JPH0320398B2 - - Google Patents

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JPH0320398B2
JPH0320398B2 JP55183659A JP18365980A JPH0320398B2 JP H0320398 B2 JPH0320398 B2 JP H0320398B2 JP 55183659 A JP55183659 A JP 55183659A JP 18365980 A JP18365980 A JP 18365980A JP H0320398 B2 JPH0320398 B2 JP H0320398B2
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JP
Japan
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ylthiomethyl
tetrazol
formula
carbon atoms
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JP55183659A
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Anri Yungu Furederitsuku
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AstraZeneca SAS
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ICI Pharma SA
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Publication date
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Publication of JPH0320398B2 publication Critical patent/JPH0320398B2/ja
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    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
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    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌特性を有するセフアロスポリン誘
導体に関する。 ペニシリン及びセフアロスポリン環系を基礎と
する治療上有用な抗生物質の大部分は、6β及び
7β位にそれぞれアシルアミノ基を有する。これ
らの位置での他の置換分の多くが研究されている
が、主しして、概して生じる化合物は、せいぜい
弱い抗菌作用を有するだけである。この一般性の
例外はアミジノ置換分である。6β位に置換アミ
ジノ基を有するペニシリン誘導体（英国特許第
1315566号及び同第1406732号明細書参照）は、有
用な抗菌作用を有し、このような２種の化合物メ
シリナム（mecillinam）及びペブメシリナム
（pevmecillinam）が市販されている。しかしな
がら7β位に相応するアミジノ基を有するセフア
ロスポリン誘導体（西ドイツ特許出願公開第
2430375号公報参照）は、意外にも低い抗菌作用
を有することが判明した〔“Recent Advances
in the Chemistry of β−Lactam Antibiotics”
（J.Elks発行）中のF.J.Lundによる“6β−
Amidino Penicilanic Acids−Synthesis and
Antibacterial Properties”、The Chemical
Society Special Publication No.28、London
（1977年）、42〜43頁及びJ.Altman等によるJ.
Med.Chem.（1975年）18巻、627〜630頁参照〕。 ところで、窒素原子の２個が２個の炭素橋を介
して一緒になつて、２−イミダゾリン又はイミダ
ゾール環を形成しているグアニジン基がこのセフ
アロスポリン核の7β位に導入されると、顕著な
抗菌特性を有する化合物が製造されることが判明
した。 本発明によれば、式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
１−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル基、１−（２−ジメ
チルアミノ）エチル−1H−テトラゾール−５−
イル−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
１−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
−テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
ド−２−イルチオメチル基、２−チアジアゾリン
−２−イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−
２−イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−
イルチオメチル基、２−カルボキシフエニルチオ
メチル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，
４−トリアゾール−２−イルチオアミノ基、（６
−カルボキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒ
ドロイミダゾロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン−２−
イル）チオメチル基、または１，２，３−チアジ
アゾール−５−イルチオメチル基であり、R2は
カルボキシ基又はその生体内加水分解可能なエス
テル基であり；R3は水素、C1〜6アルキル基、４
−メトキシベンジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒド
ロキシ基またはC1〜6アルカノイル基であり；Ａ
は次式の基であり：
【式】または
【式】 （式中R4及びR5は、同じか又は異なつていて
もよく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６
のアルキル基、又はヒドロキシアルキル基、炭素
原子数２〜６のアルコキシカルボニル基である
か、もしくはR4およびR5はそれの結合している
炭素原子と一緒に結合してシクロヘキセン環、ベ
ンゼン環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフタ
リン環を形成し、これらの環は場合によりハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ
基、ニトロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアル
キル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロ
キシアルキル基、アミノアルキル基、アルカノイ
ルアミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素
原子数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイル
アルキル基、アセトアミノメチル基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）oNHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8及
びR9は同じか又は異なつていてもよく、水素原
子、カルボキシ、カルバモイル、メトキシカルボ
ニル又はアミノメチル基、又はヒドロキシアルキ
ル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、アルキル
部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニル環が
場合によりジフエニルメチル基によつて置換され
たフエノキシアルキル基、又は場合によりハロゲ
ン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキシ基、
フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキルアミ
ノ基から選択された１つ，２つ又は３つの基によ
つて置換されたフエニル基であるか、もしくは
R7およびR8はシス関係にある場合にはそれの結
合している炭素原子と一緒に結合して３〜６員の
炭素同素環及び場合により環融合以外の個所に二
重結合を有する４〜６員環を形成する、但しR6，
R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基である場合、
R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子であるもの
とする）〕によつて示されるセフアロスポリン誘
導体、又は式の化合物が遊離の塩基性基又は酸
性基を有する場合にはそれぞれその薬学的に認容
性の酸付加塩又は塩基付加塩が得られる。 前記式及び本明細書中で、式： のセフ−３−エム核の図示立体化学は絶体的配列
である。、、及び式中の二重結合が特定
の位置に記載されていても、他の互変異性形もあ
る程度可能であり、これらの他の形も本発明の範
囲内に包含される。しかしながらR1とR2の間の
△3−二重結合は、固定された位置である。式
の化合物が酸又は塩基中心を有する場合に、化合
物は両性イオンの形で存在しうるとも解される。 Ａが式の基である場合は、式の化合物は、
１個又は２個の炭素原子を有していてよく、これ
らの各々は、非同一原子又はR6とR7及びR8とR9
を有していることが認められる。このような２個
の炭素原子が存在する場合に、式の化合物は４
個のジアステレオイソマー形で存在する。これら
のジアステレオイソマーの後に記載のような有用
な特性は、異なつていてよく、従つて、Ａが式
の基である場合は、本発明は式で表わされるジ
アステレオイソマー及び有用な特性を有する個々
の任意のジアステレオイソマーを包含すると解す
べきであり、このような個々のジアステレオイソ
マーを得ること及び各々の生物学的特性の測定法
は一般的知識事項である。式の化合物が分子の
他の部分に不斉中心を有する場合に、同様なこと
が当てはまる。 式のセフアロスポリン誘導体は、化学的に類
似の化合物の製造に公知の方法で製造できる。 次の方法（R1，R2，R3及びＡは他に記載のな
いかぎり前記のものを表わす）は、従つて本発明
のもう１つの態様である。 本発明のこの方法は次の特徴を有する： (a) R2がカルボキシ基又は酸性プロトンを有す
るヘテロ環式基である化合物を得るため、場合
により分子の他の部分中のカルボキシ基が酸の
水素原子の代りに保護基を有する相応する化合
物の保護基離脱を行なう。R2がカルボキシ基
である場合は、特に有用な保護基はジフエニル
メチル又はｐ−メトキシベンジル基である。こ
のような保護基は、強酸例えばトリフルオル酢
酸で処理することにより除去できる。更に特に
有用な保護基はｔ−ブチル基である。この保護
基は、強い有機酸例えばトリフルオル酢酸又は
ギ酸で処理することにより除去できる。この方
法は、付加的稀釈剤又は溶剤としての過剰の有
機酸例えばアニソール又はトルエンの存在で処
理することができる。この方法は室温より低い
温度でかつ有利には５分〜５時間にわたつて実
施するのが有利である。他の有用な保護基はト
リメチルシリル基（水で除去される）、ベンジ
ル及び置換ベンジル基例えばｐ−ニトロベンジ
ル又はｐ−メトキシベンジルエステル（水素添
加分解により除かれる）及び２，２，２−トリ
クロルエチルエステル（亜鉛／酢酸で除かれ
る）である。 (b) 式： 〔式中R14は塩素又は臭素原子である〕の化
合物と式： 〔ここでＡは式におけると同じものであ
る〕の化合物とを反応させる。 R14は臭素原子が有利である。反応は、稀釈
剤又は溶剤中で実施でき、有利な溶剤は、テト
ラヒドロフランであり、これには必要な場合に
は溶解を達成するために少量のメタノールを加
えてよい。生成物の任意の収率を達成するため
に、過剰のXIIの化合物を使用する必要がある。
反応は、出発物質の性質に応じて、−78℃〜室
温の温度範囲で実施でき、実際に、場合に応じ
て、反応は加熱により例えば50℃に又は稀釈剤
又は溶剤の沸点まで加熱することにより促進又
は完結させることができる。この反応は不活性
雰囲気例えば窒素又はアルゴン気下に実施する
のが有利である。 (c) 式： の化合物を、式： 〔式中R15は除去しうる基である〕の化合物
と反応させる。R15は例えばハロゲン原子、特
に弗素又は塩素原子が有利である。反応は有利
に式の化合物が保護された形であるように
少なくとも１当量の酸の存在で実施するのが有
利である。反応は、稀釈剤又は溶剤例えばアセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド又はテトラ
ヒドロフラン又はこれらの混合物の存在で実施
でき、熱の適用により、例えば70℃まで又は稀
釈剤又は溶剤の沸点まで加熱することにより促
進又は完結させることができる。式の化合
物は、有利に、相応するＮ−トリフエニルメチ
ル誘導体とトルエン−ｐ−スルホン酸との前反
応でその場で製造することができる。 (d) R3が水素原子以外の化合物を得るために、
式の化合物と式： 〔式中R16は、水素原子以外のR3と同じもの
を表わし、R17は除去しうる基を表わし、Ｚ
はアニオンである〕の化合物とを反応させる。
R17は例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ又
はアルキルチオ基例えばメトキシ又はメチルチ
オ基である。Ｚ は例えばハライドアニオン例
えばクロリド、ブロミド又はヨーダイド又はメ
タンスルホネート又はトルエン−ｐ−スルホネ
ートである。反応は、稀釈剤又は溶剤例えばメ
タノール、水又は水性緩衝液中で実施できる。
室温で実施するのが有利である。 (e) 式中のR1が式CH2Yである化合物を得るため
に、式中のR1が式CH2−R15（ここでR15は除去
しうる基である）の式の化合物を式Ｙ−Ｈの
化合物と反応させる。R15は例えばハロゲン原
子又はアセトキシメチル基である。反応は、稀
釈剤又は溶剤例えばアセトニトリル中で、三弗
化ホウ素の存在で実施できる。反応は熱の適用
によつて、例えば50℃に加熱することにより促
進又は完結することができる。 (f) 式中のR3が水素原子である化合物を得るた
め、式： 〔式中R16はヒドロキシ、メトキシ又はメチ
ルチオ基を表わす〕の化合物中の基R16を水素
化する。この方法は、三塩化チタンを用いて実
施できる。反応は、稀釈剤又は溶剤例えばメタ
ノール、テトラヒドロフラン又は塩化メチレン
中で実施でき、熱の適用により、例えば40〜50
℃に加熱することにより促進又は完結させるこ
とができる。 (g) 式中のR3がアルキル基、アルカノイル基、
場合による置換されたフエニルアルキル基であ
る化合物を得るために、式中のR3が水素原子
である相応する化合物をアルキル化又はアシル
化する。 (h) 式： の化合物を閉環するか又は (i) 式： 〔式中R15は除去しうる基例えば塩素又は臭
素原子を表わす〕の化合物を閉環する。 本発明の方法で遊離酸又は遊離塩基又は双性
イオン及び塩の形の式の化合物を製造するこ
とを要求する場合は、遊離酸又は双性イオンの
形の式の化合物を薬物学的に認容性のアニオ
ンを生じる酸と反応させる。本発明の方法で、
酸付加塩、又は双性イオンの形の式の化合物
を必要とする場合は、酸付加塩の形の式の化
合物を低分子量のエポキシド例えばエポキシプ
ロパンと反応させる。 式中のR2がカルボキシ基であるXI式の化合
物、そのエステル（例えばジフエニルメチル、
ｔ−ブチル、トリメチルシリル、ベンジル、置
換されたベンジル及び２，２，２−トリクロル
エチルエステル）は、本発明の多くの化合物を
製造するための有用な中間体である。従つて、
この化合物も本発明のもう１つの態様である。
式の化合物又はそのエステルのホルミル
化、生じるホルミルアミノ化合物の引続くホス
ゲンとの反応により、相応するイソニトリルが
生じる。次いでこの化合物をハロゲン化する
と、XI式の化合物が得られる。R2がカルボキ
シ基である場合、保護及び解保護工程が必要と
なりうる。XI式の出発物質の製造を例１，３，
５，10及び14で説明する。 (b)法で使用するためのXII式の化合物の多くは、
公知化合物である。新規のものは公知化合物か
ら、１，２−ジアミンを製造するための標準的化
学方法により例えば例10，11，26，27，34，及び
36に記載のように製造できる。 (c)法で使用するための式の化合物の多く
は、公知化合物である。新規のものは公知の７−
アミノセフアロスポリン誘導体から、セフアロス
ポリン化学の文献に公知の標準的な化学変換によ
り、例５，11，12及び29に記載のようにして製造
できる。 (c)法で使用される式の多くの化合物は公知
化合物である。新規のものは、イミダゾール及び
２−イミダゾリン化学の文献に公知の標準的な化
学的変換により、例30及び35に記載のようにして
製造できる。 (e)及び(f)法に使用するための出発物質は、本発
明に包含される(a)〜(d)法の１方法を用いて製造で
きる。 (a)法で用いられる出発物質は、酸残基が保護さ
れた形である本発明の(b)〜(f)法の１方法を用い
て、例えば例１，２，３，４，５，６，７，８，
９，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，
20，21，22，23，25，26，27，28，32，34，36及
び38に記載のようにして製造できる。 (h)法で使用するための式の出発物質は、
式： の化合物を場合により適当に保護された形で
式の化合物と反応させ、引続き、生じるチオ尿素
をホスゲンとかつ引続きトリエチルアミンと反応
させることにより製造できる。 式中のR15が塩素原子又は臭素原子である
式の出発物質はXII式の化合物（ここでR3に結合
している窒素原子は、保護基をも有する）をXI式
の化合物と反応させ、引続き、生成物から保護基
を除去することにより製造できる。 R3の詳細なものは、水素原子、ヒドロキシ、
メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、メト
キシ、エトキシ、４−メトキシベンジル基であ
る。 R4又はR5の詳細なものは、水素、シアノ、ヒ
ドロキシ、カルボキシ、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アミノメチ
ル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−
アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミ
ノプロピル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ
エチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、フエニルであるか、又はR4とR5は、それ
の結合している炭素原子と一緒に結合して、シク
ロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，
４−ジエン又はベンゼン環又はナフタリン又はジ
ヒドロアセナフタリン環を形成する。 結合しているR4とR5で形成される環系の芳香
部分上に場合により存在する置換分の詳細なもの
は、次のものから選択した１，２又は３個の基で
ある：ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキ
シ、ニトロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキ
シ、フルオルメチル、クロルメチル、トリフルオ
ルメチル、トリクロルメチル、ヒドロキシメチ
ル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、１
−アミノエチル、２−アミノエチル、３−アミノ
プロピル、アセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、アジドメチル、２−アジドエチル、シアノメ
チル、、１−シアノエチル、２−シアノエチル、
カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、
２−カルバモイルエチル、式の基（ここでｎは
０又は１であり、ｍは５，６又は７である）、
式の基（ここでｎは０又は１である）である。 R6，R7，R8又はR9の特に有用なものは、水素
原子、、アセチル、プロピオニル、ヒドロキシメ
チル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｎ−ヘキシル、フエノキシメチル、１−フエノキ
シエチル、２−フエノキシエチル、（ジフエニル
メチル）フエノキシメチル、フエニル、２−、３
−又は４−フルオルフエニル、２−、３−、又は
４−クロルフエニル、２−、３−又は４−ブロム
フエニル、２−、３−又は４−シアノフエニル、
２−、３−又は４−アミノフエニル、、２−、３
−又は４−ヒドロキシフエニル、３，４−ジヒド
ロキシフエニル、２−、３−又は４−フエニルフ
エニル、、２−、３−又は４−ジメチルアミノフ
エニル、２−、３−又は４−ジエチルアミノフエ
ニルであるか、又はR7とR8はこれがシス関係に
ある場合は、これらと結合している炭素原子と一
緒になつて、シクロプロパン、シクロブタン、シ
クロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、
シクロヘキサン、シクロヘキセ−３−エン、シク
ロヘキセ−４−エン環を形成するか又はR6はカ
ルボキシ基でR7、R8及びR9は水素原子である。 R2がカルボキシ基である場合の特に有用なも
のは次式の基である： COOCHR38OCOR39 （） COOCHR38SCOR39 （） COOCHR38COR39 （） COOCHR38OR39 （） COOCOOR39 （） COOCHR38OCOOR39 （） COOCHR38OCH2CH2OCH3 （） COOCH2OCO（CH2）ｔ−CHR40−NH2 （
） 又は 〔式中R38は水素原子又は炭素原子数１〜６の
アルキル基（例えばメチル）を表わし、R39は炭
素原子数１〜６のアルキル基（例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｔ−ブチル）を表わし、R40は水素原子、炭
素原子数１〜６のアルキル基（例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチ
ル、ｓ−ブチル）、炭素原子数７〜11のアリール
アルキル基（例えばベンジル）又は炭素原子数２
〜６のアルコキシカルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル基）を表わし、ｔは０又は１であり、
R41は、炭素原子数１〜６のアルキル基（例えば
メチル、エチル）、炭素原子数６〜10のアリール
基（例えばフエニル）又は、炭素原子数７〜11の
アラルキル基（例えばベンジル基）を表わし、
R42は水素原子又はハロゲン原子（例えばCl、
Br）及びニトロ、シアノ、アルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、アルキルスルフイニル及び炭
素原子数１〜６のアルカンスルホニル基（例えば
メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルフイ
ニル、メチルスルホニル）、各々炭素原子数２〜
６のアルコキシカルボニル、アルコキシチオカル
ボニル及びアシルアミノ基（例えばメトキシカル
ボニル、メチルチオカルボニル、アセチルアミ
ノ）、各々炭素原子数６〜10のアリール、アリー
ルオキシ、アリールチオ、アリールスルフイニル
及びアリールスルホニル基（例えばフエニル、フ
エノキシ、フエニルチオ、フエニルスルフイニ
ル、フエニルスルホニル）及び各々の炭素原子数
７〜11のアリールオキシカルボニル、アリールチ
オカルボニル及びアリールオキシチオカルボニル
基（例えばフエノキシカルボニル、フエニルチオ
カルボニル、フエノキシチオカルボニル）から選
択した基１個、２個又は３個を表わし、R43は水
素原子又は前記のR41のものの１個を表わし、
R44は水素原子又はハロゲン原子（例えばCl、
Br）、各々の炭素原子数１〜６のアルキル又はア
ルコキシ基（例えばメチル、メトキシ）を表わす
か又はR2はテトラゾール−５−イル基である〕。 次のものは、式のセフアロスポリン誘導体の
有利な14の態様である。これらの態様のどの１つ
をとつても、単独でも又は他の式のセフアロス
ポリン誘導体の一般的態様と組合せても、前記の
一般定義の有利な化合物の下位群が得られる。 １ R2がカルボキシ基又はこのアセトキシメチ
ル又はピバロイルメチルエステル。 ２ ＡはR4とR5は一緒になつて、場合によつ
ては置換された芳香環系である式の基であ
る。 ３ Ａは、式中のR4とR5が水素原子、シアノ、
ヒドロキシ、カルボキシ、ピリジル、アルキル、
アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ
シカルボニル、又は場合により置換されたフエニ
ル基であるか又は、R4とR5は非芳香環系を形成
する式の基である。 ４ Ａは式の基である。 ５ R3は水素原子である。 本発明の特別な化合物は例中に記載されてい
る。次の群のものが有利な化合物である：３−ア
セトキシメチル−７−（５−ヒドロキシベンズイ
ミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸、３−アセトキシメチル−７−
（５−アミノメチルベンズイミダゾール−２−イ
ル）アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸、７
−（５−ヒドロキシベンズイミダゾール−２−イ
ル）アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−
カルボン酸、３−〔１−（２−ジメチルアミノ）エ
チル−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチ
ル−７−イミダゾール−２−イルアミノセフ−３
−エム−４−カルボン酸、３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−７−イ
ミダゾール−２−イルアミノセフ−３−エム−４
−カルボン酸、３−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−７−
（イミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、３−（1H−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）チオメチル−７−（イミ
ダゾール−２−イル）−アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸、３−（１−カルボキシメチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−７
−（イミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−
エム−４−カルボン酸、７−（イミダゾール−２
−イル）アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル）チオメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸、７−（イミダゾール−２−イル）
アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸、７−（イミダゾール−２−イル）アミノ
−３−（１−スルホメチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸、７−（イミダゾール−２−イル）アミノ
−３−（１−イソプロピル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カル
ボン酸、７−（イミダゾール−２−イル）アミノ
−３−〔１−（２，２，２−トリフルオル）エチル
−1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸、７−（イミダゾ
ール−２−イル）アミノ−３−〔１−（２−メチル
チオ）エチル−1H−テトラゾール−５−イル〕
チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸、７
−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−（５−
トリフルオルメチル−1H−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）チオメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸、７−（４−メチルイミダゾール
−２−イル）アミノ−３−（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸、７−（４−メチル
イミダゾール−２−イル）アミノ−３−（1H−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）チオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸、７−（４，
５−ジメチルイミダゾール−２−イル）アミノ−
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸、３−アセトキシメチル−７−（４−ヒ
ドロキシメチルイミダゾール−２−イル）アミノ
セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−（２−イ
ミダゾリン−２−イル）アミノ−３−メチルセフ
−３−エム−４−カルボン酸、７−（４−フエニ
ル−２−イミダゾリン−２−イル）アミノ−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸、７−
〔４−（４−シアノ）フエニル−２−イミダゾリン
−２−イル〕アミノ−３−メチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸、７−〔４−（４−ジメチルア
ミノ）フエニル−２−イミダゾリン−２−イル〕
アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、７−（２，４−ジアザビシクロ〔３，１，
０〕ヘキセ−２−エン−３−イル）アミノ−３−
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸、７−
（２，４−ジアザビシクロ〔３，１，０〕ヘキセ
−２−エン−３−イル）アミノ−３−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸及び７
−（２，４−ジアザビシクロ〔３，１，０〕ヘキ
セ−２−エン−３−イル）アミノ−３−（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸、及び薬物学
的に認容性の酸付加塩及び塩基付加塩。 本発明のセフアロスポリン誘導体の適当な酸付
加塩は例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、ク
エン酸又はマレイン酸の塩である。 本発明のセフアロスポリン誘導体の好適な塩基
付加塩は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例
えばカルシウム又はマグネシウム塩）又は１級、
２級又は３級の有機アミン（例えばトリエチルア
ミン、プロカイン、ジベンジルアミン及びＮ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン及びセフアロ
スポリンと塩を形成するために使用されている他
のアミン）との塩である。 前記のように、本発明のセフアロスポリン誘導
体は、抗菌特性を有する。従つて、これらは有用
な抗菌剤であり、これらの多くは、試験管内で標
準的な実験室用微生物に対して、病原性細菌に対
する作用に関してスクリーニングに使用されるグ
ラム陰性菌に対してもグラム陽性菌に対しても広
い作用スペクトルを有する。特定の化合物の抗菌
スペクトル及び効力を標準試験系で測定すること
ができる。次表に記載の結果は、本発明に包含さ
れる３個の化学的サブ型（イミダゾール、ベンズ
イミダゾール及び２−イミダゾリン）により、対
照化合物として３−アセトキシメチル−７−（１
−メチル−２−ピリジニオ）アミノ−セフ−３−
エム−４−カルボキシレート（HII）を用いて、
試験管内試験系で示している。抗菌作用は、植え
込み数〜105CFUの寒天稀釈法で測定し、最小抑
制濃度（MIC）で記載される。
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物の抗菌特性は、慣用のマウス保
護試験によつても証明できる。 次の化合物をマウスに１日２回適用量を腹腔内
に適用し、各適用量は、細菌感染に対してマウス
の50％を保護するための最小有効量（PD50）の
少なくとも10倍である： ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
（1H−１−メチルテトラゾール−５−イル）−チ
オメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（適用
量100mg／Kg）、３−アセトキシメチル−７−（イ
ミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸（適用量100mg／Kg）、３−アセト
キシメチル−７−（４−ヒドロキシベンズイミダ
ゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−
カルボン酸（適用量200mg／Kg）、３−アセトキシ
メチル−７−〔４−（４−ジメチルアミノ）フエニ
ルイミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（適用量100mg／Kg）。明白な
毒性症候又は副作用は認められなかつた。同様
に、化合物７−（イミダゾール−２−イル）アミ
