JPH0320265A - アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、広範囲の抗菌力を有するセファロスポリン誘
導体の７位の側鎖として有用な新規アミノチアゾール酢
酸誘導体及びその新規中間体並びにそれらの化合物の製
造法に関するものである。

〔従来の技術〕

本発明者等は先にセファロスボリン誘導体の７位の側鎖
として ｌ）α−ヒドロキシイミノアミノチアゾール酢酸誘導体
（ｉ）をアルキル基Ｒを有するα−ハロ酸誘導体（　ｉ
ｉ　）と強塩基の存在下反応させ、Ｒ基をアルコキシム
部に有する化合物（籠ｉ）を得る；これを光学分割し光
学活性体を得る方法（下記反応式参照）。

《Ｒはアルキル基）を有するアミノチアゾール酢酸基を
持つ化合物が広範囲の抗菌力を有する抗菌剤として有用
であることを見出した。

そして、この７位の側鎖として下記アミノチアゾール酢
酸基を持つ化合物の製法を種々開示した。

（式中、Ｔｒはトリフェニルメチル基．Ｂはカルボン酸
の保護基を示す） ２）光学活性なα−オキシＩＩ（ｉｖ）をトリフェニル
ホスフイン及びジエチル　アゾジカルポキシレートの存
在下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと脱水反応を行いＮ
−アルコキシフタルイミド誘導体（Ｖ）とし、これをヒ
ドラジンで処理しＯ−アルキルヒドロキシアミン銹導体
（ｖｉ）とし、次いでこの化合物をα−オキソアミノチ
アゾール酢ｗ１ｍ導体（ｖｉｉ）と反応することによっ
て光学活性な化合物（　ｉｉｉ　）を得る方法（下記反
応式参照）次いでこの化合物とα一（ヒドロキシイミノ
）一アミノチアゾール酢ｗｉ誘導体（ｉχ）と塩基の存
在下反応させて光学活性な化合物《石》を得る方法（下
記反応式及び特開昭６２−１２６１８９号公報参照）。

（式中、Ｔｒ，　　Ｒ，　Ｂは前記と同一意義を有す）
３〉光学活性なα−オキシ酸（ｉｖ）を塩基の存在下ト
ルエンスルホン酸クロリド又はメタンスルホン酸クロリ
トで処理シ、トルエンスルホン酸エステル又はメタンス
ルホン酸エステル《惰）を得る、（式中、ＭＳはメタン
スルホニル基，Ｔｓ　ハ｝　ルエンスルホニル基を示し
、Ｒ，Ｂは前記と同一意義を有す》。

〔発明が解決しようとする５ａ〕 上述したように、広範囲の抗菌性を有する７位の側鎖に
アミノチアゾール酢酸基を持つセファロスポリン誘．導
体において、７位のアミノチアゾール酢酸基は不斉炭素
を有し、そのため光学活性体とラセミ体とが存在し、抗
菌剤であるセファロスポリン誘導体とするには光学活性
体の置換基のものが生物的活性が強い。そのため、従来
法においては、合戒により得られたアミノチアゾール酢
酸銹導体を光学分割するか、原料に光学活性体を用いて
合戒するかの方法が採用されている。しかＬ，前者は分
割工程が必要で、収率も低下するし、後者は反応中にラ
セミ化が生じ易く、光学活性体を得るには収率も低下す
る等の欠点があった。

本発明はこのアミノチアゾール酢酸誘導体を立体選択的
にかつ工業的に製造し、更にセファロスポリン核に結合
し易い化合物及びその合戒中間体を提供することを目的
とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者等は上記課題を解決する目的で鋭意研究を重ね
たところ、アミノチアゾール酢酸アリルエステルのα位
のオキシムに光学活性なプロピオン酸反応性銹導体を反
応させるとラセミ化することなく高い光学純度の新規化
合物であるアリル（Ｚ）−２−　（２−｝リチルアミノ
チアゾールー４−イル）　−２−　（　（Ｉ　Ｓ）−１
−ジフエニルメトヰシ力ルポニルエトヰシイミノ〕アセ
テートが得られることを見出した。

