JPS6110569A - ２−（２−アミノチアゾ−ル）−酢酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−（２−アミノチアゾール）−酢酸誘導体
（Ｉ）の製造法に関する。

この化合物は、ヒドラジンを作用させることによシ、選
択的に低級アルキルエステルの方が、ヒドラジッドとな
る。

反応式で表わすと、下記の通シである。

？Ｈ３ （１，） Ｕ３ ０−ＣＨ−ＣＯＮＨ−ＮＨ２ （ＩＩ） （但し、記号は後記の通シ） 化合物（４）は、本発明者によシ発見された、新規なβ
−ラクタム系抗生物質の中間体であシ、ジたがって、そ
の原料化合物である（Ｉ）は重要な化合物であシ、その
工業的製法の確立が強く望まれている。

本発明者等は、鋭意研究の結果、以下に述べる優れた製
法を発見した。即ち、工業薬品として安価に入手出来る
４−クロル−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔブチルエステルを
、酢酸中、亜硝酸ナトリウムを反応させると容易紀得ら
れる、４−クロル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ
酢酸エステルをは、低級アルキル基を意味する）で表わ
される化合物を、塩基性物質の存在下に反応させ、一般
式（但し記号は前記の通シ） で表わされる化合物を生成させ、次にチオ尿素を反応さ
せることよシなる化合物（１）の製造法である。

本発明方法を反応式によシ説明するとすると、下記忙よ
シ説明される。

ＣＨ３ Ｈ （ＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＩＶ）■ （■） ＣＨ。

０−ＣＨ−ＣＯＯＲ’ （Ｉ） （但し、記号は前記の通り） 本発明の実施に際しては、式（Ｉｌｌ）で表わされる化
合物１モルに対し、式（ＩＶ）で表わされる化合物１〜
２モル使用するのが適している。反応は、有機溶媒中で
行われるが、特忙望ましい溶媒としては、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル等である。塩基性物質としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムが使用
される。

反応温度は一１０〜３０℃が望ましい。反応時間は、３
０分から数時間で終了するが、薄層クロマトグラフィー
又は、ガスクロマトグラフィーによシ、確認するのが舅
ましい。

次に、化合物（Ｖ）とチオ尿素の反応は、有機溶媒又は
有機溶媒と水の混合溶媒中で塩基性物質の存在下で行わ
れる。この場合の有機溶媒として、通常メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド等である。

塩基性物質としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、
ギ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム２炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、ジメチルアニリン等であシ、これらを
加えることによシ、選択的にシン体を得ることができる
。反応は、通常室温で進行し、１時間から６時間で終了
する。しかし、反応時間を短縮するために、３０〜６０
℃に加温させることも可能である。反応の終了は、薄層
クロマトグラフィーによシ確認するのが望ましい。

反応後は、通常公知の方法で取シ出され、必要によシ再
結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製される。

以下、上記工程による本発明方法を実施例によシ説明す
る。

参考例 ４−クロル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔ
ｅｒｔブチルエステルの製法 ４−クロル−３−オキソ酪酸ｔｅｒｔプチルエズテ＃３
８．５３ｇ（０，２ｍｏｌ　）′ｆ：氷酢酸２００ｄに
溶解し、これを水冷下に攪拌しながら、亜硝酸ナトリウ
ム１７．２５．！ｉ’（０，２５ｍｏｌ）、水１７０Ｗ
Ｌｌよシなる溶液ｖｉ−１時間で滴下する。

反応温度は５〜１０℃に保つ。滴下終了後、同温度で３
時間攪拌した後反応液に水５００ｍ１’ｉｉ加えて、エ
ーテル８００ＷＬｌで抽出する。これ全水洗した後、飽
和食塩で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶
媒を留去して４０．８　ｆｉの淡黄色油状物を得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２，）ｐｐｍ １．５１（ｓ、９Ｈ） ４．６１　（ｓ　、　２□Ｈ） 実施例１ ４−クロル−２−エトキシカルがニルメトキシイミノ−
３−オキソ酪酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成Ｈ３ Ｏ−ＣＨ２−Ｃ００Ｃ２Ｈ５ ４−クロル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔ
ｅｒｔブ≠ルエス≠ル５．５４　、ｌｉ’　（２５ｍｍ
ｏｌ　）をジメチルホルムアミド４０１１ＬｌＫ溶解し
、水冷下忙ブロム酢酸エチル５．０１９　（３０ｍｍｏ
ｌ　）、炭酢カリウム３．４５５ｇ（３０ｍｍｏｌ　）
ｆ、加え、５０分間攪拌する。次に反応液に、エーテル
３００ｍ１ｌ’に加え、ろ過し、ろ液を水洗、更に飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶
媒を留去する。得られた油状物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカダル１３０ｇ溶出液クロロホルム）で精製
することによシ、４．８６．９の目的物を得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）ｐｐｍ １．３０　（ｔ　、　３Ｈ） １．５７（ｓ、９Ｈ） ４．２７（ｑ、２Ｈ） ４．５８（ｓ、２Ｈ） ４．８２（ｓ、２Ｈ） 実施例２ ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イ°ル）
−２−エトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸ｔｅｒｔ
ブチルエステル（シン体）の合成Ｈ３ 一チオ尿素２．２８４９　（３０ｍｍｏｌ　）、酢酸ナ
トリウム１．６４．ｌｉ’（２０ｍｍｏｌ）ｔエタノー
ルｌＱｍＡ’。