ノ−３−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−５−イル）チオメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸を経口的にかつ腹腔内でマウスに１
回２ｇ／Kgの適用量で適用した。ここでも明白な
毒性症候又は副作用は認められなかつた。 次に、本発明による化合物７−（イミダゾール
−２−イルアミノ）−３−（１，２，３−トリアゾ
ール−４−イルチオメチル）セフ−３−エム−４
−カルボン酸（ICI 156488）の例により、毒性試
験を、エイムス試験、ネズミおよびキヌザルにお
ける毒性研究につい実施した。試験条件および結
果を下記に示す： ７−（イミダゾール−２−イルアミノ）−３−
（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチ
ル）セフ−３−エム−４−カルボン酸（ICI
156488）の毒性試験 エイムス試験 ICI 156488を、ネズミチフス菌の５つの菌株
に、点変異を生起するポテンシヤルの証拠を提供
するために、プレートにつき0.005μｇ、0.05μｇ
および1.0μｇの適用量で施した。菌株を含有する
プラスミドを導入し、試験を、試験管内代謝プロ
セスを形成しうるラツト肝臓エキスの添加の有無
で行なつた。細菌の各菌株に対し、適当な陽性対
照化学薬品を使用した。未処理のプレートおよび
溶剤処理したプレートを陰性対照として関与させ
た。 結果は、ICI 156488は試験条件下で突然変異誘
発作用を有しないことを示した。 結果の再現性を立証するために、同じ方法を用
いて第２の試験を行なつた。 この研究も、化合物が試験条件下で突然変異誘
発作用を有しないことを証明した。 ネズミにおける毒性研究 化合物を白ネズミに14日間、0.5％Ｗ／Ｖ水性
ポリソルベート80（Tween80；Atlas Chemnical
Industries 英国）中の懸濁液として経口投与し
た。それぞれ雄のネズミ10匹と雌のネズミ10匹か
らなる４つの個々の試験群を構成し、次のように
投与した： 試験のネズミは対照群であつた。 試験のネズミは72mg／Kg／dayを摂取した。 試験のネズミは100mg／Kg／dayを摂取した。 試験のネズミは200mg／Kg／dayを摂取した。 所 見 非定型的徴候に関する化合物または用量、眼
科、体重、食物摂取、水摂取、血液学、凝析、血
液化学および尿細胞学的指数に対する効果に関す
る化合物または用量は存在しなかつた。尿グルコ
ース排泄における統計上有意な増加は、８日目の
および群の動物に認定された。この増加は小
さく、約２〜3μmol／試料である。 他の関連する指数（タンパク質、体積および比
重）には有意な変化は認められず、この理由で
群からの腎臓を、群からの腎臓と共に組織学的
に調べた。任意腎臓器の重量において毒物学的に
重要に変化は観察されなかつた。臓器の剖検およ
び鏡検的検査において報告されたすべての所見は
付随的なものであり、ICI 156488の投与には関係
がなかつた。 結 論 ネズミに１日あたり体重１Kgにつき75mg、100
mgおよび200mgの用量で14日間ICI 156488の連日
経口投与は、毒性の徴候を生じなかつた。 キヌザルにおける毒性研究 化合物をキヌザル（Callitrix jacchus）に14日
間、0.5％Ｗ／Ｖ水性ポリソルベート80
（Tween80；Atlas Chemnical Industries英国）
中の懸濁液として経口投与した。それぞれ雄のキ
ヌザル６匹と雌のキヌザル６匹からなる４つの
個々の試験群を構成し、次のように投与した： 試験のキヌザルは対照群であつた。 試験のキヌザルは75mg／Kg／dayを摂取し
た。 試験のキヌザルは100mg／Kg／dayを摂取し
た。 試験のキヌザルは200mg／Kg／dayを摂取し
た。 所 見 非定型的徴候に関する化合物または用量、およ
び眼科、体重、食物摂取、水摂取、血液学、凝
析、血液化学および尿細胞学的指数に対する効果
に関する化合物または用量は存在しなかつた。臓
器重量において毒物学的に重要な変化は観察され
なかつた。臓器の剖検および鏡検的検査において
報告されたすべての所見は付随的なものであり、
ICI 156488の投与には関係がなかつた。 結 論 キヌザルにこの研究において使用したレベルの
用量でICI 156488の連日経口投与は、14日投与後
に毒性の徴候を生じなかつた。 本発明のもう１つの態様によれば、無害な薬剤
学的に認容性の稀釈剤又は担持剤と一緒にした本
発明のセフアロスポリン誘導体よりなる医薬組成
物が得られる。 本発明の医薬組成物は、例えば適当な経口、経
腸又は非経口適用に好適な形であつてよく、この
目的のために、文献に公知の方法で、例えば錠
剤、カプセル、水溶液又は油溶液又は懸濁液、エ
マルジヨン、分散性粉末、座剤及び無菌注射用の
水溶液又は油溶液又は懸濁液の形に処方すること
ができる。 式のセフアロスポリン誘導体に加えて、本発
明の医薬組成物は、臨床的に有用な抗菌剤（例え
ば他のβ−ラクタム又はアミノグリコシド類）、
β−ラクタマーゼの阻害剤（例えばクラブラニツ
ク酸）、腎管遮断剤（例えばプロベニシド）及び
代謝系酵素の阻害剤（例えばペプチターゼの阻害
剤例えばＺ−２−アシルアミノ−３−置換プロテ
ノエート）から選択した１種以上の薬剤を含有す
るか又はこれらと混合されていてよい。 本発明の有利な医薬組成物は、静脈内、皮下又
は筋肉注射に好適なもの例えばセフアロスポリン
誘導体１〜10w／ｗ％を含有する無菌注射可能な
もの又は、単位適用形例えばセフアロスポリン誘
導体100mg〜１ｇを含有する錠剤又はカプセルで
ある。 本発明の医薬組成物は、通例、細菌により起こ
される感染に対抗するために、セフアロチン
（Cephalothin）、セフオキシチン（Cefoxitin）セ
フラジン（Cephradin）及び他の臨床上公知のも
のに対して用いられていると一般的に同じ方法で
適用でき、許容量は、公知の臨床上用いられてい
るセフアロスポリンに相当する本発明のセフアロ
スポリン誘導体の効力を得るための適用レベルで
示される。従つて、各患者に、１日当りこのセフ
アロスポリン誘導体0.5〜50ｇ特に0.5〜10ｇを静
脈、皮下又は筋肉内適用し、この組成物は、１日
１〜４回適用される。静脈、皮下及び筋肉内適用
量は、巨丸注入によつて与えられる。静脈内適用
量は、一定時間にわたる連続的注入によつて与え
ることもできる。各患者に１日当りの非経口適用
量とほぼ同等の１日当りの経口適用量で適用する
こともできる。従つて有利な１日量は、セフアロ
スポリン誘導体0.5〜10ｇであり、組成物は１日
１〜４回適用する。次に実施例につき本発明を説
明するが、本発明はそれのみに限定されるもので
はない。n.m.rスペクトルは内部基準としてのテ
トラメチルシラン（δ＝０）に対応するδで示さ
れている（ｓ＝単線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、
ｍ＝多重線、br＝広幅）。温度は「℃」であり、
他に記載のないかぎり石油エーテルの沸点は47−
61℃である。次の略語を用いる： TFA＝トリフルオル酢酸 THF＝テトラヒドロフラン HOAc＝酢酸 EtOAc＝酢酸エチル MeOH＝メタノール DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド エーテル＝ジエチルエーテル HPLC＝高圧液体クロマトグラフイ 例中、本発明のセフアロスポリン誘導体を塩の
形で、分子内塩（双性イオン）又は酸例えば
HBr又はCF3COOHとの塩の形で単離することが
できる。単離される実際の塩は、生成物の塩基性
を包含する多くのフアクター即ち、使用される反
応、仕上げ及び精製条件及び出発物質の性質（塩
又は塩基）に依り決まる。従つて、例１〜５中で
は、ベンズイミダゾール環のPk値に基づき、単
離される酸塩は通例トリフルオル酢酸塩である
が、双性イオンとトリフルオル酢酸塩との混合物
であつてもよい。例６中でイミダゾール環のPK
値に基づき、生成物は、双性イオン、トリフルオ
ル酢酸塩、出発物質の塩（臭化水素酸塩）と同じ
塩又はこれらの２種又は３種の混合物の形で単離
できる。 例 １ TFA（0.8ml）中のジフエニルメチル３−アセ
トキシメチル−７−（ベンズイミダゾール−２−
イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート（0.28ｇ、0.5ｍモル）の溶液を室温で20分
撹拌した。TFAを油ポンプ上で蒸発させ、残分
をCH2Cl2中に溶かし、溶液を水で洗浄した。有
機相を乾燥させ（MgSO4）、濃縮し、次いでこれ
に等量部のトルエンとエーテルとの混合物を添加
した。生じる沈殿を集め、乾燥させると、３−ア
セトキシメチル−７−（ベンズイミダゾール−２
−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸
トリフルオルアセテート0.05ｇを生じた。融点
210〜230℃（分解）、d6DMSO中のn.m.r.スペク
トル：2.04（s.3H）、3.82（m.H2O）、4.76（ｄ、
1H）、5.07（ｄ、1H）、5.28（d.1H）、5.84（ｄ、
1H）、6.8〜77（ｍ、4H）。 出発物質として使用されているジフエニルメチ
ル３−アセトキシメチル−７−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートは次のようにして得られる： 無水THF（500ml）中の７−アミノ−３−アセ
トキシメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸ト
ルエン−ｐ−スルホネート・２水和物（19.2ｇ、
40ｍモル）の撹拌懸濁液に、窒素気下に、１フ
ラスコ中で、トリエチルアミン（カリウム上で乾
燥、27.76ml、200ｍモル）、次いでトリメチルク
ロルシラン（20.18ml、17.36ｇ、160ｍモル）を
加え、その間、冷却浴で温度を20℃に保持した。
30分後に更に、トリエチルアミン10％及びトリメ
チルクロルシラン10％を加え、反応混合物を更に
2.5時間撹拌した。次いで、この混合物に酢酸ギ
酸混合無水物（7.04ｇ、80ｍモル）を氷浴中で冷
却しながら加えた。更にトリメチルアミン10％、
トリメチルクロルシラン10％、及び酢酸ギ酸混合
無水物20％及び次いで、更にこれらの３試薬10％
を加えて、ｔ、ｌ、ｃ、上に出発物質が完全に現
われないようにした。次いで水を加え、懸濁液を
焼結ガラス板上で過し、固体を乾燥させて、３
−アセトキシメチル−７−ホルミルアミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸を生じさせた。 前記化合物を石油エーテル中のジフエニルジア
ゾメタンの溶液で処理した。生成物をメタノー
ル／エーテル（３：7v／ｖ）から再結晶させる
と、ジフエニルメチル３−アセトキシメチル−７
−ホルミルアミノセフ−３−エム−４−カルボキ
シレート（融点157〜158℃）を生じた。 磁気撹拌棒及び滴下ロートを備えた250mlの２
頚フラスコを炉内で乾燥し、ジフエニルメチル３
−アセトキシメチル−７−ホルミルアミノセフ−
３−エム−４−カルボキシレート（9.22ｇ、20ｍ
モル）を加え、引続き、塩化メチレン（120ml）
を加え、五酸化燐上で乾燥させた。混合物を窒素
気下に置き、CO2／アセトン浴中で−78℃に冷却
した。無水ピリジン（3.2ml、3.12ｇ、40ｍモ
ル）、次いでトルエン中のホスゲンの20w／ｖ％
溶液（10.32ml、20ｍモル）を加えた。この反応
の後に、水（100ml）を加え、有機相を分離し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾涸させ
た。粗生成物を溶離剤としてエーテル／CH2Cl2
（７：3v／ｖ）を用いてシリカゲル（100ｇ）上
のクロマトグラフイにかけると、ジフエニルメチ
ル−３−アセトキシメチル−７−イソシアノセフ
−３−エム−４−カルボキシレート6.0ｇが得ら
れ、これはCDCl3中で次のn.m.r.スペクトルを有
した：1.97（ｓ、3H）、3.45（m.2H）、4.75（ｄ、
1H）、5.07（ｄ、1H）、4.72（ｄ，1H）、5.05（ｄ、
1H）、6.88（ｓ，1H）、7.28（m.10H）。 CO2／アセトン浴中で−78℃まで冷却した塩化
メチレン中のジフエニルメチル３−アセトキシメ
チル−７−イソシアノセフ−３−エム−４−カル
ボキシレート（0.080ｇ、0.178ｍモル）の溶液
に、CDCl3中の臭素（0.0285ｇ、0.178ｍモルの溶
液を加えた。こうしてジフエニルメチル３−アセ
トキシメチル−７−ジブロムメチレンアミノセフ
−３−エム−４−カルボキシレートの溶液が得ら
れ、これは、更に精製することなしに使用でき
た。生成物は、CDCl3中で次のn.m.r.スペクトル
を有した：2.02（s.3H）、3.45（ｍ、2H）、4.73
（d.1H）、4.97（ｄ、1H）、5.07（ｄ、1H）、5.25
（ｄ、1H）、6.94（ｓ、1H）、7.32（ｍ、10H）。こ
の生成物を必要に応じて、CH3Cl2を溶離剤とし
て用いてシリカ上のクロマトグラフイにより精製
することができた。 臭素化は、トルエン中−78℃で実施してもよ
く、こうすれば、少ない副産物が得られる。 相応するジクロル化合物は、このイソシアニド
の溶液を四塩化炭素中の塩素の溶液で−78℃で塩
素化して製造した。生成物を、−20℃で溶離剤と
してのCH2CL2を用いてシリカゲル上のクロマト
グラフイにより精製した。生成物は、CDCl3中で
次のｎ，ｍ，r.スペクトルを有した：1.98（ｓ、
3H）、3.45（ｍ、2H）、4.70（ｄ、1H）、4.92（ｄ、
1H）、5.02（ｄ、1H）、5.37（ｄ、1H）、6.92（ｓ、
1H）、7.3（ｍ、10H）。 THF中のジフエニルメチル３−アセトキシメ
チル−７−ジブロムメチレンアミノセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（0.608ｇ、１ｍモル）
の溶液に、窒素気下に、室温で撹拌下にTHF中
のオルトフエニレンジアミン（0.216ｇ、２ｍモ
ル）を加え、反応を更に４時間撹拌して継続させ
た。次いで、溶液を蒸発乾涸させ、残分を少量の
メタノールを含有するCH2Cl2中に溶かした。こ
の溶液を−40℃で、溶離剤としてのCH2Cl2／
MeOH（85：15v／ｖ）を用いてシリカゲル上の
クロマトグラフイにかけると、ジフエニルメチル
３−アセトキシメチル−７−（ベンズイミダゾー
ル−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カル
ボキシレート（0.39ｇ）を生じた。生成物は
CDCl3中の次のn.m.r.スペクトルを有した：1.92
（ｓ、3H）、3.25（ｍ、2H）、4.75（ｄ、1H）、4.97
（ｄ、1H）、5.15（ｄ、1H）、5.90（ｄ、1H）、6.85
（ｓ、1H）、3.25（ｍ、10H）。 例 ２ 適当な出発物質を用いて、例１に記載の方法を
繰り返すと、次の化合物が製造された：
【表】 脚注： １ 反応をTFA／アニソール中で30分実施する。 ２ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAC（96：２：2v／ｖ／ｖ）を用いてシリカ
上のクロマトグラフイにより精製した。 ３ CH2Cl2／MeOHの最小量中に溶かし、エー
テルで沈殿させることにより単離した。 ４ d6DMSO／CD3OD中のn.m.r.：2.02（ｓ、
3H）、2.43（ｓ、3H）、3.40〜4.0（ｍ、2H）、4.0
〜6.0（br、4H）、6.70〜7.70（ｍ、3H）。 ５ 反応円TFA／トルエン中で実施した。 ６ CH2Cl2／MeOH／エーテルからの再結晶の
後の融点 240℃（分解）。 ７ d6DMSO中のn.m.r.：2.05（ｓ、3H）、2.47
（ｓ、3H）、3.48、3.72（2d、2H）、4.75、5.05
（2d、2H）、5.32、5.96（2d、2H）、7.05（ｍ、
3H）。 ８ 生成物を、溶離剤としてのCH2Cl2／
MeOH／HOAc（94：３：3v／ｖ／ｖ）を−25
℃で用いて、シリカ（2NHClで洗浄し、120℃
真空中で再活性化した）上でのクロマトグラフ
イにより精製した。フラクシヨンをCF3COOH
で酸性にした。 ９ d6DMSO／CD3OD中のn.m.r.： 2.04（ｓ、3H）、2.35（ｓ、6H）、3.43、3.75（2d、
2H）、4.85、5.15（2d、2H）、5.30（ｄ、1H）、
5.72（ｄ、1H）、7.23（ｓ、2H）。 10 d6DMSO中のn.m.r.：2.12（ｓ、3H）、3.7
（br、2H）、4.77、5.13（2d、2H）、5.37（ｄ、
1H）、5.9（br、1H）、6.60（ｄ、1H）、6.73（ｄ、
1H）、7.05（ｔ、1H）、6.90〜7.80（br、交換可
能）、10.15（br.1H、交換可能）。 11 d6DMSO中のn.m.r.：2.02（ｓ、3H）、2.10
（ｓ、3H）、3.7（br、2H）、4.75、5.05（2d、
2H）、5.25（ｄ、1H）、5.90（br、1H）、6.90〜
7.35（ｍ、3H）、8.35〜8.80（ｍ、1H）、9.97（br、
1H）。 12 生成物を、低温でCH2Cl2／MeOH／HOAC
酸（97：1.5：：1.5v／ｖ／ｖ）を用いて、シ
リカ上のクロマトグラフイにより精製した。 13 d6DMSO中のn.m.r.：2.05（ｓ、3H）、3.57
（ｄ、2H）、4.73、5.05（2d、2H）、5.27（ｄ、
1H）、5.9（ｍ、1H）、7.6（ｍ、3H）。 14 d6DMSO中のn.m.r.：2.05（ｓ、3H）、3.39、
3.74（2d、2H）、4.72、5.07（2d、2H）、5.29（ｄ、
1H）、5.95（ｍ、1H）、7.36（ｍ、3H）。 前記方法で使用するための出発物質は、例１の
最後の部分で、オルトフエニレンジアミンの代り
に適当なジアミンを用い、必要な場合は反応を完
結させるために加熱することにより製造できる。
こうして次の化合物が得られる。：
【表】 脚注： １ 生成物を、CH2Cl2／MeOH／HOAc（98.1：
１：1v／ｖ／ｖ）を用いるシリカゲル上での
クロマトグラフイにより精製した。 ２ 生成物を、低温で溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH（99：1v／ｖ／ｖ）を用いてシリカ上で
のクロマトグラフイにより精製した。 ３ 生成物を、少量のCH2Cl2／MeOH（８：
2v／ｖ）中に溶かし、過剰のエーテルで沈殿
させることにより、単離した。 生成物を、溶離剤としてGH2Cl2／MeOH／
HOAc（94：３：3v／ｖ／ｖ）を用いるシリカ
上でのクロマトグラフイにより精製した。 ５ 反応をトルエン中、50℃で実施した。 ６ 反応完結のために、40w／ｖ％過剰のトリア
ミンを添加した。 ７ 生成物を次の溶離剤を用いてシリカ上で３回
クロマトグラフイにかけた： １ CH2Cl2／MeOH／HOAc（94：３：3v／
ｖ／ｖ） ２ CH2Cl2／EtOAc／MeOH（76：20：4v／
ｖ／ｖ） ３ CH2Cl2／EtOAc／MeOH（88：10：2v／
ｖ／ｖ） ８ 反応完結のために10％過剰のジアミンを添加
した。 ９ 生成物をCH2Cl2／MeOH／HOAc（90：５：
5v／ｖ／ｖ）を用いて−40℃でシリカ上のク
ロマトグラフイにより精製した。 出発物質として用いたジフエニルメチル３−ア
セトキシメチル−７−（４−アセチルアミノ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）アミノセフ−３エ
ム−４−カルボキシレートは、無水塩化メチレン
中の相応する４−アミノベンズイミダゾール誘導
体と過剰の塩化アセチルとを反応させかつ溶離剤
としてのCH2Cl2／MeOH／HOAc（97：１：2v／
ｖ／ｖ）を用いるシリカ上のクロマトグラフイに
より精製することにより得られる。 例 ３ 適当な出発物質を用いて例１に記載の方法を繰
返して次の化合物が得られた：
【表】 脚注： １ 融点 185〜187℃（分解） D2O／CD3OD／TFA中のn.m.r.スペクトル：
2.3（ｓ、3H）、3.24、3.60（2d、2H）、7.4（ｍ、
4H）。 他の陽子は、溶剤共鳴下に隠れた。相応する
ナトリウム塩は、水中のトリフルオル酢酸塩の
懸濁液を化学当量のNaHCO3で処理すること
により得られた。反応混合物が均等になつた
ら、これを、CH2Cl2で２回抽出し、水相を凍
結乾燥させると、吸湿性のナトリウム塩が得ら
れた。D2O中のn.m.r.： 2.10（ｓ、3H）、3.35、3.77（2d、2H）、5.35（ｄ、
1H）、5.80（ｄ、1H）、7.20〜7.65（ｍ、4H）。 ２ 生成物を少量のCH2Cl2中に溶かし、過剰の
エーテルで沈殿させることにより単離した。 ３ d6DMSO中のn.m.r.：2.04（ｓ、3H）、3.9
（ｍ、2H、交換可能なH2O）、5.75、5.16（2d、
2H）、7.03（ｓ、2H）、融点 198〜208℃。 ４ 反応をTFA／アニソール中で実施した。 ５ 融点180〜185℃。CDCl3／CD3OD中のn.m.
r.：2.04（ｓ、3H）、3.40、3.04（2d、2H）、3.80
（ｓ、3H）、3.14（ｄ、1H）、5.44（ｄ、1H）、6.6
〜7.0（ｍ、2H）、7.27（ｄ、1H）。 ６ 反応混合物をEtOAcを用いて後処理した。 ７ 生成物を、少量のCH2Cl2／EtOAc中に溶か
し、過剰のエーテルで沈殿させることにより単
離した。 ８ CD3OD中のn.m.r.：2.18（ｓ、3H）、3.43、
3.56（2d、2H）、5.20、5.65（2d、2H）、7.42（ｓ、
22H）。 ９ 生成物を少量のCH2Cl2／MeOH中に溶かし、
過剰のエーテルで沈殿させることにより単離し
た。 10 d6DMSO中のn.m.r.：2.08（ｓ、3H）、3.42〜
3.66（2d、2H）、5.27（ｄ、1H）、5.74（ｄ、1H）、
6.25（ｄ、1H）、6.65（ｄ、1H）、6.97（ｔ、1H）。 11 融点200℃（分解）。d6DMSO中のn.m.r.：
2.10（ｓ、3H）、2.18（ｓ、3H）、3.38、3.67（2d、
2H）、5.23（ｄ、1H）、5.80（ｄ、1H）、7.13（ｍ、
3H）、9.15（br、1H交換可能）、10.2（ｓ、1H、
交換可能）。 前記方法で使用するための出発物質は、次の方
法で得ることができる： 無水THF中の７−アミノ−３−メチルセフ−
３−エム−４−カルボン酸（7.76ｇ、0.036モル）
の懸濁液に、氷浴中で冷却した０℃で、トリメチ
ルクロロシラン（7.8ｇ、9.08ml、２当量）及び
トリエチルアミン（7.3ｇ、10ml、２当量）を添
加した。10分後に氷浴を除き、混合物を室温で２
時間放置した。この混合物に、酢酸ギ酸混合無水
物の２当量を加え、混合物を室温で更に1.5時間
放置した。水（５ml）を加え、沈殿した塩酸トリ
エチルアミンを去し、液を循環型蒸発器で蒸
発させた。THF（50ml）を残留油分に加え、溶液
をジフエニルジアゾメタンでエステル化した。生
成物を溶離剤としてのCH2Cl2／エーテル（１：
1v／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラフ
イにより精製すると、ジフエニルメチル７−ホル
ミルアミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートが得られた。 前記ホルムアミド（1.02ｇ）を無水CH2Cl2（10
ml）及びピリジン（0.42ｇ、２当量）中に窒素気
下に−78℃で溶かした。この溶液に、ホスゲン
（2.72ｇ、トルエン中の20w／ｖ％溶液として−
１当量）を滴加した。20分後に、反応混合物を水
及びCH2Cl2を用いて後処理し、生成物を溶離剤
としてのCH2Cl2を用いるシリカ上でのクロマト
グラフイにより精製した。こうして、ジフエニル
メチル７−イソシアノ−３−メチルセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートが得られた。 CH2Cl2（10ml）中の前記イソシアニド（0.10
ｇ、0.256ｍモル）の溶液に、窒素気下、−78℃で
CH2Cl2（２ml）中の臭素（0.041ｇ、13μ）を滴
加した。反応の終りは、臭素の色の持続性により
測定した。溶液を蒸発乾涸させ、残分を溶離液と
してCH2Cl2を用いるシリカ上のクロマトグラフ
イにより精製した。こうして、０℃で安定なジフ
エニルメチル７−ジブロムメチレン−３−メチル
セフ−３−エム−４−カルボキシレート0.1ｇが
得られた。CDCl3中のn.m.r.スペクトルを有し
た：2.1（ｓ、3H）、3.07、3.4（2d、2H）、5.14、
4.92（2d、2H）、6.9（ｓ、1H）、7.3（ｍ、10H）。 相応するジクロルジイソシアニドをCCl4中の
塩素の溶液を用いて同じ方法で製造した。これ
は、CDCL3中の次のn.m.r.スペクトルを有した：
2.1（ｓ、3H）、3.1、3.35（2d、2H）、4.92、5.32
（2d、2H）、6.9（ｓ、1H）、7.28（ｍ、10H）。 前記のジブロムイソシアニドは、イソシアニド
から溶剤としてCH2Cl2の代りにトルエンを用い
て製造した。次いでこの反応混合物にCH2Cl2中
の適当なオルトジアミンを−78℃で添加した。反
応混合物を放置した室温まで加温し、４〜24時間
撹拌した。有機層を水で洗浄し、乾燥した有機層
の蒸発により得た残分を、クロマトグラフイにか
けることにより生成物を単離した（CH2Cl2の代
りにTHFを反応溶剤として用いる場合は、△2−
異性体を含有しないより純粋生成物が得られ、反
応は短時間内に完結した点に注意）。 こうして、次の化合物が得られた：
【表】 脚注： １ オルトフエニレンジアミン２当量を使用し
た。 ２ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（95：
5v／ｖ）を用いるシリカ上でのクロマトグラ
フイにより精製した。 ３ ジアミン1.5当量、引続き５時間後に、更に
ジアミン0.5当量を用いた。 ４ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／EtOAc／
MeOH（58：40：2v／ｖ／ｖ）を用いるシリカ
上でのクロマトグラフイにより精製した。 ５ 反応混合物を50℃で18時間加熱した。 ６ 生成物を次の溶離剤を用いるシリカ上でのク
ロマトグラフイにより精製した： １ CH2Cl2に引続きCH2Cl2／MeOH（95：
5v／ｖ）。 ２ CH2Cl2／HOAc（90〜85：10〜15v／ｖ）。 ７ 反応混合物を50℃で４時間加熱した。 ８ 生成物を、０℃で溶離剤としてのCH2Cl2／
MeOH／HOAc（94：３：3v／ｖ／ｖ）を用い
るシリカ上でのクロマトグラフイにより精製し
た。 ９ 生成物を、少量のエーテル及びメタノールを
含有するトルエンから結晶させた。出発物質と
して用いたジフエニルメチル７−（４−アセチ
ルアミノベンズイミダゾール−２−イル）−３
−メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレー
トは、相応する４−アミノベンズイミダゾール
誘導体と１当量の塩化アセチルとを無水
CH2Cl2中で窒素気下に反応させ、生成物を少
量のCH2Cl2とメタノールとの混合物中の溶液
から過剰のエーテルで沈殿させることにより単
離して得ることができる。 例 ４ 適当な出発物質を用いて例１に記載の方法を繰
り返し、次の化合物を製造した。反応は、トリフ
ルオル酢酸／アニソール中で行ない、生成物をエ
ーテルの添加により単離して濃メタノール溶液と
した。
【表】 脚注： １ d6DSMO中のn.m.r.：2.08（ｓ、3H）、3.35
（ｄ、1H）、3.68（ｄ、1H）、5.25（ｄ、1H）、
5.85（ｄ、1H）、7.20〜8.15（ｍ、6H）。 ２ d6DSMO中のn.m.r.：2.03（ｓ、3H）、3.32
（ｓ、4H）、3.30（ｄ、1H）、3.60（ｄ、1H）、
5.22（ｄ、1H）、5.80（ｄ、1H）、4.30〜6.70（m.
交換可能）、7.15（ｄ、1H）、7.30（ｓ、1H）、
7.44（ｔ、1H）、7.87（ｄ、1H）、8.57（br.交換可
能）。 前記方法で用いるための出発物質は、例３の最
後の２節に記載の方法を繰り返して、臭素化を塩
化メチレン中で実施し、かつ適当なジアミンを用
い、最後の部分をテトラヒドフラン中で実施する
ことにより得ることができる。混合物を、50℃で
２〜４時間加熱した。こうして次の化合物が得ら
れた。
【表】 脚注： １ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／HOAc／
MeOH（97：1.5：1.5v／ｖ／ｖ）を用いるシリ
カ上のクロマトグラフイにより精製した。
THF溶液に石油エーテルを添加することによ
り生成物を単離した。 ２ 生成物を、溶離剤としてのCH2Cl2／
HOAc／MeOH（94：３：3v／ｖ／ｖ）を用い
るシリカゲル上でのクロマトグラフイにより精
製した。CH2Cl2／MeOH溶液に石油エーテル
を添加することにより生成物を単離した。 例 ５ 例４に記載した方法を適当な出発物質を使用し
て繰返すと、次の化合物が得られた：
【表】
【表】 脚注： １ d6DMSO中のn.m.r.：‐3.6（ｄ，1H）；3.9
（ｄ，1H）；3.95（ｓ，3H）；4.34（ｍ，2H）；
5.25（ｄ，1H）；5.81（ｄ，1H）；6.90‐7.50（ｍ，
4H）。 ２ d6DMSO中のn.m.r.：‐2.69（ｓ，3H）；3.59
（ｄ，1H）；3.84（ｄ，1H）；4.23（ｄ，1H）；
4.59（ｄ，1H）；5.25（ｄ，1H）；5.82（ｄ，
1H）；7.1‐7.5（br，4H）。 本方法で使用するための出発物質は次のように
して得ることができる： 水（100ml）及びアセトン（50ml）中の７−ア
ミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボン酸（13.5ｇ，0.05モル）の撹拌懸濁液
に、水（50ml）中の重炭酸ナトリウム（9.45ｇ，
0.113モル）の溶液を加えた。均一な溶液が得ら
れた際、２−メチル−１，２，４−チアジアゾー
ル−５−チオ−ル（10ｇ，0.075モル）を加え、
混合物を窒素下に40〜50℃に加熱し、その間
3NHCl溶液を加えてPHを7.6に調節した。PHを7.6
に維持し、0.3mlの少量部を取り出し、1N HCl
でPH３に調節し、沈殿を過し、アセトンで洗浄
し、次いでエーテルで洗浄し、カルボニル吸収の
消失について赤外線で検査することによつて反応
経過を追跡した。反応は10.5時間後に完了し、全
反応を少量部につき上記したと同じ方法で処理し
た。こうして７−アミノ−３−〔（２−メチル−
１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸が得られ
た。同様にして２−メチル−１，２，４−チアジ
アゾール−５−チオールの代りに１−メチル−
1H−テトラゾール−５−チオールの等量を使用
し、重炭酸ナトリウムでPH7.6の初期調整を行い、
反応を還流下に５時間実施すると、７−アミノ−
３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン
酸が得られた。 例１に記載した方法を適当な出発物質を使用し
て順次繰返すると、次の化合物が得られた：
【表】 脚注： １ 生成物を少量の水を反応混合物に加え、過
し、液を蒸発させることによつて単離した。
【表】 脚注： １ エステル化をペンタン中で実施した。エステ
ルは反応の過程で結晶した。 ２ エステル化をTHF／ペンタン中で実施した。
エステルをCH2Cl2／エーテル90：10、次いで
溶離剤として70：30v／ｖを使用してシリカ上
でクロマトグラフイにより精製した。
【表】 脚注： １ 反応を無水ピリジン中で実施した。生成物を
溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル１：
1v／ｖを使用してシリカ上でクロマトグラフ
イにより精製し、この方法で不所望の△2異性
体を融点138℃の所望△3異性体から容易に単離
した。 ２ 二水和物の形の出発物質を無水ジクロルエタ
ンに浮かし、溶液を蒸発乾凅することにより乾
燥した。この方法を数回繰返し、残渣を最終的
に真空中で24時間乾燥した。反応生成物を溶離
剤としてCH2Cl2／エーテル９：1v／ｖを使用
してシリカ上でクロマトグラフイにより精製し
た。精製した固体をETOAc／エーテル混合物
で洗浄した。
【表】 脚注： １ 臭素化をトルエン中で実施した。 ２ d6DMSO中のn.m.r.：‐3.85（ｍ，2H）；4.35
（ｍ，2H）；5.3（ｄ，1H）；5.65（ｄ，1H）；6.95
（ｓ，1H）；7.4（ｍ，1OH）。 ３ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／エーテル
95：5v／ｖを使用してシリカ上で−20℃でク
ロマトグラフイにより精製した。生成物は融点
125〜127℃を有し、またd6DMSO中のn.m.r.：
−2.65（ｓ，3H）；3.55（br，2H）；4.15（ｄ，
1H）；4.65（ｄ，1H）；4.95（ｄ，1H）；5.25（ｄ，
1H）；7.95（ｓ，1H）；7.2‐7.5（ｍ，10H）を有
していた。
【表】 脚注： １ 反応を50〜55℃で実施した。 ２ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeDH／
HOAc94：３：3v／ｖ／ｖを使用して−20℃
でシリカ中でクロマトグラフイにより精製し
た。沈殿後融点＝130〜132℃。 ３ ２時間後もはや反応は生じなかつた。生成物
を、溶離剤としてCH2Cl2／HOAc／
MeOH92：５：5v／ｖ／ｖを用いてシリカ上
でクロマトグラフイにより精製した。生成物を
石油エーテルでTHF溶液から沈殿させた。融
点118〜120℃。 例 ６ 例１に記載した方法を、適当な出発物質を用い
て繰返し、次の各化合物を製造した：
【表】 脚注： １ 反応混合物から得られた残渣をCH2Cl2／
MeOH90：10v／ｖに溶かした。沈殿した固体
を除去し、液を蒸発乾凅し、メタノール中に
溶かした。生成物の双性イオンが晶出した。こ
のものは次のD2O中のn.m.r.：−2.38（ｓ，
3H）；3.70（ｄ，1H）；4.11（ｄ，1H）；4.22（ｓ，
4H）；5.60（ｄ，1H）；5.80（ｄ，1H）を有して
いた。 ２ トルエン中のTFAで脱保護を実施し、残渣
をイソプロパノールから基結晶することによ
り、融点200〜202℃（分解）の臭酸塩が得られ
た。d6DMSO中のn.m.r.：−2.08（ｓ，3H）；
3.38（ｄ，1H）；3.65（ｄ，1H）；3.65（ｓ，
1H）；5.12（ｄ，1H）；5.52（ｍ，1H）；8.35（ｍ，
1H）；9.35（ｍ，1H）。 ３ 反応をTFAトルエン中で実施した。 ４ 生成物を、CH2Cl2／MeOH中の溶液にエー
テルを加えることによつて単離すると、融点
160〜164℃のHBrが生じた。CD3OD中のn.m.