そして、こ・の化合物を脱アリルして新規化合物である
遊離カルポン酸．カルボン酸のアルカリ金属塩又は４級
アンモニウム塩としてセフエム核と反応し易い化合物を
得ることができることを見出し本発明を完成した。

本発明は下記■．■の化合物及び■，■．■で示される
化合物の製造法である。

■　一般式 《式中、Ｒｌ　は容易に開裂し得るアミノ基の保護基を
示し、Ｒ４．Ｒｉ　はそれぞれ異なって水素原子又はメ
チル基を示し、Ｒ＠はカルポン酸の保護基を示し、Ａは
水素原子，アルカリ金属又は４級アンモニウム塩を示す
） で表される化合物 ■　一般式 で表される化合物にトリフェニルホスフイン又はトリア
ルヰルホスファイト並びにアルカリ金属アルカノエート
又は有機塩基の存在下、パラジウム塩又はパラジウム化
合物を作用させる、一般式（式中、Ｒ　Ｉ　　　Ｒ　４ 義を有す） で表される化合物。

■　一般式 Ｒ′ Ｒ＠は前記と同一意 《式中、Ｒ’　　　Ｒ’　　　Ｒ’，Ｒ“−意義を有す
》 で表される化合物の製造法。

■　一級式 Ｒ’　−ＮＨ−聳一ＭＨＩ　　（ｍ） Ａは前記と同 （式中、Ｒ１　は前記と同一意義を有す）で表される化
合物と一般式 （式中、Ｒ自 義を有す） Ｒ４ Ｒ４ Ｒ＠は前記と同一意 （式中、Ｘは脱離基を示す） で表される化合物を反応させて一般式 ■　一般式 （式中、Ｒｌ　は前記と同一意義を有す）で表される化
合物を得、後この化合物を一般式（式中、Ｘ，Ｒ’．Ｒ
’．Ｒ”ハ前記と同一意義を有す》 で表される化合物と反応させる、一般式（式中、Ｒ２　
は低級アルキル基を示し、Ｒｌ　は前記と同一意義を有
す） で表される化合物をアリルアルコール中で一般式Ｒ’　
−０−　Ｍ”　　　　　　（■）（式中　Ｒ３　は低級
アルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属を示す） で表される化合物と反応させて、一般式《式中、Ｒ’　
，　Ｒ’　，　Ｒ’　，　Ｒ”　ハ前記と同一意義を有
す》 で表される化合物の゜製造法。

《式中、Ｒｌ　は前記と同一意義を有す〉で表される化
合物を得、後この化合物を一級式《式中、Ｒ４　　Ｒ’
，Ｒ＠，Ｘｌｔ前記と同一意義を有す） で表される化合物と反応させる一般式 く式中、Ｒｌ　．　Ｒ４　．　Ｒ＠　，　　Ｒ＠　は前
記と同一意義を有す》 で表される化合物の製造法。

本発四の一般式（１）で表される化合物のＲｌは化学合
戒において通常に使用される容易に開裂し得るアミノ基
の保謹基で、トリチル基．ホルミル基，アセチル基，ｔ
−ブトキシ力ルポニル基．２．２．２−｝リクロルエト
キシ力ルポニル基．ペンジルオキシカルボニル基，ｐ−
メトキシペンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。

また、Ｒ●はペニシリン．セファロスポリンの化学で用
いられるカルボン酸の保護基で、メチル基．エチル基．
ｔ−ブチル基，２．２．２−｝リクロルエチル基．２−
トリメチルシリルエチル基．ベンジル１＆＊ｐ−ニトロ
ベンジル基．ｐ−メトキシベンジル基．ジフェニルメチ
ル基等が挙げられる。

Ａは水素原子、ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属
、トリエチルアミン．Ｎ−メチルモルホリン．Ｎ−メチ
ルピロリジン．Ｎ−メチルピペリジン等の有機塩基がア
リル化された４級アンモニウム塩である。

