LU86405A1 - Derive antipsychotique du benzisothiazole s-oxyde - Google Patents
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Description
DERIVE ANTIPSYCHOTIQUE DU BENZISOTHIAZOLE S-OXYDE
L'invention a généralement pour objet un composé carboné hétérocyclique présentant des propriétés médicamenteuses et une activité biologique 5 et elle a pour objet sa préparation et son utilisation. L'Invention a pour objet en particulier le dérivé s-oxyde de la benzisothiazole plpérazine présentant une activité antipsychotique.
Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 411 901 publié le 25 octobre 1983 et dans une division de ce brevet, le brevet des Etats-Unis 10 d'Amérique 4 452 799 publié le 5 juin 1984; Temple et coll. ont décrit une série de dérivés du benzisothiazole et de la benzisoxazole plpérazine présentant une activité antipsychotique sélective. Un composé préféré de cette série, désigné sous le nom de BMY 13859, présente la structure 1 indiquée ci-dessous.
15 8-0*pa i BMY 13859 (1) 25
Actuellement, le BMY 13859 est en cours d'évaluation clinique et il semble être un agent antipsychotique prometteur.
Le dérivé représentant la présente invention est le dérivé sulfoxyde du BMY 13859 et il est désigné sous le nom de BMY 20366. Il apparaît de 30 plus intéressant qu'une interconversion métabolique se produise entre le 2 BMY 13859 et le composé selon la présente invention. On connaît une interconversion métabolique des sulfures et des sulfoxydes, les biotransforma-tions du sullndac (2) étant décrites par Kwan et Heimlich, Internat. J. of Pharmaceutics, 6 (1980), 237-241.
* ’W- w . F1 CH 3 ” .J0f 0
CH3 CH3-S
15 Sullndac (2)
Pour le sulindac, il semble que l'activité pharmacologique ne réside que dans un métabolite, le sulfure, ce qui distingue le sulindac du dérivé 20 sulfoxyde selon la présente invention. Le composé selon la présente invention, le BMY 20366, semble être un agent antipsychotique sélectif possédant un profil de liaison in vitro différent de celui du BMY 13859. L'expression d'une activité pharmacologique par le BMY 20366, dérivé sulfoxyde du BMY 13859 n'est pas claire si l'on considère l'état de la technique du 25 sulindac.
La présente Invention a pour objet le composé 8-{4-[4-(l-oxo-l,2-benzi soth1azol-3-yl)1-pi pêrazinyl]-butyl}-8-azaspi ro(4,5)décane-7,9-di one, dont la structure est figurée par la formule I ci-dessous et désigné aussi sous le nom de BMY 20366.
30 R/ά Hl .
vi rwxi 1 \—/
35 O
BMY 20366 3 Π faut également entendre que l'invention embrasse n'importe lequel de tous les sels d'addition d'acides pharmaceutlquement acceptables du composé de formule I.
Par sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, on 5 entend les sels dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon significative â la toxicité ou à l'activité pharmacologique du sel et, en tant que tels, ils sont les équivalents pharmacologiques de la base du composé de formule I.
On les préfère généralement pour 1'utilisation médicale; dans quel-10 ques cas, ils présentent des propriétés physiques qui les rendent mieux aptes à entrer dans une formulation pharmaceutique, par exemple la solubilité, le manque d'hygroscopicité, la compressibilité en vue de la préparation de comprimés par moulage et la compatibilité avec d'autres ingrédients avec lesquels cette substance doit être utilisée à des fins pharma-15 ceutiques.
Les sels sont préparés de façon usuelle en mélangeant la forme basique du composé de formule I avec l'acide choisi, de préférence en mettant en contact leurs solutions réalisées dans un excès de solvant Inerte courant tel que éther, eau, benzène, éthanol, acétate d'éthyle et 20 acétonitrile.
La forme saline peut également se préparer par l'une quelconque des autres méthodes standards décrites en détail dans la littérature dont peut disposer de nombreux spécialistes de l'état de la technique.
Des acides organiques utiles sont par exemple les acides carboxy-25 liques tels que l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide iséthionique, l'acide succinique, l'acide parmoTque, l'acide cyclamique, l'acide pivalique, etc.; les acides minéraux utiles sont des hydracides tels que par exemple HCl, HBr, HI; les acides sulfuriques, les acides phosphorlques, etc.
30 Le composé de formule I selon la présente invention peut se préparer de façon commode par oxydation du BMY 13859. Bien que Ton puisse employer diverses méthodes de préparation oxydatives, on a trouvé qu'il était plus commode, en général, d'effectuer l'oxydation à basses températures avec un mélange d'acides sulfurique et nitrique. Ce procédé de synthèse est décrit 35 ci-dessous sous forme du schéma 1.
·% 4
Schéma 1
Q
5 I
.â H-SO, BMY 13859 froid hno3 Ψ 10 Ö
i5 °'vK3'(ch2,4'OC
i BMY 20366 20 Le composé selon la présente invention est un agent psychotrope qui présente une activité antipsychotique sélective et une faible tendance â produire des effets secondaires potentiels gênants. Ce profil neuropharmacologique a été établi d'après les tests in vivo suivants décrits dans le tableau 1.