r.：−1.35（ｄ，3H）；2.13（ｓ，3H）；3.28（ｄ，
1H）；3.59（ｄ，1H）；4.2（br，3H）；5.12（ｄ，
1H）；5.3（ｄ，1H）。 ５ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／HOAc／
MeOH70：15：15v／ｖ／ｖを使用して−25℃
でシリカ上でクロマトグラフイ処理した。
H2O1モルを含む主としてTFA塩である生成物
を、MeOH溶液にエーテルを加えることによ
つて単離した。 d6DMSO中のn.m.r.：−1.35（ｓ，6H）；2.02
（ｓ，3H）；3.35（ｓ，2H）；3.7（br，2H）；5.05
（ｄ，1H）；５，38（ｄ，1H）；8.50−9.40（ｍ，
2H）。 ６ 出発物質は単離しなかつた。出発物質に対す
るTHF反応媒体をトルエンに代えた。生成物
を、溶離剤としてCH2Cl2／HOAc／
MeOH75：15：15v／ｖ／ｖを使用して−20℃
でシリカ上で急速にクロマトグラフイ処理する
ことによつて精製した。生成物を、MeOH／
THF溶液にエーテルを加えることによつて
H2O ２モルを含むTFA塩として単離した。融
点175〜177℃（分解）。 d6DMSO中のn.m.r.：−2.07（ｓ，3H）；3.30
（ｍ，2H）；3.50（ｍ，1H）；4.15（ｍ，1H）；
5.15（ｄ，1H）；5.21（ｔ，1H）；5.51（ｄ，
1H）；7.40（ｓ，5H）；9.0（br，1H交換可能）。 ７ 生成物をTHF溶液にエーテルを加えること
によつて主としてTFA塩として単離した。融
点110〜115℃。 d6DMSO中のn.m.r.：−2.03（ｓ，3H）；2.26
（ｓ，3H）；3.30（ｄ，1H）；3.62（ｄ，1H）；
3.73（ｍ，2H）；4.13（ｍ，2H）；5.16（ｄ，
1H）；5.51（ｄ，1H）；7.22（ｍ，1H）。 ８ 生成物を、CH2Cl2／MeOH溶液にエーテル
を加えることによつて主としてHBr塩として
単離した。融点153〜156℃。 d6DMSO中のn.m.r.：−2.06（ｓ，3H）；2.97
（ｓ，3H）；3.49（ｓ，2H）；3.64（ｓ，4H）；5.1
（ｄ，1H）；5.44（ｄ，1H）。 ９ 生成物であるTFA塩を、CH2Cl2／MeOH溶
液にエーテルを加えることによつて単離した。 CD3OD／CF3COOD中のn.m.r.：−2.10（ｓ，
3H）；3.44（ｄ，1H）；3.81（ｄ，1H）；3.81（ｓ，
4H）4.86（ｄ，1H）；5.19（ｄ，1H）；5.20（ｄ，
1H）；5.51（ｄ，1H）。 10 生成物をCH2Cl2／MeOH溶液にエーテルを
滴加することによつて主としてHBr塩として
単離した。融点167〜170℃。 d6DMSO中のn.m.r.：−1.52（br，8H）；2.08
（ｓ，3H）；3.38（ｄ，1H）；3.65（ｄ，1H）；
3.92（ｓ，2H）；5.12（ｄ，1H）；5.45（ｄ，1H）。 11 反応からの残渣をCH2Cl2と水との間に分け、
水相を蒸発させると、生成物はTFA塩として
生じた。 d6DMSO中のn.m.r.：−2.0（ｓ，3H）；4.75（ｄ，
1H）；5.0（ｄ，1H）；5.1（ｄ，1H）；5.55（ｍ，
1H）；5.2（ｍ，1H）。共鳴の数は広い交換可能共
鳴によつて不明瞭であつた。 上記方法で使用するための出発物質は、適当な
出発物質を使用した例１に記載した方法を繰返す
ことにより製造することができる。反応混合物は
過剰のジアミンを完全に中和するためまず僅かに
過剰のHBr又は有利にはTFAを加えた。こうし
て次の各化合物を製造した：
【表】
【表】 脚注： １ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH95：5v／ｖを使用して−20℃でシリカ
上でクロマトグラフイにより精製した。 ２ 融点156〜158℃ ３ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH92：
8v／ｖを使用して−30℃でシリカ上でクロマ
トグラフイにより精製した。 ４ 生成物をCH2Cl2溶液にエーテルを加えるこ
とにより単離した。融点138〜140℃。 ５ イソシアニドの臭素化により得られた出発物
質は単離しなかつた。臭素化のために使用した
CH2Cl2溶液をTHFに代えた。 ６ 遊離塩基の形の出発物質は、相応するNH化
合物を無水酢酸／トリエチルアミンでTHF中
でアシル化することにより得た。 ７ CH2Cl2から再結晶した際、融点143〜145℃。 ８ CH2Cl2から再結晶した際、融点142〜145℃。 ９ HBrの代りにTFA4モルを、処理前に反応混
合物に加えた。 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH97：3v／ｖを使用して−45℃でシリカ
上でクロマトグラフイにより精製した。融点
107〜112℃の生成物を、エーテルで沈殿させる
ことにより単離した。 例 ７ TFA2容量及びアニソール１容量中のｔ−ブチ
ル ３−メチル−７−（１−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム−４
−カルボキシレートの溶液を室温で1.5時間放置
した。溶剤を蒸発除去し、生成物３−メチル−７
−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）
アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸をイソプ
ロパノールから再結晶することによつて精製し
た。融点181〜182℃（分解）。次のd6DMSO中の
n.m.r.スペクトルを有していた： 2.05（ｓ，3H）；3.5（ｍ，2H）；3.7（ｓ，3H）；
5.2（ｄ，1H）；5.7（ｄ，1H）；7.2−7.7（ｍ，4H）。 出発物質として使用したｔ−ブチル３−メチル
−７−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イ
ル）−アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートは次のようにして得ることができる： メタノール（0.5ml）中のｔ−ブチル７−アミ
ノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（0.5ミリモル）の溶液を１−メチル−３
−メトキシベンズイミダゾリウム沃化物（0.5ミ
リモル）で処理し、反応混合物を室温で48時間撹
拌した。生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH97：3v／ｖを使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフイ処理することによつて精製し、イ
ソプロパノールから再結晶すると、融点113〜116
℃の３−メチル−７−（１−メチルベンズイミダ
ゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−
カルボキシレートが生じ、これは次のCDCl3中の
n.m.r.スペクトルを有していた： 1.5（ｓ，9H）；2.1（ｓ，3H）；3.17（ｄ，1H）；
3.5（ｄ，1H）；3.55（ｓ，3H）；5.1（ｄ，1H）；
6.05（ｄ，1H）；6.9−7.6（ｍ，4H）。 更に３−メチル−７−（１−メチルベンズイミ
ダゾール−２−イル）−アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸は、室温で７−アミノ−３−メチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸と１−メチル
−３−メトキシベンズイミダゾリウム沃化物とを
NaHCO3 １当量を含む水又は水性緩衝剤中で直
接反応させることによつて製造することができ
る。 例 ８ 例７に記載した方法を相応する３−アセトキシ
メチル誘導体を使用して繰返すと、エーテルで
CH2Cl2／MeOH溶液から沈殿させた後、融点190
℃（分解）の３−アセトキシメチル−７−（１−
メチルベンズイミダゾール−２−イル）アミノセ
フ−３−エム−４−カルボン酸が得られた。生成
物は次のd6DMSO中のn.m.r.スペクトルを有して
いた： 2.0（ｓ，3H）；3.58（３，＋ｍ，3H＋2H）；4.67
（ｄ，1H）；4.95（ｄ，1H）；5.2（ｄ，1H）；5.76
（ｄ，1H）；6.95−7.42（ｍ，4H）。 出発物質は例７を繰返すことによつて製造する
ことができるが、この場合相応する３−メチル誘
導体の代りにｔ−ブチル３−アセトキシメチル−
７−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）
アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレート
を、また相応する沃化物の代りに１−メチル−３
−メトキシベンズイミダゾリウムメタンスルホネ
ートを使用し、反応を３回以上実施する。生成物
を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／HOAc98：
１：1v／ｖ／ｖを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフイ処理することによつて精製すると、
融点98〜103℃のｔ−ブチル３−アセトキシメチ
ル−７−（１−メチルベンズイミダゾール−２−
イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートが生じ、これは次のd6DMSO中のn.m.r.にス
ペクトルを有していた： 1.5（ｓ，9H）；2.0（ｓ，3H）；3.38（ｄ，1H）；3.6
（ｄ，1H）；3.53（ｓ，3H）；4.56（ｄ，1H）；4.8
（ｄ，1H）；5.17（ｄ，1H）；5.8（ｍ，1H）；6.75−
7.26（ｍ，4H）。 例 ９ 適当な出発物質を使用して例１に記載した方法
を繰返し、次の化合物を製造した：
【表】 脚注： １ 反応をTFA／アニソール50：50v／ｖ中で実
施した。 ２ 反応を室温で1.5時間行つた。 ３ 生成物を、反応混合物を蒸発させまた残渣を
MeOHから再結晶させることによつて単離し
た。 ４ 生成物は融点217〜218℃を有し、次の
d6DMSO中のn.m.r.を有していた：−2.00（ｓ，
3H）；3.30（ｄ，1H）；3.60（ｄ，1H）；3.60（ｄ，
2H）；4.95（ｄ，1H）；5.55（ｄ−ｄ，1H）；6.40
（ｔ，1H）；6.95−7.30（ｍ，2H）。 ５ 生成物を０℃で15分間行つた。 ６ 生成物を、反応混合物を蒸発させ、残渣をエ
ーテルから再結晶することによつて単離した。 ７ 生成物はCD3OD中のn.m.r.：−2.15（ｓ，
3H）；3.25−3.55（ｍ，2H）；5.10（ｄ，1H）；
5.55（ｄ，1H）を有していた。 ８ 反応を−25℃で15分間続けた。 ９ 生成物は、反応混合物を蒸発させ、残渣を、
溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／HOAc88：
８：4v／ｖ／ｖを使用して−20℃以下でシリ
カゲル上でクロマトグラフイ処理し、生成物を
ジーイソプロピルエーテルでCH2Cl2／MeOH
溶液から沈殿させることにより単離した。 10 生成物は融点＞220℃（分解）を有し、次の
d6DMSO中のn.m.r.を有していた：−2.04（ｓ，
6H）；3.44（ｓ，2H）；5.04（ｄ，1H）；5.48（ｄ，
1H）；6.42（ｓ，1H）。 11 反応をTFA／トルエン中で室温で20分間実
施した。 12 生成物を、反応混合物を蒸発させ、残渣をイ
ソプロパノールから再結晶させることによつて
単離した。 13 生成物は融点＞220℃（分解）を有し、次の
d6DMSO中のn.m.r.：−2.0（ｓ，3H）；4.65
（ｄ，1H）；5.0（ｄ，1H）；5.05（ｄ，1H）；5.65
（ｄ−ｄ，1H）；6.35（ｔ，1H）；7.0（ｄ，
1H）；6.95（br ｓ，1H）を有していた。 14 生成物をTFA中で０℃で２時間実施した。 15 生成物をTFAとして、エーテルとの反応か
ら残渣を粉砕することによつて単離した。 16 生成物は次のd6DMSO中のn.m.r.：−2.075
（（ｓ，3H）；3.48（ｑ，2H）；5.13（ｄ，1H）；
5.5（ｑ，1H）；7.07（ｓ，2H）；9.45（ｄ，1H）
を有していた。 17 反応をTFA／アニソール0.85：2.8v／ｖ中で
まず０℃で次いで室温で0.5時間行つた。 18 生成物を、25℃で反応混合物を蒸発させ、エ
ーテル／ヘキサン50：50v／ｖでCH2Cl2／
MeOH溶液から沈殿させることによつて単離
した。 19 生成物は次のd6DMSOD中のn.m.r.スペクト
ルを有していた：−2.08（ｓ，3H）；2.10（ｓ，
3H）；3.44（ｄ−ｄ，2H）；6.10（ｄ，1H）；6.48
（ｄ，1H）；6.55（br ｓ，1H）。 本方法で使用される出発物質及び中間体は、オ
ルトジアミンの代りに適当な出発物質を使用し、
例１又は例３に記載した方法を繰返すことによつ
て製造することができる。こうして次の化合物が
得られた：
【表】 脚注： １ 溶液を得るためMeOHの最小量を含むTHF
中のグリシンアミド２当量の溶液にTHF中の
７−ジブロムメチレンアミノ誘導体１当量の溶
液を加えることによつて反応を−78℃で実施し
た。温度を室温に上げ、生成物を溶液剤として
EtOAc／CH2Cl220：80v／ｖを使用してシリ
カゲル上でクロマトグラフイにより精製した。
生成物はイソプロパノール／CH2Cl2から再結
晶され、融点192〜194℃を有していた。 ２ 反応を１，２−ジアミノ−１，２−ジシアノ
エチレン２当量を使用して脚注１におけると同
様にして実施した。生成物は無水CH2Cl2から
再結晶され、融点180〜185℃を有していた。 ３ 最少量のMeOHを含むTHF中の１−アミノ
−２−オキシイミノプロパン（528mg）の溶液
を、無水THF（30ml）中の７−ジブロムメチレ
ンアミノ誘導体（1.1ｇ）の溶液に加えること
により−50℃で実施した。反応温度を２時間以
上に−25℃に上げ、、次いでTFA（500μ）を
加え、溶剤を蒸発除去した。残渣を、溶離剤と
してCH2Cl2／MeOH96：4v／ｖを使用して−
20℃でシリカゲル上でクロマトグラフイにより
精製し、生成物を、ジイソプロピルエーテルを
加えることによりCH2Cl2溶液から最終的に沈
殿させた。融点140〜145℃（分解）。 ４ 生成物を、溶離剤としてEtOAc／CH2Cl2
20：80v／ｖを使用して−20℃以下でシリカゲ
ル上でクロマトグラフイにより精製した。生成
物をイソプロパノールから再結晶させた。融
点：176〜179℃。 上記第２表に示した式のR1がCH3であり、R2
がＨであり、R3がCH3であり、R4がＨである出
発物質は、R2がOHである相応する化合物からメ
タノール中で三塩化チタニウム1.7当量と40〜45
℃で30分間、次いで任意の遊離酸を再エステル化
するためジフエニルジアゾメタンを加えて反応さ
せることにより製造することができる。 上記第２表に示した式のR1がCH3であり、R2，
R3及びR4がＨである出発物質は２−フルオルイ
ミダゾールをｔ−ブチル７−アミノ−３−メチル
セフ−３−エム−４−カルボキシレート トルエ
ン−ｐ−スルホネートとアセトニトリル中で70℃
で４時間反応させることによつて製造することが
できる。生成物を、展開剤としてCH2Cl2／
MeOH 921v／ｖを使用して調製薄層クロマトグ
ラフイにより精製した。 例 10 例１又は例７に記載した方法を、出発物質とし
て適当なジフエニルメチル又はｔ−ブチルエステ
ルを使用して繰返すと、次の化合物が得られた：
【表】 脚注： １ 反応をTFA／アニソール1.5：1v／ｖ中で室
温で3.5時間実施した。 ２ 反応混合物を蒸発乾凅し、CH2Cl2溶液から
エーテルで沈殿させることにより生成物を単離
した。 ３ 生成物は融点180℃（分解）を有し、次の
d6DMSO中のn.m.r.スペクトル：−2.05（ｓ，
3H）；3.42（ｄ，1H）；3.68（ｄ，1H）；4.70（ｄ，
1H）；5.05（ｄ，1H）；5.18（ｄ，1H）；5.78（ｄ，
1H）；6.4−7.1（ｍ，4H）を有していた。 ４ 反応をTFA／アニソール１：1v／ｖ中で室
温で30分間実施した。 ５ 生成物は融点160℃を有し、次のd6DMSO
２滴を含むCD3OD中のn.m.r.を有していた：−
2.00（ｓ，3H）；3.70（ｓ，3H）；3.5（ｄ，1H）；
3.75（ｄ，1H）；4.8（ｍ，2H）；5.15（ｄ，1H）；
5.67（ｄ，1H）；5.31（ｓ，2H）；6.66−7.66（ｍ，
8H）。 ６ 反応をTFA／アニソール１：2v／ｖ中で室
温で35分間実施した。 ７ 生成物は、反応混合物を蒸発乾凅し、残渣に
少量のMeOHを含むCH2Cl2を加えることによ
り単離し、生成物を結晶させた。 ８ 生成物は融点190℃（分解）を有し、次の
inCD3OD／d6DMSO中のn.m.r.：−2.05（ｓ，
3H）；3.52（ｄ，1H）；3.80（ｄ，1H）；4.84（ｄ，
1H）；5.16（ｄ，1H）；5.28（ｄ，1H）；5.74（ｄ，
1H）；6.6−7.3（ｍ，3H）を有していた。 ９ 反応をTFA／アニソール５：1.6v／ｖ中で
窒素下に室温で20分間実施した。 10 反応混合物を蒸発乾凅し、MeOH溶液から
エーテルで沈殿させることによつて生成物を単
離した。 11 生成物は次のd6DMSO中のn.m.r.：−2.01
（ｓ，3H）；3.55（ｍ，3H）；4.04（ｍ，2H）；
4.68（ｓ，1H）；5.01（ｓ，1H）；5.22（ｓ，
1H）；5.85（ｓ，1H）；７−7.4（ｍ，3H）を有
していた。 本方法で使用した出発物質は、オルトフエニレ
ンジアミンの代りに適当なジアミンを使用して例
１に記載した方法を繰返すことによつて製造する
ことができる、こうして次の化合物が得られた：
【表】 脚注： １ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc 96：２：2v／ｖ／ｖを使用してシリカ
上でクロマトグラフイにより精製した。生成物
をCH2Cl2から再結晶した。融点160℃（分解）。 ２ 反応はアルゴン下に45℃で実施した。 ３ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／エーテ
ル／MeOH 65：35：2v／ｖ／ｖを使用して−
40℃でシリカゲル上でクロマトグラフイ処理
し、次いで溶離剤としてEtOAc／CH2Cl2／
MeOH 25：70：5v／ｖ／ｖを使用して−40℃
でシリカ上でクロマトグラフイ処理することに
よつて精製した。生成物は更に精製することな
く使用した。 ４ 反応時間は18時間であつた。 ５ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc 98：1.3：0.67v／ｖ／ｖを使用して0.3
バールの圧力下に−40℃でシリカ上でクロマト
グラフイ処理により精製した。 第２表に記載した式に関し、R2が水素であり、
R1が４−メトキシベンジルであり、R3がｔ−ブ
チルである出発物質は、ｔ−ブチル７−アミノ−
３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カル
ボキシレート及び１−メトキシ−３−（４−メト
キシベンジル）イミダゾリウム沃化物の等モル量
を無水メタノール中で室温で36時間反応させるこ
とによつて得ることができる。反応混合物を蒸発
乾凅し、生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／エー
テル／MeOH 49.5：49.5：1v／ｖ／ｖを使用し
てシリカ上でクロマトグラフイにより精製した。 中間体として使用したｔ−ブチル３−アセトキ
シメチル７−ジブロムメチレンアミノセフ−３−
エム−４−カルボキシレートは次のようにして製
造することができる： ０℃のCH2Cl2（50ml）中のｔ−ブチル７−アミ
ノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−
カルボキシレート（3.26ｇ）の溶液に、酢酸、蟻
酸混合無水物（0.88ｇ）を加えた。反応混合物を
０℃で10分間撹拌し、次いで蒸発乾凅した。残渣
をエーテル／CH2Cl2 ２：1v／ｖ中に溶解し、容
量を加熱することなく減少させた。冷却に際して
溶液７−ホルミルアミノ化合物（融点110〜115
℃）が結晶した。CH2Cl2（10ml）中のこの生成物
（365mg）の溶液にピリジン（790mg）を加え、次
いで−78℃に冷却した後窒素下にトルエン中のホ
スゲン20％ｗ／ｖ溶液（555μ）を加えた。次
に氷（５ｇ）を加え、有機相を水で４回洗浄し、
乾燥し、蒸発乾凅した。生成物７−イソシアニド
を、溶離剤としてCH2Cl2／エーテルを使用して
シリカゲル上でクロマトグラフイにより精製し
た。−78℃のトルエン中のこのイソシアニド（169
mg）の溶液にCH2Cl2中の臭素（26μ）を滴加し
た。出発物質が消失した際（薄層クロマトグラフ
イ）、反応混合物を加熱することなく蒸発乾凅す
ると、ｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７−ジ
ブロムメチレンアミノセフ−３−エム−４−カル
ボキシレートが生じ、これを更に精製することな
く使用した。 中間体として使用した１，２−ジアミノ−４−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−ベンゼ
ンは次のようにして製造することができる： THF中のジボラン１当量を、無水THF（20ml）
中の１−アミノ−２−ニトロ−４−シアノベンゼ
ン（500mg）の溶液に窒素下に10℃で加えた。２
時間後過剰のジボランをMeOHの添加により破
壊し、反応混合物を蒸発乾凅した。残渣をメタノ
ールに溶かし、メタノール性HClを加えた。溶剤
を蒸発させ、残渣を塩基化し、生成物をエーテル
（×３）で抽出した。合した抽出物を乾燥し、蒸
発させると、純粋な１−アミノ−２−ニトロ−４
−アミノメチルベンゼンが生じた。無水ジオキサ
ン（10ml）中のこのジアミン（350mg）の溶液に
「ボク−オン」（“Boc−On”Aldrich Chemical
Co.社製）（258mg）を加えた。反応混合物を窒温
で18時間撹拌し、濃縮し、残渣を溶離剤として
CH2Cl2／エーテルを使用してシリカ上でクロマ
トグラフイにより精製した。こうして１−アミノ
−２−ニトロ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）ベンゼンが得られた。この生成物を
大気圧でTHF／エタノール溶液中で10％ｗ／ｗ
炭素上パラジウム触媒を使用して水素添加する
と、１，２−ジアミノ−４−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノメチル）ベンゼンが生じ、これを更
に精製することなく使用した。 例 11 例１又は例７に記載した方法を、出発物質とし
て適当なジフエニルメチル又はｔ−ブチルエステ
ルを使用して繰返し、次の化合物を得た：
【表】
【表】 脚注： １ 反応をTFA／アニソール中で行つた。 ２ 生成物をCH2Cl2／MeOH 溶液からエーテ
ルで沈殿させることにより精製した。 ３ 生成物は融点137〜145℃（分解）を有し、次
のd6DMSO中のn.m.r.：−2.02（ｓ，3H）；3.2
−4.5（ｍ，9H）；5.1（2d，1H）；4.45（ｍ，
1H）；6.8−7.5（ｍ，5H）を有していた。 ４ 反応をTFA中で、表中に示した化合物と同
じ出発物質を使用して行つた。これらの条件下
にジフエニルメチル基を移行させて、ベンゼン
環に結合した。 ５ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc 78：20：2v／ｖ／ｖを使用して−40℃
でシリカゲル上でクロマトグラフイにより精製
した。 ６ 生成物は融点172〜180℃（分解）を有し、次
のd6DMSO中のn.m.r.：−1.95（ｓ，3H）；27−
4.5（ｍ，7H）；5.0（ｍ，1H）；5.5（ｍ，1H）；
7.1（ｍ，14H）を有していた。 ７ 反応をトルエン／TFA20：3v／ｖ中で室温
で30分間行つた。 ８ 生成物は融点160〜164℃を有し、次の
CD3COOD中のn.m.r.：−1.35（ｄ，3H）；2.13
（ｓ，3H）；3.28（ｄ，1H）；3.59（ｄ，1H）；4.2
（br，3H）；5.12（ｄ，2H）；5.3（ｄ，1H）を有
していた。 ９ 反応をTFA／アニソール10：1v／ｖ中で室
温で30分間行つた。 10 生成物は次の、d6DMSO中のn.m.r.を有して
いた：2.0（ｓ，3H）；2.9（ｓ，6H）；3.0〜3.8
（br，交換可能）；4.6〜5.1（br，3H）；5.2（ｓ，
1H）；5.4〜5.6（ｑ，1H）；6.7（ｄ，2H）；7.2
（ｄ，2H）。 11 反応をTFA／アニソール３：1v／ｖ中で室
温で30分間行つた。 12 生成物TFA塩は次のd6DMSO／TFA中のn.
m.r.：−2.05（ｓ，3H）；3.45（ｑ，2H）；3.6−
4.0（ｍ，2H）；４，55（ｍ，1H）；5.05（ｄ，
1H）；5.4（dd，1H）；9.55（ｄ，1H）を有して
いた。 13 反応をTFA／アニソール20：3v／ｖ中で室
温で30分間行つた。 14 反応混合物を蒸発させ、MeOH溶液からエ
ーテルで沈殿させることにより生成物を単離し
た。 15 生成物は融点＞180℃を有し、次のd6DMSO
中のn.m.r.：−2.05（ｓ，3H）；2.85（ｓ，6H）；
3.25−3.6（ｍ，3H）；4.05（ｔ，1H）；4.95（ｓ，
1H）；5.12（ｄ，1H）；5.4−5.55（ｑ，1H）；6.7
（ｄ，2H）；7.2（ｄ，2H）；8.4−8.8（ｍ，1H）；
9.2（ｍ，1H）；9.75（ｄ，1H）を有していた。 16 反応をTFA／アニソール20：7v／ｖ中で室
温で30分間行つた。 17 生成物は次のd6DMSO中のn.m.r.：−2.0（ｓ，
3H）；3.5（dd，2H）；3.6（ｓ，4H）；4.85（dd，
2H）；5.1（ｄ，1H）；5.55（ｄ，1H）；9.9（ｍ，
1H）を有していた。 18 生成物は次のd6DMSO中のn.m.r.：−2.07
（ｓ，3H）；3.5（dd，2H）；3.65（ｓ，4H）；5.1
（ｄ，1H）；5.45（ｄ，1H）；9.7（ｍ，1H）を有
していた。 19 反応をTFA／アニソール６：1.2v／ｖ中で
室温で30分間行つた。 20 生成物を、CH2Cl2／MeOH溶液から
EtOAc／エーテルで沈殿させることによつて
単離した。 21 生成物は次のd6DMSO中のn.m.r.：−2.35
（ｓ，6H）；3.65（ｍ，6H）；4.3（dd，2H）；5.1
（ｄ，1H）；5.45（ｄ，1H）；6.95（ｓ，1H）を
有していた。 22 生成物は次のd6DMSO中のn.m.r.：−2.65
（ｓ，3H）；3.65（ｓ，4H）；3.75（dd，2H）；
4.4（dd，2H）；5.1（ｄ，1H）；5.5（dd，1H）；
9.5（ｄ，1H）を有していた。 23 反応をTFA／トルエン3.6：2.3v／ｖ中で室
温で40分間行つた。 24 反応混合物を蒸発させ、CH2Cl2溶液からエ
ーテルで沈殿させることによつて生成物を単離
した。 25 生成物は融点120〜150℃（分解）を有し、次
のCD3CO2D中のn.m.r.：−0.3（ｍ，1H）；0.9
（ｍ，1H）；2.08（ｓ，3H）；3.1−3.9（ｍ，
4H）；5.10（ｄ，1H）；5.34（ｄ，1H）を有して
いた。 26 生成物の赤外線スペクトル（KBr disc）は
次の吸収を有していた：−1775cm-1（CO−
NH）；1730cm-1（COOH）；1650cm-1（グアニジ
ニウム）。 本方法で使用した出発物質は、適当なジアミン
を使用して例１又は例３に記載した方法を繰返す
ことによつて製造することができる。こうして次
の化合物が得られた：
【表】
【表】 脚注： １ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH95：
5v／ｖを使用して−16℃でシリカゲル上でク
ロマトグラフイにより精製した。生成物は融点
111〜120℃（分解）を有していた。 ２ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH
90：8v／ｖを使用して−30℃でシリカゲル上
でクロマトグラフイにより精製した。次いで生
成物をCH2Cl2溶液からエーテルで沈殿させた。
融点138〜140℃。 ３ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH9：
1v／ｖを使用してシリカゲル上でクロマトグ
ラフイにより精製した。 ４ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH
92：8v／ｖを使用して−40℃でシリカゲル上
で二重クロマトグラフイ処理して精製した。 ５ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH9：
1v／ｖを使用して−45℃でシリカゲル上でク
ロマトグラフイにより精製した。 ６ 生成物は融点120〜155℃（分解）を有してい
た。 ７ 反応混合物をTFAで中和。生成物を溶離剤
としてCH2Cl2／MeOH 95：5v／ｖを使用し
て−20℃でシリカゲル上でクロマトグラフイに
より精製した。生成物はCDCl3中のn.m.r.：−
1.7（br，8H）；2.0（ｓ，3H）；3.45（ｓ，2H）；
3.8（br，2H）；4.9（ｍ，3H）；5.3（ｄ，1H）；
6.85（ｓ，1H）；7.2（ｓ，10H）を有していた。 本方法で使用した出発物質は次のようにして製
造することができる： アセトニトリル（350ml）中のｔ−ブチル３−
アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−エン−
４−カルボキシレート（9.84ｇ）の溶液に、２−
クロルイミダゾリン塩酸塩（4.23ｇ）を加え、混
合物を窒素下に室温で６時間撹拌した。混合物を
過し、沈殿した固体をアセトニトリルで洗浄
し、合した液を蒸発させた。残渣を、溶離剤と
してCH2Cl2／MeOH9：1v／ｖを使用して−40
℃でシリカゲル（600ｇ）上でクロマトグラフイ
により精製すると、ｔ−ブチル３−アセトキシメ
チル−７−（２−イミダゾリン−２−イル）アミ
ノセフ−３−エム−４−カルボキシレート塩酸塩
が生じ、これを更に精製することなく使用した。 同様にして適当なｔ−ブチル３−置換−７−ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボキシレートを使
用した場合、次の化合物が製造された：
【表】 脚注： １ 反応を８時間実施した。 ２ 反応を40℃で実施した。 ３ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH
96：4v／ｖを使用して−40℃でシリカゲル上
でクロマトグラフイ処理し、次いでCH2Cl2溶
液からエーテル／EtOAc2：1v／ｖで沈殿させ
ることにより精製した。 出発物質として使用したジフエニルメチル２，
３−ジアミノプロピオネートは次のようにして得
ることができる： 蒸留水（20ml）中の２，３−ジアミノプロピオ
ン酸息酸塩（3.7ｇ）の懸濁液をトルエン−ｐ−
スルホン酸−水和物（（3.8ｇ）で撹拌した。30分
後に澄明な溶液が得られた。水を蒸発により除去
し、残渣をP2O5上で乾燥した後、50℃でDMF中
で懸濁させた。DMF中のジフエニルジアゾメタ
ンの溶液を、菫色が存続するまで徐々に加えた。
DMFを60℃で蒸発させ、残渣をCH2Cl2溶液から
エーテルで沈殿させた。沈殿をKOH2当量でメタ
ノール中で撹拌した。15分後懸濁液を珪藻土を介
して過し、液を蒸発させた。残渣をCH2Cl2
中に溶かし、溶液をNo.４焼結ガラス板を介して
過し、液を蒸発乾凅した。ジフエニルメチルエ
ステルの残渣を石油エーテルで粉砕して、残りの
DMFを除去した。 出発物質として使用した１（１，２−ジアミノ
エチル）−４−ジメチルアミノベンゼンは次のよ
うにして得ることができる： ０℃のメタノール（20ml）中の水酸化ナトリウ
ム（1.12ｇ）の溶液に、最少量の水に溶かしたヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（2.09ｇ）を加えた。
NaClを数分間撹拌した後別し、液をメタノ
ール中の１−ニトロ−２−（４−ジメチルアミノ
フエニル）−エチレン（5.0ｇ）の溶液に加えた。
反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ヒドロキ
シルアミン溶液の20％過剰量を加え、撹拌を更に
２回行つた。懸濁液を過すると生成物が得ら
れ、これをメタノール中の懸濁液としてラネー・
ニツケルの存在で４バールの圧力下に18時間水素
添加すると、褐色の油として１−（１，２−ジア
ミノエチル）−４−ジメチルアミノベンゼンが生
じた。 ２−クロルイミダゾリン塩酸塩は次のようにし
て得ることができる： 水（120ml）中の塩化バリウム２水和物（33.8
ｇ）の溶液を水（85ml）中の２−クロルイミダゾ
リンサルフエート（28.0ｇ）の溶液に加えた。懸
濁液をNo.４焼結ガラス板を介して過し、液を
55℃で蒸発させて液状ペーストにし、これをアセ
トンで数回粉砕すると、顆粒状の固体が生じた。
この固体をP2O5上で乾燥すると、融点170〜180
℃の生成物が生じた。 中間体として使用したｔ−ブチル７−アミノ−
３−（４，６−ジメチルピリミド−２−イル）−チ
オメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレート
は次のようにして製造することができる： 水（100ml）中の重炭酸ナトリウム（9.45ｇ）
の溶液を数回に分けて水（100ml）及びアセトン
（500ml）中のアセトキシメチル−７−アミノセフ
−３−エム−４−カルボン酸（13.5ｇ）の撹拌懸
濁液に加えた。固体は泡立ちながら溶解した。こ
の溶液に窒素下に55℃で水（100ml）及びアセト
ン（100ml）中の４，６−ジメチル−２−メルカ
プトピリジン（10.5ｇ）の溶液を急速に滴加し、
6N NCl又は５％ｗ／ｖ水性NaHCO3を加えるこ
とによりPHを7.4〜7.8に保つた。55℃で23時間後
に反応混合物を０℃に冷却し、PH4.0に酸性化し
た。生じる沈殿を過し、水及びアセトンで洗浄
し、P2O5上で乾燥すると、７−アミノ−３−
（４，６−ジメチルピリミン−２−イル）チオメ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸が生じた。
無水CH2Cl2（60ml）中のこの酸（3.52ｇ）及びＯ
−ｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素
（6.0ｇ）の混合物を窒素下に20時間撹拌した。反
応混合物を過し、液を蒸発させ、残渣を、溶
離剤としてCH2Cl2／エーテル６：4v／ｖを使用
して−40℃でシリカゲル（200ｇ）上でクロマト
グラフイ処理することによつて精製すると、ｔ−
ブチルエステルが生じた。 上記の反応を繰返すが、４，６−ジメチル−２
メルカプトピリミジンの代りに２−メチル−５−
メルカプト−１，３，４−チアジアゾールを使用
すると、７−アミノ−３−（２−メチル−１，３
−４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルセ
フ−３−エム−４−カルボン酸及び相応するｔ−
ブチルエステルが得られた。 例 12 例１又は７で使用した方法を、出発物質として
適当なジフエニルメチル又はｔ−ブチルエステル
を使用して繰返すと、次の化合物が得られた：
【表】 脚 注： １ 反応をTFA／アニソール２：1v／ｖで行つ
た。 ２ 反応を室温で90分間行つた。 ３ 反応混合物を蒸発させ、エーテルを加え、
過することにより生成物を単離した。 ４ CDCl3＋CD3OD中のn.m.r.：−5.10（ｄ，
3H）；5.55（ｄ，1H）；3.0−4.6（ｍ，12H）。 ５ 反応をTFA／アニソール５：2v／ｖ中で行
つた。 ６ 反応を室温で２時間行つた。 ７ 生成物を、蒸発させ、残渣を最少量の
MoOH／CH2Cl2に溶かし、エーテルで沈殿す
ることにより単離した。 ８ d6DMSO＋CD3COOD中のn.m.r.：−3.7（ｓ，
4H）；3.85（dd，2H）；4.55（dd，2H）；5.2（ｄ，
1H）；5.55（ｄ，1H）；7.2−7.7（ｍ，4H）。 ９ 反応をTFA／アニソール１：2v／ｖ中で行
つた。 10 反応を室温で2.5時間行つた。 11 蒸発させ、残渣をCH2Cl2中で溶かし、この
溶液をエーテルに加えることによつて沈殿させ
て生成物を単離した。沈殿した生成物を最少量
のCH2Cl2及びメタノールに溶かした。双性イ
オン化合物の結晶が生じた。 12 双性イオン生成物は融点200℃を有し、次の
CDCl3／CD3OD＋TFA中のn.m.r.：−3.75（ｓ，
2H）；3.8（ｓ，4H）；4.0（ｓ，3H）；4.36（ｓ，
2H）；5.06（ｄ，1H）；5.46（ｄ，1H）を有して
いた。 13 塩酸塩は、C2H5OH中の無水HClの溶液を双
性イオンの懸濁液にこれが溶解するまで加える
ことにより得られた。溶剤を蒸発させ、残渣を
CH2Cl2−MeOHに溶かし、この溶液をエーテ
ルに注ぎ、生じる沈殿を過した。化合物は
CD3OD中のn.m.r.：−3.8（ｓ，6H）；4.0（ｓ，
3H）；4.36（ｓ，2H）；4.0（ｓ，3H）；4.36（ｓ，
2H）；5.15（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）を有して
いた。 14 反応をTFA／アニソール５：1v／ｖ中で行
つた。 15 蒸発させ、MeOHに溶かし、エーテルで沈
殿させることによつて生成物を単離した。 16 生成物は次のd6DMSO中のn.m.r.：−3.65
（ｓ，4H）；3.6−4.0（ｍ，2H）；4.55（dd，
2H）；5.1（ｄ，1H）；5.5（ｄ，1H）；7.3−8.0
（ｍ，4H）を有していた。 17 反応を室温で30分間行つた。 18 生成物は次のd6DMSO＋CD3COOD中のn.m.
r.：−3.6−3.8（ｍ，2H）；3.7（ｓ，4H）；4.5
（dd，2H）；5.15（ｓ，1H）；5.55（ｓ，1H）；
7.7（ｓ，5H）を有していた。 19 生成物は： の生成物で不純化され、d6DMSO＋CD3COOD
中のn.m.r.：−1.75（ｓ）で外部信号；7.5〜7.8
（ｍ）を有していた。 20 反応をTFA／アニソール１：2v／ｖ中で行
つた。 21 反応を室温で14時間行つた。 22 化合物は融点169−172℃を有し、次の
CD3OD／D2O／d6DMSO中のn.m.r.：−3.5
（dd，2H）；3.75（ｓ，4H）；3.95（ｄ，1H）；
4.4（1H）；5.05（ｄ，1H）；5.30（ｄ，1H）；7.35
−8.0（ｍ，4H）を有していた。 本方法で使用した出発物質は例11でｔ−ブチル
３−アセトキシメチル−７−（２−イミダゾリン
−２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート塩酸塩の合成につき記載したと同じ方
法を繰返すことによつて製造することができる
（すなわち２−クロルイミダゾリン誘導体とｔ−
ブチル３−アセトキシメチル−７−アミノセフ−
３−エム−４−カルボキシレートとの反応）。こ
うして次の化合物が得られた：
【表】 脚 注： １ 反応をアセトニトリル中室温で18時間行なつ
た。生成物を、溶離剤として増加量のMeOH
を含有するCH2Cl2を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理することにより精製し
た。 ２ 生成物はDMSO＋CH3COOH中で次のn.m.r.