一般式（１）で表される化合物の代表的な化合物として
は次のような化合物が挙げられる。

（Ｚ）−２−　（２−｝リチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−　（　（Ｉ　Ｓ）−１−ジフェ・ニルメト
キシ力ルポニルエトキシイミノ〕酢酸。

（Ｚ）　−２−　（２−｝リチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（（Ｉｓ）−１−ジフェニルメトキシカ
ルポニルエトキシイミノ〕酢酸カリウム塩。

（Ｚ）−２−　（２−　｝リチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−　（　（ＩＲ）−１−ジフェニルメトキ
シカルボニルエトキシイミノ〕酢酸。

（Ｚ）　−２−　（２−｝リチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（（Ｉｓ）−１−ジフエニルメトキシ力
ルポニルエトキシイミノ〕酢酸Ｎ−アリルーＮ−メチル
ビロリジニウム塩。

本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物のＲ１Ｒ＠は
一般式（１）で表される化合物と同様の保護基が用いら
れる。

一般式（ＩＩ）で表される化合物の代表的な化合物とし
ては次のようなものが挙げられる。

アリル　　（Ｚ）−２−　（２−｝リチノレアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（Ｉｓ）−１−ジフェニル
メトキシカルボ゛ニルエトキシイミノ〕アセテート。

７リル　（Ｚ）−２−　（２−トリチノレアミノチアゾ
ールー４−イル）−２−　（　（ＩＲ）−１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルエトキシイミノ〕アセテート。

本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する第
一の方法は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と一般
式（ｒＶ）で表される化合物を反応させて一般式（Ｖ）
で表される化合物を製造する第１工程と、この工程で得
られる一般式（Ｖ）で表される化合物と一般式（Ｖｌ）
で表される化合物を反応させて一般式（ＩＩ）で表され
る化合物を製造する第２工程よりなる。これを反応式で
示せば次の通りである。

第１工程 Ｒｌ　−ＮＨ″−　ｇ・−　Ｎ，璽Ｃ （式中、Ｒ’　，　Ｘは前記と同一意義を有す）一般式
（ＩＩＩ）のチオ尿素誘導体のＲゝのアミノ基の保謹基
は先の一般式（【〉で表される化合物の保護基と同様な
基である。

一般式（ＩＶ）のアリル　３−オキソー２−（ヒドロヰ
シイミノ）ブチレート銹導体のＸで示される脱離基は塩
素．臭素．沃素等の一％ロゲン原子、メタンスルホエル
オキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオヰシ基、ト
ルエンスルホニルオキシ基等の基である。

この反応は通常、有機溶媒中或いは含水有機溶媒中で塩
基を用いて店い温度範囲で実施することができる。

この反応に使用する塩基としては、ビリジン．Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機塩基、酢酸ナトリウム．酢酸
カリウム等の塩等である。また、溶媒としては、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド．Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド．ジメチルスルホキシド．クロロホルム．．塩化メチ
レン８酢酸エチル．アセトン．アセトエトリル，ジオキ
サン．メタノール．エタノール等である。

この反応で得られる一般式（Ｖ）で表される化合物は一
般に反応液よｄｊＩｌ離することなく次の第２工程に使
用する。

第２工程 （式中、Ｒｌ　，　　Ｒ’　，　　Ｒ’　　　Ｒ’　，
　　ＸｌｔｌＩＪ記ト同一意義を有す》 本方法に使用する一般式（ＩＶ）で表されるブロピオン
酸エステル縛導体のＲ４．Ｒｉ　はＲ４　が水素原子の
場合はＲＳ　はメチル基であり、Ｒ４　がメチル基の場
合はＲ′　は水素原子である。そして、Ｘで示される脱
離基は先の第１工程の一般式（ＩＶ）で表される化合物
の脱ｍ基と同様の基である。