25 Tableau 1
Tests in vivo utilisés pour évaluer les composés de formule I
1. Réponse d'évitement conditionnée (CAR); mesure de l'activité d'un médicament tranquillisant déterminé par son effet d'atténuation de la réponse d'évitement au choc électrique des rats conditionnés que l'on 30 a fait jeûner, cf.: Albert, Pharmacologist, 4, 152 (1963); Wu et coli., J. Med. Chem, 12, 876-881 (1969).
2. Inhibition de la stéréotypie induite par l'apomorphine (APO): évaluation du blocage de l'activité dopaminergique chez les rats telle que mesurée par atténuation du symptôme comportemental occasionné par 35 l'agoniste de la dopamine, l'apomorphine. cf.: Janssen et coll.,
Arzneimittel. Forsch., 17, 841 (1966).
5 3. Catalepsie: la catalepsie induite par une drogue chez les rats permet de prévoir les symptômes potentiels extrapyramidaux (EPS) chez l'homme. Cf.: Costal 1 et coll., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974); Berkson, 0. Amer. Statist. Assoc., 48, 565-599 (1953).
5 4. Inhibition de la catalepsie: mesure de l'aptitude d'une drogue à antagoniser la catalepsie induite par un neuroleptique chez le rat. Selon le profil neuropharmacologique établi par ces tests, le composé de formule I selon la présente invention présente une activité potentielle antipsychotique prometteuse à cause de sa puissante activité δ la fois dans 10 les tests CAR et dans les tests de stéréotypie APO. En outre, on a trouvé que le composé selon la présente invention était inapte (par voie orale EDgQ > 30 mg/kg) â induire la catalepsie. Les résultats obtenus dans cette série de tests in vivo du composé de formule I sont semblables à ceux obtenus avec le BMY 13859.
15 On peut prévoir les différences dans les profils neuropharmacologi ques de ces deux agents d'après le test de liaison à un récepteur in vitro. Quelques résultats comparatifs du test sont donnés dans le tableau 2.
Tableau 2
Liaison de récepteur in vitro 20 ---
Site de fixation Effet prévu IC50 ^
avec un récepteur corrélatif BMY 13859 Composé I
Dopaminergique Efficacité antipsychotique 10 >1000 25 (Dg) Effets EPS nocifs Sérotoninergique Manque d'effets EPS (?) 1 300 (s2) α-adrénergique Hypotension posturale 50 330 (otj) palpitations 30 Muscarinique Bouche sèche, constipation »1000 »1000
Comme on peut le voir d'après les types de fixation du tableau 2, le composé I offrirait un avantage en ce qui concerne la tendance â donner des effets secondaires nocifs par rapport à l'agent BMY 13859.
35 On a trouvé de façon intéressante que, lorsque l'on administrait le BMY 13859 soit â des rats, soit à des humains, il se formait un composé qui est élué en même temps que le composé I (chromatographie liquide à haute pression). On dispose actuellement d'une information insuffisante pour 6 confirmer que le composé I est un métabolite du BMY 13859. On confirme cependant qu'un BMY 13859 authentique se forme chez les rats après administration du composé I. Il apparaît donc vraisemblable qu'un certain équilibre chimique entre le BMY 13859 et le composé I s'établit chez un mammi-5 fère à la suite de l'administration de l'un ou l'autre agent. Ces conversions réciproques ont déjà été indiquées comme par exemple dans le cas du sullndac ci-dessus.
Néanmoins, les deux agents, le BMY 13859 et le composé I pourraient présenter des profils pharmacologiques in vivo différents dus plutôt à des 10 effets différents des pharmacocinétiques de distribution, du métabolisme et de l'absorption par les tissus qu'à une conversion chimique réciproque significative. Il n'apparaît j>as que cette conversion réciproque soit un processus d'équilibre. L'agent qui est administré, que ce soit le BMY 13859 ou le BMY 20366, est l'agent qui prédomine dans le plasma sanguin des rats, 15 où il s'y trouve en concentration nettement supérieure à celle de l'autre agent (interconverti) 30 minutes après l'administration. A cet égard, le composé I représente un agent antipsychotique dont le profil neuropharmacologique est meilleur que celui du BMY 13859.
Un composé sélectionné, le dioxyde (II) qu'on suppose représenter un 20 autre métabolite, a été synthétisé et testé mais on a trouvé qu'il ne possédait aucune activité antipsychotique.