を有していた：3.55〜4.1（ｍ，2H）；3.7（ｓ，
2H）；3.65（ｍ，2H）；4.0（ｄ，1H）；4.4（ｄ，
1H）；5.35（ｄ，1H）；5.75（ｄ，1H）；7.0（ｓ，
1H）；7.2〜7.6（ｍ，10H）。 ３ 反応をアセトニトリル中50゜で６時間実施し
た。生成物を溶離剤としてMeOH／CH2Cl23：
97v／ｖを使用して−45゜でシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理することにより精製した。 ４ 生成物はCD3OD中で次のn.m.r.を有してい
た：1.5（ｓ，9H）；3.75（ｓ，4H）；3.8（dd，
2H）；4.4（dd，2H）；5.1（ｄ，1H）；5.4（ｄ，
1H）；7.2〜7.6（ｍ，4H）。 ５ 生成物は融点135〜137゜及びCDCl3／CD3OD
中で次のn.m.r.を有していた：3.75（ｓ，2H）；
3.8（ｓ，4H）；3.9（ｓ，3H）；4.3（ｍ，2H）；
5.25（ｄ，1H）；5.65（ｄ，1H）；6.9（ｓ，1H）；
7.2〜7.5（ｍ，10H）。 ６ 反応をアセトニトリル中40゜で６時間実施し
た。生成物は溶離剤CH2Cl2／MeOH95：5v／
ｖでシリカゲル上でクロマトグラフイー処理す
ることにより精製した。 ７ 生成物はCD3OD中で次のn.m.r.を有してい
た：1.55（ｓ，9H）；3.75（dd，2H）；3.8（ｓ，
4H）；4.55（dd，2H）；5.15（ｄ，1H）；5.45
（ｄ，1H）；7.3〜7.9（ｍ，4H）。 ８ 反応を40゜で５時間実施し、生成物は溶離剤
MeOH／CH2Cl28：92v／ｖを使つてでシリカ
ゲル上−40゜でクロマトグラフイー処理するこ
とにより精製した。 ９ 生成物はCD3OD中で次のn.m.r.を有してい
た：1.5（ｓ，9H）；3.75（dd，2H）；3.8（ｓ，
4H）；4.45（dd，2H）；5.1（ｄ，1H）；5.45（ｄ，
1H）；7.6（ｓ，5H）。 10 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.5（ｓ，9H）；1.6（ｓ，9H）；3.7（ｓ，
4H）；3.5〜4.0（dd，2H）；4.0（ｄ，1H）；4.2
（ｄ，1H）；5.35（ｄ，1H）。 表に記載の化合物の合成に使用した適当なｔ
−ブチル又はジフエニルメチル３−置換−７−ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボキシレートのい
くつかを表に挙げる。
【表】 脚 注： １ ジフエニルジアゾメタンをアセトニトリル中
に溶解している７−アミノ−３−（２−チアゾ
リン−２−イル）チオメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸に作用させることにより生成物
が得られ、この化合物はCDCl3中で次のn.m.r.
を有していた：3.35〜4.1（ｍ，4H）；3.6（ｍ，
2H）；3.95（ｄ，1H）；4.4（ｄ，1H）；4.81（ｄ，
1H）；4.95（ｄ，1H）；7.05（ｓ，1H）；7.2〜7.7
（広幅ｓ，10H）。 ２ 水（120ml）及びアセトレ（120ml）の混合物
中の３−アセトキシメチル−４−アミノセフ−
３−エム−４−カルボン酸（19ｇ）の撹拌懸濁
液に徐々に水（80ml）中のNaHCO3（14ｇ）の
スラリーを添加した。生成溶液をN2雰囲気下
に50゜で加熱した。ベンズオキサゾール−２−
チオール（15.9ｇ）を徐々に添加し、その後PH
を7.5に調節しかつそのPHで加熱を55゜で15時間
継続した。冷却後、混合物を過した。液を
氷で冷却しかつPH4.4に調節した。生成沈澱を
水及びアセトンで洗いかつP2O5上で乾燥させ
ると７−アミノ−３−（ベンゾオキサゾール−
２−イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸（12.6ｇ）が生成した。THF（90ml）
中のこの化合物（5.45ｇ）の懸濁液に新たに蒸
留したＯ−ｔ−ブチル−Ｎ，N′−ビスイソプ
ロピルイソ尿素（９ｇ）を添加した。周囲温度
で24時間後、混合物を過しかつ液を濃縮し
かつ残渣をクロマトグラフイーにより精製し
た。IR（KBr）：3340（ｗ），2980（ｗ），1775
（ｓ），1710（ｓ）1620。 ３ 生成物は、Ｏ−ｔ−ブチル−Ｎ，N′−ジイ
ソプロピルイソ尿素をTHF中の７−アミノ−
３−（ベンズチアゾール−２−イル）チオメチ
ルセフ−３−エム−４−カルボン酸に作用させ
ることにより得られた（この同じ方法について
は脚注２の後部参照）。生成物はCDCl3中で次
のn.m.r.を有していた：1.55（ｓ，9H）；1.8
（ｓ，2H）；3.65（ｓ，2H）；4.45（dd，2H）；
4.7（ｄ，1H）；4.9（ｄ，1H）；7.25〜7.95（ｍ，
4H）。 ４ 水（100ml）及びアセトン（50ml）中の３−
アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−エム
−４−カルボン酸（13.6ｇ）の懸濁液に水
（100ml）中のNaHCO3（10ｇ）のスラリーを添
加した。溶液を55゜に加熱しかつ１−フエニル
−1H−テトラゾール−５−チオール（13.35
ｇ）を少量ずつ添加した。PHを7.5に15時間保
持した。冷却後、PHを２に調節しかつ沈澱を
取し、水及びアセトンで洗浄しかつ真空下に
P2O5上で乾燥させるとアミノ酸（9.36ｇ）が生
成した。この酸（4.22ｇ）にＯ−ｔ−ブチル−
Ｎ，N′−ビスイソプロピルイソ尿素（6.48ｇ）
を添加した。15分後、CH2Cl265mlを添加しか
つ混合物を18時間撹拌した。反応混合物を過
し、液を濃縮しかつ残渣をEtO−Ac中に溶
かつ、次に５％ｗ／ｖ−水性NaHCO3で、そ
の後水で洗浄した。MgSO4で乾燥後、溶液を
濃縮しかつ残渣をクロマトグラフイーで精製し
た。生成物はCDCl3中で次のn.m.r.を有してい
た：1.5（ｓ，9H）；3.65（ｓ，2H）；4.4（dd，
2H）；4.7（ｄ，1H）；4.9（ｄ，1H）；7.5（ｓ，
5H）。 ５ この化合物は脚注２に記載の方法と同じ方法
で得られた。粗製生成物をMeOH中の無水
HClの溶液で処理しかつ結晶生成物（融点140
〜144゜）かつクロマトグラフイー処理せずにヒ
ドロクロリドとして得られた。これはCD3OD
中で次のn.m.r.を有していた：1.5（ｓ，9H）；
1.6（ｓ，9H）；3.7（ｍ，2H）；3.95（ｄ，1H）；
4.4（ｄ，1H）；5.0（ｄ，1H）；5.2（ｄ，1H）；
7.3〜7.9（ｍ，4H）。 例 13 例７に記載の方法を出発物質として好適なジフ
エニルメチルエステルを使用して繰返すと次の化
合物が得られた： 脚 注： １ 反応をTFA／アニソール40：60v／ｖ中周囲
温度で５分間行なつた。 ２ 反応混合物を蒸発させ、次いでCH2Cl2／
MeOH中に溶かしかつヘキサンで沈澱させる
ことにより生成物を単離した。 ３ 生成物は融点230゜（分解）を有しかつ
d6DMSO／CF3COOD中で次のn.m.r.を有して
いた：2.0（ｓ，3H）；3.6（ｍ，6H）；4.7（ｄ，
1H）；5.0（ｄ，1H）；5.1（ｄ，1H）；5.5（ｄ，
1H）。 前記方法で使用した出発物質は次の方法で得ら
れる： メタノール（５ml）中のＮ−ヒドロキシ−１，
２−ジアミノエタンジヒドロブロミド（2.06ｇ）
の撹拌懸濁液にメタノール中のKOH2当量を添加
した。反応混合物を−30゜に冷却した無水THF
（80ml）中のジフエニルメチル３−アセトキシメ
チル−７−ジブロムメチレンアミノセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（1.76ｇ）の撹拌溶液
に添加した。２時間後、TFA（0.7ml）を加えた。
混合物を濃縮乾固し、その後CH2Cl2を加えた。
混合物を過し、液を濃縮しかつ乾燥させ、残
渣をMoOH0.1及び２％ｖ／ｖを含有するCH2Cl2
で溶解するシリカゲル上のクロマトグラフイー処
理により精製した。生成物をd6DMSO＋CD3CO2
中で次のn.m.r.を有していた：2.0（ｓ，3H）；3.6
（ｍ，6H）；4.7（ｄ，1H）；4.9（ｄ，1H）；5.2（ｄ
，
1H）；5.6（ｄ，1H）；6.9（ｓ，1H）；7.2〜7.5（ｍ，
1OH）。 例 14 例１に記載の方法を好適な出発物質を使用して
繰返すと次の化合物が得られた。
【表】
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／トルエン中で行つた。 ２ 生成物をCH2Cl2溶液からエーテルで沈澱さ
せて精製した。沈澱した塩をMeOH中に溶か
しかつエポキシプロパンで処理すると、結晶し
た両性イオン形が得られた。この両性イオン形
をMeOH中のHClの溶液で処理しかつエーテ
ルで沈澱させることによりヒドロクロリド塩に
変換した。 ３ 生成物のヒドロクロリド塩は融点171゜（分解）
を有しかつd6DMSO／CD3CO2D中で次のn.m.
r.を有していた：2.1（ｓ，3H）；3.54（ｑ，
2H）；3.2〜3.8（ｍ，3H）；4.1（ｔ，1H）；5.15
（ｄ，1H）；5.2（ｔ，1H）；5.6（ｄ，1H）；7.4
（ｓ，5H）。 ４ この化合物は（6R，7S，11R）配置を有す
る。 ５ 生成物をCH2Cl2溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製した。この操作をもう１回
繰返した。 ６ 生成物のヒドロブロミド／トリフルオルアセ
テート塩は融点172〜175゜（分解）を有しかつ
d6DMSO／CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：2.05（ｓ，3H）；3.55（ｑ，2H）；3.1〜3.8
（ｍ，1H）；4.2（ｍ，1H）；5.1（ｄ，1H）；5.2
（ｍ，1H）；5.9（ｄ，1H）；7.38〜7.8（ｍ，9H）。 ７ 反応をTFA／アニソール中で行なつた。 ８ TFA／アニソールを蒸発させかつCH2Cl2／
MeOH（１：1v／ｖ）中の該化合物の溶液をエ
ーテル中に注ぎかつ沈澱した紛末を過するこ
とによりこの化合物を単離した。 ９ 主にトリフルオルアセテート塩である生成物
は融点178〜185゜（分解）を有しかつd6DMSO／
CD3CD中で次のn.m.r.を有していた：2.15（ｓ，
3H）；3.3〜3.8（ｍ，3H）；4.0〜4.4（ｍ，1H）；
5.0〜5.7（ｍ，3H）；7.8〜8.0（ｍ，4H）。 10 反応をTFA／トルエン中室温で２時間行な
つた。 11 生成物をMeOH溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより単離した。 12 生成物のヒドロブロミド／トリフルオルアセ
テート塩は融点172〜176゜（分解）を有しかつ
d6DMSO／CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：2.05（ｓ，3H）；3.4（ｍ，3H）；3.5（ｑ，
2H）；4.12（ｍ，1H）；5.1（ｄ，1H）；5.15（ｍ，
1H）；5.5（ｄ，1H）；7.45（ｍ，4H）。 13 生成物のヒドロブロミド／トリフルオルアセ
テート塩は融点178〜185゜（分解）を有しかつ
d6DMSO／CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：2.05（ｓ，3H）；3.47（ｑ，2H）；3.2〜3.7
（ｍ，1H）；4.2（ｔ，1H）；5.08及び5.1（2d，
1H）；5.25〜5.6（ｍ，2H）；5.4（ｍ，4H）。 14 生成物はTFA／アニソール溶液を真空中で
蒸発させることにより単離した。残渣を
CH2Cl2／MeOH−溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製した。 15 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：1.9（ｓ）
及び2.05（ｓ）（計3H）；3.2〜3.6（ｍ，3H）；4.1
（ｔ，1H）；5.0（ｍ，1H）；5.1（ｄ，1H）；5.45
（ｄ，1H）；6.7〜7.4（ｍ，4H）。 16 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO／CD3COOD中で次のn.m.r.を有して
いた：2.3（ｓ，3H）；3.4〜3.85（ｍ，3H）4.2
（ｔ，1H）；5.05〜5.20（ｍ，1H）；5.30（ｄ，
1H）；5.7（ｄ，1H）；6.7〜7.1（ｍ，3H）。 前記方法で使用した出発物質は、例１又は例３
の最後の段落を好適なアリールエチレンジアミン
を使用して繰返すことにより生成することができ
る。次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ この生成物は、そのジヒドロクロリド塩
（〔α〕20 D＋28゜，H2O，ｃ：4.1）をメタノール中
のナトリウムメトキシドで処理することにより
得られた（Ｒ）−フエニルエチレンジアミンを
使用して生成した。 ２ 反応をTHF中室温で実施した。 ３ 反応混合物をHBr／MeOHで中和した。 ４ 生成物をMeOH溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製した。 ５ 生成物は融点145〜150゜、〔α〕20 D＋102゜（エタ
ノール）及びd6DMSO中で次のn.m.r.を有して
いた：1.5（ｓ，9H）；2.0（ｓ，3H）；3.5（ｑ，
2H）；3.2〜3.8（ｍ，3H）；4.1（ｔ，1H）；5.1
（ｄ，1H）；5.15（ｔ，1H）；5.45（ｄ，1H）；7.3
（ｓ，5H）。 ６ 生成物をCH2Cl2溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製した。 ７ 生成物は融点165〜170゜及びd6DMSO／
CD3CO2D中で次のn.m.r.を有していた：1.5
（ｓ，9H）；2.02（ｓ，3H）；3.55（ｑ，2H）；3.1
〜3.7（ｍ，1H）；4.2（ｔ，1H）；5.2（ｄ，1H）；
5.1〜5.4（ｍ，1H）；5.65（ｄ，1H）；7.2〜7.9
（１，9H）。 ８ 反応をTHF中−78゜で実施した。 ９ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH9：
1v／ｖを使用して−40゜でシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理することにより精製した。 10 生成物は融点123〜132゜及びCD3OD中で次の
n.m.r.を有していた：2.19（ｓ，3H）；3.3〜3.6
（ｍ，3H）；4.1〜4.6（ｍ，1H）；5.1〜5.6（ｍ，
3H）；6.9（ｓ，1H）；7.2〜8.0（ｍ，14H）。 11 反応をTHF中0゜で実施した。 12 生成物は融点140〜155゜を有しかつd6DMSO
中で次のn.m.r.を有していた：1.5（ｓ，9H）；
2.05（ｓ，3H）；3.55（ｑ，2H）；3.2〜3.6（ｍ，
1H）；4.15（ｔ，1H）；5.15（ｄ，1H）；5.2（ｍ，
1H）；5.6（ｄ，1H）；（ｄ，1H）；7.2〜7.6（ｍ，
4H）。 13 生成物は融点152〜157゜を有しかつ
d6DMSO／CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：1.5（ｓ，9H）；2.05（ｓ，3H）；3.52（ｑ，
2H）；3.2〜3.7（ｍ，1H）；4.05（ｔ，1H）；5.2
（ｄ，1H）；5.45（ｍ，1H）；5.6（ｄ，1H）；7.5
（ｍ，4H）。 14 生成物を、溶離剤としてMeOH／CH2Cl22：
98v／ｖを使用して−20゜でシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理を行なうことにより精製し
た。 15 生成物はCD3OD中で次のn.m.r.を有してい
た：1.55（ｓ，9H）；2.05（ｓ）及び2.15（ｓ）
（3H）；3.0〜3.9（ｍ，3H）；4.15（ｔ，1H）；5.0
〜5.2（ｍ，1H）；5.15（ｄ，1H）；5.4（ｄ，
1H）；6.7〜7.4（ｍ，4H）。 16 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH97：3v／ｖ、次に95：5v／ｖを使用し
て−20゜でシリカゲル上でクロマトグラフイー
処理することにより精製した。 17 生成物はd6DMSO／CD3COOD中で次のn.m.
r.を有していた：1.55（ｓ，9H）；2.1（ｓ，
3H）；3.6（ｍ，1H）；3.7（ｑ，2H）；4.2（ｔ，
1H）；5.05〜5.25（ｍ，1H）；5.34（ｄ，1H）；
5.73（ｄ，1H）；6.8〜7.05（ｍ，3H）。 18 出発物質として必要とされるジブロムイソニ
トリルは次のように生成することができる： CH2Cl2溶液（500ml）中のｔ−ブチル７−ア
ミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート（47.7ｇ）の溶液を撹拌及び窒素下
に蟻酸酢酸無水物（13ml）で滴加処理した。溶
液を真空下に濃縮すると固体泡状物が生成し
た。生成物のCH2Cl2溶液を20倍量の珪酸マグ
ネシウムを介して過することにより精製し
た。液の蒸発によりｔ−ブチル７−ホルムア
ミドセフ−３−エム−４−カルボキシレート44
ｇが白色固体泡状物として得られた：n.m.r.
（CDCl3）：1.52（ｓ，9H）；2.10（ｓ，3H）；3.15
〜3.56（ｑ，2H）；4.94（ｄ，1H）；5.80（dd，
1H）；7.2（ｄ，1H，変換可能）；8.25（ｓ，
1H）。 −78゜に冷却したトルエン（100ml）及び
CH2Cl2（10ml）との混合物中のｔ−ブチル７−
ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（５ｇ）の溶液にピリジン（2.72ml）を
加え、次いでトルエン（8.84ml）中のホスゲン
1.9モルの溶液を滴加しした。混合物を−78゜で
30分間撹拌し、その後でピリジン（2.72ml）及
びトルエン（8.84ml）中のホスゲン1.9モルを
再び加えた。更に、30分後ピリジン（1.35ml）
及びトルエン（4.4ml）中のホスゲン（1.9モ
ル）を加えた。沈澱を取しかつトルエンで洗
つた。合した液を室温で真空下に蒸発乾固し
た。残渣をその20倍量の珪酸マグネシウムを通
して溶剤としてCH2Cl2を使用して過した。
液の蒸発により結晶の固体が得られた。エー
テル／軽油からの再結晶によりｔ−ブチル３−
メチル−７−イソシアノセフ−３−エム−４−
カルボキシレート（3.1ｇ＝66％、融点144〜
151゜）が得られた。CDCl3中のn.m.r.スペクト
ルは次の共鳴を有していた：1.50（ｓ，9H）；
2.15（ｓ，3H）；3.20〜3.55（ｑ，2H）；7.88（ｄ，
1H）；5.15（ｄ，1H）。 −78゜に冷却した無水トルエン（30ml）及び
無水CH2Cl2（３ml）の混合物中のｔ−ブチル３
−メチル−７−イソシアノセフ−３−エム−４
−カルボキシレート（1.4ｇ）の溶液に窒素雰
囲気下に撹拌しながら無水CH2Cl2（３ml）中の
臭素（0.256ml）の溶液を滴加した。添加は10
分間継続しかつ溶液を更に20分間−78゜で撹拌
し、その後真空下で油状物に濃縮した。油状物
を軽油で擦ると結晶が得られ、これを過する
とｔ−ブチル３−メチル−７−ジブロムメチレ
ンアミノセフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト（融点101〜103゜、77％）が得られた。この
生成物は次のｎ，ｍ，ｒ，（CDCl3）を有して
いた：1.54（ｓ，9H）；2.1（ｓ，3H）；3.26（ｑ，
2H）；4.92（ｄ，1H）；5.15（ｄ，1H）。 例 15 例１に記載の方法を好適な出発物質を使用して
繰返しかつ次の化合物を生成した：
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／トルエン中室温で実施した。 ２ 生成物をCH2Cl2溶液からエーテルを使つて
沈澱させることにより精製した。 ３ 水化ヒドロブロミド／トリフルオルアセテー
ト塩である生成物は融点110゜（分解）及び
CD3CO2D中で次のn.m.r.を有していた：0.88
（ｍ，9H）；1.34（ｍ，10H）；2.12（ｓ，3H）；
3.2〜3.8（ｑ，2H）；5.22（ｄ，1H）；5.55（ｄ，
1H）。 ４ 反応をTFA／アニソール中０℃で５分間、
次に室温で６時間実施した。 ５ 生成物をエーテルで擦ることにより精製し
た。 ６ 生成物のトリフルオルアセテート塩は融点
145〜147゜及びCDCl3／CD3OD中で次のn.m.r.
を有していた：2.25（ｓ，3H）；3.4〜3.55（ｍ，
2H）；3.55〜4.0（ｍ，5H）；5.15（ｄ，1H）；5.4
（ｄ，1H）。 ７ 生成物をMeOH溶液からエーテルを使つて
沈澱させることにより精製した。 ８ 生成物のヒドロブロミドトリフルオルアセテ
ート塩は融点180゜（分解）及びD2O中で次のn.