この化合物は本方法においては光学活性体を使用する。

そして、この化合物は例えば、光学活性な（Ｓ）一乳酸
のエステルユから下記反応式によって、それぞれ所望す
る鏡像体を製造することができる。

０， ５ （式中、Ｒ゜はカルポン酸の保護基を示し、Ｒ”は水素
原子又はフェノキシメチル基を示す）光学活性でかつ安
価な乳酸から合戊できる（Ｓ）一乳酸エステル１を蟻酸
或いはフェノキシ酢酸とトリフェニルホスフィンの存在
下、ジエチル　アゾジ力ルポキシレートを用いて反応す
ると、α炭素上で反転した（Ｒ）一乳酸エステル銹導体
２が得られる。

この化合物は常法によって加水分解すると（Ｒ）一乳酸
エステル３が高収率で得られる。

更に、これらの（Ｓ）一乳酸エステルｌ及び（Ｒ）一乳
酸エステル３をジメチルホルムアミドを溶媒として低温
で塩化スルフリルで処理すると反転を伴うクロル化が生
じ、（Ｓ）一乳酸エステルｌカラｌｔ　（Ｒ）　−２−
９ロルプロピオン酸エステル１が、また（Ｒ）一乳酸エ
ステルユからは（Ｓ）−２−クロルプロピオン酸エステ
ル５がそれぞれ得られる。

この第２工程の反応は、通常Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド，ジメチルスルホキシド等を溶媒とし、無水炭酸カ
リウム．無水炭酸ナトリウム．炭酸水素カリウム．炭酸
水素ナ｝　＋７ウム等の塩基の存在下、０〜６０℃の温
度範囲、好適には４０℃前後で実施する。

本発明の一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造する第
二の方法は、一般式《■）で表される化合物をアリルア
ルコール中で一般式（■》で表される化合物−を反応さ
せて一級式（Ｖ）で表される化合物を製造する第１工程
と、この一毅式（Ｖ）で表される化合物と一般式（ｌで
表される化合物を反応させて一般式（ｎ）で表される化
合物を製造する第２工程よりなる。これを反応式で示せ
ば次の通りである。

第１工程 ＋　　１１，Ｃ　＝ＣＨ−Ｃ｝ＩｔＯＨ（式中、Ｒｌ　
，　Ｒ″は低級アルキル基．Ｍはアルカリ金属を示し、
Ｒｌ　　は前記と同一意義を有す）一般式（■）で表さ
れる化合物のＲｌ　のアミノ基の保護基は先の一般式（
１）で表される化合物の基と同様の基である。Ｒ倉はカ
ルボン酸の保護基であり、メチル基．エチル基．ｎ−プ
ロビル基．イソブチル基．ｎ−ブチル基等の低級アルキ
ル基である。

一般式（■）で表される化合物はアルカリ金属アルコヰ
シドであり、ナトリウムメトキシド．ナトリウムエトヰ
シド，ナトリウムｔ−ブトキシド．カリウムメトヰシド
．カリウムｔ−ブトキシド．リチウムメトキシド等であ
る。

この反応は、通常アリルアルコールを溶ａｆｆ（８〜２
０倍ｆｆｉ）　一般式（■）で表されるアルカリ金属ア
ルコキシドを触媒ｆｆｌ（１／５０〜１７５当量〉を用
いて、室温乃至１００℃の温度範囲で実施することがで
きる。好適には、アリルアルコール１２倍量、ナトリウ
ムエトキシド３　／１００当量を用いて６０℃で４時間
程で反応が終了する。

この反応により得られる一般式（Ｖ）で表される化合物
は次の第２工程に使用される。

本方法の第２工程は前記第一の方法の第２工程と同様で
ある。

以上の方法により得られた一般式（ＩＩ）で表される化
合物は新規化合物であり、かつ広範囲の抗菌性を有する
セファロスポリン銹導体の７位の側鎖の導入化合物であ
る一般式（１）で表される化合物の中間体として有用な
化合物である。

