JPH07103117B2 - ４―アミジノ クロマン及び４―アミジノピラノ（３，２―ｃ）ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents
４―アミジノ クロマン及び４―アミジノピラノ（３，２―ｃ）ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物Info
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- JPH07103117B2 JPH07103117B2 JP2300930A JP30093090A JPH07103117B2 JP H07103117 B2 JPH07103117 B2 JP H07103117B2 JP 2300930 A JP2300930 A JP 2300930A JP 30093090 A JP30093090 A JP 30093090A JP H07103117 B2 JPH07103117 B2 JP H07103117B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明の目的は、４−アミジノ クロマン及び４−アミ
ジノピラノ（3,2−ｃ）ピリジン誘導体、その製法及び
それを含む薬学的組成物である。該誘導体は、抗高血圧
性及び抗不整脈性活性を有する。
ジノピラノ（3,2−ｃ）ピリジン誘導体、その製法及び
それを含む薬学的組成物である。該誘導体は、抗高血圧
性及び抗不整脈性活性を有する。
［従来の技術］ ベルギー特許第829,611号明細書は、抗高血圧性活性を
有する３−クロマノール誘導体の全シリーズを指摘して
いる。これらの誘導体は、４位置にNR1R2［式中、R1は
水素又は場合によって置換された炭化水素基であり、R2
2は水素又はアルキルであり、NR1R2は場合により１又は
２のメチル基で置換され又は置換されていない３ないし
８原子の複素環である］の存在、及び場合により６位置
又は７位置に多数の置換基の存在によって特徴付けられ
る。
有する３−クロマノール誘導体の全シリーズを指摘して
いる。これらの誘導体は、４位置にNR1R2［式中、R1は
水素又は場合によって置換された炭化水素基であり、R2
2は水素又はアルキルであり、NR1R2は場合により１又は
２のメチル基で置換され又は置換されていない３ないし
８原子の複素環である］の存在、及び場合により６位置
又は７位置に多数の置換基の存在によって特徴付けられ
る。
欧州特許出願第273,262号明細書は、次の式のクロマン
誘導体を記載している。
誘導体を記載している。
式中、特に Ｒ′5は、２−ピリドン−１−イル、２−ピリダジノン
−１−イル、２−ピリミドン−１−イル、６−ピリミド
ン−１−イル、２−ピラジノン−１−イル、２−チオピ
リドン−１−イルのような複素環基であって、該基は部
分的に水素化されるか、置換されるか又は置換されてい
ない、 Ｒ′3は、OH又はOCOCH3を表わし、 Ｒ′4は、水素を表わすか、又はＲ′3及びＲ′4が共に
結合を形成する。
−１−イル、２−ピリミドン−１−イル、６−ピリミド
ン−１−イル、２−ピラジノン−１−イル、２−チオピ
リドン−１−イルのような複素環基であって、該基は部
分的に水素化されるか、置換されるか又は置換されてい
ない、 Ｒ′3は、OH又はOCOCH3を表わし、 Ｒ′4は、水素を表わすか、又はＲ′3及びＲ′4が共に
結合を形成する。
欧州特許出願第296,975号及び第312,432号明細書は、類
似の化合物を記載している。
似の化合物を記載している。
更に、欧州特許出願第205,292号明細書は、次の式のピ
ラノ［3,2,−ｃ］ピリジン誘導体を記載している。
ラノ［3,2,−ｃ］ピリジン誘導体を記載している。
式中、Ｘ″はＯ又はＳであり、Ｒ″５及びＲ″6は複素
環を形成し得る。
環を形成し得る。
［発明の構成］ 本発明において、抗高血圧薬及び抗不整脈性薬としての
活性を有する新規化合物、クロマン及びピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン誘導体を見出だした。
活性を有する新規化合物、クロマン及びピラノ［3,2−
ｃ］ピリジン誘導体を見出だした。
即ち、その特徴の一に関して、本発明は、次の式（Ｉ）
の化合物、 式中、 Ａ及びＢは、Ｎ及びＣ＝NR1の間を共に連結し、 −CH＝CH−CH＝Ｎ−基を表わすか、又は−CH＝CR4−CR5
＝CH−基、（この置換基R4又はR5の一方は水素を示し、
他方は水素、ハロゲン、ニトロ又はC1‐C4アルキルから
選ばれる）を表わし、 Ｘは、窒素原子、Ｎ−オキサイド基又はＣ−Ｚ基を表わ
し、 Ｚは、水素、ハロゲン、C1‐C4アルキル、シアノ、ニト
ロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、フォスフォノ
又はジアルコキシフォスフォリル（アルキル基はC1‐C3
基である）又はアミノ基を表わし、 R1は、水素、シアノ、ニトロ、C1‐C4アルキル、ヒドロ
キシル、C1‐C4アルコキシ、トリフルオロアセチル、メ
タンスルフォニル、置換されていないか又はフェニルが
メチル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された
ベンゼンスルフォニルを表わし、 R2は、水素を表わし、 R3は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又はR2
及びR3が共に結合を形成する。
の化合物、 式中、 Ａ及びＢは、Ｎ及びＣ＝NR1の間を共に連結し、 −CH＝CH−CH＝Ｎ−基を表わすか、又は−CH＝CR4−CR5
＝CH−基、（この置換基R4又はR5の一方は水素を示し、
他方は水素、ハロゲン、ニトロ又はC1‐C4アルキルから
選ばれる）を表わし、 Ｘは、窒素原子、Ｎ−オキサイド基又はＣ−Ｚ基を表わ
し、 Ｚは、水素、ハロゲン、C1‐C4アルキル、シアノ、ニト
ロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、フォスフォノ
又はジアルコキシフォスフォリル（アルキル基はC1‐C3
基である）又はアミノ基を表わし、 R1は、水素、シアノ、ニトロ、C1‐C4アルキル、ヒドロ
キシル、C1‐C4アルコキシ、トリフルオロアセチル、メ