m.r.を有していた：2.0（ｓ，3H）；3.15〜3.65
（ｑ，2H）；3.75（dd，1H）；4.05（dd，1H）；
5.15（ｄ，1H）；５，35（ｄ，1H）。 前記の方法で使用する出発物質は出発物質とし
て適当なジアミンと使用して例１又は例３の最後
の段落を繰返すことにより生成することができ
る。このようにして次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応はTHF中窒素雰囲気下に0゜で１時間実
施した。中圧クロマトグラフイー処理を溶離剤
としてCH2Cl2／MeOH／HOAc97：３：1v／
ｖ／ｖを使つて−20゜でシリカゲル上で行なう
ことにより生成物を精製した。生成物は溶剤の
蒸発後に黄色泡状物として得られかつCD3OD
中で次のn.m.r.を有していた：0.9（ｍ，3H）；
1.1〜1.8（ｍ，19H）；2.12（ｓ，3H）；3.2〜4.2
（ｍ，5H）；5.12（ｄ，1H）；5.36（ｄ，1H）。 ２ 反応をTHF中室温で６時間実施した。生成
物は、低温クロマトグラフイー処理を溶離剤とし
てCH2Cl2／MeOH／HOAc94：６：6v／ｖ／ｖ
を使つてシリカゲル上で行ない、次いでCH2Cl2
溶液から軽量石油エーテルで沈澱させることによ
り精製した。生成物は融点121〜124゜を有しかつ
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：1.5（ｓ，
9H）；2.05（ｓ，3H）；3.0〜4.2（ｍ，7H）；5.15
（ｄ，1H）；5.45（ｄ，1H）。 ３ 反応をTHF中窒素雰囲気下に室温で実施し
た。生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc45：３：2v／ｖ／ｖを使つてシリカゲ
ル上で低温中圧クロマトグラフイー処理を行な
い、その後MeOH溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製した。生成物は融点190゜
（分解）を有しかつCDCl3／CD3CO2D中で次の
n.m.r.を有していた：1.52（ｓ，9H）；2.08（ｓ，
3H）；3.3〜3.8（ｑ，2H）；5.15（ｄ，1H）；5.45
（ｄ，1H）。 例 16 例１に記載の方法を出発物質として適当なｔ−
ブチルエステルを使用して繰返すと次の化合物が
得られた：
【表】 脚 注 １ 反応はTFA／トルエン中で実施した。 ２ 生成物はMeOH溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製した。 ３ 混合ヒドロブロミド／トリフルオルアセテー
ト塩である生成物は融点160゜（分解）を有しか
つd6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.1
（ｓ，3H）；2.0〜2.4（ｍ，4H）；3.25〜3.72（ｑ，
2H）；4.2〜4.6（ｍ，2H）；5.15（ｄ，1H）；5.3
（ｄ，1H）。 ４ 生成物の混合ヒドロブロミド／トリフルオル
アセテート塩は融点170゜（分解）を有しかつ
d6DMSO／D2O中で次のn.m.r.を有していた：
2.1（ｓ，3H）；2.6（ｍ，2H）；3.15〜3.85（ｑ，
2H）；4.5〜5.1（ｍ，2H）5.15（ｄ，1H）；5.35
（ｄ，1H）；5.8（広幅，1H）；6.05（広幅，1H）。 ５ 生成物の混合ヒドロブロミド／トリフルオル
アセテート塩は融点155゜（分解）を有しかつ
CD3CO2D中で次のn.m.r.を有していた：2.27
（ｓ，3H）；3.5（広幅，2H）；3.8（ｓ，6H）；
5.15（ｓ，2H）；5.27（ｄ，1H）；5.62（ｄ，1H）。 ６ 生成物をCH2Cl2溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製した。混合ヒドロブロミ
ド／トリフルオルアセテート塩の半水化物であ
る生成物は融点196〜199゜を有しかつCD3CO2D
中で次のn.m.r.を有していた：2.11（ｓ，3H）；
3.42〜3.7（ｑ，2H）；5.19（ｄ，1H）；5.56（ｑ，
1H）；7.05（ｍ，10H）。 前記方法の出発物質は適当なジアミンを使用し
て例１又は例３の最後の段落を繰返すことにより
生成することができる。従つて次の化合物が得ら
れた。
【表】
【表】 脚 注 １ 反応はTHF中窒素雰囲気下に３時間周囲温
度で実施した。 ２ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc92：４：4v／ｖ／ｖを使つてシリカゲ
ル上で中圧クロマトグラフイー処理を行なうこ
とにより精製した。 ３ 生成物は融点145゜（分解）を有しかつCD3OD
中で次のn.m.r.を有していた：1.52（ｓ，9H）；
2.1（ｓ，3H）；2.15〜2.8（ｍ，4H）；3.12〜3.8
（ｑ，2H）；4.5（ｍ，2H）；5.12（ｄ，1H）；5.35
（４，1H）。 ４ 生成物は溶離剤としてCH2Cl2／MeOH95：
5v／ｖを使用してシリカゲル上で中圧クロマ
トグラフイー処理を行なつて精製しかつ更に
CH2Cl2溶液からエーテルで沈澱させることに
より精製した。生成物は融点136゜を有しかつ
d6DMSO／D2O中で次のn.m.r.を有していた：
1.55（ｓ，9H）；2.1（ｓ，3H）；2.6（ｍ，2H）；
3.25〜3.85（ｑ，2H）；4.5〜5.1（ｍ，2H）；5.18
（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）；5.8（広幅，1H）；6.1
（広幅，1H）。 ５ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH96：
4v／ｖを使つてシリカゲル上で低温中圧クロ
マトグラフイー処理を行なうことにより精製し
た。溶剤の蒸発後に得られた油状物をCH2Cl2
からエーテルで沈澱させることにより精製し
た。融点125゜（分解）の生成物はd6DMSO中で
次のn.m.r.を有していた：1.5（ｓ，9H）；2.02
（ｓ，3H）；3.2〜3.8（ｑ，2H）；3.7（ｓ，6H）；
4.9（ｓ，2H）；5.12（ｄ，1H）；5.54（ｄ，1H）。 ６ 生成物を、溶離剤としてEtOAc／
MeOH95：5v／ｖを使つてシリカゲル上で低
温中圧クロマトグラフイー処理を行ないかつ
CH2Cl2溶液からエーテルで沈澱させることに
より精製した。生成物は融点190゜（分解）を有
しかつCDCl3／CD3OD中で次のn.m.r.を有して
いた：1.56（ｓ，9H）；2.07（ｓ，3H）；3.2〜
3.35（ｑ，2H）；5.09（ｄ，1H）；5.45（ｄ，
1H）；5.55（ｓ，2H）；7.06（ｍ，10H）。 例 17 例１に記載の方法を出発物質として適当なジフ
エニルメチルエステルを使つて繰返して次の化合
物を生成した：
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／アニソール中で実施した。 ２ 生成物をMeOH／CH2Cl2溶液からエーテル
で沈澱させて精製した。このようにして得られ
た生成物はトリフルオルアセテート塩と両性イ
オン形との混合物であつた。これはCD3OD／
D2O／DCl中で次のn.m.r.スペクトルを有して
いた：3.80（ｍ，6H）；4.3（ｄ，1H）；4.5（ｑ，
1H）；5.2（ｄ，1H）；5.3（ｓ，2H）；5.5（ｄ，
1H）。 ３ 生成物をMeOH溶液からエーテルで沈澱さ
せることにより精製し、これは融点150゜（分解）
を有していた。生成物の混合ヒドロブロミド／
トリフルオルアセテート塩はd6DMSO／
CD3CO2D／TFA中で次のn.m.r.スペクトルを
有していた：0.25（ｍ，1H）；0.80（ｍ，1H）；
2.65（ｓ，3H）；3.2〜3.8（ｍ，4H）；4.25及び
4.5（ｑ，2H）；5.1（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）。 ４ 生成物を、少量のTFAを含有するMeOH溶
液からエーテルで沈澱させることにより精製し
た。生成物の混合ヒドロブロミド／トリフルオ
ルアセテート塩は融点165゜（分解）を有しかつ
d6DMSO／CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：0.25（ｍ，1H）；0.8（ｍ，1H）；3.6（ｍ，
4H）；3.9（ｓ，3H）；4.25（広幅，2H）；5.05
（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）。 前記方法の出発物質を次の表に記載する：
【表】 脚 注 １ この化合物は２−クロルイミダゾリンヒドロ
クロリドとジフエニルメチル７−アミノ−３−
（１−ジフエニルメトキシカルボニルメチル−
1H−テトラゾール−５−イル）チオメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレートとを例12
の第２段落に記載した同じ方法で反応させるこ
とにより生成した。この反応はアセトニトリル
中40゜で4.5時間行なつた。精製は初めに
CH2Cl2／エーテル１：1v／ｖを用いて溶離す
るシリカゲル上のクロマトグラフイーにより行
なつて大部分の末反応出発物質を除去した。
CH2Cl2／アセトン／イソプロパノール６：
２：2v／ｖ／ｖを使用して初めに少量の出発
物質を塩の形で溶離し、その後で所望の生成物
を溶離した。生成物は融点130〜132゜を有して
おりかつCDCl3中で次のn.m.r.を有していた：
4.2（広幅，6H）；5.2（ｄ，1H）；5.7（ｑ，1H）；
6.88（ｓ，1H）；6.9（ｓ，1H）；7.3（ｍ，10H）。
出発物質として使用したビスジフエニルメチル
エステルは次のように生成した：アセトニトリ
ル／MeOH1：1v／ｖ（200ml）中の７−アミノ
−３−（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸（７ｇ）の懸濁液に50゜で徐々にヘキサン
中のジフエニルジアゾメタンの溶液を、紫色が
消えなくなるまで添加した。熱い反応混合物を
濾過した。残渣を熱いアセトニトリルで洗いか
つ合した濾液を真空中で濃縮した。このように
して得られた結晶生成物は融点162〜164゜を有
しておりかつd6DMSO中で次のn.m.r.を有して
いた：3.55（ｓ，2H）；4.05（ｄ，1H）；4.35
（ｑ，1H）；4.8（ｄ，1H）；4.9（ｄ，1H）；5.5
（ｓ，2H）；6.85（ｓ，2H）；7.3（ｓ，10H）。 ２ この化合物は適当な出発物質を使用して例１
の最後の段落に記載の方法を繰返して生成し
た。この反応はTHF中室温で実施した。生成
物を、溶離剤としてCH2Cl2とMeOHとの混合
物を使用してシリカゲル上で低温クロマトグラ
フイー処理を行なうことにより精製した。得ら
れた生成物をCH2Cl2中に溶解しかつエーテル
で沈澱させた。この生成物は融点125゜（分解）
を有しかつd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：0.25（ｍ，1H）；0.85（ｍ，1H）；2.62（ｓ，
3H）；3.4〜3.9（ｍ，2H）；4.35（ｑ，2H）；5.19
（ｄ，1H）；5.5（ｍ，1H）；6.85（ｓ，1H）；7.3
（ｍ，10H）；9.4（ｍ，3H）。 ３ この化合物は例１の最後の段落に記載の方法
を適当な出発物質を使用して繰返すことにより
生成した。この反応はTHF中で実施した。こ
の生成物を脚注２のように精製した。生成物は
融点132゜（分解）を有しかつd6DMSO／
CD3CO2D中で次のn.m.r.を有していた：0.3
（ｍ，1H）；0.9（ｍ，1H）；3.4〜4.0（ｍ，8H）；
4.2及び4.4（ｑ，2H）；5.2（ｄ，1H）；5.5（ｄ，
1H）；6.9（ｓ，1H）；7.38（ｍ，10H）。 例 18 水（100ml）中のピバロイルオキシメチル３−
メチル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボ
キシレートトルエン−ｐ−スルホネート（３ｇ）
の溶液を過剰のNaHCO3で処理した。混合物を
酢酸エチルで３回抽出しかつ合した抽出物をブラ
インで洗いかつ濃縮した。残渣（２ｇ）をアセト
ニトリル（75ml）中に溶かしかつ２−クロル−２
−イミダゾリンヒドロクロリド（0.86ｇ）を添加
した。混合物を40゜で５時間撹拌し、濾過しかつ
濾液を濃縮した。残渣をイソプロパノール／エー
テルから再結晶させるとピバロイルオキシメチル
３−メチル−７−（２−イミダゾリン−２−イル）
アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレートヒ
ドロクロリド（0.99ｇ）が得られ、これは
CD3OD中で次のn.m.r.を有していた：1.2（ｓ，
9H）；2.15（ｓ，3H）；3.55（dd，2H）；3.8（ｓ，
4H）；5.15（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）；5.85（dd，
2H）。 例 19 例１又は７で適用した方法を出発物質として適
当なジフエニルメチル−又はｔ−ブチルエステル
を使用して繰返した。次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／アニソール１：1v／ｖ中で実
施した。 ２ 反応を周囲温度で２時間実施した。 ３ 生成物を真空中で蒸発させかつ残渣をエーテ
ルで擦ることにより単離した。 ４ 生成物を調製HPLCにより精製した。 ５ 生成物はD2O中で次のn.m.r.を有していた：
3.10（ｓ，6H）；3.6〜4.0（ｍ，4H）；4.2（ｍ，
2H）；4.9（ｍ，2H）；5.3〜5.5（2d，2H）；6.9
（ｓ，2H）。 ６ 反応を周囲温度で５分間実施した。 ７ 生成物は融点120〜125゜を有しかつd6DMSO
中で次のn.m.r.を有していた：3.7（ｍ，2H）；
3.9（ｓ，3H）；4.3（ｍ，2H）；5.15（ｄ，1H）；
5.5（dd，1H）；7.0（ｓ，2H）；9.4（ｄ，1H）。 ８ 反応をTFA中で実施した。 ９ 反応を周囲温度で30分間実施した。 10 生成物は融点150〜160゜を有しかつd6DMSO
中で次のn.m.r.を有していた：2.1（ｓ，3H）；
3.3〜3.9（ｍ，2H）；4.8（ｄ，1H）；5.15（ｄ，
1H）；5.3（ｄ，1H）；5.7（ｄ，1H）；7.1（ｓ，
2H）；9.4（ｄ，1H）。 11 生成物は融点140〜145゜を有しかつd6DMSO
中で次のn.m.r.を有していた：2.6（ｓ，3H）；
3.4（ｄ，1H）；3.8（ｄ，1H）；4.2（ｄ，1H）；
4.5（ｄ，1H）；5.1（ｄ，1H）；5.5（dd，1H）；
6.9（ｓ，2H）；9.2（ｓ，1H）。 12 生成物は融点145〜150゜を有しかつd6DMSO
中で次のn.m.r.を有していた：3.5（ｄ，1H）；
3.8（ｄ，1H）；4.0（ｍ，2H）；5.1（ｄ，1H）；
5.5（dd，1H）；7.05（ｓ，2H）；7.2（ｍ，1H）；
7.9（ｓ，1H）；9.3（ｄ，1H）。 13 反応を周囲温度で15分間行なつた。 14 生成物は融点175〜180゜を有しかつd6DMSO
＋CD3COOD中で次のn.m.r.を有していた：3.5
（ｄ，1H）；3.8（ｄ，1H）；4.0（ｄ，1H）；4.3
（ｄ，1H）；5.2（ｄ，1H）；5.6（ｄ，1H）；7.0
（ｓ，2H）；7.2〜8.0（ｍ，3H）。 15 生成物はCD3OD＋D2O中で次のn.m.r.を有し
ていた：3.65（ｄ，1H）；3.9（ｄ，1H）；4.3
（ｄ，1H）；4.5（ｄ，1H）；5.25（ｄ，1H）；5.25
（ｓ，2H）；5.5（dd，1H）；7.0（ｓ，2H）。 前記の方法で使用した出発物質は次のように生
成することができる： THF（250ml）中の７−アミノ−３−〔（１−エ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸（例５参
照、16.0ｇ）の懸濁液に70％ｗ／ｖ−過塩素酸溶
液（3.77ml）を滴加した。周囲温度で45分後に
THF（50ml）中のジフエニルジアゾメタン（11.2
ｇ）の溶液を前記の溶液に徐々に添加した。一晩
撹拌した後で、混合物をエーテル（２）中に注
ぎかつ混合物を濾過した。固体を過剰量の
NaHCO3水溶液で処理しかつCH2Cl2で３回抽出
した。合した抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾
過しかつ蒸発させると固体物質19ｇが得られ、こ
れを溶離剤としてCH2Cl2／エーテル５：５を使
つてシリカゲル（800ｇ）上でクロマトグラフイ
ー処理することにより精製した。このようにして
ジフエニルメチル３−〔（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル〕セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートが白色結晶固体（5.4
ｇ）として得られた。アセトニトリル（30ml）中
のジフエニルメチル３−〔（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（2.47
ｇ）の溶液に２−フルオルイミダゾールHCl
（0.615ｇ）を添加した。混合物を窒素下に1.5時
間還流撹拌した。その後、溶剤を蒸発させ、残渣
を溶離剤としてCH2Cl／エタノール／HOAc90：
10：5v／ｖ／ｖを使用してシリカゲル（150ｇ）
上でクロマトグラフイー処理を行なつた。このよ
うにして得られた精製化合物を最少量のCH2Cl2
中に溶かしかつエーテルで沈澱させるとジフエニ
ルメチル７−（イミダゾール−２−イル）−３−
〔（１−エチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートがベージユ色の固体（１ｇ）として得られ、
これは融点125〜130゜を有しかつCD3OD中で次の
n.m.r.を有していた：3.75（ｍ，2H）；3.85（ｓ，
2H）；4.25（ｍ，2H）；5.1〜5.7（ｍ，2H）；6.8
（ｓ，2H）；6.85（ｓ，1H）；7.3（ｍ，10H）。 次の出発物質が同様にして得られた：
【表】 脚 注 １ 出発物質は次のようにして得られる：メタノ
ール（170ml）及びCHCl3（80ml）の混合物中の
７−アミノ−３−（１−〔２−ジメチルアミノエ
チル〕−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チルセフ−３−エム−４−カルボン酸（5.0ｇ）
の懸濁液を還流加熱した。その後徐々にジフエ
ニルジアゾメタンのCHCl3溶液を、赤色が消え
なくなるまで添加し、1N−HCl（50ml）を添加
した。混合物を蒸発させ、水（50ml）を残りの
水相に加え、この水相を酢酸エチル（50ml）で
抽出した。水相を分離し、0゜に冷却しかつ20％
ｗ／ｖ−アンモニア水溶液でPH７に中和した。
沈澱を捕集し、水及びMeOHで洗浄してジフ
エニルメチル７−アミノ−３−（１−〔２−ジメ
チルアミノエチル〕−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート（2.9ｇ）を生成し、これはCDCl3
中で次のn.m.r.を有していた：2.3（ｓ，6H）；
2.7（ｍ，2H）；3.7（ｍ，2H）；4.2（ｍ，4H）；
4.7（ｄ，2H）。 ２ アミノエステル１当量と２−フルオルイミダ
ゾールヒドロクロリド2.2当量との反応 ３ 反応をMeOH／CHCl31：1v／ｖ中で還流し
て15時間実施した。この生成物を精製せずに次
の工程で使用した。 ４ 反応をCH3CN中で還流して２時間行なつた。 ５ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／エタノー
ル／HOAc95：５：2v／ｖ／ｖを使つて−20゜
でシリカゲル上でクロマトグラフイー処理する
ことにより単離した。 ６ 生成物はCDCl3＋CD3OD中で次のn.m.r.を有
していた：1.6（ｓ，9H）；2.15（ｓ，3H）；3.3
（ｄ，1H）；3.7（ｄ，1H）；4.8及び5.15（2d，
2H）；5.25（ｄ，1H）；5.7（ｄ，1H）；6.8（ｓ，
2H）。 ７ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／エタノール
HOAc85：15：5v／ｖ／ｖを使つてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理することにより
精製しかつペンタンで塩の混合物として沈澱さ
せた。 ８ 生成物はCDCl3中で次のn.m.r.を有してい
た：1.5（ｓ，9H）；2.95（ｓ，3H）；3.9（ｍ，
2H）；4.45（ｍ，2H）；5.4（ｄ，1H）；6.0（dd，
1H）；6.9（ｓ，2H）；8.6（ｄ，1H）。 ９ 縮合はCH3CH／DMF3：1v／ｖの混合物中
でも実施することができた。 10 出発物質は次のようにして得られる：７−ア
ミノ−３−（１，２，３−トリアゾール−４−
イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸（13.7ｇ）をCH3CN（150ml）及びメタノ
ール（150ml）の混合物中に懸濁させた。
CH3CN（100ml）中の過剰量のジフエニルジア
ゾメタン（18ｇ）をその混合物に添加し、それ
を40゜で８時間加熱しかつ一晩室温で撹拌した。
反応混合物を濾過し、蒸発させかつ残渣を溶離
剤としてCH2Cl2／エーテル／MeOH20：79：
1v／ｖ／ｖを使つてシリカゲル（400ｇ）上で
クロマトグラフイー処理するとジフエニルメチ
ル７−アミノ−３−（１，２，３−トリアゾー
ル−４−イル）チオメチルセフ−３−エム−４
−カルボキシレート（8.3ｇ）が得られた。 11 反応をCH3CN（30ml）及びTHF（５ml）の混
合物中で還流下に２時間実施した。 12 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／エーテル／
エタノール／HOAc40：40：15：5v／ｖ／
ｖ／ｖを使用して−20゜でシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理することにより精製した。
生成物を最少量のCH2Cl2／メタノール中の溶
液からエーテルで沈澱させた。 13 生成物はCDCl3／CD3OD中で次のn.m.r.を有
していた：3.5（ｍ，2H）；3.9（ｍ，2H）；5.1
（ｄ，1H）；5.5（ｄ，1H）；6.6（ｓ，2H）；6.8
（ｓ，1H）；7.4（ｍ，10H）；7.6（ｓ，1H）。 14 出発物質は次のようにして得られる： CH3CN（300ml）中の７−アミノ−３−（２−カ
ルボキシ）フエニルチオメチルセフ−３−エム
−４−カルボン酸（11ｇ）及びジフエニルジア
ゾメタン（15ｇ）の混合物を周囲温度で60時間
N2下に撹拌した。残留する不溶性出発物質を
濾過により除去し、溶液を蒸発させかつ残渣を
溶離剤としてCH2Cl2／エーテル８：2v／ｖを
使用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処
理を行なうことにより精製するとジフエニルメ
チル７−アミノ−３−（２−ジフエニルメトキ
シカルボニルフエニル）チオメチルセフ−３−
エム−４−カルボキシレート（8.6ｇ）が得ら
れた。 15 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／エタノー
ル／HOAc95：５：5v／ｖ／ｖを使つてシリ
カゲル上でクロマトグラフイー処理することに
より精製した。生成物を最少量のCH2Cl2／メ
タノール中の溶液からペンタンで沈澱させた。 16 生成物はCDCl3中で次のn.m.r.を有してい
た：3.5（ｍ，2H）；4.0（ｍ，2H）；5.1（ｄ，
1H）；5.6（ｄ，1H）；6.6（ｓ，2H）；6.9（ｓ，
1H）；7.2〜7.4（ｍ，24H）。 17 縮合をCH3CN／DMF8：1v／ｖ中でアルゴ
ン下に還流して６時間行なつた。 18 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／エーテル／
MeOH50：50：2v／ｖ／ｖを使つてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理することにより
精製した。 19 生成物はCDCl3＋CD3OD中で次のn.m.r.を有
していた：3.5（ｄ，1H）；3.85（ｄ，1H）；4.1
（ｄ，1H）；4.3（ｄ，1H）；5.15（ｄ，1H）；5.2
（ｓ，2H）；5.4（dd，1H）；6.6（ｓ，2H）；6.9
（ｓ，2H）；7.1〜7.5（ｍ，20H）。 例 20 例１又は７で適用した方法を、出発物質として
適当なジフエニルメチル又はｔ−ブチルエステル
を使用して繰返し、次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をTFA中で実施した。 ２ 反応を周囲温度で２時間実施した。 ３ 生成物をエーテルで擦ることにより単離し
た。 ４ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：2.1（ｓ，3H）；2.15（ｓ，3H）；3.3（ｄ，
1H）；3.6（ｄ，1H）；5.1（ｄ，1H）；5.5（ｍ，
1H）；6.7（ｓ，1H）；9.1（ｍ，1H）。 ５ 反応を周囲温度で30分間実施した。 ６ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：2.1（ｓ，3H）；2.7（ｓ，3H）；3.6（ｄ，
1H）；3.8（ｄ，1H）；4.2（ｄ，1H）；4.5（ｄ，
1H）；5.2（ｄ，1H）；5.5（dd，1H）；6.7（ｓ，
1H）；9.2（ｄ，1H）。 ７ 反応をTFA／アニソール１：1v／ｖ中で実
施した。 ８ 生成物はd6DMSO＋CD3CO2D中で次のn.m.
r.を有していた：2.0（ｓ，3H）；3.4〜3.7（ｍ，
2H）；3.7〜4.1（ｍ，2H）；5.2（ｄ，1H）；5.6
（ｄ，1H）；6.7（ｓ，1H）；7.9（ｓ，1H）。 前記方法で使用した出発物質は例19の第２段落
に記載の方法により２−フルオル−４−メチルイ
ミダゾールヒドロクロリド及び適当な７−アミノ
セフアロスポリンエステルを使用して得られる。
次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をCH3CN中で還流して2.5時間実施し
た。 ２ 化合物を溶離剤としてCH2Cl2／エタノー
ル／HOAc90：５：5v／ｖ／ｖ、次に85：
10：5v／ｖ／ｖを使つてシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理することにより精製した。
生成物をCH2Cl2溶液からエーテルで沈澱させ
た。 ３ 生成物はCDCl3中で次のn.m.r.を有してい
た：1.4（ｓ，9H）；2.05（ｓ，3H）；2.1（ｓ，
3H）；3.0〜3.6（ｍ，2H）；5.0（ｄ，1H）；5.5
（ｄ，1H）；6.25（ｄ，1H）。 ４ 反応をCH3CN／DMF2：1v／ｖの混合物中
80〜90゜で1.5時間実施した。 ５ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／エタノール
HOAc85：10：5v／ｖ／ｖを使用してシリカ
ゲル上でクロマトグラフイー処理をし、次いで
最少量のCH2Cl2中に溶解しかつペンタンで沈
澱させることにより精製した。遊離塩基は水性
重炭酸塩で処理し、EtOAcで抽出しかつ有機
抽出物を濃縮することにより得られた。 ６ 遊離塩基はd6DMSO中で次のn.m.r.を有して
いた：1.5（ｓ，9H）；2.0（ｓ，3H）；2.7（ｓ，
3H）；3.2〜3.8（ｍ，2H）；4.0〜4.6（ｍ，2H）；
5.15（ｄ，1H）；5.6（ｄ，1H）；6.2（ｓ，1H）。 ７ 反応をCH3CN／DMF4：1v／ｖ中80〜90゜で
実施した。 ８ 生成物を溶離剤としてCH2Cl／エタノール／
HOAc85：10：5v／ｖ／ｖを使つてシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理することにより
精製した。生成物をCH2Cl2／MeOH97：3v／
ｖ中に溶解し、溶液を濾過しかつ濾液を蒸発さ
せた。残渣を水性重炭酸塩で処理し、
EtOAc／エタノール97：3v／ｖで抽出しかつ
抽出物を蒸発乾固させるとd6DMSO＋
CD3CO2D中で次のn.m.r.を有する遊離塩基が
得られた：2.0（ｓ，3H）；3.4〜4.0（ｍ，4H）；
5.2（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）；6.4（ｓ，1H）；
6.8（ｓ，1H）；7.3（ｍ，10H）；7.8（ｓ，1H）。 例 21 例１又は７で適用した方法を、出発物質として
適当なジフエニルメチルエステルを使用して繰返
した。次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をアニソール／TFA5：2v／ｖ中で実施
した。 ２ 反応を周囲温度で30分間行なつた。 ３ 生成物を最少量のCH2Cl2／MeOH中に溶か
して精製しかつエーテル／ヘキサンで沈澱させ
た。 ４ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.05及
び2.1（2s，9H）；3.40〜3.60（2d，2H）；5.1（ｄ，
1H）；5.4（ｄ，1H）。 ５ 反応をアニソール／TFA5：1v／ｖ中周囲温
度で１時間行なつた。 ６ 生成物をCH2Cl2中に溶かしかつジイソプロ
ピロエーテルで沈澱させることにより精製し
た。 ７ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.06
（ｓ，3H）；2.28（ｓ，3H）；3.35〜3.60（2d，
2H）；5.18（ｄ，1H）；5.65（ｄ，1H）；7.2〜7.6
（ｍ，5H）；8.2（ｍ，1H）。 ８ 反応を0゜〜周囲温度で30分間行なつた。 ９ 生成物の混合ヒドロブロミド／トリフルオル
アセテート塩はd6DMSO中で次のn.m.r.を有し
ていた：2.08（ｓ，3H）；2.10（ｓ，3H）；3.30
〜3.60（2d，2H）；5.10（ｄ，1H）；5.48（ｄ，
1H）；6.55（ｓ，1H）。 前記方法で使用する出発物質は次のようにして
得られる： 例９の第２段落を適当な出発物質を使用して繰
返し、次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ THF（60ml）中のアンチ２−アミノ−３−オ
キシイミノブタン（3.1ｇ）の溶液にトリメチ
ルクロルシラン（7.75ml）及びトリエチルアミ
ン（8.5ml）を添加しかつ混合物を周囲温度で
一晩撹拌した。沈澱したトリメチルアミンHCl
を窒素下に濾過することにより除去し、生成溶
液をTHF（20ml）中の７−ジブロムメチレンア
ミノセフアロスポリン誘導体（5.6ｇ）の冷却
（−40゜）溶液に添加した。−40゜で１時間後に
TFA（７ml）を冷い溶液に加え、これを真空下
に濃縮した。 ２ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH99：
2v／ｖを使用して低温でシリカゲル上でクロ
マトグラフイー処理することにより精製した。 ３ 生成物はCDCl3中で次のn.m.r.を有してい
た：2.0及び2.1（2s，9H）；3.1（ｓ，2H）；5.0
（ｄ，1H）；5.7（ｄ，1H）；6.9（ｓ，1H）；7.1〜
7.5（ｍ，10H）。 ４ アンチ１−フエニル−１−オキシイミノ−２
−アミノプロパン３当量をTHF中の７−ジブ
ロムメチレンアミノセフアロスポリン誘導体の
冷却（0゜）溶液に添加した。0゜で数分後に
TFA3当量を反応混合物に添加しかつ溶剤を真
空下に蒸発させた。 ５ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc98.5：１：0.5v／ｖ／ｖを使用して−10゜
でシリカゲル上でクロマトグラフイー処理する
ことにより精製した。 ６ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：2.12（ｓ，2H）；2.2（ｓ，3H）；CH2Sシグ
ナルは溶剤のピークにより不明瞭、5.22及び
5.7（2d，2H）；6.85（ｓ，1H）；7.2〜7.7（ｍ，
15H）。 ７ 合成は例９に記載した。 ８ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：2.04（ｓ，6H）；3.5（ｓ，2H）；5.14〜5.58
（2d，2H）；6.26（ｓ，1H）；6.86（ｓ，1H）；
7.32（ｍ，10H）。 例９の最後の２つの段落に記載した部分（１−
ヒドロキシ−イミダゾール誘導体を三塩化チタン
で還元）を、表に記載の化合物を出発物質とし
て使用して繰返すと次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をメタノール中でTiCl32.5当量と40〜
50゜で30分間行なつた。 ２ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc90：５：5v／ｖ／ｖを使用してシリカ
ゲル上で低温クロマトグラフイー処理すること
により精製した。 ３ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：1.8及び
2.0（2s，9H）；3.55（ｓ，2H）；5.25（ｄ，1H）；
5.60（ｄ，1H）；6.90（ｓ，1H）；7.30（ｓ，
10H）。 ４ 反応をMeOH／THF1：1v／ｖ中でTiCl32
当量と50゜で数分間行なつた。 ５ 生成物を、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc98.5：１：0.5v／ｖ／ｖを使用して低温
でシリカゲル上でクロマトグラフイー処理を
し、次いで生成物をCH2Cl2溶液からヘキサン
で沈殿させることにより精製した。 ６ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.05
（ｓ，3H）；2.30（ｓ，3H）；3.55（ｓ，2H）；5.3
（ｄ，1H）；5.9（ｄ，1H）；6.85（ｓ，1H）；7.2
〜7.7（ｍ，15H）。 ７ 反応を、MeOH中でTiCl32当量と40〜45゜で
30分間行なつた。 ８ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc90：５：5v／ｖ／ｖを使用してシリカ
ゲル上で低温クロマトグラフイー処理を行なう
ことにより精製した。生成物の混合ヒドロブロ
ミド／トリフルオルアセテート塩はd6DMSO
中で次のn.m.r.を有していた：2.08（ｓ，3H）；
2.1（ｓ，3H）；3.35〜3.65（2d，2H）；5.15（ｄ，
1H）；5.65（ｄ，1H）；6.45（ｓ，1H）；6.88（ｓ，
1H）；7.15〜7.6（ｍ，10H）。 例 22 例１に記載の方法を適当な出発物質を用いて繰
返すと、次の化合物が生成した：
【表】 脚 注 １ 反応をアニソール／TFA1：1v／ｖ中0゜で行
なつた。 ２ 生成物を最少量のCH2Cl2／MeOH溶液から
エーテルで沈殿させることにより単離した。 ３ 生成物のヘミトリフルオルアセテートは
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.0（ｓ，
3H）；3.4及び3.65（2d，2H）；4.3（ｓ，2H）；
4.75及び5.05（2d，2H）；5.15（ｄ，1H）；5.7
（ｍ，1H）；6.8（ｓ，1H）。 ４ 反応をアニソール／TFA1：1v／ｖ中周囲温
度で行なつた。 ５ 反応を15〜30分間行なつた。 ６ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.1（ｓ，
3H）；2.2（ｓ，3H）；3.7（ｓ，2H）；4.9（ｄ，
1H）；5.2（ｄ，1H）；5.3（ｄ，1H）；5.7（ｍ，
1H）；6.8（ｓ，1H）。 ７ 反応を15分間行なつた。 ８ 生成物を最少量のCH2Cl2／MeOHの溶液か
らヘキサンで沈殿させることにより精製した。 ９ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：1.7（ｍ，
4H）；2.0（ｓ，3H）；2.4（ｍ，4H）；3.4〜3.5
（ｍ，2H）；4.7（ｄ，1H）；5.05（ｄ，1H）；5.1
（ｄ，1H）；5.5（ｄ，1H）。 10 反応を0゜で30分間、次に周囲温度で１時間行
なつた。 11 生成物を最少量のCH2Cl2／MeOH中の溶液
からエーテル／ヘキサンで沈殿させることによ
り精製した。 12 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO＋CD3COOD中で次のn.m.r.を有して
いた：2.0（ｓ，3H）；3.5〜3.6（ｍ，2H）；4.7
（ｄ，1H）；5.0（ｄ，1H）；5.2（ｄ，1H）；5.7
（ｄ，1H）；7.0（ｓ，1H）；7.1〜7.7（ｍ，5H）。 13 反応をTFA／アニソール２：1v／ｖ中で周
囲温度で２分間行なつた。 14 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.04
（ｓ，6H）；2.67（ｓ，3H）；3.68（2d，2H）；
4.26〜4.56（2d，2H）；5.16〜5.48（2d，2H）。 15 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.0（ｓ，
3H）；3.5〜3.6（ｑ，2H）；4.7（ｄ，1H）；5.0
（ｄ，1H）；5.2（ｄ，1H）；5.8（ｄ，1H）；7.3
（ｓ，1H）；7.2〜7.8（ｍ，5H）；8.4〜8.7（ｍ，
1H）。 前記方法で使用する出発物質は次のようにして
得られる： 例９の第２段落を適当な出発物質を使用して繰
返すと、次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 出発物質として使用した１−アミノ−３−ヒ
ドロキシ−２−オキシイミノプロパンはBr−
CH2−CO−CH2OHからDMF中周囲温度でカ
リウムフタルイミド1.1当量を用いてBr原子を
置換することにより得られた。フタルオミド誘
導体をシリカゲルクロマトグラフイーにより精
製し、その後ピリジン／エタノール−混合物中
50゜でNH2OH・HClで処理し、最後にオキシム
を結晶化により精製した後でヒドラジン１当量
を用いてエタノール中50゜で一晩でヒドラジノ
リシスを行ない、1N−HCl1当量を添加しかつ
そのヒドロクロリドをエタノールから結晶させ
た。遊離塩基はそのヒドロクロリドの溶液を
KOH1当量で0゜で処理することにより得られ、
その溶液を縮合に使用した（脚注２参照）。 ２ 縮合はTHF／MeOH10：1v／ｖ中−35〜−
5゜で２時間行なつた。 ３ 反応混合物をTFA2当量の添加及び混合物の
蒸発により処理した。 ４ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc92：４：4v／ｖ／ｖを使用して−15゜で
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理して精
製した。 ５ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.8（ｓ，3H）；3.2（ｍ，2H）；4.25（ｓ，
2H）；4.56（ｓ，2H）；β−ラクタムプロトン
は溶剤により隠蔽；6.23（ｓ，1H）；6.85（ｓ，
1H）；7.3（ｍ，10H）。 ６ 縮合はTHF／MeOH10：1v／ｖ中−40゜で実
施した。 ７ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc98.5：１：0.5を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフイー処理することにより精製し
た。 ８ 生成物はIR（KBr）νcm-1：1785，1740〜
1730，1665を有していた。 ９ 縮合を１−トリメチルシリルアミノ−２−ト
リメチルシロキシイミノシクロヘキサン（１−
アミノ−２−オキシイミノシクロヘキサンから
生成）を用いて無水THF中周囲温度で2.5時間
実施した。 10 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH98：
2v／ｖを用いて低温でシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理を行なうことにより精製し
た。 11 生成物はCDCl3中で次のn.m.r.を有してい
た：1.6〜2.6（ｍ，8H）；2.0（ｓ，3H）；3.3〜
3.4（ｍ，2H）；4.8（ｄ，1H）；5.1（ｄ，1H）；
5.2（ｄ，1H）；5.6（ｄ，1H）；6.9（ｓ，1H）；
7.3（ｓ，10H）。 12 縮合を２−トリメチルシリルアミノ−３−ト
リメチルシリルオキシイミノブタンを使つて
THF中−70゜で、次いでTFA1.5当量を添加し
て実施した。 13 生成物は次のIRνcm-1、フイルムを有してい
た：1780，1720，1670。 14 縮合をTHF中−40゜で30分間実施した。 15 生成物はd6DMSO＋CD3COOD中で次のn.m.