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法
は、上記の如くして得られた一般式（ｎ）で表される化
合物からアリル基を開裂し、一般式（１）で表されるカ
ルボン酸のアルカリ金属塩，４級アンモニウム塩又は遊
離のカルボン酸を製造する。これを反応式で示せば次の
通りである。

《式中、Ｒ’　，　Ｒ’　，　Ｒ’　．　Ｒ＠，　Ａは
前記と同一意義を有す） この反応は、トリフェニルホスフィン又はトリアルヰル
ホスファイトとパラジウム塩の共存により形威されるト
リフェニルホスフイン又はトリアルヰルホスファイトと
パラジウム金属の錯体或いはテトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウムと、酢酸ナトリウム．２−エチルへ
キサン酸ナトリウム．２−エチルヘキサン酸カリウム等
のアルカリ金属アルカノエート或いはトリエチルアミン
．Ｎ−メチルモルホリン，Ｎ−メチルピペリジン等の有
機塩基の存在下で反応させる。この反応は通常、酢酸エ
チル．塩化メチレン等の不活性溶媒中で、Ｏ〜１００　
℃の温度において実施される。

この反応において、生威する一般式（１）で表される化
合物ば、反応液中にアルカリ金属アルカノエートを用い
た場合は、アルカリ金属塩が生成し、有機塩基を用いた
場合には、その塩基がアリル化された第４級アンモニウ
ム塩として単離される。また、これらの塩を酸処理すれ
ば遊離の酸として単離し得る。

以上の如くして得られた一般式（１）で表される化合物
は、新規化合物であり広範囲の抗菌性を有するセファロ
スポリン銹導体の７位の側鎖に導入される有用な化合物
である。

次に本発明の実施例並びに本発明の方法の中間体である
一般式（Ｖｌ）で表されるプロピオン酸エステル銹導体
の製造例を挙げて、更に本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれにより限定されるものではない。

〔実施例〕

実施例　ｌ セテート Ｎ−｝リチルチオ尿素１０ｇとアリル　４−クロルー３
−オキソー２−ヒドロキシイミノブチレート？，１５ｇ
とをジメチルホルムアミド５０−に溶解し、ビリジン２
．７５−を加え、３０℃で４時間攪拌する。

反応液を酢酸エチル１５０−と水１５０−の混液に注入
し、ｐＨ２．０に調整後有機層を分液する。

この有機層を水洗．乾燥後、溶媒を溜去し、残留物を酢
酸ブチルで結晶化すると標記化合物６．８９ｇが得られ
る。

融点＝１８７　〜１８９　℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣｌ＊）　　δ： ４．７３（２Ｈ，ｓ）　、５．１５（ＩＨ，ｎ）　、５
．３３（１Ｍ，ａ＋）、５．　９０（ＩＨ，　ｓ）　、
？．　１０〜７．４０（１５Ｂ，＋＋＋）実施例　２ ７Ｑル　（Ｚ）−２−　（２−ペンジルオキシカルポニ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ実施例１のＮ
−｝ＩＪチルチオ尿素をＮ−ペンジルオキシ力ルポニル
チオ尿素に換えて同様に処理すると標記化合物が得られ
る。

ＮＭＲ（ＯＭＳＯ−ｄ，）　　ａ　： ４．　７５（２Ｈ，ｏ）　、５．　２２（２Ｈ，　ｓ）
　、５．　３０（２ｔｌ，ｎ）、５．　８８（ＩＩＩ，
　ｍ）　、７．　３６（５Ｈ，　ｓ）　、７．　４２（
ｉｌｌ，　ｓ）、１１．　８　（ＩＩＩ．　ｓ）　、１
２．　０　（ＩＩＩ，　ｓ）実施例　３ 実施例ｌのＮ−｝！）チルチオ尿素をＮ−　（２．２．
２−｝リクロルエトキシカルポニル）チオ尿素に換えて
同様に処理すると標記化合物が得られる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ，）　　δ：４．　７７（
２Ｈ，　ｍ）　、４．　９７（２Ｈ，　ｓ）　、５．　
３０（２Ｈ，　＊）、５．　９０（１１，ｓ）　、７．
　４８（１８，　ｓ）　、１１．　９（ＩＨ，　ｓ）、
１２，　Ｏ　（Ｉ　Ｈ，　ｓ） 実施例　４ セテート エチル　（Ｚ）−２−　（２−｝リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセテート６４
ｇをアリルアルコール７７０　Ｗｄｌに加え、６０℃に
加温して溶解する。この溶液にナトリウムエトキシド０
．　３３　ｇを加え、同温度で４時間｛Ω拌後、反応液
を濃縮する。