タンスルフォニル、置換されていないか又はフェニルが
メチル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された
ベンゼンスルフォニルを表わし、 R2は、水素を表わし、 R3は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又はR2
及びR3が共に結合を形成する。
本明細書及び特許請求の範囲において、ハロゲンは塩
素、臭素又は弗素原子を意味する。
素、臭素又は弗素原子を意味する。
式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OH又はOCOCH3である化合物は
トランス配置を有する。これらは２個の不整炭素原子を
含み得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光化学的異性
体のそれぞれ及びラセミ体をも包含する。
トランス配置を有する。これらは２個の不整炭素原子を
含み得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光化学的異性
体のそれぞれ及びラセミ体をも包含する。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であ
る。
る。
該方法の特徴は、次の通りである。
ａ）式（II）のエポキシド ［式中、Ｘは式（Ｉ）に定義した通りである］ を、次の互変異性体形の１に対応する複素環（III） ［式中、Ａ、Ｂ及びR1は式（Ｉ）に定義した通りであ
る］ で処理し、 ｂ）式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OCOCH3である化合物を製
造するために式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OHである得られ
た化合物を無水酢酸と場合により反応させ、 ｃ）工程ａ）で得られた式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OHで
ある化合物又は工程ｂ）で得られた式（Ｉ）のR2＝Ｈ及
びR3＝OCOCH3である化合物を場合により式（Ｉ）のR2及
びR3が共に結合を形成する化合物を製造するために処理
する。
る］ で処理し、 ｂ）式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OCOCH3である化合物を製
造するために式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OHである得られ
た化合物を無水酢酸と場合により反応させ、 ｃ）工程ａ）で得られた式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OHで
ある化合物又は工程ｂ）で得られた式（Ｉ）のR2＝Ｈ及
びR3＝OCOCH3である化合物を場合により式（Ｉ）のR2及
びR3が共に結合を形成する化合物を製造するために処理
する。
工程ａ）において、エポキシド（II）開環反応は、10〜
100℃の温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メ
チル tert−ブチルエーテル、ジメチルスルフォキサイ
ド又はジメチルフォルムアミドのような不活性有機溶媒
中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイドのような水酸
化第４級アンモニウムなどの塩基性縮合剤の存在下で行
う。このような操業条件で、エポキシド（II）の開環
は、R2＝Ｈ及びR3＝OHであるトランス配置を有する式
（Ｉ）の化合物に導く。
100℃の温度で、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メ
チル tert−ブチルエーテル、ジメチルスルフォキサイ
ド又はジメチルフォルムアミドのような不活性有機溶媒
中で、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ベンジル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイドのような水酸
化第４級アンモニウムなどの塩基性縮合剤の存在下で行
う。このような操業条件で、エポキシド（II）の開環
は、R2＝Ｈ及びR3＝OHであるトランス配置を有する式
（Ｉ）の化合物に導く。
工程ｂ）において、アセチル化は、20〜100℃の温度
で、１時間から48時間の変化する時間においてピリジン
又はトリエチルアミンのような塩基性溶剤中で実施す
る。
で、１時間から48時間の変化する時間においてピリジン
又はトリエチルアミンのような塩基性溶剤中で実施す
る。
工程ｃ）において、工程ａ）で製造された化合物の脱水
は、20〜100℃の温度で不活性溶媒中において水素化ナ
トリウム又は水素化リチウムのような水素化アルカリの
反応で得られる。工程ｂ）で製造された化合物の脱アセ
チル化は、ジアザビシクロウンデセンの存在下でトルエ
ン又はベンゼンのような不活性溶剤中で50〜100℃の間
に加熱して行う。
は、20〜100℃の温度で不活性溶媒中において水素化ナ
トリウム又は水素化リチウムのような水素化アルカリの
反応で得られる。工程ｂ）で製造された化合物の脱アセ
チル化は、ジアザビシクロウンデセンの存在下でトルエ
ン又はベンゼンのような不活性溶剤中で50〜100℃の間
に加熱して行う。
式（II）のエポキシドは、既知であるか又は既知の方法
で製造される。
で製造される。
Ｘが窒素原子であるエポキシド（II）は、欧州特許出願
第205,292号明細書に記載されている。ＸがＮ−オキサ
イド基であるエポキシド（II）は、WO89/10925号出願明
細書に記載されている。ＸがＣ−Ｚ基であるエポキシド
（II）は、各種の文献に記載されている。
第205,292号明細書に記載されている。ＸがＮ−オキサ
イド基であるエポキシド（II）は、WO89/10925号出願明
細書に記載されている。ＸがＣ−Ｚ基であるエポキシド
（II）は、各種の文献に記載されている。
即ち、Ｚがシアノ基であるエポキシド（II）はベルギー
特許第852,955号明細書に記載され、Ｚがニトロ基又は
アセチル基であるエポキシド（II）はJ.Med.Chem.,198