r.を有していた：2.0（ｓ，3H）；3.6（ｓ，2H）；
4.6（ｄ，1H）；4.9（ｄ，1H）；5.3（ｄ，1H）；
5.7（ｄ，1H）；6.8（ｓ，1H）；7.0（ｓ，1H）；
7.1〜7.7（ｍ，15H）。 16 シリカゲル上のクロマトグラフイーによる第
２の精製は溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc70：30：1v／ｖ／ｖを使すて実施した。 例９の２番目の最後の段落を出発物質として表
に記載の化合物を使用して繰返すと次の化合物
が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をMeOH中でTiCl32〜2.5当量を使用し
て行なつた。 ２ 反応を周囲温度で行なつた。 ３ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc98：１：1v／ｖ／ｖ、次にCH2Cl2／
MeOH／HOAc92：４：4v／ｖ／ｖを使つて
−20゜でシリカゲルクロマトグラフイー処理す
ることにより精製した。 ４ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.95（ｓ，3H）；3.6（ｍ，2H）；4.65及び
4.86（2d，2H）；5.2（ｄ，1H）；5.75（ｍ，1H）；
6.5（ｓ，1H）；6.9（ｓ，1H）；7.3（ｍ，10H）。 ５ 反応を40〜45°で30分間行なつた。 ６ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc96.55：1.15：2.3v／ｖ／ｖを使つて低温
でシリカゲルクロマトグラフイー処理すること
により精製した。 ７ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：2.1（ｓ，3H）；2.2（ｓ，3H）；3.7（ｓ，
2H）；4.75〜5.0（2d，2H）；5.3（ｄ，1H）；5.7
（ｄ，1H）；7.0（ｓ，1H）；7.4（ｍ，10H）。 ８ 反応を40〜45゜で10分間行なつた。10％ｗ／
ｖ−NaHCO3水溶液を混合物に加えてPH７に
し、かつ黄色沈澱を捕集し、水で洗浄しかつ乾
燥させた。 ９ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc98：１：1v／ｖ／ｖを使つて低温でシ
リカゲルクロマトグラフイー処理により製し
た。 10 生成物はd6DMSO＋CD3COOD中で、次のn.
m.rを有していた：1.7（ｍ，4H）；1.9（ｓ，
3H）；2.4（ｍ，4H）；3.5（ｍ，2H）；4.6（ｓ，
2H）；5.2（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）；6.9（ｓ，
1H）；7.3（ｓ，10H）。 11 反応をMeOH／THF1：1v／ｖ中45゜で６時
間実施した。 12 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc96：２：2v／ｖ／ｖを使つて−20゜でシ
リカゲル上でクロマトグラフイー処理すること
により精製した。 13 生成物は次のIR（KBr）νcm-1を有してい
た：1780，1725，1660。 14 生成物はd6DMSO中で次のｎ，ｍ，ｒを有
していた：1.9（ｓ，3H）；3.6（ｓ，2H）；4.6
（ｄ，1H）；4.9（ｄ，1H）；5.3（ｄ，1H）；5.7
（ｄ，1H）；6.9（ｓ，1H）；7.0（ｓ，1H）；7.1〜
7.6（ｍ，15H）。 例 23 例１又は７で適用した方法を出発物質として適
当なジフエニルメチル−又はｔ−ブチルエステル
を使用して繰返すと次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／アニソール３：2v／ｖ中で実
施した。 ２ 反応を周囲温度で10〜35分間実施した。 ３ 反応混合物を蒸発させかつ残渣を最少量の
MeOH／CH2Cl2中に溶解しかつ石油エーテル
で沈澱させた。 ４ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：3.7（ｍ，
2H）；3.9（ｓ，3H）；4.3（ｓ，2H）；5.2（ｄ，
1H）；5.75（ｄ，1H）；6.5〜7.3（ｍ，3H）；7.85
（ｄ，1H）。 ５ 反応をTFA／トルエン４：3v／ｖ中で実施
した。 ６ 反応を周囲温度で１時間実施した。 ７ 石油エーテルの代りにエーテルを使用して脚
注３と同様に行なつた。 ８ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO＋CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：2.05（ｓ，3H）；3.3〜3.8（ｑ，2H）；4.6
〜5.05（ｑ，2H）；5.24（ｄ，1H）；5.84（ｄ，
1H）；7.3（ｄ，1H）；7.8（ｍ，2H）。 ９ 反応をTFA／アニソール２：1v／ｖ中で実
施した。 10 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.04
（ｓ，3H）；3.6（ｍ，2H）；4.72〜5.1（ｑ，
2H）；5.28〜5.82（ｑ，2H）；6.7〜7.5（ｍ，
3H）；9.05（ｍ，1H）。 11 反応をTFA／アニソール５：1v／ｖ中で実
施した。 12 生成物をCH2Cl2からヘキサンにより沈殿さ
せて精製した。 13 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.1（ｓ，
3H）；3.7（ｑ，2H）；4.80〜5.12（ｑ，2H）；
5.34〜5.90（ｑ，2H）；7.4〜7.8（ｍ，3H）。 14 生成物のヒドロブロミド塩はd6DMSO中で
次のn.m.r.を有していた：2.04（ｓ，3H）；3.38
（ｑ，2H）；4.52（ｓ，2H）；4.71〜5.03（ｑ，
2H）；5.25〜5.80（ｑ，2H）；6.9〜7.25（ｍ，
3H）。 前記の方法で使用した出発物質は例１，５又は
10の最後の段落（適当な置換ｏ−フエニレンジア
ミンと適当なジフエニルメチル又はｔ−ブチル７
−ジブロムメチレンアミノ−３−置換セフ−３−
エム−４−カルボキシレートとの反応）を繰返す
ことにより生成することができる。次の化合物が
得られた：
【表】 脚 注 １ 反応を無水THF中で実施した。 ２ 反応を室温で１時間行なつた。 ３ 生成物をシリカゲル上で低温クロマトグラフ
イー処理することにより精製した。 ４ クロマトグラフイー溶離剤はCH2Cl2／
MeOH98：2v／ｖであつた。 ５ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：3.7（ｑ，2H）；3.96（ｓ，3H）；4.22（ｍ，
2H）；5.24（ｄ，1H）；5.9（ｄ，1H）；6.4〜6.7
（ｍ，3H）；6.95（ｓ，1H）；7.2〜7.6（ｍ，
10H）；8.7（ｍ，1H）。 ６ 反応を20時間室温で実施した。 ７ クロマトグラフイー溶離剤はCH2Cl2／
MeOH／HOAc98：１：1v／ｖ／ｖを使用し
た。 ８ 生成物はCD3OD中で次のn.m.r.を有してい
た：1.5（2s，18H）；2.1（ｓ，3H）；3.35〜3.84
（ｑ，2H）；4.65〜5.15（ｑ，2H）；5.12（ｄ，
1H）；5.70（ｄ，1H）；7.35（ｄ，1H）；7.85（ｍ，
2H）。 ９ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.95（ｓ，3H）；3.58〜3.78（ｑ，2H）；4.68
〜4.86（ｑ，2H）；5.34〜5.92（２，2H）；6.96
（ｓ，1H）；7.0〜7.6（ｍ，13H）；8.48（ｍ，
1H）。 10 CH2Cl2／EtOAc8：２〜７：3v／ｖでクロ
マトグラフイー溶離 11 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.95（ｓ，3H）；3.48〜3.73（ｑ，2H）；4.66
〜4.92（ｑ，2H）；5.3〜6.0（ｑ，2H）；6.9（ｓ，
1H）；7.3（ｍ，13H）。 12 クロマトグラフイー溶離剤はCH2Cl2／
MeOH／HOAc96：２：２〜91：６：3v／
ｖ／ｖを使用した。 13 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.97（ｓ，3H）；3.50〜3.74（ｑ，2H）：4.5
（ｓ，2H）：4.65〜4.9（ｑ，2H）；5.1〜5.93（ｑ，
2H）；6.92（ｓ，1H）；7.38（ｍ，14H）。 前記で使用したｔ−ブチル３，４−ジアミノベ
ンゼン−１−カルボキシレートは次のようにして
生成した： ジオキサン（100ml）及び濃硫酸（10ml）中の
３，４−ジアミノ安息香酸（3.4ｇ）の懸濁液に
0゜でイソブチレン（50ml）を添加した。混合物を
耐圧ビン中室温で20時間振盪し、その後水200ml
中に注いだ。生成混合物のPHを10に調節し、
CHCl3で３回抽出した。合した抽出物を乾燥させ
かつ濃縮するとｔ−ブチル３，４−ジアミノベン
ゼン−１−カルボキシレート2.5ｇが生じ、これ
を更に精製せずに使用した。 例 24 酢酸エチル中のピバロイルオキシメチル−７−
アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレートトルエン−ｐ−スルホネートの攬拌懸
濁液に水中の重炭酸ナトリウム（0.336ｇ）を添
加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ
かつエーテル中のHCl1当量を添加した。混合物
を蒸発乾固させかつその残渣に無水DMF（３ml）
及び２−クロルベンゼンズイミダゾール（1.218
ｇ）を添加した。混合物を70゜で24時間攬拌し、
その後蒸発乾固させた。残渣をCH2Cl2中に溶か
し、水で洗浄し、有機層を乾燥させかつ濃縮し、
生成物を容離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc98.5：１：0.5を使用してシリカゲル上でク
ロマトグラフイー処理することにより精製した。
更に、生成油状物をCH2Cl2溶液からジ−イソプ
ロピルエーテルで沈殿させることにより精製する
とピバロイルオキシメチル７−（ベンズイミダゾ
ール−２−イル）−アミノ−３−メチルセフ−３
−エム−４−カルボキシレートヒドロクロリド
（14％）が得られ、これはd6DMSO中で次のn.m.
r.を有していた：1.1（ｓ，9H）；2.05（ｓ，3H）；
3.65（ｑ，2H）；4.25〜4.8（ｑ，2H）；4.75（ｑ，
2H）；6.9〜7.4（ｍ，2H）。 前記の方法を２−クロルベンズイミダゾールの
代りに２−クロル−ニトロベンズイミダゾール当
量を使用しかつ反応温度50゜で繰返した。第６図
を溶離剤としてCH2Cl2／EtOAc70：30v／ｖを
使用してシリカゲル上で低温クロマトグラフイー
処理することによりし、CH2Cl2中に溶かしかつ
過しかつ最後に更に溶離剤としてCH2Cl2／エ
ーテル／MeOH69：30：1v／ｖ／ｖを使用して
低温クロマトグラフイー処理するとピバロイルオ
キシメチル７−（５−ニトロベンズイミダゾール
−２−イル）−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボキシレート（25％）が得られ、これは
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：1.15（ｓ，
9H）；2.05（ｓ，3H）；3.5（ｑ，2H）；5.25〜5.8
（ｑ，2H）；5.8（ｍ，2H）；7.35〜8.0（ｍ，3H）；
8.5（ｍ，1H）。 例 25 例１又は７で適用した方法を出発物質として適
当なｔ−ブチルエステルを使用して繰返すと次の
化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／アニソール中で行なつた。 ２ 反応を周囲温度で1.15〜2.5時間行なつた。 ３ 反応混合物を蒸発乾固させ、最少量の
MeOH／CH2Cl2中に溶かしかつエーテルで沈
殿させた。 ４ 生成物のジトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.06
（ｓ，3H）；5.15〜5.60（ｑ，2H）；6.6〜7.2（ｍ，
2H）；（溶剤により２個のプロトン共鳴が隠蔽
された）。 ５ 生成物のジトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.02
（ｓ，3H）；3.6（ｑ，2H）；4.75〜5.05（ｑ，
2H）；5.25〜5.78（ｑ，2H）；6.5〜7.3（ｍ，
3H）。 ６ 生成物２種が形成されたが、脚注３に記載し
た精製法を行なつた後でただ１種だけが単離し
た。 ７ 生成物のトリフルオルアセテートは
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.1（ｓ，
6H）；3.4（ｍ，2H）；4.76〜5.08（ｎ，2H）；
5.27〜5.90（ｑ，2H）；7.16（ｓ，2H）；7.74（ｓ，
1H）；9.84（ｓ，1H）。 前記の方法で使用した出発物質は次のように生
成することができる： 例24に記載した同じ方法により適当なｔ−ブチ
ル３−置換−７−アミノセフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートトルエン−ｐ−スルホネート及び
２−クロル−５−ニトロベンズイミダゾールを使
用して次表に挙げた化合物を生成した：
【表】 脚 注 １ 生成物を低温クロマトグラフイーにより
CH2Cl2／EtOAc／MeOH30：70：0.2v／ｖ／
ｖで溶離し、残りの２−クロル−５−ニトロベ
ンズイミダゾールCH2Cl2の添加及び過によ
り除去して精製した。化合物はCDCl3＋
CD3OD中で次のn.m.r.を有していた：1.55（ｓ，
9H）；2.12（ｓ，3H）；3.4（ｑ，2H）；5.22（ｄ，
1H）；5.83（ｄ，1H）；7.2〜8.5（ｍ，3H）。 ２ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／EtOAc70：
30v／ｖを使用して低温クロマトグラフイー処
理し、過剰の２−クロル−５−ニトロベンズイ
ミダゾールをCH2Cl2の添加及び過により除
去しかつ有機相を濃縮することにより精製し
た。化合物は次のIR（KBr）νcm-1を有してい
た：1770，1720，1585。
【表】 脚 注 １ 生成物は次のようにして得られた：THF（３
ml）及びMeOH（３ml）中のｔ−ブチル３−メ
チル−７−（５−ニトロベンズイミダゾール−
２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボ
キシレート（0.21ｇ）の溶液に0゜でTiCl3の15
％ｗ／ｖ水溶液６当量を添加した。混合物に
NaHCl3（0.756ｇ）を加えかつPHを10％ｗ／ｖ
−水性重炭酸ナトリウムで調節した。沈殿を捕
集しかつ溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
AcOH97：1.5：1.5v／ｖ／ｖを使つてシリカ
ゲル上で低温クロマトグラフイー処理すること
により精製した。化合物はd6DMSO中で次のn.
m.r.を有していた：1.5（ｓ，9H）；2.0（ｓ，
3H）：5.15〜5.75（ｑ，2H）；6.2〜6.9（ｍ，
3H）；（２個のＨの共鳴が溶剤によ隠蔽され
た）。 ２ 生成物を脚注１に記載した方法と同様にし
て、但しｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７
−（５−ニトロベンズイミダゾール−２−イル）
アミノセフ−３−エム−４−カルボキシレート
を使用して生成した。第６図を溶離剤として
CH2Cl2／MeOH／HOAc97：２：１〜78：
14：8v／ｖ／ｖを使用してシリカゲル上で低
温クロマトグラフイー処理することにより精製
した。生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有し
ていた：1.5（ｓ，9H）；2.05（ｓ，3H）；3.55
（ｑ，2H）；4.6（ｑ，2H）；5.2（ｄ，1H）；5.8
（ｄ，1H）；6.1〜6.9（ｍ，3H）。 ３ 生成物は次のように生成した：CH2Cl2（100
ml）及びCH3COOH（２ml）中のｔ−ブチル３
−アセトキシメチル−７−（５−アミノベンズ
イミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エ
ム−４−カルボン酸（0.512ｇ）の溶液に無水
酢酸１当量を添加した。混合物を0゜で簡単に１
時間攬拌し、濃縮させかつ残渣を溶離剤として
CH2Cl2／MeOH／HOAc96：２：2v／ｖ／ｖ
を使用して−20゜でシリカゲル上でクロマトグ
ラフイー処理した。生成物はd6DMSO中で次
のn.m.r.を有していた：1.55（ｓ，9H）；2.05
（ｓ，3H）；2.1（ｓ，3H）；3.5（ｍ，2H）；4.9
（ｍ，2H）；5.2〜5.6（ｑ，2H）；7.0（ｓ，2H）；
7.65（ｍ，1H）；9.6（ｍ，1H）。 例 26 例１又は７で適用した方法を、出発物質として
適当なジフエニルメチル−又はｔ−ブチルエステ
ルを使用して繰返し、次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をHFA／アニソール中で実施した。 ２ 反応を周囲温度で20〜40分間行なつた。 ３ 生成物を、反応混合物を蒸発させかつ最少量
のMeOH中の溶液からエーテルで沈殿させる
ことにより精製した。 ４ 生成物の水化ジトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.01
（ｓ，3H）；3.55（ｍ，3H）；4.04（ｍ，2H）；
4.68及び5.01（ｑ，2H）；5.22及び5.85（ｑ，
2H）；7.4〜7.7（ｍ，3H）。 ５ アニソール中のジフエニルメチルエステルの
溶液を0゜に冷却しかつTFAを添加し、混合物
を周囲温度に戻しかつこの温度に0.5時間放置
した。 ６ 生成物を、反応混合物を蒸発させかつ残渣を
最少量のCH2Cl2／MeOH中の溶液からエーテ
ルで沈殿させることにより精製した。 ７ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.1（ｓ，
3H）；3.66（ｍ，2H）；4.55（ｓ，2H）；4.8及び
5.11（ｑ，2H）；5.33及び5.87（ｑ，2H）；7.0〜
7.5（ｍ，3H）。 ８ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO＋CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：1.88（ｓ，3H）；2.0（ｓ，3H）；3.48及び
3.6（ｑ，2H）；4.3（ｓ，2H）；4.7及び5.05（ｑ，
2H）；5.23（ｄ，1H）；5.76（ｄ，1H）；6.90〜
7.4（ｍ，3H）。 ９ 化合物は次のスペクトルを有していた：IR
（KBr）νcm-11775，1670並びにd6DMSO中の
次のn.m.r.：2.02（ｓ，3H）；3.54（ｍ，2H）；
4.17〜4.4（ｍ，2H）；4.7及び5.05（ｑ，2H）；
4.90（ｓ，1H）；5.18（ｄ，1H）；5.82（ｄ，
1H）；6.7〜7.6（ｍ，8H）；8.65（ｍ，1H）。 10 反応をTFA中で行なつた。 11 生成物のジトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO＋CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：2.05（ｓ，3H）；3.0〜4.0（ｍ，4H）；3.6
（ｍ，4H）；4.37（ｍ，2H）；4.7及び5.0（ｑ，
2H）；5.2（ｄ，1H）；5.78（ｄ，1H）；6.8〜7.3
（ｍ，3H）。 前記方法で使用した出発物質は次のようにして
得られる。初めに、次の表に記載の置換ｏ−フ
エニレンジアミンを生成した：
【表】 脚 注 １ 10゜に冷却したTHF（20ml）中の１−アミノ
−２−ニトロ−４−シアノベンゼン（0.5ｇ）
の攬拌溶液にTHF中のB2H6の溶液６当量を添
加した。混合物を周囲温度にもどし、攬拌を２
時間継続しかつ混合物をMeOH及びMeOH中
のHClの溶液で処理した。混合物を濃縮し、10
％ｗ／ｖ−水性NaOHで処理しかつエーテル
で１回抽出した。乾燥及び濃縮後に１−アミノ
−２−ニトロ−４−アミノメチルベンゼン0.35
ｇが得られた。 無水ジオキサン（10ml）中のこの化合物の攬
拌溶液に２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ
アミノ）−２−フエニルアセトニトリル（0.258
ｇ）を添加した。周囲温度で20時間後、混合物
を濃縮しかつ残渣を溶離剤CH2Cl2／エーテル
90：10v／ｖを使用してシリカゲルクロマトグ
ラフイーにより精製すると１−アミノ−２−ニ
トロ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルベンゼンが生じた。 この化合物0.2ｇをTHF／エタノール中大気
圧で10％ｗ／ｗ−Pd／Ｃ上で水素化すると１，
２−ジアミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチルベンゼン0.18ｇが生成した。 ２ CH2Cl2中の３，４−ジニトロベンジルアル
コール（20ｇ）及びトリエチルアミン（15.4
ml）の溶液に0゜でメタンスルホニルクロリド
（8.5ml）を添加した。0゜で１時間後、反応混合
物を冷水で、次に冷い2N−水性HClで洗いか
つ５％ｗ／ｖ−水性NaHCO3で中和した。溶
液をMgSO4上で乾燥させかつ濃縮すると油状
生成物25.5ｇが得られ、これはIR（フイルム）
νcm-1：1550，1370，1360，1180を有してい
た。 ３ 脚注２で得られた化合物（３ｇ）をジオキサ
ン（15ml）、水（５ml）及びアジ化ナトリウム
（0.85ｇ）と混合し、かつ混合物を35〜40゜で1.5
時間加熱した。0゜に冷却した反応混合物に水中
の溶液のTiCl312当量を添加した。混合物を周
囲温度にもどし、真空中で濃縮し、0゜で濃アン
モニアで中和した。Ti2を別し、液を
EtOAcで抽出し、MgSO4上で乾燥させかつ濃
縮して１，２−ジアミノ−４−アジドメチルベ
ンゼンの粗製試料を生成した、IR（フイルム）
νcm-1：3300〜3450，2100。 ４ 耐圧ビンフラスコ中で脚注２で得られた化合
物（10ｇ）をNH3（400ml）で飽和したMeOH
（400ml）中に懸濁させかつ混合物を0゜で20時間
振盪させた。過しかつ液を部分濃縮した後
で0゜でエーテル中のHClの溶液（12％ｗ／ｖ）
で処理した。過しかつエーテルで洗浄した後
で、１，２−ジニトロ−４−アミノメチルベン
ゼンヒドロクロリド（5.2ｇ）が得られた。遊
離塩基はそのヒドロクロリドの水溶液をPH10の
塩基性にし、EtOAcで抽出し、有機相を
K2CO3上で乾燥させかつ濃縮することにより
得られた。 ５ 脚注４で得られた遊離塩基（1.2ｇ）をＮ−
（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−DL−フエニ
ルグリシン（1.5ｇ）、無水CH2Cl2（10ml）、無
水THF（15ml）及び１−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
（1.5ｇ）からの攬拌混合物に添加した。1.5時
間後に混合物を濃縮し、残渣をCH2Cl2中に溶
かしかつその溶液を水性2N−HCl及び水性５
％ｗ／ｖ−NaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾
燥させかつ濃縮した。残渣も、溶離剤として
EtOAc／シクロヘキサン１：1v／ｖを使用し
てシリカゲル上でクロマトグラフイー処理をす
るこにより精製すると生成物（2.1ｇ）が生成
した。 ６ エタノール（30ml）中の脚注５で得られた化
合物（1.8ｇ）の溶液をPtO2触媒0.1ｇを用いて
大気圧で1.5時間水素化した。混合物を過し
かつ液を蒸発させてｏ−フエニレンジアミン
誘導体（1.4ｇ）を生成し、これを更に精製せ
ずに使用した。 ７ 脚注５に記載した方法をＮ−（ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−DL−フエニルグリシンの代
りにＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）グリ
シンを使用して繰返した。 ８ THF（15ml）及びエタノール（30ml）中の脚
注７で得られた生成物（２ｇ）を大気圧で３時
間接触水素添加（10％−Pd／Ｃ）した。過
しかつ濃縮した後で、粘着性油状物1.5ｇが得
られた。この化合物を更に精製することなく使
用した。次いで、例１，５又は10の最後の段落
を適当な置換ｏ−フエニレンジアミン及び適当
なジフエニルメチル−又はｔ−ブチル７−ジブ
ロムメチレンアミノ−３−アセトキシメチルセ
フ−３−エム−４−カルボキシレートを使用し
て繰返した。この反応からの生成物の１つを更
に化学的変換にもたらした。次の化合物が得ら
れた：
【表】 脚 注 １ 反応を無水THF中で実施した。 ２ 反応を周囲温度で20時間実施した。 ３ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc98：1.3：0.7v／ｖ／ｖを使つて低温で
低圧クロマトグラフイーにより精製した。 ４ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.4（ｓ，9H）；1.98（ｓ，3H）；3.64（ｍ，
2H）；；4.13（ｍ，2H）；4.66及び4.92（ｑ，
2H）；5.3（ｄ，1H）；5.95（ｄ，1H）；6.93（ｓ，
1H）；7.12（ｓ，1H）；7.2〜7.6（ｍ，13H）。 ５ 反応をMeOH／THF1：10v／ｖ中で実施し
た。 ６ 脚注３と同様に行なつたが、溶剤比は995：
４：1v／ｖ／ｖであつた。 ７ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：2.0（ｓ，3H）；3.7（ｍ，2H）；4.51（ｓ，
2H）；4.71〜4.97（ｑ，2H）；5.37〜6.0（ｑ，
2H）；6.98（ｓ，1H）；7.1〜7.6（ｍ，13H）。 ８ エタノール（20ml）及びジオキサン（10ml）
中の脚注７からの化合物（0.47ｇ）の溶液に酸
化白金（0.2ｇ）を添加しかつ混合物を周囲温
度及び大気圧で３時間水素添加した。触媒を除
去しかつ混合物を濃縮するとR1＝NH2、R2＝
CHPh2を有する中間化合物0.42ｇが生じた。 この中間体を無水CH2Cl2中に溶かしかつ無
水酢酸１当量を添加した。混合物を室温で窒素
雰囲気下に反応させた。反応混合物を脚注６と
同様に処理した。この最終生成物を更に
CH2Cl2／MeOHからエーテルで沈殿させるこ
とにより精製した。 ９ 生成物はΔ3とΔ2異性体の混合物であり、
d6DMSO中のΔ3異性体のn.m.r.は次の通りであ
つた：1.87（ｓ，3H）；2.0（ｓ，3H）；3.67（ｍ，
2H）；4.3（ｑ，2H）；4.7及び4.93（ｑ，2H）；
5.35及び5.90（ｑ，2H）；6.95（ｓ，1H）；7.4
（ｓ，13H）；8.35（ｍ，1H）。 10 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.36（ｓ，9H）；1.90〜1.98（2s，3H）；3.62
（ｍ，2H）；4.3（ｄ，2H）；4.68及び4.93（ｑ，
2H）；5.15（ｄ，1H）；5.30及び5.88（ｑ，2H）；
6.91（ｍ，1H）；7.1〜7.5（ｍ，18H）；8.45（ｍ，
1H）。 11 反応を周囲温度で７時間行なつた。 12 溶剤比990：５：5v／ｖ／ｖで脚注３と同様
に行なつた。 13 化合物を最少量のCH2Cl2／MeOH−溶液か
らエーテルで沈殿させることにより更に精製し
た。 14 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.35（ｓ，3H）；1.5（ｓ，3H）；2.0（ｓ，
3H）；3.6（ｍ，4H）；4.3（dd，2H）；4.63及び
4.94（ｑ，2H）；5.2及び5.85（ｑ，2H）；6.7〜
7.1（ｍ，4H）；8.05（ｍ，1H）。 例 27 例１又は７で適用した方法を出発物質として適
当なｔ−ブチルエステルを使用して繰返すと次の
化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／アニソール１：1v／ｖの混合
物中室温で2.25時間行なつた。 ２ 反応混合物を蒸発させ、残渣をCH2Cl2／
MeOH−溶液からエーテルで沈澱させた。 ３ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.03
（ｓ，3H）；3.42及び3.67（ｑ，2H）；4.01（ｓ，
2H）；4.71及び5.01（ｑ，2H）；5.22（ｄ，1H）；
5.80（ｄ，1H）；6.90〜7.45（ｍ，3H）。 ４ 反応をTFA中周囲温度で1.5時間行なつた。 ５ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.07
（ｓ，3H）；3.39（ｓ，2H）；3.0〜4.0（ｍ，
2H）；4.7（ｄ，1H）；5.15（ｄ，1H）；5.24（ｄ，
1H）；5.86（ｍ，1H）；6.65〜7.45（ｍ，7H）。 前記の方法で使用される出発物質は次のように
製造することができる： エタノール（100ml）中の１−アミノ−２−ニ
トロ−４−シアノメチルベンゼン（６ｇ）の溶液
に10％ｗ／ｗ−Pd／C3.6ｇの存在において大気
圧で1.5時間水素添加した。触媒を除去しかつ溶
剤を蒸発させると１，２−ジアミノ−４−シアノ
メチルベンゼンが生じ、これを更に精製せずに使
用した。 １，２−ジアミノ−４−シアノメチルベンゼン
（1.03ｇ）に濃硫酸（７ml）を徐々に添加した。
混合物を90゜で90分間加熱し、その後水及び氷50
ml上に注加しかつNaOHでPH８に調節した。冷
却の際に形成した沈澱を除去して水相を濃縮乾固
した。残渣をアセトンで抽出し、抽出物を濃縮し
かつCH2Cl2／MeOH9：１〜８：2v／ｖを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理をす
ると、１，２−ジアミノ−４−カルバモイルメチ
ルベンゼン（0.65ｇ）が生じ、これを更に精製せ
ずに使用した。 例１の最後の段落を、出発物質として適当なｏ
−フエニレンジアミンとｔ−ブチル７−ジブロム
メチレンアミノ−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボキシレートを使用して繰返し
た。次の化合物が得られた：
【表】 脚 注 １ 反応を無水THF中で行なつた。 ２ 反応を周囲温度で５時間行なつた。 ３ 生成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／
HOAc95：４：１、次に97：2.5：0.5v／ｖ／
ｖを使つてシリカゲル上で低温クロマトグラフ
イー処理することにより精製した。 14 生成物は融点116゜（分解）を有しかつCD3OD
中で次のn.m.r.を有していた：1.53（ｓ，9H）；
2.05（ｓ，3H）；3.38及び3.67（ｑ，2H）；3.88
（ｓ，2H）；4.72及び5.06（ｎ，2H）；5.16（ｄ，
1H）；5.71（ｄ，1H）；6.8〜7.4（ｍ，3H）。 ５ 反応を周囲温度で20時間行なつた。 ６ 脚注３に記載したように溶剤比93：５：
7v／ｖ／ｖで実施した。 ７ 更に、化合物をMeOH溶液からエーテルで
沈澱させることにより精製した。 ８ 生成物は次のIR（KBr）νcm-1を有してい
た：1780，1720，1660及び1575。 例 28 例１に記載の方法を出発物質としてジフエニル
メチル７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−
３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４−カル
ボキシレートを使用して繰返すと次の化合物が得
られた： 脚 注 １ 反応をアニソール／TFA3：1v／ｖ中周囲温
度で１時間行なつた。生成物を最少量の
CH2Cl2／MeOH中に溶かしかつエーテルとヘ
キサンとの混合物で沈澱させた。生成物は
d6DMSO＋CF3COOD中で次のn.m.r.を有して
いた：2.0（ｓ，3H）；3.7（ｍ，2H）；4.8（ｄ，
1H）；5.2（ｄ，1H）；5.3（ｄ，1H）；5.7（ｄ，
1H）；7.2（ｓ，2H）。 前記の方法で使用した出発物質は次のようにし
て生成することができる： CH2Cl2（1.5ml）中のジフエニルメチル７−（１
−ヒドロキシ−２−イミダゾール−２−イル）ア
ミノ−３−アセトキシメチルセフ−３−エム−４
−カルボキシレート（例13に記載の方法と同様に
して製造、0.174ｇ）の攬拌溶液に−40゜で２−フ
ルオル−１−メチルピリジニウムトルエン−ｐ−
スルホネート（98mg）、次いで無水CH2Cl2（１ml）
中の改たに蒸留したトリエチルアミン（147μl）
を添加した。−40℃で１時間後にTFA（90μl）を
加え、混合物をCH2Cl2で稀釈し、水で２回洗浄
しかつ有機相をMgSO4上で乾燥させた。この溶
液を濃縮しかつ残渣を溶離剤としてCH2Cl2／
MeOH／HOAc100：０：０〜92：４：4v／ｖ／
ｖを使用してシリカゲル上で低温クロマトグラフ
イー処理した。d6DMSO＋CD3COOD中で次のn.