残留物にトルエン２００　ＷＩｌを加え再濃縮後、析出
する粗生底物を濾取する。これを塩化メチレン３８０一
に溶解し、水洗後濃縮し、酢酸エチル２００−を加え再
濃縮する。

析出する結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、４０℃で
減圧乾燥すると標記化合物５１ｇが得られる。

実施例　５ メトヰシ力ルポニルエトヰシイミノ〕酢酸（ａ） アリル　（Ｚ）−２−　（２−｝リチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロヰシイミノアセテート５０
ｇをジメチルスルホキシド２６０−に溶解し、ジフェニ
ルメチル　（Ｒ）一クロルブロピオネート３２ｇ，粉末
の無水炭酸カリウム２９ｇを加え、４０℃で４時間把拌
する。

この反応液を酢酸エチル４００　ＩＬ１！、水４００　
ａｔ！の混液に注入し、有機層を分液する。この有機層
をｌＯ％食塩水で洗浄し、ｍ縮するとアリル　（Ｚ）　
一２−（２−トリチルアミノチアゾールー４−イル）−
２−　（　（Ｉｓ）−１−ジフェニルメトキシ力ルポニ
ルエトキシイミノ〕アセテートが油状物として得られる
。

この化合物はこれ以上精製することなく、次の反応に用
いるが、ｆＪａ％Ｌた場合の物性を以下に示す。

Ｍ　Ｎ　Ｒ　（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．５０（３Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．０３１１ｚ）　　、４．
７５（２Ｈ，ｍ）、４．９３（ｌＨ．Ｑ．Ｊ＝７．０３
｝１ｚ）　　、５．２５（２Ｍ，ａ＋）、５．　８０（
ＩＨ．ｓ）　、６．　５１（ＩＨ．　ｓ）　、６．　８
９（ＩＨ，　ｓ）、７．ｌＯ〜７．　５０　（２５Ｈ．
　ｍ）（ｂ） 上記化合物を酢酸エチル２５０　ｍｌに溶解し、窒素気
流下テトラヰストリフェニルホスフィンパラジウム０．
２７ｇを含む塩化メチレン溶液を加え、室温で３０分間
攪拌し、次いで２−エチルヘヰサン酸カリウム１９．　
２　ｇを含む酢酸エチル溶液８７ｒＩｄｌを加え１時間
魔拌する。

この反応液にエチルアルコール５００　ｍｌヲ加え、５
℃で一夜攪拌し、析出した結晶を濾取すると（Ｚ）−２
−　（２−｝リチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−　（　（１３）−１−ジフェニルメトヰシ力ルポニル
エトキシイミノ〕酢酸カリウム塩が得られる。

この化合物を塩化メチレン５００−に溶解し、水２５０
　ＩＲｌヲ加えて水冷下２Ｎ−塩ＲテｐＨ２．Ｏ　ｔ：
ｍ整後分液する。

次いで有機層を水洗後３５０−に濃縮し、ｎ−ヘキサン
７００ＩＩＩＪ！を加え、一夜攪拌し晶出する結晶を濾
取すると（Ｚ）−２−（２−｝リチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−　（　（Ｉｓ）−１−ジフェニルメ
トキシ力ルポニルエトキシイミノ〕酢酸５３ｇが得られ
る。