3,23,1582-1589に記載され、Ｚがハロゲンであるエポキ
シド（II）はTetrahedron,1981,37（15）,2613-2616に
従って製造される。Ｚがトリフルオロアセチル又はフォ
スフォノ基又はアルキルがC1‐C3であるジアルコキシフ
ォスフォリル基であるエポキシド（II）は欧州特許出願
第296,975号明細書に記載されている。Ｚが水素である
エポキシド（II）はJ.Chem.Soc.,1962,76-79に記載され
ている。Ｚがメチルであるエポキシド（II）はAust.J.C
hem.,1979,32(３）,619-636に記載されている。ＺがC2
‐C4である場合は、エポキシド（II）は類似の方法で得
られる。また、ＺがNH2基であるエポキシド（II）は欧
州特許出願第273,262号明細書に記載されている。これ
はＺがNO2であるエポキシド（II）の還元でも得られ
る。
特許第852,955号明細書に記載され、Ｚがニトロ基又は
アセチル基であるエポキシド（II）はJ.Med.Chem.,198
3,23,1582-1589に記載され、Ｚがハロゲンであるエポキ
シド（II）はTetrahedron,1981,37（15）,2613-2616に
従って製造される。Ｚがトリフルオロアセチル又はフォ
スフォノ基又はアルキルがC1‐C3であるジアルコキシフ
ォスフォリル基であるエポキシド（II）は欧州特許出願
第296,975号明細書に記載されている。Ｚが水素である
エポキシド（II）はJ.Chem.Soc.,1962,76-79に記載され
ている。Ｚがメチルであるエポキシド（II）はAust.J.C
hem.,1979,32(３）,619-636に記載されている。ＺがC2
‐C4である場合は、エポキシド（II）は類似の方法で得
られる。また、ＺがNH2基であるエポキシド（II）は欧
州特許出願第273,262号明細書に記載されている。これ
はＺがNO2であるエポキシド（II）の還元でも得られ
る。
複素環化合物（III）は、既知であるか又は既知の方法
で製造される。特に、シアンアミノピリジン又はピリミ
ジンの製造の場合は、Ann.Pharm.Fr.,1968,26（６）,46
9-472に記載の方法を用いることができる。スルフォア
ミノピリジンはDoklady Akad.Nauk.S.S.S.R.,1957,113,
1080-3に記載されている。これらは、アミノピリジンへ
の適当なスルフォニル誘導体の反応で製造できる。更
に、有機化学の標準的方法が若干の化合物（III）の製
造に適用できる。即ち、R1がニトロ基である化合物（II
I）は、塩基性媒体中でC1‐C4アルキルアミンとの反応
によりR1がC1‐C4アルキルである化合物（III）の製造
に用い得る。R1がニトロ基である化合物（III）はヒド
ロキシルアミンとの反応によりR1が水酸基である化合物
（III）の製造にも用い得る。ピリジルニトラミン（R1
＝NO2）はJ.Am.Chem.Soc.,1955,77,3154-3155に従って
製造される。
で製造される。特に、シアンアミノピリジン又はピリミ
ジンの製造の場合は、Ann.Pharm.Fr.,1968,26（６）,46
9-472に記載の方法を用いることができる。スルフォア
ミノピリジンはDoklady Akad.Nauk.S.S.S.R.,1957,113,
1080-3に記載されている。これらは、アミノピリジンへ
の適当なスルフォニル誘導体の反応で製造できる。更
に、有機化学の標準的方法が若干の化合物（III）の製
造に適用できる。即ち、R1がニトロ基である化合物（II
I）は、塩基性媒体中でC1‐C4アルキルアミンとの反応
によりR1がC1‐C4アルキルである化合物（III）の製造
に用い得る。R1がニトロ基である化合物（III）はヒド
ロキシルアミンとの反応によりR1が水酸基である化合物
（III）の製造にも用い得る。ピリジルニトラミン（R1
＝NO2）はJ.Am.Chem.Soc.,1955,77,3154-3155に従って
製造される。
本発明化合物は、平滑筋線維の分極を増大し、欧州特許
出願第296,975号明細書に記載された試験によると門脈
の血管膨張薬作用を有する。その抗高血圧性効果が動物
に認められた。
出願第296,975号明細書に記載された試験によると門脈
の血管膨張薬作用を有する。その抗高血圧性効果が動物
に認められた。
更に、本発明の化合物は心筋細胞の再分極を促進するこ
とが認められた。同時にその抗不整脈効果が動物モデル
に認められた。
とが認められた。同時にその抗不整脈効果が動物モデル
に認められた。
毒性の徴候は薬学的活性投与量では認められない。
即ち、本発明の化合物は、例えば、腫瘍、喘息、早熟子
宮収縮、失禁のような胃腸、呼吸、子宮及び泌尿系の平
滑筋の収縮を伴う病理学疾患、高血圧の処置、及び狭心
症、心不全、大脳及び末梢血管疾患のような他の心臓血
管の疾患の処置に用い得る。それに加えて、本発明の化
合物は、不整脈の処置及び緑内障の処置に用い得る。更
に、本発明の化合物は、ウツ病の処置又はてんかんのよ
うな中枢神経系の他の疾患の処置に用い得る。
宮収縮、失禁のような胃腸、呼吸、子宮及び泌尿系の平
滑筋の収縮を伴う病理学疾患、高血圧の処置、及び狭心
症、心不全、大脳及び末梢血管疾患のような他の心臓血
管の疾患の処置に用い得る。それに加えて、本発明の化
合物は、不整脈の処置及び緑内障の処置に用い得る。更
に、本発明の化合物は、ウツ病の処置又はてんかんのよ
うな中枢神経系の他の疾患の処置に用い得る。
また、本発明の化合物は、脱毛症の局所処置に用い得
る。
る。
即ち、本発明の他の目的は、本発明の一の化合物の有効
投与量と適当な賦形剤とを含む薬学的組成物である。該
賦形剤は、薬学的形態及び所望の投与態様に従って選ば
れる。
投与量と適当な賦形剤とを含む薬学的組成物である。該
賦形剤は、薬学的形態及び所望の投与態様に従って選ば
れる。
本発明の、経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、経
皮又は直腸投与のための薬学的組成物において、式
（Ｉ）の活性成分は、上記障害及び疾患の予防又は処置
のため動物又はヒトへの標準的薬学的ビヒクルと共に混
合した投与の投与単位形態で投与できる。適当な特定の
投与形態には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒及び経口溶
