JPH03204813A - 抗活性酸素剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生体内で発生する活性酸素を消去する作用を
有する抗活性酸素剤に関する。

従来の技術 従来より、スーパーオキサイド、過酸化水素、ヒドロキ
シラジカル、−重積酸素等の活性酸素は、種々の病理、
病態の原因や進展に関与しているといわれてきた。例え
ば生体膜の重要な構成要素であるアラキドン酸等が活性
酸素による攻撃を受けると過酸化脂質等の炎症因子の産
生を誘発したり、生体内で連鎖的に過酸化反応が進行し
て、生体膜の機能障害が生じたり、組織障害が惹起され
る。

一方、生体は活性酸素を生成する系を有する一方で、酸
化的代謝又は生体防御機構の一つとして、生成された上
記活性酸素を消去（代謝失活）する系をも有しており、
正常状態では組織障害を招くほどの活性酸素を蓄積する
ことはない。しかしながら、病理時においては、活性酸
素の生成が促進される一方で、その消去系の機能が低下
する方向にあることが知られている。このため病理時の
臓器、組織等にとり、それらの機能改善又は障害進展阻
止のための治療剤として抗活性酸素剤が有用であると考
えられ、現在、各種の抗活性酸素作用を有する物質が研
究提案されている。その具体例としては、例えばα−ト
コフェロール、フェニルブタシン、Ｄ−ペニシラミン、
クロフィブレート等が知られている〔日薬理誌（Ｆｏｌ
ｉａ　ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１ａｐｏｎ）、　　８３．　３５５−３６２　（１９８
４）　；炎症ｖａｔ、　５　Ｎｏ、　］］３７−４０．
ｗｉｎｔｅｒ　１９８５　；代謝ｖｏ１．２５．　Ｎｏ
、９８３１８４１　（１９８ｇ）等参照〕が、之等の抗
活性酸素作用は尚満足できるものではなく、之等に代る
新しい抗活性酸素剤の出現が、当業界で要望されている
。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、上記斯界の要望に合致する新しい抗活
性酸素剤を提供することにある。

本発明者らは上記目的より鋭意研究を重ねた結果、本発
明者らが先に見いだした喘息、気管支炎、乾癖の如き疾
患の治療効果を有する一連のｐ−アミノフェノール誘導
体〔特開昭６４−２５７５６号公報〕が、その有する上
記薬理作用とは無関係に、上記目的に合致する極めて優
れた抗活性酸素作用を有することを見いだし、ここに本
発明を完成するに至った。

課題を解決するための手段 即ち、本発明は一般式 ％式％ 〔式中Ｒ１は低級アルキル基を示す。Ｒ２は水素原子又
は低級アルキル基を示し、Ｒ３は水素原子又は低級アル
キル基を示すか又はＲ２及びＲ３は結合して基（ＣＨ２
）　４又は基Ｃｌ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。αは窒
素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の
１〜３個を含む芳香族複素５員もしくは６員環基又はピ
ラジン−Ｎ−オキシド環基、ピリダジン−Ｎ−オキシド
環基又はピリミジン−Ｎ−オキシド環基を示し、之等の
芳香族複素環基は置換基として低級アルキル基、ハロゲ
ン原子、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、ア
ミノ基、低級アルコキシ基及びヒドロキシ低級アルキル
基から選ばれる１〜３個を有していてもよい。

但し上記芳香族複素５員もしくは６員環基はチアゾール
環基、イソチアゾール環基、ピリジン環基及び１，３．
５−トリアジン環基であってはならない。〕 で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体及びその塩か
ら選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するこ
とを特徴とする抗活性酸素剤に係わる。

本発明の抗活性酸素剤は、その特有の活性酸素消去作用
を利用して、例えばベーチェット病等の自己免疫疾患の
治療剤として有効であり、また動脈硬化、虚血性心疾患
、脳障害、肝不全、腎不全、白内障、網膜症、各種癌等
の活性酸素の関与する各種疾患の治療剤として有用であ
る。