融点＝１３５〜１３７　℃（分解） 〔α）　Ｄ　　：　−１０．２　（　Ｃ　５．０　．　
ＣＨＣ１ａ）ＭＮＲ　（ＣＤＣ１３）δ： １．　５０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．　０３１｛ｚ）
　、５．　０５　（ＩＨ．　Ｑ．　Ｊ＝７．　０３Ｈｚ
）６．　６２（Ｉｌｌ，　ｓ）　、６．　９０（ＩＨ，
　ｓ）　、７．　００〜７．４０（２６Ｈ，ｓ）実施例
　６ 実ｍ例５のジフェニルメチル　（Ｒ）一クロルプロピオ
ネートの代わりにこの化合物の光学異性体である（Ｓ）
体を用いて、同様に処理すると標記化合物が得られる。

〔α）　ｏ　　：　　＋９．８０（　ｃ　５．０　，　
　ＣＨＣＩ，）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩ３）　　　δ；
１．　５３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．　０５１Ｉｚ）
　　、５．　０７　（ＩＨ．　Ｑ，　Ｊ＝７．　０５Ｈ
ｚ＞６．６０（ＩＨ，ｓ）　、６．９３（ＩＨ．ｓ）　
、７．００　〜７．４０（２６Ｈ，ｍ）参考例　１ ジフェニルメチル　（Ｒ）−２−才キシブロピオネート ジフェニルメチル　（Ｓ）−２−オキシプロピオネー｝
８．０　　ｇ，　　フェノヰシ酢酸４．９　　ｇ．　　
｝リフェニルホスフィン９．８ｇをテトラヒドロフラン
２０〇一に溶解後、水冷下ジエチル　アゾジカルボキシ
レー｝７．６　ｇを加え、ｌ５時間攪拌する。

この反応液を濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン２０〇一に
溶解すると、トリフェニルホスフィンオキシドの結晶が
析出する。この結晶を濾別し、濾液をｆｌ８３．　Ｏの
酸性水．炭酸水素ナ｝　１３ウム水．水で順次洗浄後、
濃縮するとジフェニルメチル《Ｒ）−２−（フェノキシ
アセトキシ）プロピオネートが油状物として得られる。

この生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用い
るが、精製した場合の物性を示す。

〔α）　ｎ　　：　＋２９　（Ｃ　５．０　．ＣＨＣ１
３）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．　４７　（３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝６．　８１Ｈ２）　
、４．　６２（２Ｈ．　ｓ）、５．　３０　（Ｉｌｌ，
　Ｑ，　Ｊ＝６．　８１ｔｌｚ）　　、６．　１０　〜
７．　４０　（１６Ｈ，　ｍ）上記生戊物をメタノール
１００−に溶解後、２５％アンモニア水１．４−を加え
、室温で１時間攪拌する。反応液をｐＨ７．　０　に調
整後濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗する。

この抽出液を乾燥後濃縮し、残留物をイソプロビルエー
テルから結晶化すると標記化合物５．６　ｇが得られる
。

融点＝８０〜８２℃ 〔α）　ｏ　：　＋９．１　（　Ｃ　５．０　．ＣＩＩ
Ｃ１ｓ）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩｓ）　　　δ：１．　
４６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．　８１Ｈｚ）　、２．
　７８　（ｌｌｔ，　ｄ，　Ｊ＝５．　２８１１ｚ）、
４．　３６（ｉｌｌ，　ｄｑ，　Ｊ＝５．　２８．　６
．　８１８Ｚ）　　、６．　９３（ＩＨ．　Ｓ＞、７．
２０〜７．４０　（ＩＯＨ，　ａ＋）参考例　２ ジフェニルメチル　（Ｒ）−２−クロルブロピオネート ジフェニルメチル　（Ｓ）　−２−オヰシブロビオネー
ト４．０ｇをジメチルホルムアミド２０−に溶解後、−
５０℃で塩化スルフリル２．５３ｇを滴下し、−５０〜
−４０℃で３０分間、−４０〜２５℃で１時間把拌する
。