液又は懸濁液のような経口ルート用形態、頬及び舌下投
与形態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、及び直腸投
与形態がある。局所適用には、本発明の化合物はクリー
ム、軟膏又はローションで用い得る。
皮又は直腸投与のための薬学的組成物において、式
（Ｉ）の活性成分は、上記障害及び疾患の予防又は処置
のため動物又はヒトへの標準的薬学的ビヒクルと共に混
合した投与の投与単位形態で投与できる。適当な特定の
投与形態には、錠剤、カプセル、粉末、顆粒及び経口溶
液又は懸濁液のような経口ルート用形態、頬及び舌下投
与形態、皮下、筋肉内又は静脈内投与形態、及び直腸投
与形態がある。局所適用には、本発明の化合物はクリー
ム、軟膏又はローションで用い得る。
所望の予防又は治療効果を生じるには、活性成分の量は
体重1kg当り、毎日0.01〜1mgの間で変り得る。
体重1kg当り、毎日0.01〜1mgの間で変り得る。
各単位投与は、0.01〜2mg、好ましくは0.02〜1mgの活性
成分を薬学的ビヒクルと組合せて含むことができる。こ
の単位投与は、0.01〜1mg、好ましくは00.02〜5mgの日
当り投与とするため毎日１〜５回投与できる。
成分を薬学的ビヒクルと組合せて含むことができる。こ
の単位投与は、0.01〜1mg、好ましくは00.02〜5mgの日
当り投与とするため毎日１〜５回投与できる。
固体組成物が錠剤の形態で調製された場合には、主活性
成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム、又は類似物質のよう
な薬学的ビヒクルと混合する。該錠剤は、ショ糖、セル
ロース誘導体、又は他の適当な物質で被覆できる。ま
た、これは保持又は遅延させた活性を有し、活性成分を
所定の量連続的に放出するように処理できる。
成分はゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、アラビアゴム、又は類似物質のよう
な薬学的ビヒクルと混合する。該錠剤は、ショ糖、セル
ロース誘導体、又は他の適当な物質で被覆できる。ま
た、これは保持又は遅延させた活性を有し、活性成分を
所定の量連続的に放出するように処理できる。
カプセル形態での調剤は、活性成分を希釈剤と混合し、
混合物を軟又は硬カプセルに注いで製造する。
混合物を軟又は硬カプセルに注いで製造する。
シロップ又はエリキシルの形態又はドロップの形態のた
めの調剤は、活性成分と共に甘味剤、好ましくはカロリ
ーのないもの、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピ
ルパラベン、さらに味覚付与剤及び適当な着色料を含む
ことができる。
めの調剤は、活性成分と共に甘味剤、好ましくはカロリ
ーのないもの、防腐剤としてメチルパラベン及びプロピ
ルパラベン、さらに味覚付与剤及び適当な着色料を含む
ことができる。
水に分散できる粉末又は顆粒は、ポリビニルピロリドン
のような分散剤又は湿潤剤又は懸濁剤、さらに甘み剤又
は味覚変性剤と混合した活性成分を含むことができる。
のような分散剤又は湿潤剤又は懸濁剤、さらに甘み剤又
は味覚変性剤と混合した活性成分を含むことができる。
直腸投与の場合には、ココアバター又はポリエチレング
リコールのような直腸温度で融解する結合剤で調製され
た座薬を用いる。
リコールのような直腸温度で融解する結合剤で調製され
た座薬を用いる。
非経口投与には、プロピレングリコール又はブチレング
リコールのような薬学的親和性湿潤及び／又は分散剤を
含む水性懸濁液、等張食塩水、又は殺菌注射用溶液が用
いられる。
リコールのような薬学的親和性湿潤及び／又は分散剤を
含む水性懸濁液、等張食塩水、又は殺菌注射用溶液が用
いられる。
本活性成分は、場合によって１以上の添加剤又は支持体
と共に又はなしで、マイクロカプセルの形態でも処方す
ることができる。
と共に又はなしで、マイクロカプセルの形態でも処方す
ることができる。
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に
受容性の塩に加えて、他の活性成分、例えばトランキラ
イザー、ベーターブロッカー、又は上記の障害又は疾患
の処置に有用な他の医薬を含むことができる。
受容性の塩に加えて、他の活性成分、例えばトランキラ
イザー、ベーターブロッカー、又は上記の障害又は疾患
の処置に有用な他の医薬を含むことができる。
［実施例］ 次に実施例をあげて本発明を説明するが、これらは本発
明を制限するものではない。例並びに説明及び特許請求
の範囲において、生成物をクロマン（chroman）の誘導
体として表示する。本発明の該生成物は、2,2−ジメチ
ル 3,4−ジヒドロ 2H−クロメンの誘導体であり、
「クロマン」は「3,4−ジヒドロ 2H−クロメン」を指
称することを理解されたい。
明を制限するものではない。例並びに説明及び特許請求
の範囲において、生成物をクロマン（chroman）の誘導
体として表示する。本発明の該生成物は、2,2−ジメチ
ル 3,4−ジヒドロ 2H−クロメンの誘導体であり、
「クロマン」は「3,4−ジヒドロ 2H−クロメン」を指
称することを理解されたい。
融点（Mp）は摂氏温度で示す。
例１ トランス ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
１−ピリジル）６−シアノ 2,2−ジメチル ３−ヒド
ロキシ クロマン： SR47023 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−CN;R1＝CN;R2＝
H;R3＝OH） ２−シアンアミノピリジンをAnn.Pharm.Fr.,1968,26
（６）,469-472に記載の方法に従って調製する。
１−ピリジル）６−シアノ 2,2−ジメチル ３−ヒド
ロキシ クロマン： SR47023 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−CN;R1＝CN;R2＝
H;R3＝OH） ２−シアンアミノピリジンをAnn.Pharm.Fr.,1968,26
（６）,469-472に記載の方法に従って調製する。
1gの６−シアノ 2,2−ジメチル 4,4−エポキシクロマ