水２０ゴの混液に溶解する。これに、４−クロル−２−
エトキシカルがニルメトキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔ
ｅｒｔブチルエステル４　、ｌｉ’　（１３ｍｍｏｌ　
）、エタノール１０ＷＬｌ！の溶液を加え、室温で１．
５時間攪拌する。次に反応液に水１００Ｆｎｌｔ−加え
、酢酸エチル２００　ｍｌで抽出し、水洗、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシラ・ムで乾燥し溶媒を留去
すると、油状物が得られ、放置すると結晶化する。

これｔ、ｎ−へキサン、イソプロピルエーテルの混液に
加え、洗浄し、結晶を戸数し乾燥する。収量２．７５ｇ
、淡黄色結晶、融点９２〜９３、℃ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２）ｐｐｍ １．２８（ｔ、３Ｈ） １．５９（ａ、９Ｈ） ４．２４（ｑ、２Ｈ） ４．６８（ｓ、２Ｈ） ６．３２（ｓ、２Ｈ） ６．６３（ｓ、ＩＨ） 実施例３ ４−クロル−２−（１−エトキシカル？ニルエトキシイ
ミノ）−３−オキソ酪酸ｔａｒｔブチルエステルの合成 ＣＨ３ 」 ０−ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５ ＣＭ。

４−クロル−２−ヒＰロキシイミノー３−オキソ酪酸　
ｔｅｒｔブチルエステル５．５４１１　（２５ｍｍｏｌ
　）をジメチルホルムアミド４０ｄに溶解し、水冷下に
２−７’ｏＡノロピオン酸：Ｘ−ｆル４．５３　Ｉｉ（
２５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２．６５　、ｌｉ’　
（２５ｍｍｏｌ　）　ｆ加え、水冷下４５分間攪拌する
。以下実施列１と同様に処理し、目的物６．２４　、ｌ
ｉ’　を油状物として得たＯ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　ｐ　ｐｍ ｌ、１６〜１．４０（ｍ、、６Ｈ） １．５７　　　　　　（ａ、９Ｈ） ４．１８　　　　　（ｑ、２Ｈ） ４．５２　　　　　（ｓ、、２Ｈ） ４．７０　　　　　（ｑ、ＩＨ） 実施例４ ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−
２−（１−エトキシカルがニルエトキシイミノ）９酸ｔ
ｅｒｔブチルエステル（シン体）の合成Ｈ３ Ｏ−ＣＨ−ＣＯＯＣ２Ｈ５ ＣＨ。

チオ尿素２．２８４ｇ（３０鵬ｏ１　）酢酸ナトリウム
１．６４１！（２０ｍｍｏｌ　）　ｆｘタノール１０ｄ
１水２０ａ／の混液に溶解する。これに、４−クロル−
２−（１−エトキシカルがニルエトキシイミノ）−３−
オキソ酪酸ｔｅｒｔブチルエステル５．５４３Ｊｉｌ、
エタノール１．０ｌｌＩ７の溶液を加え、室温で５時間
攪拌する。以下、実施例２と同様に処理し、目的物３．
２６．９を淡黄色結晶として得た。融点１２８〜１２９
　℃ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ２，）ｐｐｍ １．２３（ｑ、３Ｈ） １．４６（ｄ、３Ｈ） １．５８（ｓ、９Ｈ） ４．２０（４，２Ｈ） ４．７３（ｑ、ＩＨ） ６．５８（ｓ、ＩＨ） ６．７０（＋ｓ、２Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ４−クロル−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸ｔ
   ｅｒｔブチルエステルと、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（但しＲは水素又はメチル基、Ｒ′は低級アルキ
   ル基を意味する）で表わされる化合物を、塩基性物質の
   存在下に反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し記号は前記の通り） で表わされる化合物を生成させ、次にチオ尿素を反応さ
   せることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し記号は前記の通り） で表わされる化合物の製造法。