反応液を炭酸水素ナトリウｌ−５．９ｇを含有ずる酢酸
エチル４０−と水４０−の混液に注入し、３０分間皿拌
後、分液する。

この抽出液を飽和食塩水、水で順次洗浄し、乾燥後濃縮
する。残留物をイソプロビルアルコールから結晶化する
と標記化合物３．３ｇが得られる。

融点：５７〜５９℃ 〔α）　ｏ　　：　＋７．８　　（Ｃ　５．０　，ＣＨ
ＣＩｓ）Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤＣＩｓ）　　δ： １．　ＴＯ　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．　０３Ｈｚ）　
、４．　４８　（ＩＨ．　Ｑ．　Ｊ＝？．　０３Ｈｚ）
、６．　８９（ＩＨ，　ｓ）　、７．　２０〜７．　４
０　（ＩＯＨ，　ｍ）参考例　３ ジフェニルメチル　（Ｓ）−２−クロルプロピオネート 実施例゛８のジフェニルメチル　（Ｓ）−２一オキシブ
ロピオネートの代わりにジフェニルメチル（Ｒ）−２−
オキシブロピオネートを用いて同様に処理すると、標記
化合物が得られる。

融点：５７〜５９℃ 〔α）　Ｄ　　：　−７．６　（Ｃ　５，０　，ＩＪＩ
ｃＩｓ）〔発明の効果〕 本発明は広範囲の抗菌性を有するセファロスボリン誘導
体の７位の側鎖を構戒する新規の化合物並びに、その化
合物を光学純度を高く、しかも工業的に有利に製造する
方法を提供する極めて有用な発明である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は容易に開裂し得るアミノ基の保護基を
   示し、Ｒ＾４，Ｒ＾５はそれぞれ異なって水素原子又は
   メチル基を示し、Ｒ＾６はカルボン酸の保護基を示し、
   Ａは水素原子、アルカリ金属又は４級アンモニウム塩を
   示す） で表される化合物。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は容易に開裂し得るアミノ基の保護基を
   示し、Ｒ＾４，Ｒ＾５はそれぞれ異なって水素原子又は
   メチル基を示し、Ｒ＾６はカルボン酸の保護基を示す） で表される化合物。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は容易に開裂し得るアミノ基の保護基を
   示し、Ｒ＾４，Ｒ＾５はそれぞれ異なって水素原子又は
   メチル基を示し、Ｒ＾６はカルボン酸の保護基を示す） で表される化合物にトリフェニルホスフィン又はトリア
   ルキルホスファイト並びにアルカリ金属アルカノエート
   又は有機塩基の存在下、パラジウム塩又はパラジウム化
   合物を作用させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは水素原子、アルカリ金属又は４級アンモニ
   ウム塩を示し、Ｒ＾１，Ｒ＾４，Ｒ＾５，Ｒ＾６は前記
   と同一意義を有す） で表される化合物の製造法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は容易に開裂し得るアミノ基の保護基を
   示す） で表される化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは脱離基を示す） で表される化合物を反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記と同一意義を有す） で表される化合物を得、後この化合物を一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４，Ｒ＾５はそれぞれ異なって水素原子又
   はメチル基を示し、Ｒ＾６はカルボン酸の保護基を示し
   、Ｘは前記と同一意義を有す） で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１，Ｒ＾４，Ｒ＾５，Ｒ＾６は前記と同一
   の意義を有す） で表される化合物の製造法。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は容易に開裂し得るアミノ基の保護基を
   示し、Ｒ＾２は低級アルキル基を示す）で表される化合
   物をアリルアルコール中で一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は低級アルキル基を示し、Ｍはアルカリ
   金属を示す） で表される化合物と反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は前記と同一意義を有す） で表される化合物を得、後この化合物を一般式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４，Ｒ＾５はそれぞれ異なって水素原子又
   はメチル基を示し、Ｒ＾６はカルボン酸の保護基を示し
   、Ｘは脱離基を示す） で表される化合物と反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１，Ｒ＾４，Ｒ＾５，Ｒ＾６は前記と同一
   意義を有す） で表される化合物の製造法。