ン、0.8gの２−シアンアミノピリジン（50mlのジメトキ
シエタン中）及び0.2mlのベンジルトリメチルアンモニ
ウム ヒドロキサイドを含む溶液を還流下で24時間加熱
する。反応混合物を濃縮し、残留物を50mlの水でとり、
酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。残留物をエチルエーテルにとり、
濾別し、ジクロルメタンで洗浄する。110mgの所期の生
成物を得る。
ン、0.8gの２−シアンアミノピリジン（50mlのジメトキ
シエタン中）及び0.2mlのベンジルトリメチルアンモニ
ウム ヒドロキサイドを含む溶液を還流下で24時間加熱
する。反応混合物を濃縮し、残留物を50mlの水でとり、
酢酸エチルで２回抽出する。抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮する。残留物をエチルエーテルにとり、
濾別し、ジクロルメタンで洗浄する。110mgの所期の生
成物を得る。
Mp＝284℃。
例２ トランス ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
１−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−
ニトロ クロマン： SR47025 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＝H;R3＝OH） 2.7gの２−シアンアミノ ピリジン、3gの2,2−ジメチ
ル 3,4−エポキシ ６−ニトロクロマン（50mlのテト
ラヒドロフラン中）及び0.2mlのトリエチルアミンを含
む溶液を還流下で96時間加熱する。混合物を放冷した
後、濾過する。沈殿物をエチルエーテル、次いで水及び
アセトンで洗浄し、乾燥する。250mgの所期の生成物を
得る。
１−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−
ニトロ クロマン： SR47025 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＝H;R3＝OH） 2.7gの２−シアンアミノ ピリジン、3gの2,2−ジメチ
ル 3,4−エポキシ ６−ニトロクロマン（50mlのテト
ラヒドロフラン中）及び0.2mlのトリエチルアミンを含
む溶液を還流下で96時間加熱する。混合物を放冷した
後、濾過する。沈殿物をエチルエーテル、次いで水及び
アセトンで洗浄し、乾燥する。250mgの所期の生成物を
得る。
Mp＝253℃。
例３ ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ １−ピリジ
ル）2,2−ジメチル ６−ニトロ クロメン： SR47063 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＋R3＝二重結合） この化合物は例２で得られたクロマノールから出発して
製造する。
ル）2,2−ジメチル ６−ニトロ クロメン： SR47063 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＋R3＝二重結合） この化合物は例２で得られたクロマノールから出発して
製造する。
30mgの水素化ナトリウムを少量ずつ50mlのテトラヒドロ
フランに入れた400mgのSR47025に加える。室温で96時間
後、反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を50mlの水でと
る。塩化メチレンで２回抽出した後、抽出物を乾燥し、
蒸発乾燥する。250mgの生成物が得られ、溶離液として
塩化メチレン−メタノール（99.5/0.5-v/v）混合物を用
いてシリカカラム上でクロマトグラフにより精製する。
フランに入れた400mgのSR47025に加える。室温で96時間
後、反応混合物を濃縮乾燥し、残留物を50mlの水でと
る。塩化メチレンで２回抽出した後、抽出物を乾燥し、
蒸発乾燥する。250mgの生成物が得られ、溶離液として
塩化メチレン−メタノール（99.5/0.5-v/v）混合物を用
いてシリカカラム上でクロマトグラフにより精製する。
80mgの所期の生成物を回収する。
Mp＝257℃。
例４ トランス ３−アセチロキシ ４−（２−シアンイミノ
1,2−ジヒドロ １−ピリジル）2,2−ジメチル ６−
ニトロ クロマン： SR47601 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＝H;R3＝OCOCH3） 例２で得られたSR47025の5gを25mlのピリジンと混合
し、3.8mlの無水酢酸を加え、混合物を室温で４時間撹
拌する。混合物を酢酸エチルでとった後、酸性化水及び
希重炭酸塩溶液で洗浄する。沈殿する生成物を濾別し、
エチルエーテルで洗浄した後、100℃で真空乾燥する。
所期の化合物が5.2g得られる。
1,2−ジヒドロ １−ピリジル）2,2−ジメチル ６−
ニトロ クロマン： SR47601 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＝H;R3＝OCOCH3） 例２で得られたSR47025の5gを25mlのピリジンと混合
し、3.8mlの無水酢酸を加え、混合物を室温で４時間撹
拌する。混合物を酢酸エチルでとった後、酸性化水及び
希重炭酸塩溶液で洗浄する。沈殿する生成物を濾別し、
エチルエーテルで洗浄した後、100℃で真空乾燥する。
所期の化合物が5.2g得られる。
Mp＝232℃ 例５ ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ １−ピリジ
ル）2,2−ジメチル ６−ニトロ クロメン： SR47063
（例３と同一） 例４で得られたSR47061の5gを100mlのトルエン中に含む
混合物を2.8mlのジアザビシクロウンデセンの存在下で
３時間還流加熱する。反応混合物を室温で濾過し、得ら
れる生成物をトルエン及びエチルエーテルで洗浄する。
得られる生成物（4.1g）を200mlのアルコールから再結
晶し、3gの所期の化合物を得る。
ル）2,2−ジメチル ６−ニトロ クロメン： SR47063
（例３と同一） 例４で得られたSR47061の5gを100mlのトルエン中に含む