m.r.を有するジフエニルメチル７−（２−イミダ
ゾリル）アミノ−３−アセトキシメチルセフ−３
−エム−４−カルボキシレート（0.105ｇ）が得
られた：2.0（ｓ，3H）；3.7（ｓ，2H）；4.7（ｄ，
1H）；4.9（ｄ，1H）；5.4（ｄ，1H）；5.7（ｄ，
1H）；6.9（ｓ，1H）；7.0（ｓ，2H）；7.3（ｓ，
10H）。 例 29 無水DMF（１ml）中のアセトキシメチル７−ア
ミノ−３−（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチルセフ−３−エム−
４−カルボキシレート（0.28ｇ）及び２−フルオ
ルイミダゾールヒドロクロリド（0.1ｇ）の溶液
を60゜で２時間加熱した。反応混合物を真空中で
濃縮しかつ残渣をCH2Cl2／MeOH95：5v／ｖで
溶離してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理
に供した。精製化合物をMeOH中のHCl1当量で
処理し、次に生成溶液を無水エーテルに添加して
そのヒドロクロリドを沈澱させた。生成物のアセ
トキシメチル７−（イミダゾール−２−イル）ア
ミノ−３−（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチルセフ−３−エム−
４−カルボキシレートヒドロクロリドは次のIR
スペクトル（KBr）νcm-1：1780（広幅）、1740
（肩部）、1655（鋭い）及びd6DMSO＋CF3COOD
中で次のn.m.r.を有していた：2.15（ｓ，3H）；
2.7（ｓ，3H）；3.8（広幅ｓ，2H）；5.3及び5.8（ｑ，
2H）；7.1（ｓ，2H）；他の共鳴は溶剤により隠幣
されているか又は弱く現われた。 前記方法で使用した出発物質は次のように生成
することができる： アセトン（６ml）中のNaI（３ｇ）の溶液にク
ロルメチルアセテート（2.17ｇ）を添加した。混
合物を１時間室温で攬拌しかつDMSO（６ml）中
のナトリウム３−（２−メチル−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−７−（1H
−テトラゾール−１−イル）アセチルアミノセフ
−３−エム−４−カルボキシレート（4.7ｇ）の
溶液に添加した。混合物を50゜で５時間加熱し、
アセトンを蒸留により除去しかつ残渣を水（200
ml）中に注いだ。粉砕した後で、粉末が得られ、
これを過しかつエーテルで洗つた。粗製生成物
を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH95：5v／ｖを使
用してシリカゲル上でクロマトグラフイー処理す
ることにより精製した。生成アセトキシメチルエ
ステルはd6DMSO＋CD3OD中で次のn.m.r.を有
していた：2.1（ｓ，3H）；2.7（ｓ，3H）；3.8（ｍ，
2H）；4.2及び4.7（ｑ，2H）；5.2（ｄ，1H）；5.45
（ｓ，2H）；5.80（ｄ，1H）；5.9（ｍ，2H）；9.3
（ｓ，1H）。 無水CH2Cl2（12ml）中のPCl5（2.08ｇ）の溶液
にキノリン（1.93ｇ）を添加した。生成懸濁液を
−15゜に冷却しかつ前記のアセトキシメチルエス
テル（2.63ｇ）を少量ずつ加え。黒色の混合物を
周囲温度に戻しかつ１時間攬拌した後で生成溶液
を−15゜に冷却したCH2Cl2（５ml）中の１，３−
ブタンジオール（３ｇ）の溶液に窒素下に加え
た。混合物を周囲温度で２時間攬拌しかつ
CH2Cl2（100ml）を添加した。生成する沈澱を
過するとアセトキシメチル７−アミノ−（２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）
チオメチルセフ−３−エム−４−カルボキシレー
トヒドロクロリド（1.8ｇ）が得られ、これは
d6DMSO＋CD3COOD中で次の部分n.m.r.を有し
ていた：2.1（ｓ，3H）；2.7（ｓ，3H）；5.2（広幅
ｓ，1H）；5.7（広幅ｓ，1H）。遊離塩基はトリエ
チルアミンを水／CH2Cl2中のヒドロクロリドの
懸濁液にPH８まで添加することにより得られる。
その後、有機相を分離しかつ蒸発させた。 例 30 無水DMF（１ml）中のトルエン−ｐ−スルホン
酸水化物（54mg）の溶液に２−フルオル−１−ト
リフエニルメチルイミダゾール（110mg）を加え
かつ溶液を80゜で予熱した浴中で加熱した。５分
間その場で２−フルオルイミダゾールを完全に形
成させた後で７−アミノ−３−（１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル）チオメチルセフ−３−
エム−４−カルボン酸（110mg）を添加しかつ加
熱を2.5時間継続した。次いでフルオルイミダゾ
ール（50mg）を加え、更に加熱を30分間継続し、
混合物を冷却しかつ室温で蒸発させた。残渣に水
（10ml）及び酢酸エチル（25ml）を添加しかつ混
合物を過し、相を分離した。水相を４mlに濃縮
し、過しかつ溶離剤として水／MeOH／
HOAc80：20：1v／ｖ／ｖを使用してワツトマ
ン“パテイシル（Partisil）10”上で調製HPLC
処理を行なつた。アセトンを添加する際に生成物
が結晶化した。それをアセトンとエーテルで洗浄
すると７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−
３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸（15
mg）が得られ、これはd6DMSO＋CD3COOD中で
次のn.m.r.を有していた：3.52（ｄ，1H）；3.79
（ｄ，1H）；4.33（ｄ，1H）；4.6（ｄ，1H）；5.12
（ｄ，1H）；5.58（ｄ，1H）；6.83（ｓ，2H）；9.49
（ｓ，1H）。 前記の方法を、出発物質として４−カルボキシ
−２−フルオル−１−トリフエニルメチルイミダ
ゾール、４−エトキシカルボニル−２−フルオル
−１−トリフエニルメチルイミダゾール及び３−
アセトキシメチル−７−アミノセフ−３−エム−
４−カルボン酸を使用して繰返すと次の化合物が
得られた：
【表】 脚 注 １ 生成物を水／MeOH／HOAc74：25：1v／
ｖ／ｖを使用してHPLCにより精製した。 ２ 生成物はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.22（ｔ，3H）；2.03（ｓ，3H）；3.32〜3.61
（ｑ，2H）；4.17（ｑ，2H）；4.56〜4.93（ｑ，
2H）；5.14（ｄ，1H）；5.67（ｑ，1H）；7.01（ｄ，
1H）；7.28（ｓ，1H）。 ３ 生成物を水／MeOH／HOAc76.5：12.5：
1v／ｖ／ｖを使用してHPLCにより精製した。 ４ 生成物はd6DMSO＋CD3CO2D中で次のn.m.
r.を有していた：2.03（ｓ，3H）；3.43〜3.6（ｑ，
2H）；4.72〜5.0（ｑ，2H）；5.16（ｄ，1H）；
5.71（ｄ，1H）；7.24（ｓ，1H）。 イミダゾール出発物質は次のようにして生成す
ることができる： CH2Cl2（100ml）及びトリメチルアミン（0.93
ml）中の２−フルオルイミダゾール（4.45ｇ）の
溶液にトリフエニルメチルクロリド（14.4ｇ）を
加えかつ混合物を2.5時間攬拌した。溶液を水と
ブラインで洗い、乾燥（MgSO4）させ、脱色用
木炭で処理し、過しかつ蒸発させた。固体残渣
をエーテルで、次にメタノールで擦ると２−フル
オル−１−トリフエニルメチルイミダゾール
（13.6ｇ）、融点182〜185゜）が得られた。 無水THF（33ml）中の２−フルオル−１−トリ
フエニルメチルイミダゾール（3.28ｇ）の溶液を
アルゴン下−75゜でｔ−ブチルリチウム２当量
（ペンタン中1.93モル溶液10ml）で処理した。−
75゜で３時間攬拌した後で、DMF（1.5ml）を加え
た。更に、反応混合物を１時間−75゜に保持し、
次いで徐々に室温に加温させた。その反応をエー
テルで稀釈し、2N−HCl、次にブラインで洗つ
て後処理した。エーテル相をアルゴン蒸気下に濃
縮すると４−ホルミル−２−フルオル−１−トリ
フエニルメチルイミダゾール（2.2ｇ、融点177〜
179゜）が生じた。 エタノール（５ml）及びCH2Cl2（３ml）中の４
−ホルミル−２−フルオル−１−トリフエニルメ
チルイミダゾール（356mg）の溶液を水（0.5ml）
中の硝酸銀（0.37ｇ）で処理し、次いで水酸化カ
リウム溶液（水35ml中のKOH2.1ｇの溶液５ml）
を滴加した。混合物を室温で２時間攬拌し、過
しかつ液をエーテルで抽出した。水相を濃HCl
で酸性化しかつCHCl3で抽出した。有機相を
MgSO4上で乾燥させ、過しかつ溶剤を蒸発さ
せると４−カルボキシ−２−フルオル−１−トリ
フエニルメチルイミダゾール（261mg）が白色固
体として得られ、これはd6DMSO中で次のn.m.r.
を有していた：7.0〜7.68（ｍ，16H）；11.5〜12.5
（広幅，1H）。 THF（0.75ml）中の４−カルボキシ−２−フル
オル−１−トラフエニルメチルイミダゾール
（280mg）の溶液をアルゴン下に１，５−ジアザビ
シクロ−５，４，０−ウンデク−５−エン
（0.112ml）で、次に沃化エチル（0.069ml）で処
理した。混合物を室温で２時間攬拌し、水を加え
かつ混合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出
物を乾燥させ（MgSO4）かつ蒸発させると４−
エトキシカルボニル−２−フルオル−１−トリフ
エニルメチルイミダゾール（185mg）が黄色の泡
状物として得られ、これはCDCl3中で次のn.m.r.
を有していた：1.38（ｔ，3H）；4.36（ｑ，2H）；
7.0〜7.5（ｍ，16H）。 例 31 無水DMF（17.5ml）中の無水トルエン−ｐ−ス
ルホン酸（0.74ｇ）及び３−アセトキシメチル−
７−アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸
（1.17ｇ）の懸濁液を室温で15分間攬拌して部分
溶解させた。一部の２−フルオルイミダゾール
（0.74ｇ）を加えかつ混合物を90゜で２時間攬拌し
た。溶剤を周囲温度で蒸発させ、２％ｖ／ｖ−水
性HOAc（20ml）を残渣に添加しかつ混合物を
EtOAc（20ml）で抽出した。水相を15mlに濃縮
し、過しかつ液を溶剤として水／MeOH／
HOAc80：20：1v／ｖ／ｖを使用してワツトマ
ン“パーテイシル10”上で調製HPLC処理を行な
うことにより精製した。更に、生成物をアセトン
で擦りかつアセトンとエーテルで洗うことにより
３−アセトキシメチル−７−（イミダゾール−２
−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸
（0.42ｇ）が水化混合のアセテート／トルエン−
ｐ−スルホネート塩として得られ、これは融点＞
160゜（分解）を有しかつD2O中で次のn.m.r.を有し
ていた：2.28（ｓ，3H）；3.58（ｄ，1H）；3.89
（ｄ，1H）；4.92（ｄ，1H）；5.13（ｄ，1H）；5.42
（ｄ，1H）；5.70（ｄ，1H）；7.08（ｓ，2H）。 前記の方法を適当な７−アミノセフアロスポリ
ン誘導体を使用して繰返すと次の化合物が得られ
た：
【表】 脚 注 １ 反応を85゜で３時間行なつた。 ２ 残渣を蒸留水中の反応混合物から取り出し、
過しかつ酢酸エチルで抽出することにより生
成物を精製した。水相を木炭で澄明にし、PHを
NaOH水溶液で６に調節しかつ容量を２mlに
低下させた。その後、生成物を結晶化させた。 ３ 生成物は融点203〜220゜（分解）を有してい
た。 ４ 生成物を溶離剤として水／MeOH／
HOAc70：30：1v／ｖ／ｖを使つてワツトマ
ン“パーテイシル10”上で調製HPLC処理する
ことにより精製した。 ５ 生成物の二水化物はD2O＋TFA中で次のn.
m.r.を有していた：3.3（ｄ，1H）；3.64（ｄ，
1H）；3.92（ｄ，1H）；4.26（ｄ，1H）；4.59（ｓ，
2H）；4.93（ｄ，1H）；5.20（ｄ，1H）；6.56（ｓ，
2H）；6.75（ｄ，1H）；7.25（ｄ，1H）。 ６ 生成物を、溶離剤として水／MeOH／
HOAc90：10：1v／ｖ／ｖを使つてワツトマ
ン“パーテイシル10”上で調製HPLCにより精
製した。生成物はアセトンで処理する際に結晶
化した。 ７ 生成物のトルエン−ｐ−スルホネート塩は
d6DMSO＋CD3CO2D中で次のn.m.r.を有して
いた：2.32（ｓ，3H）；3.64（ｄ，1H）；3.9（ｄ，
1H）；4.19（ｄ，1H）；4.46（ｄ，1H）；5.05（ｓ，
2H）；5.17（ｄ，1H）；5.57（ｓ，2H）；7.06（ｓ，
2H）；7.14（ｄ，2H）；7.54（ｄ，2H）。 例 32 無水アセトニトリル（200μl）中の３−アセト
キシメチル−７−（イミダゾール−２−イル）ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボン酸（39.8mg）
の懸濁液に１−メチル−1H−テトラゾール−５
−チオール（15mg）、次いで直ちにエーテル中の
三弗化硼素エーテレート（48％ｗ／ｗ、31μl）を
添加した。形成した澄明な黄色溶液を周囲温度で
0.5時間、次に50゜で2.5時間攬拌した。溶剤を減圧
下に除去し、残渣を水（900μl）と溶離剤
（400μl）との混合物中に溶解し、その混合物を
過しかつ溶離剤として水／MeOH／HOAc80：
20：1v／ｖ／ｖを使用してワツトマン“パーテ
イシル10”上で調製HPLCにより精製した。この
ようにして７−（イミダゾール−２−イル）アミ
ノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン
酸が結晶固体（55％）として得られ、これは例31
で得られた生成物と同一であつた。 前記の方法を出発物質として適当なチオールを
使用して、次の化合物を生成した：
【表】 脚 注 １ 反応を50゜で５時間実施した。 ２ 生成物を溶離剤として水／MeOH／
HOAc60：40：1v／ｖ／ｖを使用してワツト
マン“パーテイシル10”上で調製HPLCにより
精製した。 ３ 生成物の部分水化物（37mg）は融点244゜を有
しかつD2O＋TFA中で次のn.m.r.を有してい
た：3.03（ｄ，1H）；3.32（ｄ，1H）；3.58（ｄ，
1H）；3.78（ｄ，1H）；4.95（ｄ，1H）；6.32（ｓ，
2H）；（１個のβ−ラクタムプロトンが4.6〜4.8
でH2O共鳴により不明瞭）。 ４ 反応を50゜で３時間行なつた。 ５ 生成物を、溶離剤として水／MeOH／
HOAc75：25：1v／ｖ／ｖ、次に60：40：
1v／ｖ／ｖを使用してワツトマン“パーテイ
シル10”上でHPLCにより精製した。 ６ 生成物の水化物（51mg）は融点219〜220゜（分
解）を有しかつD2O＋TFA中で次のn.m.r.を有
していた：1.50（ｄ，6H）；3.6（ｄ，1H）；3.83
（ｄ，1H）；4.2（ｓ，2H）；4.6〜5.1（ｍ，1H）；
5.48（ｄ，1H）；6.82（ｓ，2H）；（１個のβ−ラ
クタムプロトンがH2O共鳴により不明瞭）。 ７ 出発物質として使用した１−（２，２，２−
トリフルオルエチル）−1H−テトラゾール−５
−チオールは次のように生成した：水（９ml）
中の２，２，２−トルフルオルエチルイソチオ
シアネート（1.8ｇ）及びアジ化ナトリウム
（1.25ｇ）の混合物を蒸気浴上で18時間加熱し
た。冷却後、混合物をエーテル（20ml）で抽出
しかつPHをEtOAc（20ml）存在で濃HClにより
２に調節した。EtOAc抽出物を乾燥させ
（MgSO4）かつ蒸発させると結晶固体が生じ、
これを石油エーテル（沸点60〜80゜）で擦ると
１−（２，２，２−トリフルオルエチル）−1H
−テトラゾール−５−チオール（1.7ｇ、融点
115〜118゜）が生成した。 ８ 反応は50゜で１時間行なつた。 ９ 生成物を、溶離剤として水／MeOH／
HOAc60：40：1v／ｖ／ｖを使用してワツト
マン“パーテイシル10”上でHPLCにより精製
した。 10 アセトンと部分的に溶媒和して得られた生成
物（収率68％）はD2O＋TFA中で次のn.m.r.を
有していた：3.35（ｄ，1H）；3.60（ｄ，1H）；
4.14（ｓ，2H）；4.98（ｄ，1H）；5.0（ｑ，2H）；
5.26（ｄ，1H）；6.64（ｓ，2H）。 11 反応は40゜で２時間、次に60゜で１時間行なつ
た。 12 生成物を、溶離剤としてMeOH／水／
HOAc40：60：1v／ｖ／ｖを使用してワツト
マン“パーテイシル10”上でHPLCにより精製
した。 13 生成物（40％）は溶剤を除去する際に結晶し
た。d6DMSO＋CD3CO2D中で次のn.m.r.を有
していた：2.05（ｓ，3H）；2.97（ｔ，2H）；
3.52（ｄ，1H）；3.78（ｄ，1H）；4.36（広幅ｓ，
2H）；4.51（ｔ，2H）；5.09（ｄ，1H）；5.52（ｄ，
1H）；6.82（ｓ，2H）。 例 33 DMF（１ml）及びアセトニトリル（１ml）中の
ピバロイルオキシメチル３−メチル−７−アミノ
セフ−３−エム−４−カルボキシレート（0.18
ｇ）及び２−フルオルイミダゾールヒドロクロリ
ド（0.14ｇ）の溶液を50゜で７時間加熱した。蒸
発後、残渣を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH95：
5v／ｖを使用してシリカゲル上でクロマトグラ
フイー処理した。油状生成物をMeOH中のHCl1
当量で処理した。溶液を蒸発させかつ残渣をエー
テルで擦りかつ過するとピバロイルオキシメチ
ル７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレートヒ
ドロクロリドが得られ、これはd6DMSO＋
CD3COOD中で次のn.m.r.を有していた：1.2（ｓ，
9H）；2.1（ｓ，3H）；3.6（ｍ，2H）；5.25（ｄ，
1H）；5.7（ｄ，1H）；5.85（ｍ，2H）；7.05（ｓ，
2H）。 例 34 例４に記載の方法を出発物質として適当なｔ−
ブチルエステルを使用して繰返し、次の化合物を
生成した：
【式】
【表】 脚 注 １ 反応をTFA／アニソール３：1v／ｖ中で45
分間行なつた。 ２ 生成物をCH2Cl2／MeOH−溶液からエーテ
ルで沈澱させた。 ３ 生成物のトリフルオルアセテート塩は
d6DMSO＋CD3COOD中で次のn.m.r.を有して
いた：2.05（ｓ，3H）；3.2〜3.8（ｍ，3H）；4.0
（ｔ，1H）；4.9〜5.1（ｍ，3H）；5.45（広幅
1H）；6.8（ｄ，2H）；7.2（ｄ，2H）。 ４ 反応をTFA／トルエン２：1v／ｖ中で30分
間行なつた。 ５ 生成物のヒドロブロミドトリフルオルアセテ
ート塩はd6DMSO中で次のn.m.r.を有してい
た：1.72（ｓ，8H）；2.09（ｓ，3H）；3.8〜4.0
（広幅，6H）；4.7〜5.1（広幅，7H）；5.2（ｄ，
1H）；5.9（ｄ，1H）；6.9〜7.5（広幅，3H）；8.5
（広幅，1H）。 前記方法で使用した第１の出発物質は次のよう
に生成することができる： メタノール（400ml）中のｐ−ベンジルオキシ
ベンズアルデヒド（21.2ｇ）の攬拌懸濁液に5゜で
ニトロメタン（6.1ｇ）を滴加した。５〜10゜で45
分間攬拌した後で反応混合物を5N−HCl（25ml）
に攬拌しながら添加した。生じた沈澱を水で洗浄
しかつエタノール（400ml）から再結晶させると
１−ニトロ−２−（ｐ−ベンジルオキシ）フエニ
ルエチレン（18.7ｇ）が生成し、これはd6DMSO
中で次のn.m.r.を有していた：5.2（ｓ，2H）；
7.15（ｄ，1H）；7.45（ｓ，5H）；7.85（ｄ，2H）；
8.15（ｓ，2H）。 メタノール（30ml）中の前記のニトロエチレン
（1.275ｇ）の懸濁液にメタノール（10ml）中のヒ
ドロキシルアミン（生成形ヒドロクロリド）ヒド
ロキシルアミン３当量に添加した。混合物を２時
間攬拌し、蒸発乾固させかつ残渣をCHCl3／エタ
ノール９：1v／ｖ中に取つた。溶液を乾燥させ
（MgSO4）かつ蒸発させると１−ヒドロキシアミ
ノ−１−（ｐ−ベンジルオキシ）フエニル−２−
ニトロエタンが得られ、これはd6DMSO中で次
のn.m.r.を有していた：4.8（ｍ，3H）；5.15（ｓ，
2H）；7.05（ｄ，2H）；7.4（ｄ，2H）；7.5（ｓ，
5H）。 エタノール（30ml）中の前記のニトロエタン誘
導体（0.56ｇ）の懸濁液をラニーニツケル上３気
圧でかつ10％ｗ／ｗ−Pd／Ｃで18時間周囲温度
で水素添加した。混合物を過し、液を蒸発さ
せかつ残渣を、溶解を促進するために最少量の
MeOHを含有するCH2Cl2／エーテル中に溶解し
た。この溶液に無水メタノール性HClを加えかつ
１，２−ジアミノ−１−（４−ヒドロキシ）フエ
ニルエタンヒドロクロリドを沈澱させた。それは
d6DMSO＋CD3COOD中で次のn.m.r.を有してい
た：2.9（ｍ，2H）；4.1（ｍ，1H）；6.55（ｄ，
2H）；7.0（ｄ，2H）。 遊離塩基の形の前記ジアミンを例14の第２段落
に記載した一般的方法を使つてｔ−ブチル３−メ
チル−７−ジブロムメチレンアミノセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレートと反応させた。生成物
を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH3：97、５：95、
次に10：90v／ｖを使つてシリカゲル上でクロマ
トグラフイー処理することにより精製するとｔ−
ブチル３−メチル−７−〔４−（４−ヒドロキシ）
フエニル−２−イミダゾリン−２−イル〕アミノ
セフ−３−エム−４−カルボキシレートが生じ、
これはd6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：
1.45（ｓ，3H）；2.0（ｓ，3H）；3.2〜3.75（ｍ，
3H）；4.0（ｔ，1H）；4.9〜5.15（ｍ，3H）；5.55
（ｄ，1H）；6.75（ｄ，2H）；7.2（ｄ，2H）。 前記の方法で使用した第２の出発物質は次のよ
うにして得られる： ジオキサン（２ml）及びメタノール（３ml）中
のｔ−ブチル３−アセトキシメチル−７−（５−
アミノメチルベンズイミダゾール−２−イル）ア
ミノセフ−３−エム−４−カルボキシレート（93
mg）の溶液に20゜でジメトキシヘキサヒドロ−1H
−アゼピン−１−イルメタン（30mg）を、次にト
リエチルアミンを添加した。混合物を0゜に冷却し
かつ30分間攬拌した。メタノール中のHBr2当量
加えかつ溶剤を蒸発させた。残渣を最少量の
CH2Cl2中に溶解しかつトリエチルアミンヒドロ
ブロミドをエーテルの添加により沈澱させた。生
成物を溶離剤としてCH2Cl2／MeOH98：２を使
用して珪酸マグネシウム上でクロマトグラフイー
処理することにより精製するとｔ−ブチル３−ア
セトキシメチル−７−（５−ヘキサヒドロ−1H−
アゼピン−１−イルメチレンアミノメチルベンズ
イミダゾール−２−イル）アミノセフ−３−エム
−４−カルボキシレートが生成し、これは
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：1.63（ｓ，
9H）；1.7（ｓ，8H）；2.17（ｓ，3H）；3.3〜4.0（広
幅，6H）；4.67（ｓ，2H）；4.75（ｄ，1H）；5.1
（ｄ，1H）；5.38（ｄ，1H）；6.0（ｄ，1H）；6.8〜
7.5（ｍ，3H）；8.43（ｓ，1H）。 例 35 例30に記載の方法を適当な出発物質を使用して
繰返しかつ次の化合物を生成した：
【表】 脚 注 １ 生成物の混合トルエン−ｐ−スルホネート／
アセテート塩はd6DMSO中で次のn.m.r.を有し
ていた：1.6〜1.9（ｍ，2H）；2.05（ｓ，3H）；
2.5（ｔ，2H）；3.3〜3.7（ｍ，4H）；4.9（ｑ，
2H）；5.17（ｄ，1H）；5.63（ｑ，1H）；6.61（ｓ，
1H）；7.28（ｑ，2H）；8.8（ｓ，1H）。 ２ HPLC溶剤は水／MeOH／HOAc70：30：
1v／ｖ／ｖであつた。 ３ 生成物の混合トルエン−ｐ−スルホネート／
アセテート塩はd6DMSO中で次のn.m.r.を有し
ていた：1.6〜1.9（ｍ，2H）；2.5（ｔ，2H）；3.3
〜3.7（ｍ，4H）；3.95（ｓ，3H）；4.34（ｓ，
2H）；5.08（ｄ，1H）；5.70（ｑ，1H）；6.58（ｓ，
1H）；8.65（ｓ，1H）。 ４ 生成物の混合トルエン−ｐ−スルホネート／
アセテート塩はd6DMSO中で次のn.m.r.を有し
ていた：1.6〜1.9（ｍ，2H）；2.44（ｔ，2H）；
3.42（ｔ，2H）；3.59（ｄ，2H）；4.04（ｓ，
2H）；5.08（ｄ，1H）；5.50（ｄ，1H）；6.57（ｓ，
1H）；7.84（ｓ，1H）。 出発物質として使用した２−フルオル−１−ト
リフエニルメチル−４−（３−ヒドロキシ）−プロ
ピルイミダゾールは次のように生成することがで
きる： THF（22ml）中の２−フルオル−１−トリフエ
ニルメチルイミダゾール（1.31ｇ）の溶液に−
70゜でアルゴン下にｔ−ブチルリチウム（ペンタ
ン中の２モル溶液４ml）を添加した。赤色溶液−
70゜で２時間攬拌し、その後沃化第一銅（0.78ｇ）
を添加した。生成暗赤色溶液を−70゜で１時間攬
拌しかつ臭化アリル（1.8ml）を添加した。混合
物を18時間にわたつて周囲温度に加温し、その後
エーテル（150ml）中に注入した。混合物を飽和
塩化アンモニア水で（６×50ml）、次にブライン
で洗い、木炭で処理しかつ乾燥させた
（MgSO4）。溶液を蒸発させると４−アリル−２
−フルオル−１−トリフエニルメチルイミダゾー
ルが淡黄色固体（融点136〜138゜）として得られ
た。 THF中のこのアリル誘導体（3.68ｇ）の攬拌
溶液にアルゴン下5゜でジボラン（THF中の１モ
ル溶液40ml）を添加した。混合物を5゜で15分間攬
拌し、次に周囲温度で16時間攬拌した。その溶液
に水（20ml）、15分後に2N−NaOH（水溶液20ml）
及びH2O2（30％ｗ／ｗ−水溶液６ml）を添加し
た。混合物を50゜で激しく攬拌しながら２時間加
熱し、冷却し、NaClで飽和しかつ相を分離した。
水相をエーテル（３×75ml）で抽出しかつ合した
抽出物をブラインで洗いかつ乾燥させた
（MgSO4）。溶剤を蒸発させかつ残渣を溶離剤と
してCH2Cl2／MeOH40：1vを使用してシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー処理することにより精
製すると２−フルオル−１−トリフエニルメチル
−４−（３−ヒドロキシ）プロピルイミダゾール
が結晶固体として得られ、これはCD3OD中で次
のn.m.r.を有していた：1.5〜1.9（ｍ，2H）；2.47
（ｔ，2H）；3.54（ｔ，2H）；6.37（ｓ，1H）；7.0〜
7.5（ｍ，15H）。 例 36 例７に記載の方法を出発物質としてｔ−ブチル
７−（４−アミノメチル−２−イミダゾリン−２
−イル）アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４
−カルボキシレートを使用して繰返した。生成物
をCH2Cl2からエーテルで沈澱させることにより
精製すると７−（４−アミノメチル−２−イミダ
ゾリン−２−イル）アミノ−３−メチルセフ−３
−エム−４−カルボン酸ジトリフルオルアセテー
ト（50％）が得られ、これはD2O中で次のn.m.r.
