KR910000170A (ko) | 1991-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Croix et al. | Impact of the cyclin–dependent kinase inhibitor p27Kip1 on resistance of tumor cells to anticancer agents | |
| Jane et al. | Coadministration of sorafenib with rottlerin potently inhibits cell proliferation and migration in human malignant glioma cells | |
| Stål et al. | Akt kinases in breast cancer and the results of adjuvant therapy | |
| Morton et al. | Leukemia inhibitory factor protects cholangiocarcinoma cells from drug-induced apoptosis via a PI3K/AKT-dependent Mcl-1 activation | |
| US8536303B2 (en) | Polypeptide inhibitors of HSP27 kinase and uses therefor | |
| Masliantsev et al. | Impact of STAT3 phosphorylation in glioblastoma stem cells radiosensitization and patient outcome | |
| JPH0320225A (ja) | 細胞増殖に基づく疾患の治療のためのキシランポリ硫酸水素塩の使用 | |
| JPH04502143A (ja) | 癌診断および管理における自己分泌運動性因子 | |
| Bello et al. | Suppression of malignant glioma recurrence in a newly developed animal model by endogenous inhibitors | |
| TWI741731B (zh) | 一種含西達本胺的抗腫瘤藥物組合物及其應用 | |
| Yu et al. | Effect of chemokine receptor CXCR4 on hypoxia-induced pulmonary hypertension and vascular remodeling in rats | |
| CN110251677A (zh) | 用于治疗肺纤维化的药物组合物及其应用 | |
| Wang et al. | Genome‐wide CRISPR/Cas9 screening for therapeutic targets in NSCLC carrying wild‐type TP53 and receptor tyrosine kinase genes | |
| Seeneevassen et al. | Leukaemia inhibitory factor in gastric cancer: friend or foe? | |
| Li et al. | Exosomal tumor necrosis factor‐α from hepatocellular cancer cells (Huh‐7) promote osteoclast differentiation | |
| Xu et al. | Fraxinellone-mediated targeting of cathepsin B leakage from lysosomes induces ferroptosis in fibroblasts to inhibit hypertrophic scar formation | |
| CN112137999A (zh) | 盐酸决奈达隆在制备抗消化道肿瘤药物中的应用 | |
| Li et al. | HUCMSC‐Derived Exosomes Suppress the Titanium Particles‐Induced Osteolysis in Mice Through Inhibiting CCL2 and CCL3 | |
| Bei et al. | Combined treatment with inhibitors of ErbB Receptors and Hh signaling pathways is more effective than single treatment in reducing the growth of malignant mesothelioma both in vitro and in vivo | |
| CN112979753A (zh) | 一种靶向c-Met的多肽及其应用 | |
| CN116559454B (zh) | Bub1在宫颈癌诊断和治疗中的应用 | |
| Israel | The evolution of clinical molecular genetics: neuroblastoma as a model tumor | |
| KR101385488B1 (ko) | Src 키나제 억제제에 의한 골용해성 병변의 억제 | |
| Wasa et al. | The tumor suppressive effect of angiotensin II type 1 receptor antagonist in a murine osteosarcoma model | |
| Lin et al. | The tumorigenic characteristics of lime-piper betel quid-transformed JB6 cells |