混合物を2.8mlのジアザビシクロウンデセンの存在下で
３時間還流加熱する。反応混合物を室温で濾過し、得ら
れる生成物をトルエン及びエチルエーテルで洗浄する。
得られる生成物（4.1g）を200mlのアルコールから再結
晶し、3gの所期の化合物を得る。
Mp＝257℃ 例６ トランス ６−アセチル ４−（２−シアンイミノ 1,
2−ジヒドロ １−ピリミジル）2,2−ジメチル ３−ヒ
ドロキシ クロマン： SR47141 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝Ｎ−;X＝−Ｃ−COCH3；R1＝C
N;R2＝H;R3＝OH） ２−シアンアミノピリミジンを英国特許第860,423号明
細書に従って製造する。
2−ジヒドロ １−ピリミジル）2,2−ジメチル ３−ヒ
ドロキシ クロマン： SR47141 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝Ｎ−;X＝−Ｃ−COCH3；R1＝C
N;R2＝H;R3＝OH） ２−シアンアミノピリミジンを英国特許第860,423号明
細書に従って製造する。
SR47141が例１に記載の方法で得られる。
Mp＝254℃ 例７ トランス ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
１−ピリミジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６
−ニトロ クロマン： SR47162 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝Ｎ−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＝H;R3＝OH） この化合物は例６に記載の方法で製造される。
１−ピリミジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６
−ニトロ クロマン： SR47162 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝Ｎ−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CN;R2
＝H;R3＝OH） この化合物は例６に記載の方法で製造される。
Mp＝316℃ 例８ トランス ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
１−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−
トリフルオロアセチル クロマン： SR47140 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝−Ｃ−COCF3；R1＝C
N;R2＝H;R3＝OH） この化合物は例１に記載の方法で製造される。
１−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−
トリフルオロアセチル クロマン： SR47140 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝−Ｃ−COCF3；R1＝C
N;R2＝H;R3＝OH） この化合物は例１に記載の方法で製造される。
Mp＝218℃ 例９ トランス ６−シアノ ４−（1,2−ジヒドロ ２−ニ
トリイミノ １−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒド
ロキシ クロマン； SR47159 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−CN;R1＝NO2;R2
＝H;R3＝OH） ピリジルニトラミンはJ.Am.Chem.Soc.,1955,77,3154に
記載の方法で製造する。
トリイミノ １−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒド
ロキシ クロマン； SR47159 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−CN;R1＝NO2;R2
＝H;R3＝OH） ピリジルニトラミンはJ.Am.Chem.Soc.,1955,77,3154に
記載の方法で製造する。
例９の化合物は例２の方法に従って得られる。
Mp＝279℃ 例10 トランス ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
１−ピリジル）3,4−ジヒドロ 2,2−ジメチル ３−ヒ
ドロキシ ピラノ［3,2−ｃ］ピリジン： SR47142 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝N;R1＝CN;R2＝H;R3
＝OH） この化合物はＸ＝Ｎのエポキシド（II）及び２−シアナ
ミノピリジンを出発原料として得られる。
１−ピリジル）3,4−ジヒドロ 2,2−ジメチル ３−ヒ
ドロキシ ピラノ［3,2−ｃ］ピリジン： SR47142 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝N;R1＝CN;R2＝H;R3
＝OH） この化合物はＸ＝Ｎのエポキシド（II）及び２−シアナ
ミノピリジンを出発原料として得られる。
Mp＝171℃ 例11 ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ １−ピリジ
ル）2,2−ジメチル ピラノ［3,2−ｃ］ピリジン： SR
47320 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝N;R1＝CN;R2＋R3＝
二重結合） 前の例で製造したSR47142、0.6gのテトラヒドロフラン
及び50mgの水素化ナトリウムの混合物を還流下に５時間
保持する。反応混合物を濃縮し、水でとり、洗浄し、乾
燥し、濃縮して0.45gの黄色固体を得る。次いでシリカ
上のクロマトグラフを溶離液として塩化メチレン−メタ
ノール混合物（99/1,v/v）を用いて行い、90mgの所期の
生成物を回収する。
ル）2,2−ジメチル ピラノ［3,2−ｃ］ピリジン： SR