を有してした：2.0（ｓ，3H）；3.2〜4.4（ｍ，
6H）；4.4〜4.7（ｍ，1H）；5.15（ｄ，1H）；5.4
（ｄ，1H）。 出発物質として使用したｔ−ブチル−７−（４
−アミノメチル−２−イミダゾリン−２−イル）
アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレートは次のようにして得られる： CH2Cl2（30ml）中の１，２−ジ−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン
（３ｇ）及びトリエチルアミン（２ml）の溶液に
0゜でメタンスルホニルクロリド（1.0ml）を攬拌
しながら添加した。攬拌をこの温度で１時間継続
しかつ混合物を水で洗浄した。有機相を分離し、
乾燥させかつ溶剤を蒸発させると１，２−ジ（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メタンスル
ホニルオキシプロパン（2.9ｇ、融点94〜96゜）が
得られた。 水（2.5ml）中のアジ化ナトリウム（0.825ｇ）
の溶液にジメチルアセトアミド（60ml）中の前記
のメタンスルホネート（2.34ｇ）の溶液を添加し
た。混合物をアルゴン下に60゜で7.5時間攬拌し、
その後溶剤を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に
溶かし、水で洗浄しかつ乾燥させて溶剤を蒸発さ
せた。残渣を溶離剤としてCH2Cl2／エーテル
50：50v／ｖを使用してシリカゲル上でクロマト
グラフイー処理することにより精製すると１，２
−ジ（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ア
ジドプロパンが得られ、これはCDCl3中で次のn.
m.r.を有していた：1.45（ｓ，18H）；3.25（ｍ，
2H）；3.45（ｄ，2H）；3.65〜4.1（ｍ，1H）；4.75
〜5.3（広幅，2H）。 アニソール（10ml）中の前記のアジド（1.15
ｇ）の溶液に0゜でTFA（５ml）を滴加した。混合
物を0゜で15分間攬拌し、その後周囲温度で１時間
攬拌した。溶剤を蒸発させかつ残渣をエーテル／
石油エーテルで、その後で石油エーテルで擦ると
遊離ジアミンのジトリフルオルアセテート（1.1
ｇ）が得られた。 メタノール（３ml）中の前記のジアミン塩
（1.029ｇ）の溶液にナトリウムメトキシド
（0.324ｇ）を添加した。攬拌後THF（37ml）を加
え、その後でｔ−ブチル７−ジブロムメチレンア
ミノ−３−メチルセマ−３−エム−４−カルボキ
シレート（1.32ｇ）を加えた。混合物を２時間攬
拌し、溶剤を蒸発させ、残渣を最少量のCH2Cl2
中に溶解しかつ生成物をエーテル／石油エーテル
で沈澱させた。生成物を初めにCH2Cl2／エーテ
ル１：1v／ｖ、次に１％から６％ｖ／ｖの増加
性濃度のメタノールを含有する前記溶剤を使つて
シリカゲル上でクロマトグラフイー処理すること
により精製した。このようにしてｔ−ブチル７−
（４−アジドメチル−２−イミダゾリン−２−イ
ル）アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートが水化ヒドロブロミドとして得ら
れ、これはCDCl3＋CH3OD中で次のn.m.r.を有し
ていた：1.45（ｓ，9H）；2.15（ｓ，3H）；3.4〜4.1
（ｍ，7H）；5.1（ｄ，1H）；5.35（ｄ，1H）。 エタノール（２ml）及びクロロホルム（１ml）
中の前記のアジドメチル誘導体（42mg）の溶液を
PtO2の存在において周囲温度で20時間３気圧で
水素添加した。触媒をデカンテーシヨン、遠心分
離及び微孔性過器による過により除去しかつ
溶剤を蒸発させた。このようにしてｔ−ブチル７
−（４−アミノメチル−２−イミダゾリン−２−
イル）アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−
カルボキシレートがヒドロクロリドヒドロブロミ
ドとして得られ（70％）、これはCDCl3＋CD3OD
中で次のn.m.r.を有していた：1.45（ｓ，9H）；
2.05（ｓ，3H）；3.0〜3.8（ｍ，7H）；5.1（ｄ，
1H）；5.35（ｄ，1H）。 例 37 例37に記載した方法を出発物質として７−アミ
ノ−３−（１，２，３−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸
を使用して繰返した。生成物を、溶離剤として
水／MeOH／HOAc70：30：1v／ｖ／ｖを使つ
てHPLCにより精製すると７−（イミダゾール−
２−イル）アミノ−３−（１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチルセフ−３−エム−
４−カルボン酸が生じ、これはd6DMSO＋
CD3CO2D中で次のn.m.r.を有していた：3.47（ｄ，
1H）；3.71（ｄ，1H）；4.36（ｓ，2H）；5.13（ｄ，
1H）；5.58（ｄ，1H）；6.81（ｓ，2H）；8.88（ｓ，
1H）。 例 38 0゜でTFAだけを使用する以外は例７に記載の
方法を、出発物質としてｔ−ブチル７−（１−メ
トキシ−ベンズイミダゾール−２−イル）アミノ
−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートを使用して繰返すと７−（１−メトキシベン
ズイミダゾール−２−イル）アミノ−３−メチル
セフ−３−エム−４−カルボン酸が水化トリフル
オルアセテート塩（69％）が生成し、これは
d6DMSO中で次のn.m.r.を有していた：2.10（ｓ，
3H）；3.40（ｄ，1H）；3.60（ｄ，1H）；3.72（ｓ，
3H）；5.23（ｄ，1H）；5.67（ｄ，1H）；7.18〜7.58
（ｍ，4H）。 出発物質として使用したｔ−ブチル７−（１−
メトキシベンズイミダゾール−２−イル）−アミ
ノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボキシ
レートは次のように生成することができる： トルエン（６ml）中の１−メトキシベンズイミ
ダゾール（1.48ｇ）及びα−ブロムイソブチロフ
エノン（2.27ｇ）の混合物を一晩還流下に加熱し
た。混合物を冷却しかつ沈澱（1.0ｇ）を捕集し
た。メタノール（４ml）中のこの沈澱（0.75ｇ）
及びｔ−ブチル７−アミノ−３−メチルセフ−３
−エム−４−カルボキシレート（0.54ｇ）の混合
物を周囲温度で６時間攬拌した。CH2Cl2（25ml）
を加え、溶液を水性NaHCO3、水及びブライン
で洗いかつ乾燥させた（MgSO4）。溶剤を蒸発さ
せかつ残渣を溶離剤としてエーテル／CH2Cl21：
1v／ｖを使つてシリカゲル上でクロマトグラフ
イー処理することにより精製するとｔ−ブチル７
−（１−メトキシベンズイミダゾール−２−イル）
アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−カルボ
キシレートが生成し、これを更に精製せずに使用
した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
    １−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
    メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イルチオメチル基、１−（２−ジメ
    チルアミノ）エチル−1H−テトラゾール−５−
    イル−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
    テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
    プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
    チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
    １−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
    オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
    基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
    アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
    オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
    ３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
    ド−２−イルチオメチル基、２−チアゾリン−２
    −イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−２−
    イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−イル
    チオメチル基、２−カルボキシフエニルチオメチ
    ル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−
    トリアゾール−２−イルチオアミノ基、（６−カ
    ルボキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ
    イミダゾロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン−２−イ
    ル）チオメチル基、または１，２，３−チアジア
    ゾール−５−イルチオメチル基であり、R2はカ
    ルボキシ基又はその生体内加水分解可能なエステ
    ル基であり；R3は水素、C1〜6アルキル基、４−
    メトキシベンジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロ
    キシ基またはC1〜6アルカノイル基であり；Ａは
    次式の基であり： 【式】または【式】 （式中R4及びR5は同じか又は異なつていても
    よく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６の
    アルキル基、ヒドロキシアルキル基又は炭素原子
    数２〜６のアルコキシカルボニル基であるか、も
    しくはR4及びR5はそれの結合している炭素原子
    と一緒に結合してシクロヘキセン環、ベンゼン
    環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフタリン環
    を形成し、これらの環は場合によりハロゲン原
    子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ニ
    トロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアルキル
    基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ
    アルキル基、アミノアルキル基、アルカノイルア
    ミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素原子
    数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイルアル
    キル基、アセチルアミノメチル基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）o−NHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
    される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
    によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8び
    R9は同じか又は異なつていてもよく、水素原子、
    カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボ
    ニル基又はアミノメチル基、又はヒドロキシアル
    キル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、アルキ
    ル部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニル環
    が場合によりジフエニルメチル基によつて置換さ
    れたフエノキシアルキル基、又は場合によりハロ
    ゲン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキシ
    基、フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキル
    アミノ基から選択された１つ，２つ又は３つの基
    によつて置換されたフエニル基であるか、もしく
    はR7およびR8はシス関係にある場合には、それ
    の結合している炭素原子と一緒に結合して３〜６
    員の炭素同素環及び場合により環融合以外の個所
    に二重結合を有する４〜６員環を形成する、但し
    R6，R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基である
    場合、R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子であ
    るものとする）〕によつて示されるセフアロスポ
    リン誘導体、又は式の化合物が遊離の塩基性基
    又は酸性基を有する場合にはそれぞれその薬学的
    に認容性の酸付加塩又は塩基付加塩。 ２ R3が水素である特許請求の範囲第１項記載
    のセフアロスポリン誘導体。 ３ R2がカルボキシ基又はそのアセトキシメチ
    ル又はピバロイルオキシメチル誘導体基である、
    特許請求の範囲第１項又は第２項記載のセフアロ
    スポリン誘導体。 ４ Ａが式のものであつて、R4及びR5が独立
    に水素、カルボキシ基、アルキル基、ヒドロキシ
    アルキル基又はアルコキシカルボニル基である、
    特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
    １項記載のセフアロスポリン誘導体。 ５ Ａが式のものであつて、R4及びR5が独立
    に水素、カルボキシ基、アルキル基、ヒドロキシ
    アルキル基又はアルコキシカルボニル基である、
    但しR4及びR5の少なくとも１つは水素原子以外
    のものである、特許請求の範囲第１項から第３項
    までのいずれか１項記載のセフアロスポリン誘導
    体。 ６ Ａが式のものである、特許請求の範囲第１
    項から第３項までのいずれか１項記載のセフアロ
    スポリン誘導体。 ７ ３−アセトキシメチル−７−（５−ヒドロキ
    シベンズイミダゾリル−２−イル）アミノセフ−
    ３−エム−４−カルボン酸； ３−アセトキシメチル−７−（５−アミノメチ
    ルベンズイミダゾール−２−イル）アミノセフ−
    ３−エム−４−カルボン酸；及び ７−（５−ヒドロキシベンズイミダゾール−２
    −イル）アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イル）チオメチルセフ−３−エム−
    ４−カルボン酸；及びその薬学的に認容性の酸付
    加塩及び塩基付加塩から選択した、特許請求の範
    囲第１項記載のセフアロスポリン誘導体。 ８ ３−〔１−（２−ジメチルアミノ）エチル−
    1H−テトラゾール−５−イル〕チオメチル−７
    −イミダゾール−２−イルアミノセフ−３−エム
    −４−カルボン酸； ３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
    ル）チオメチル−７−イミダゾール−２−イル−
    アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸； ３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
    ル−２−イル）チオメチル−７−（イミダゾール
    −２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸； ３−（1H−１，２，３−トリアゾール−４−イ
    ル）チオメチル−７−（イミダゾール−２−イル）
    −アミノセフ−３−エム−４−カルボン酸； ３−（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾー
    ル−５−イル）チオメチル−７−（イミダゾール
    −２−イル）アミノセフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸； ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
    （１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
    メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸； ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
    （１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
    オメチルセフ−３−エム−４−カルボン酸； ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
    （１−スルホメチル−1H−テトラゾール−５−イ
    ル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン
    酸； ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
    （１−イソプロピル−1H−テトラゾール−５−イ
    ル）−チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン
    酸； ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
    〔１−（２，２，２−トリフルオロ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イル〕チオメチルセフ−３
    −エム−４−カルボン酸； ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
    〔１−（２−メチルチオ）エチル−1H−テトラゾ
    ール−５−イル〕チオメチルセフ−３−エム−４
    カルボン酸；及び ７−（イミダゾール−２−イル）アミノ−３−
    （５−トリフルオロメチル−1H−１，２，４−ト
    リアゾール−３−イル）チオメチルセフ−３−エ
    ム−４−カルボン酸；及びその薬学的に認容性の
    酸付加塩及び塩基付加塩から選択された、特許請
    求の範囲第１項記載のセフアロスポリン誘導体。 ９ ７−（４−メチルイミダゾール−２−イル）
    アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チアジ
    アゾール−２−イル）チオメチルセフ−３−エム
    −４−カルボン酸； ７−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ア
    ミノ−３−（1H−１，２，３−トリアゾール−４
    −イル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボ
    ン酸； ７−（４，５−ジメチルイミダゾール−２−イ
    ル）アミノ−３−（５−メチル−１，３，４−チ
    アジアゾール−２−イル）チオメチルセフ−３−
    エム−４−カルボン酸；及び ３−アセトキシメチル−７−（４−ヒドロキシ
    メチルイミダゾール−２−イル）アミノセフ−３
    −エム−４−カルボン酸；及びその薬学的に認容
    性の酸付加塩及び塩基付加塩から選択した、特許
    請求の範囲第１項記載のセフアロスポリン誘導
    体。 １０ ７−（２−イミダゾリン−２−イル）アミ
    ノ−３−メチルセフ−２−エム−４−カルボン
    酸： ７−（４−フエニル−２−イミダゾリン−２−
    イル）アミノ−３−メチルセフ−３−エム−４−
    カルボン酸； ７−〔４−（４−シアノ）フエニル−２−イミダ
    ゾリン−２−イル〕アミノ−３−メチルセフ−３
    −エム−４−カルボン酸； ７−〔４−（４−ジメチルアミノ）フエニル−２
    −イミダゾリン−２−イル〕アミノ−３−メチル
    セフ−３−エム−４−カルボン酸； ７−（２，４−ジアザビシクロ〔３，１，０〕
    ヘキセ−２−エン−３−イル）アミノ−３−メチ
    ルセフ−３−エム−４−カルボン酸； ７−（２，４−ジアザビシクロ〔３，１，０〕
    ヘキセ−２−エン−３−イル）アミノ−３−（５
    −メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
    ル）チオメチルセフ−３−エム−４−カルボン
    酸；及び ７−（２，４−ジアザビシクロ〔３，１，０〕
    ヘキセ−２−エン−３−イル）アミノ−３−（１
    −メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
    メチルセフ−３−エム−４−カルボン酸；及び薬
    学的に認容性の酸付加塩及び塩基付加塩から選択
    した、特許請求の範囲第１項記載のセフアロスポ
    リン誘導体。 １１ 式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
    １−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
    メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イルチオメチル基、１−（２−ジメ
    チルアミノ）エチル−1H−テトラゾール−５−
    イル−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
    テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
    プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
    チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
    １−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
    オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
    基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
    アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
    オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
    ３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
    ド−２−イルチオメチル基、２−チアゾリン−２
    −イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−２−
    イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−イル
    チオメチル基、２−カルボキシフエニルチオメチ
    ル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−
    トリアゾール−２−イルチオアミノ基、（６−カ
    ルボキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ
    イミダゾロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン−２−イ
    ル）チオメチル基、または１，２，３−チアジア
    ゾール−５−イルチオメチル基であり、R2はカ
    ルボキシ基又はその生体内加水分解可能なエステ
    ル基であり；R3は水素、C1〜6アルキル基、４−
    メトキシベンジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロ
    キシ基またはC1〜6アルカノイル基であり；Ａは
    次式の基であり： 【式】または【式】 （式中R4及びR5は同じか又は異なつていても
    よく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６の
    アルキル基、ヒドロキシアルキル基、又は炭素原
    子数２〜６のアルコキシカルボニル基であるか、
    もしくはR4及びR5はそれの結合している炭素原
    子と一緒に結合してシクロヘキセン環、ベンゼン
    環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフタリン環
    を形成し、これらの環は場合によりハロゲン原
    子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、ニ
    トロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアルキル
    基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ
    アルキル基、アミノアルキル基、アルカノイルア
    ミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素原子
    数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイルアル
    キル基、アセチルアミノメチル基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）o−NHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
    される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
    によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8び
    R9は同じかまたは異なつていてもよく、水素原
    子、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカ
    ルボニル基又はアミノメチル基、又はヒドロキシ
    アルキル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、ア
    ルキル部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニ
    ル環が場合によりジフエニルメチル基によつて置
    換されたフエノキシアルキル基、又は場合により
    ハロゲン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキ
    シ基、フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキ
    ルアミノ基から選択された１つ，２つ又は３つの
    基によつて置換されたフエニル基であるか、もし
    くはR7およびR8はシス関係にある場合には、そ
    れの結合している炭素原子と一緒に結合して３〜
    ６員の炭素同素環及び場合により環融合以外の個
    所に二重結合を有する４〜６員環を形成する、但
    しR6，R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基であ
    る場合、R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子で
    あるものとする）〕によつて示されるセフアロス
    ポリン誘導体、又は式の化合物が遊離の塩基性
    基又は酸性基を有する場合にはそれぞれの薬学的
    に認容性の酸付加塩又は塩基付加塩の製造法にお
    いて、保護基を有する式の相応する化合物の保
    護基を離脱し、その後得られる化合物が誘離酸又
    は遊離塩基もしくは双性イオンの形である場合に
    は、必要に応じ、薬学的に認容性のカチオンを生
    じる塩基もしくは薬学的に認容性のアニオンを生
    じる酸と反応させることを特徴とするセフアロス
    ポリン誘導体の製造法。 １２ 式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
    １−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
    メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イルチオメチル基、１−（２−ジメ
    チルアミノ）エチル−1H−テトラゾール−５−
    イル−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
    テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
    プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
    チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
    １−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
    オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
    基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
    アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
    オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
    ３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
    ド−２−イルチオメチル基、２−チアゾリン−２
    −イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−２−
    イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−イル
    チオメチル基、２−カルボキシフエニルチオメチ
    ル基、又は１，２，．３−チアジアゾール−５−
    イルチオメチル基であり、R2はカルボキシ基又
    はその生体内加水分解可能なエステル基であり；
    R3は水素、C1〜6アルキル基、４−メトキシベン
    ジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロキシ基または
    C1〜6アルカノイル基であり；Ａは次式の基であ
    り： 【式】または【式】 （式中R4及びR5は同じか又は異なつていても
    よく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６の
    アルキル基、又はヒドロキシアルキル基又は炭素
    原子数２〜６のアルコキシカルボニル基である
    か、もしくはR4及びR5はそれの結合している炭
    素原子と一緒に結合してシクロヘキセン環、ベン
    ゼン環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフタリ
    ン環を形成し、これらの環は場合によりハロゲン
    原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、
    ニトロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアルキル
    基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ
    アルキル基、アミノアルキル基、アルカノイルア
    ミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素原子
    数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイルアル
    キル基、アセチルアミノメチル基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）o−NHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
    される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
    によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8び
    R9は同じかまたは異なつていてもよく、水素原
    子、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカ
    ルボニル基又はアミノメチル基、又はヒドロキシ
    アルキル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、ア
    ルキル部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニ
    ル環が場合によりジフエニルメチル基によつて置
    換されたフエノキシアルキル基、又は場合により
    ハロゲン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキ
    シ基、フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキ
    ルアミノ基から選択された１つ，２つ又は３つの
    基によつて置換されたフエニル基であるか、もし
    くはR7およびR8はシス関係にある場合には、そ
    れの結合している炭素原子と一緒に結合して３〜
    ６員の炭素同素環及び場合により環融合以外の個
    所に二重結合を有する４〜６員環を形成する、但
    しR6，R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基であ
    る場合、R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子で
    あるものとする）〕によつて示されるセフアロス
    ポリン誘導体、又は式の化合物が遊離の塩基性
    基又は酸性基を有する場合にはそれぞれの薬学的
    に認容性の酸付加塩又は塩基付加塩の製造法にお
    いて、式： 〔式中R14は塩素原子もしくは臭素原子であ
    る〕で示される化合物を式： 〔式中Ａは上記式のものを表わす〕で示され
    る化合物と反応させ、その後得られる化合物が遊
    離酸又は遊離塩基もしくは双性イオンの形である
    場合には、必要に応じ、薬学的に認容性のカチオ
    ンを生じる塩基もしくは薬学的に認容性のアニオ
    ンを生じる酸と反応させることを特徴とするセフ
    アロスポリン誘導体の製造法。 １３ 式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
    １−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
    メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イルチオメチル基、１−（２−ジメ
    チルアミノ）エチル−1H−テトラゾール−５−
    イル−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
    テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
    プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
    チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
    １−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
    オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
    基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
    アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
    オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
    ３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
    ド−２−イルチオメチル基、２−チアゾリン−２
    −イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−２−
    イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−イル
    チオメチル基、２−カルボキシフエニルチオメチ
    ル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−
    トリアゾール−２−イルチオアミノ基、（６−カ
    ルボキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ
    イミダゾロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン−２−イ
    ル）チオメチル基、または１，２，３−チアジア
    ゾール−５−イルチオメチル基であり、R2はカ
    ルボキシ基又はその生体内加水分解可能なエステ
    ル基であり；R3は水素、C1〜6アルキル基、４−
    メトキシベンジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロ
    キシ基またはC1〜6アルカノイル基であり；Ａは
    次式の基であり： 【式】または【式】 （式中R4及びR5は同じか又は異なつていても
    よく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６の
    アルキル基、又はヒドロキシアミノアルキル基又
    は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基で
    あるか、もしくはR4及びR5はそれの結合してい
    る炭素原子と一緒に結合してシクロヘキセン環、
    ベンゼン環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフ
    タリン環を形成し、これらの環は場合によりハロ
    ゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ
    基、ニトロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアル
    キル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロ
    キシアルキル基、アミノアルキル基、アルカノイ
    ルアミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素
    原子数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイル
    アルキル基、アセチルアミノメチル基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）o−NHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
    される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
    によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8び
    R9は同じか又は異なつていてもよく、水素原子、
    カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカルボ
    ニル基又はアミノメチル基、又はヒドロキシアル
    キル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、アルキ
    ル部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニル環
    が場合によりジフエニルメチル基によつて置換さ
    れたフエノキシアルキル基、又は場合によりハロ
    ゲン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキシ
    基、フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキル
    アミノ基から選択された１つ，２つ又は３つの基
    によつて置換されたフエニル基であるか、もしく
    はR7およびR8はシス関係にある場合には、それ
    の結合している炭素原子と一緒に結合して３〜６
    員の炭素同素環及び場合により環融合以外の個所
    に二重結合を有する４〜６員環を形成する、但し
    R6，R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基である
    場合、R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子であ
    るものとする）〕によつて示されるセフアロスポ
    リン誘導体、又は式の化合物が遊離の塩基性基
    又は酸性基を有する場合にはそれぞれその薬学的
    に認容性の酸付加塩又は塩基付加塩の製造法にお
    いて、 式： 〔式中R1，R2は上記のものを表わす〕で示さ
    れる化合物を式： 〔式中R3は上記のものを表わし、R15は置換可
    能基を表わす〕で示される化合物と反応させ、そ
    の後得られる化合物が遊離酸又は遊離塩基もしく
    は双性イオンの形である場合には、必要に応じ、
    薬学的に認容性のカチオンを生じる塩基もしくは
    薬学的に認容性のアニオンを生じる酸と反応させ
    ることを特徴とするセフアロスポリン誘導体の製
    造法。 １４ 式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
    １−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
    メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イルチオメチル基、１−（２−ジメ
    チルアミノ）エチル−1H−テトラゾール−５−
    イル−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
    テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
    プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
    チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
    １−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
    オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
    基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
    アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
    オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
    ３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
    ド−２−イルチオメチル基、２−チアゾリン−２
    −イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−２−
    イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−イル
    チオメチル基、２−カルボキシフエニルチオメチ
    ル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−
    トリアゾール−２−イルチオアミノ基、（６−カ
    ルボキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ
    イミダゾロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン−２−イ
    ル）チオメチル基、又は１，２，３−チアジアゾ
    ール−５−イルチオメチル基であり、R2はカル
    ボキシ基又はその生体内加水分解可能なエステル
    基であり；R3は水素、C1〜6アルキル基、４−メ
    トキシベンジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロキ
    シ基またはC1〜6アルカノイル基であり；Ａは次
    式の基であり： 【式】または【式】 （式中R4及びR5は同じか又は異なつていても
    よく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６の
    アルキル基、又はヒドロキシアミノアルキル基又
    は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基で
    あるか、もしくはR4及びR5はそれの結合してい
    る炭素原子と一緒に結合してシクロヘキセン環、
    ベンゼン環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフ
    タリン環を形成し、これらの環は場合によりハロ
    ゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ
    基、ニトロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアル
    キル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロ
    キシアルキル基、アミノアルキル基、アルカノイ
    ルアミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素
    原子数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイル
    アルキル基、アセチルアミノメチルア基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）o−NHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
    される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
    によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8及
    びR9は同じか又は異なつていてもよく、水素原
    子、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカ
    ルボニル基又はアミノメチル基、又はヒドロキシ
    アルキル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、ア
    ルキル部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニ
    ル環が場合によりジフエニルメチル基によつて置
    換されたフエノキシアルキル基、又は場合により
    ハロゲン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキ
    シ基、フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキ
    ルアミノ基から選択された１つ，２つ又は３つの
    基によつて置換されたフエニル基であるか、もし
    くはR7およびR8はシス関係にある場合には、そ
    れの結合している炭素原子と一緒に結合して３〜
    ６員の炭素同素環及び場合により環融合以外の個
    所に二重結合を有する４〜６員環を形成する、但
    しR6，R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基であ
    る場合、R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子で
    あるものとする）〕によつて示されるセフアロス
    ポリン誘導体、又は式の化合物が遊離の塩基性
    基又は酸性基を有する場合にはそれぞれその薬学
    的に認容性の酸付加塩又は塩基付加塩の製造法に
    おいて、式： 〔式中R1及びR2は上記のものを表わす〕で示
    される化合物を式： 〔式中R16は水素原子以外のR3と同じものを表
    わし、R17は置換可能基であり、Zはアニオン
    である〕で示される化合物と反応させ、その後得
    られる化合物が遊離酸又は遊離塩基もしくは両性
    イオンの形である場合には、必要に応じ、薬学的
    に認容性のカチオンを生じる塩基もしくは薬学的
    に認容性のアニオンを生じる酸と反応させること
    を特徴とするセフアロスポリン誘導体の製造法。 １５ 式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
    １−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
    メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イル−イルチオメチル基、１−（２
    −ジメチルアミノ）エチル−1H−テトラゾール
    −５−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
    テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
    プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
    チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
    １−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
    オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
    基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
    アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
    オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
    ３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
    ド−２−イルチオメチル基、２−チアゾリン−２
    −イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−２−
    イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−イル
    チオメチル基、２−カルボキシフエニルチオメチ
    ル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−
    トリアゾール−２−イルチオアミノ基、（６−カ
    ルボキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ
    イミダゾロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン−２−イ
    ル）チオメチル基、又は１，２，３−チアジアゾ
    ール−５−イルチオメチル基であり、R2はカル
    ボキシ基又はその生体内加水分解可能なエステル
    基であり；R3は水素、C1〜6アルキル基、４−メ
    トキシベンジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロキ
    シ基又はC1〜6アルカノイル基であり；Ａは次式
    の基であり： 【式】または【式】 （式中R4及びR5は同じか又は異なつていても
    よく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６の
    アルキル基、又はヒドロキシアルキル基又は炭素
    原子数２〜６のアルコキシカルボニル基である
    か、もしくはR4及びR5はそれの結合している炭
    素原子と一緒に結合してシクロヘキセン環、ベン
    ゼン環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフタリ
    ン環を形成し、これらの環は場合によりハロゲン
    原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ基、
    ニトロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアルキル
    基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロキシ
    アルキル基、アミノアルキル基、アルカノイルア
    ミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素原子
    数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイルアル
    キル基、アセルアミノメチル基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）o−NHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
    される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
    によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8及
    びR9は同じか又は異なつていてもよく、水素原
    子、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカ
    ルボニル基又はアミノメチル基、又はヒドロキシ
    アルキル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、ア
    ルキル部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニ
    ル環が場合によりジフエニルメチル基によつて置
    換されたフエノキシアルキル基、又は場合により
    ハロゲン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキ
    シ基、フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキ
    ルアミノ基から選択された１つ，２つ又は３つの
    基によつて置換されたフエニル基であるか、もし
    くはR7およびR8はシス関係にある場合には、そ
    れの結合している炭素原子と一緒に結合して３〜
    ６員の炭素同素環及び場合により環融合以外の個
    所に二重結合を有する４〜６員環を形成する、但
    しR6，R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基であ
    る場合、R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子で
    あるものとする）〕によつて示されるセフアロス
    ポリン誘導体、又は式の化合物が遊離の塩基性
    基又は酸性基を有する場合にはそれぞれその薬学
    的に認容性の酸付加塩又は塩基付加塩の製造法に
    おいて、R1が式：CH2−R15（R15は置換可能の
    基）の基である式の化合物を式：Ｙ−Ｈ（Ｙは
    水素、アセトキシ基、１−メチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イルチオ基、１−カルボキシメチル
    −1H−テトラゾール−５−イルチオ基、１−（２
    −ジメチルアミノ）エチル−1H−テトラゾール
    −５−イルチオ基、１−スルホメチル−1H−テ
    トラゾール−５−イルチオ基、１−イソプロピル
    −1H−テトラゾール−５−イルチオ基、１−
    （２，２，２−トリフルオロ）エチル−1H−テト
    ラゾール−５−イルチオ基、１−フエニル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオ基、１−（２−メ
    チルチオ）エチル−1H−テトラゾール−５−イ
    ルチオ基、１，２，４−チアジアゾール−２−イ
    ルチオ基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
    ール−２−イルチオ基、４−メチル−５−カルボ
    キシメチルチアゾール−２−イルチオ基、1H−
    １，２，３−トリアゾール−４−イルチオ基、５
    −トリフルオロメチル−2H−１，２，４−トリ
    アゾール−３−イルチオ基、４，６−ジメチルピ
    リミド−２−イルチオ基、２−チアゾリン−２−
    イルチオ基、ベンズオキサゾール−２−イルチオ
    基、ベンズチアゾール−２−イルチオ基、２−カ
    ルボキシフエニルチオ基又は１，２，３−チアジ
    アゾール−５−イルチオ基を表わす〕の化合物と
    反応させ、その後得られる化合物が遊離酸又は遊
    離塩基もしくは両性イオンの形である場合には、
    必要に応じ、薬学的に認容性のカチオンを生じる
    塩基もしくは薬学的に認容性のアニオンを生じる
    酸と反応させることを特徴とするセフアロスポリ
    ン誘導体の製造法。 １６ 式： 〔式中R1はメチル基、アセトキシメチル基、
    １−メチル−1H−テトラゾール−５−イルチオ
    メチル基、１−カルボキシメチル−1H−テトラ
    ゾール−５−イルチオメチル基、１−（２−ジメ
    チルアミノ）エチル−1H−テトラゾール−５−
    イル−チオメチル基、１−スルホメチル−1H−
    テトラゾール−５−イルチオメチル基、１−イソ
    プロピル−1H−テトラゾール−５−イルチオメ
    チル基、１−（２，２，２−トリフルオロ）エチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イルチオメチル基、
    １−フエニル−1H−テトラゾール−５−イルチ
    オメチル基、１−（２−メチルチオ）エチル−1H
    −テトラゾール−５−イルチオメチル基、１，
    ３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル
    基、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
    ２−イルチオメチル基、1H−１，２，３−トリ
    アゾール−４−イルチオメチル基、５−トリフル
    オロメチル−2H−１，２，４−トリアゾール−
    ３−イルチオメチル基、４，６−ジメチルピリミ
    ド−２−イルチオメチル基、２−チアゾリン−２
    −イルチオメチル基、ベンゾオキサゾール−２−
    イルチオメチル基、ベンゾチアゾール−２−イル
    チオメチル基、２−カルボキシフエニルチオメチ
    ル基、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−
    トリアゾール−２−イルチオアミノ基、（６−カ
    ルボキシメチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ
    イミダゾロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン−２−イ
    ル）チオメチル基、又は１，２，３−チアジアゾ
    ール−５−イルチオメチル基であり、R2はカル
    ボキシ基又はその生体内加水分解可能なエステル
    基であり；R3は水素、C1〜6アルキル基、４−メ
    トキシベンジル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロキ
    シ基又はC1〜6アルカノイル基であり；Ａは次式
    の基であり： 【式】または【式】 （式中R4及びR5は同じか又は異なつていても
    よく、水素、カルボキシ基、炭素原子数１〜６の
    アルキル基、又はヒドロキシアミノアルキル基又
    は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基で
    あるか、もしくはR4及びR5はそれの結合してい
    る炭素原子と一緒に結合してシクロヘキセン環、
    ベンゼン環、ナフタリン環又はジヒドロアセナフ
    タリン環を形成し、これらの環は場合によりハロ
    ゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシ
    基、ニトロ基、それぞれ炭素原子数１〜６のアル
    キル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ヒドロ
    キシアルキル基、アミノアルキル基、アルカノイ
    ルアミノ基及びアジドアルキル基、それぞれ炭素
    原子数２〜６のシアノアルキル基、カルバモイル
    アルキル基、アセチルアミノメチル基及び式： （CH2）o−NHCOCH2NH2 （） （CH2）o−NHCOCH（Ph）NH2 （） （ｎは０〜６であり、ｍは４〜８である）で示
    される基から選択された１つ、２つ又は３つの基
    によつて置換されていてもよく、R6，R7，R8及
    びR9は同じか又は異なつていてもよく、水素原
    子、カルボキシ基、カルバモイル基、メトキシカ
    ルボニル基又はアミノメチル基、又はヒドロキシ
    アルキル基、炭素原子数１〜10のアルキル基、ア
    ルキル部分が炭素原子数１〜６でありかつフエニ
    ル環が場合によりジフエニルメチル基によつて置
    換されたフエノキシアルキル基、又は場合により
    ハロゲン原子及びシアノ基、アミノ基、ヒドロキ
    シ基、フエニル基、炭素原子数２〜10のジアルキ
    ルアミノ基から選択された１つ，２つ又は３つの
    基によつて置換されたフエニル基であるか、もし
    くはR7およびR8はシス関係にある場合には、そ
    れの結合している炭素原子と一緒に結合して３〜
    ６員の炭素同素環及び場合により環融合以外の個
    所に二重結合を有する４〜６員環を形成する、但
    しR6，R7，R8及びR9の１つがカルボキシ基であ
    る場合、R6，R7，R8及びR9の残りは水素原子で
    あるものとする）〕によつて示されるセフアロス
    ポリン誘導体、又は式の化合物が遊離の塩基性
    基又は酸性基を有する場合にはそれぞれその薬学
    的に認容性の酸付加塩を薬学的に認容性の希釈剤
    又は担持剤とともに含有する抗菌剤。
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