本明細書に用いられる各基は以下の通りである。

低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃブトキシ、１
ｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例
示できる。

ハロゲン原子としては弗素、塩素、臭素及び沃素原子を
例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としてはメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｌ
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘ
キシルオキシカルボニル基等のアルコキシ部分が炭素数
１〜６であるアルコキシカルボニル基を例示できる。

ヒドロキシ低級アルキル基としてはヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロ
キシブチル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペ
ンチル、２−ヒドロキシペンチル、３−ヒドロキシペン
チル、４−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシ
ル、２−ヒドロキシヘキシル、３−ヒドロキシヘキシル
、４−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−２−ヒドロキ
シエチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロピル、１，
１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基等のヒドロキシ
ル基が１個置換した炭素数１〜６のアルキル基を例示で
きる。

窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子
の１〜３個を含む複素５員もしくは６員環基としてはピ
ロール環基、フラン環基、チオフェン環基、ピラゾール
環基、イミダゾール環基、イソキサゾール環基、オキサ
ゾール環基、トリアゾール環基、チアジアゾール環基、
オキサジアゾール環基、トリアジン環基、ピラジン環基
、ピリミジン環基、ピリダジン環基等を例示でき、その
具体的代表例としては、１−ピロリル、２−ピロリル、
３−ピロリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル
、３−チエニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４
−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２
−イミダゾリル、４イミダゾリル、５−イミダゾリル、
３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキ
サゾリル、２−オキサシリル、４−オキサシリル、５−
オキサシリル、１，２．３−４リアゾール−１イル、１
，２．３−トリアゾール−４−イル、１゜２．３４リア
ゾール−５−イル、１．２．４トリアゾール−１−イル
、１，２．４−）リアゾール−３−イル、１，２．４−
１リアゾール−５−イル、１．　２．　３−チアジアゾ
ール−４−イル、１．２．３−チアジアゾール−５−イ
ル、１，２゜４−チアジアゾール−３−イル、１，２．
４−チアジアゾール−５−イル、１，３．４−チアジア
ゾール−２−イル、１．　２．　３−オキサジアゾール
−４−イル、１．　２．　３−オキサジアゾール−５−
イル、１．２．４−オキサジアゾール−３イル、１，２
．４−オキサジアゾール−５−イル、１．３．４−オキ
サジアゾール−２−イル、１゜２．４−トリアジン−３
−イル、１，２．１−トリアジン−５−イル、１．　２
．　４−トリアジン６−イル、１，２．３−１リアジン
−４−イル、１．２．１トリアジン−５−イル、ピラジ
ニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリ
ミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル基等を
例示できる。

またピラジン−Ｎ−オキシド環基、ピリダジン−Ｎ−オ
キシド環基及びピリミジン−Ｎ−オキシド環基の代表例
としては、ピラジン−１−オキシド−２−イル、ピラジ
ン−１−オキシド−３−イル、ピリミジン−１−オキシ
ド−２−イル、ピリミジン−１−オキシド−４−イル、
ピリミジン１−オキシド−５−イル、ピリミジン−１−
オキシド−６−イル、ピリダジン−１−オキシド−３−
イル、ピリダジン−１−オキシド−４−イル、ピリダジ
ン−１−オキシド−５−イル、ピリダジン−１−オキシ
ド−６−イル基等を例示できる。

本発明抗活性酸素剤の有効成分とする上記一般式（１）
で表わされるｐ−アミノフェノール誘導体は、前記公開
公報に記載の方法に従い製造でき、慣用の分離手段によ
り単離精製できる。

また上記誘導体の塩には、該誘導体に常法に従い適当な
酸性化合物を付加反応させて得られる医薬的に許容され
る酸付加塩が包含される。該酸付加塩を形成し得る酸性
化合物としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素
酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸等の
有機酸を例示できる。