47320 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝N;R1＝CN;R2＋R3＝
二重結合） 前の例で製造したSR47142、0.6gのテトラヒドロフラン
及び50mgの水素化ナトリウムの混合物を還流下に５時間
保持する。反応混合物を濃縮し、水でとり、洗浄し、乾
燥し、濃縮して0.45gの黄色固体を得る。次いでシリカ
上のクロマトグラフを溶離液として塩化メチレン−メタ
ノール混合物（99/1,v/v）を用いて行い、90mgの所期の
生成物を回収する。
Mp＝256℃ 例12 ４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ １−ピリジ
ル）６−シアノ 2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ク
ロメン： SR47164 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−CN;R1＝CN;R2＋
R3＝二重結合） Ａ）例１で製造した、トランス ４−（２−シアンイミ
ノ 1,2−ジヒドロ １−ピリジル）６−シアノ 2,2−
ジメチル ３−ヒドロキシ クロマン Ｂ）SR47164 80mgの水素化ナトリウムを50mlの無水テトラヒドロフラ
ンに入れた1gのあらかじめ製造したクロマノールに少量
ずつ加える。２時間還流後、反応混合物を蒸発乾燥し、
残留物を100mlの水にとる。塩化メチレンで２回抽出
後、抽出物を乾燥し、蒸発乾燥する。600mgの生成物が
得られ、溶離液として塩化メチレン−メタノール混合物
（99.5/0.5-v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグ
ラフによって精製する。
ル）６−シアノ 2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ク
ロメン： SR47164 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−CN;R1＝CN;R2＋
R3＝二重結合） Ａ）例１で製造した、トランス ４−（２−シアンイミ
ノ 1,2−ジヒドロ １−ピリジル）６−シアノ 2,2−
ジメチル ３−ヒドロキシ クロマン Ｂ）SR47164 80mgの水素化ナトリウムを50mlの無水テトラヒドロフラ
ンに入れた1gのあらかじめ製造したクロマノールに少量
ずつ加える。２時間還流後、反応混合物を蒸発乾燥し、
残留物を100mlの水にとる。塩化メチレンで２回抽出
後、抽出物を乾燥し、蒸発乾燥する。600mgの生成物が
得られ、溶離液として塩化メチレン−メタノール混合物
（99.5/0.5-v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグ
ラフによって精製する。
400gの所期の生成物を回収する。
Mp＝292℃ 例13 トランス 2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ４−（２
−メタンスルフォンイミノ 1,2−ジヒドロ １−ピリ
ジル）６−ニトロ クロマン： SR47195 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝−CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CH3
−SO2−；R2＝H;R3＝OH） 4.7gの２−アミノピリジンの6.3mlのピリジン中の溶液
を０℃に冷却し、5.75gの塩化メチレンを滴下する。反
応混合物を０℃で１時間、次いで24時間室温において撹
拌する。固体化反応混合物を20mlの水に注ぎ、沈殿をこ
わすために撹拌する。濾別後、回収した固体生成物を水
から再結晶する。6.7gの２−メタンスルフォンイミノピ
リジンが得られる。
−メタンスルフォンイミノ 1,2−ジヒドロ １−ピリ
ジル）６−ニトロ クロマン： SR47195 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝−CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CH3
−SO2−；R2＝H;R3＝OH） 4.7gの２−アミノピリジンの6.3mlのピリジン中の溶液
を０℃に冷却し、5.75gの塩化メチレンを滴下する。反
応混合物を０℃で１時間、次いで24時間室温において撹
拌する。固体化反応混合物を20mlの水に注ぎ、沈殿をこ
わすために撹拌する。濾別後、回収した固体生成物を水
から再結晶する。6.7gの２−メタンスルフォンイミノピ
リジンが得られる。
Mp＝204℃ 次いで、所期の生成物を得るために、2,2−ジメチル
3,4−エポキシ ６−ニトロクロマンで得られる生成物
の反応を包含する通常の方法を用いる。
3,4−エポキシ ６−ニトロクロマンで得られる生成物
の反応を包含する通常の方法を用いる。
Mp＝265-267℃ 例14 トランス 2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ４−（1,2
−ジヒドロ ２−ニトリミノ １−ピリジル）６−ニト
ロ クロマン： SR47174 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝−Ｃ−NO2；R1＝N
O2；R2＝H;R3＝OH） この化合物は例９のようにして製造する。
−ジヒドロ ２−ニトリミノ １−ピリジル）６−ニト
ロ クロマン： SR47174 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝−Ｃ−NO2；R1＝N
O2；R2＝H;R3＝OH） この化合物は例９のようにして製造する。
Mp＝269℃ 例15 トランス ４−（1,2−ジヒドロ ２−メチルイミノ
１−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−
ニトロ クロマン： SR47220 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CH3；
R2＝H;R3＝OH） 前の例で製造したSR47174の500mg及び50mlのメチルアミ
ンを30％エタノール溶液中で混合し、室温に３日間放置
する。不溶性物質を濾別し、溶剤を蒸発し、残留物をエ
チルエーテルにとり、沈殿物を溶解し、不溶性物質を濾
別する。エーテル性相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。残留物を熱イソプロピルエーテルにとった
後、所期の生成物が結晶化する。
１−ピリジル）2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−
ニトロ クロマン： SR47220 （Ａ＋Ｂ＝−CH＝CH−CH＝CH−;X＝Ｃ−NO2；R1＝CH3；
R2＝H;R3＝OH） 前の例で製造したSR47174の500mg及び50mlのメチルアミ
ンを30％エタノール溶液中で混合し、室温に３日間放置
する。不溶性物質を濾別し、溶剤を蒸発し、残留物をエ
チルエーテルにとり、沈殿物を溶解し、不溶性物質を濾
別する。エーテル性相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。残留物を熱イソプロピルエーテルにとった
後、所期の生成物が結晶化する。
ｍ＝60mg。
Mp＝155℃ 例16 トランス ４−［1,2−ジヒドロ ２−（２−トリフル
オロメチル フェニル）スルフォンイミノ １−ピリジ
ル］2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−ニトロ ク
ロマン： SR47281 5mlのピリジン中の0.94gの２−アミノピリジンを０℃に
冷却し、2.5gの２−トリフルオロメチル フェニルスル
フォニル クロライドを加え、混合物を一夜室温で撹拌
する。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空で蒸発乾燥する。固体残留物を酢酸エチルにと
り、濾過する。2gの２−（２−トリフルオロメチル フ
ェニル）スルフォンイミノ ピリジンが白色固体形で得
られる。
オロメチル フェニル）スルフォンイミノ １−ピリジ
ル］2,2−ジメチル ３−ヒドロキシ ６−ニトロ ク
ロマン： SR47281 5mlのピリジン中の0.94gの２−アミノピリジンを０℃に
冷却し、2.5gの２−トリフルオロメチル フェニルスル
フォニル クロライドを加え、混合物を一夜室温で撹拌
する。反応混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出す
る。有機相を水で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空で蒸発乾燥する。固体残留物を酢酸エチルにと
り、濾過する。2gの２−（２−トリフルオロメチル フ
ェニル）スルフォンイミノ ピリジンが白色固体形で得
られる。
Mp＝218-220℃ SR47281は、次いで前の例に記載した方法に従って2,2−
ジメチル 3,4−エポキシ ６−ニトロ クロマンとの
反応で製造する。
ジメチル 3,4−エポキシ ６−ニトロ クロマンとの
反応で製造する。
Mp＝305℃ 例17〜35 本発明の他の化合物は前の諸例に記載した方法を用いて
製造する。これらの化合物は次の表１及び２に示す。
製造する。これらの化合物は次の表１及び２に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 493/04 １０６ Ａ (72)発明者 リシャール・ル フランス国、34570 ベイルオウク、ロテ イスマン・ドウ・ラルネード ９
Claims (5)
- 【請求項１】次の式（Ｉ）の化合物。 式中、 Ａ及びＢは、Ｎ及びＣ＝NR1の間を共に連結し、 −CH＝CH−CH＝Ｎ−基を表わすか、又は −CH＝CR4−CR5＝CH−基（この置換基R4又はR5の一方は
水素を示し、他方は水素、ハロゲン、ニトロ又はC1〜C4
アルキルから選ばれる）を表わし、 Ｘは、窒素原子、Ｎ−オキサイド基又はＣ−Ｚ基を表わ
し、 Ｚは、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、シアノ、ニト
ロ、アセチル又はトリフルオロアセチル、フォスフォノ
又はジアルコキシフォスフォリル（アルキル基はC1〜C3
基である）又はアミノ基を表わし、 R1は、水素、シアノ、ニトロ、C1〜C4アルキル、ヒドロ
キシル、C1〜C4アルコキシ、トリフルオロアセチル、メ
タンスルフォニル、置換されていないか又はフェニルが
メチル、ハロゲン又はトリフルオロメチルで置換された
ベンゼンスルフォニルを表わし、 R2は、水素を表わし、 R3は、ヒドロキシル又はアセチロキシを表わし、又はR2
及びR3が共に結合を形成する。 - 【請求項２】R1がCNを表わし、ＸがC-NO2基又はC-CN基
を表わし、Ａ及びＢが−CH＝CR4−CR5＝CH−基を表わ
し、かつR2及びR3が共に結合を形成する式（Ｉ）の請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項３】４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
１−ピリジル）2,2−ジメチル ６−ニトロ クロメ
ン。 - 【請求項４】４−（２−シアンイミノ 1,2−ジヒドロ
１−ピリジル）６−シアノ 2,2−ジメチル クロメ
ン。 - 【請求項５】ａ）式（II）のエポキシド ［式中、Ｘは請求項１で定義した通りである］ を、次の互変異性体形の１に対応する複素環（III） ［式中、Ａ、Ｂ及びR1は請求項１で定義した通りであ
る］ で処理し、 ｂ）無水酢酸を場合により式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OC
OCH3である化合物を製造するためにR2＝Ｈ及びR3＝OHで
ある式（Ｉ）の得られた化合物と反応させ、 ｃ）工程ａ）で得られた式（Ｉ）のR2＝Ｈ及びR3＝OHで
ある化合物又は工程ｂ）で得られた式（Ｉ）のR2＝Ｈ及
びR3＝OCOCH3である化合物を場合により式（Ｉ）のR2及
びR3が共に結合を形成する化合物を製造するために処理
することを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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