本発明抗活性酸素剤は、−射的な医薬製剤の形態で用い
られる。該医薬製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤、賦形剤等を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態を適宜選択でき、その代表的なものとして
は錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カ
プセル剤、半割、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤等
を例示できる。錠剤の形態に成型するに際しては、担体
として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
ロース、リン酸カリウム、ケイ酸等の賦形剤、水、エタ
ノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、デン
プン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素
ナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸モノグリセリド等の界面活性剤、
白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリ
ウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤
、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド
状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用で
きる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコ
ーティング錠或は二重錠、多層錠等とすることができる
。乳剤の形態に成型するに際しては、担体として例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、
カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

半割の形態に成型するに際しては、担体として例えばポ
リエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセラ
イド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い、本発明
の抗活性酸素剤有効成分化合物と上記例示の各種担体と
を混合し、硬ゼラチンカプセル、軟ゼラチンカプセル等
に充填して調整できる。注射剤は殺菌され且つ血液と等
張であるのが好ましく、液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤
形態に成型するに際しては、希釈剤として例えば水、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類等を使用できる。尚この場合等張性の溶液を調製
するに充分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬
製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩
衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に本発明医薬製
剤中には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を含有させてもよい。ペースト、
クリーム及びゲルの形態に成型するに際しては、希釈剤
として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン
、ベントナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）の化
合物及び／又はその塩の量は、特に限定されず広範囲か
ら適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％と
するのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与できる。例えば錠剤、火剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤等は経口投与され
る。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の
補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独
で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔的投与される。半割
の場合は直腸内投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分化合物の量が１日当り体重１ｋｇ当り約０
．　５〜５００■となる量とするのがよく、該製剤は１
日に２〜４回に分けて投与することができる。

実　　施　　例 以下、本発明を更に詳しく説明するため、本発明の抗活
性酸素剤の製剤例を実施例として挙げ、次いで薬理試験
例を挙げる。

実施例　１ ２．６−ジ−１ｅｒｔ−ブチル−４ −ピラジニルアミノフェノール　　　２５０ｇ結晶セル
ロース（日本薬局方晶）　　　３０ｇコーンスターチ（
日本薬局方晶）　　　１７ｇタルク（日本薬局方晶）　
　　　　　　　　２ｇステアリン酸マグネシウム 有効成分として２，６−シーｔｅｔｆ−ブチル−４−ピ
ラジニルアミノフェノールを、１カプセル当たり２５０
ｍｇ含有する硬質ゼラチンカプセル（１０００個）を、
上記処方により調製した。

即ち、各成分を細かく粉末にし、均一混合物となるよう
に充分混和後、所望の寸法を有する経口投与用ゼラチン
カプセルに充填して、目的のカプセル剤を調製した。

実施例　２ ２−Ｎ−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブ チルー４−ヒドロキシフェニル）　　　１００ｇアミノ
ピラジン−４−オキシド 結晶性セルロース（「アビセルｐＨ １０１、旭化成■製）　　　　　　　　　４０ｇコンス
ターチ　　　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　２ｇ全　　　量　　　　　
　　　　　　　　　　　１７２ｇヒドロキシプロピルメ
チル セルロース（ｒＴＣ−５Ｊ、　　　　８ｇ信越化学工業
（株）製） ポリエチレングリコール６０００　　　　２．　４ｇ色
素　　　　　　　０．６ｇ 二酸化チタン　　　　　　　　　　　４．０ｇ２−Ｎ−
（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフェ
ニル）アミノピラジン−４−オキシド、結晶性セルロー
ス、コンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合
研磨後、糖衣Ｒ８ｍｍのキネで打錠する。得られた錠剤
をＴＣ−５、ポリエチレングリコール６０００、色素、
二酸化チタン及び水からなるフィルムコーティング剤で
被覆し、上記組成のフィルムコーティング錠を製造した
。

薬理試験　Ｉ 「過酸化脂質生成抑制試験」 嶋本らの方法〔嶋本典夫他：フリーラジカルの臨床、ｖ
ｏｌ、　Ｉ、　　９１−９５　（１９８７）　］に従い
、雄性ウィスターラット（体重２２１〜３６５　ｇ）を
エーテル麻酔下に脱血後、脳を摘出した。脳組織を水冷
下にリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）中でホモジネートし、
５ｗ／ｖ％ホモジネートを３７℃で１時間インキュベー
トし、自動酸化により生成した脂質過酸化物をオーカワ
らの方法［Ｏｈｋａｗａ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌＡｎａｌ、
　　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　９５　３５１−３５８　（１
９７９）　］　に従い、チオバルビッール酸（Ｔ　Ｂ　
Ａ）法により測定した。

下記第１表に示す各ｐ−アミノフェノール誘導体（本発
明）及び対照としてのＢＨＡ及びＢＩＴを被検試料とし
、之等はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して
最終濃度２％で用いた。

、　Ｂ　ＨＡ・・・ブチルヒドロキシアニソール（東京
化成（株）製） ＯＢＨＴ・・・ブチルヒドロキシトルエン（東京化成（
株）製） 過酸化脂質生成抑制作用は、ＴＢＡ反応生成物質につい
て、溶媒添加群と比較して％抑制率として表わし、各被
検試料のＩＣ５ｏ値及びＢＨＡのＩＣ５ｏ値を基準（１
）とした相対値をもって表わした。

得られた結果を下記第２表に示す。

第　　　２　　　表 薬理試験　■ ［１，１−ジフェニル−２−ピクリルヒドラジル（ＤＰ
ＰＨ）還元作用試験」 プロイスらの方法［Ｂｒｏｉｓ、　Ｍ、　　Ｓ、、　　
Ｎａｔｕｒｅ１８１、　１１９９−１２００　（１９５
８）　〕　に従い、０．１．ｍＭＤＰＰＨのエタノール
溶液３　ＺＡ’に、エタノールに溶解した各被検試料（
薬理試験■と同一記号にて表示）の０，５ｙｌ溶液（但
しＯＣＡは蒸留水に、ＣＦは１０％ＤＭＳＯに溶解した
）を添加し、２０分後に５１０ｎｍにおける吸光度を測
定して、各供試試料のＤＰＰＨ還元作用を比較検討した
。

この還元作用は吸光度の減少をＤＰＰＨラジカルの消去
活性の指標として、ＤＰＰＨラジカル消去活性のＩＣ５
ｏ値及びＢＨＡのＩＣ５ｏ値を基準（１）とした時の相
対値をもって表わした。

結果を下記第３表に示す。

第　　　３　　　表 以上の結果から明らかな通り、本発明有効成分化合物は
、抗活性酸素剤として極めて優れた効果を奏するもので
あることが判る。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は低級アルキル基を示す。Ｒ＾２は水素原
   子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は水素原子又は低
   級アルキル基を示すか又はＲ＾２及びＲ＾３は結合して
   基▲数式、化学式、表等があります▼又は基 −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。αは窒素原子、酸
   素原子及び硫黄原子から選ばれる複素原子の１〜３個を
   含む芳香族複素５員もしくは６員環基又はピラジン−Ｎ
   −オキシド環基、ピリダジン−Ｎ−オキシド環基又はピ
   リミジン−Ｎ−オキシド環基を示し、之等の芳香族複素
   環基は置換基として低級アルキル基、ハロゲン原子、フ
   ェニル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、低
   級アルコキシ基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ば
   れる１〜３個を有していてもよい。但し上記芳香族複素
   ５員もしくは６員環基はチアゾール環基、イソチアゾー
   ル環基、ピリジン環基及び１，３，５−トリアジン環基
   であってはならない。〕で表わされるｐ−アミノフェノ
   ール誘導体及びその塩から選ばれる少なくとも１種を有
   効成分として含有することを特徴とする抗活性酸素剤。