o_ !s
II
30 En résumé, le composé 1 présente des propriétés psychotropes qui conviennent particulièrement à son utilisation comme agent antipsychotique (neuroleptique). Ainsi, un autre aspect de la présente invention concerne donc un procédé d'amélioration d'un état psychotique chez un mammifère qui a besoin de ce traitement consistant en une administration systémique à ce 35 mammifère d'une dose efficace du composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
7
On considère que le mode d'administration et la posologie du composé I doivent être établis de la même façon que pour le composé de référence, la chlorpromazine, cf.: AMA Drug Evaluation, 4ème Edition (1980), pages 175-176. Bien que les doses et la posologie doivent être soigneusement ajustés 5 dans chaque cas, en utilisant l'expérience professionnelle et en considérant l'âge, le poids et l'état du patient, la voie d'administration, la nature et la gravité de la maladie, la dose journalière est généralement comprise entre environ 0,05 et environ 10 mg/kg, de préférence entre 0,1 et 2 mg/kg lorsqu'on l'administre par voie parentérale, et entre environ 1 et 10 50 mg/kg (de préférence 2 et 30 mg/kg) lorsqu'on l'administre par voie orale. Dans quelques cas, on peut obtenir un effet thérapeutique suffisant â des doses plus faibles tandis que dans d'autres cas, des doses plus importantes seront nécessaires. Le terme "administration systémique" tel qu'utilisé ici, se rapporte à des voies orale, rectale et parentérale, 15 c'est-à-dire intramusculaire, intraveineuse et sous-cutanée. On trouve généralement que lorsque l'on administre un composé selon la présente invention par voie orale, qui est la voie préférée, une quantité plus importante d'agent actif est nécessaire pour produire le même effet qu'une quantité plus faible administrée par voie parentérale. En accord avec une 20 bonne pratique clinique, on préfère administrer les composés selon la présente invention S une concentration qui produise des effets antipsychotiques (neuroleptiques) efficaces sans causer d'effets nocifs ou autres.
Thérapeutiquement, le composé I doit généralement être administré sous la forme d'une composition pharmaceutique constituée d'une quantité 25 antipsychotique efficace du composé de formule I sous une forme pharmaceutique purifiée ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques destinées à ce traitement contiennent une quantité majeure ou mineure, par exemple de 95 à 0,5¾ du composé selon la présente 30 invention, en combinaison avec un support pharmaceutique, le support comprenant un ou plusieurs diluants solides, semi-solides ou liquides et un adjuvant de formulation qui doivent petre non toxiques, inertes et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions pharmaceutiques existent de préférence sous la forme de dosage unitaire c'est-â-dire d'unités physi-35 quement discrètes contenant une quantité prédéterminée de médicament correspondant â une fraction ou à un multiple de la dose qui est calculée pour produire l'effet thérapeutique recherché. Les unités de dosage peuvent % 8 contenir d'une à quatre, ou plus de quatre doses uniques, ou encore une demie, un quart ou moins d'une dose unique. Une dose unique contient de préférence une quantité suffisante pour produire l'effet thérapeutique recherché par administration en une application d'une ou de plusieurs doses 5 unitaires correspondant à la posologie prédéterminée, habituellement la totalité, la moitié, le tiers ou le quart de la dose journalière administrée en une fois, deux fois, trois fois ou quatre fois par jour. D'autres agents thérapeutiques peuvent également être présents. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent d'environ 1 à 500 mg d'ingrédients actifs 10 par dose unitaire sont celles que l'on préfère et on les prépare de façon classique sous la forme de dragées, comprimés, capsules, poudres, suspensions huileuses ou aqueuses, sirops, élixirs et solutions aqueuses. Les compositions orales que l'on préfère se trouvent sous la forme de comprimés ou de cachets et peuvent contenir des excipients classiques, par exemple 15 des agents liants (sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adraganthe ou polyvlnylpyrrolidone), des charges (par exemple lactose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylène glycol ou silice), des agents de désagrégation (par exemple amidon) et des agents mouillants (par 20 exemple laurylsulfate de sodium). Des solutions ou suspensions du composé I et de véhicules pharmaceutiques classiques sont employées pour les compositions parentérales, par exemple des solutions aqueuses pour injection intraveineuse ou des suspensions dans l'huile pour injection intramusculaire. Ces compositions présentant la limpidité, la stabilité, la forme 25 souhaitée pour utilisation parentérale s'obtiennent par dissolution de 0,1¾ â 10¾ en poids du composé de formule I dans l'eau ou dans un véhicule constitué d'un alcool aliphatique polyvalent tel que glycérine, propylène glycol et des polyéthylène glycols ou leurs mélanges. Les polyéthylène glycols sont constitués d'un mélange de polyéthylène glycols non volatils 30 habituellement liquides qui sont solubles à la fois dans l'eau et les liquides minéraux et qui ont des poids moléculaires d'environ 200 à 1500.
L'exemple suivant est donné seulement à titre illustratif et il ne doit pas être interprêté comme limitant la portée ou l'étendue de l'invention. Il est entendu que toutes les températures sont données en °C à moins 35 que cela ne soit spécifié autrement. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) correspondent aux déplacements 9 chimiques (δ) exprimés en parties par million (ppm), le tétraméthylsilane (TMS) servant de standard de référence. Les surfaces relatives indiquées pour les divers déplacements du spectre de résonance magnétique du proton (PMR) correspondent au nombre d'atomes d'hydrogène appartenant à un type 5 particulier de fonction dans la molécule. La figure de couplage est indiquée selon sa multiplicité par singulet large (s), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet de doublet (dd), triplet (t) ou quartet (q). Les abréviations employées sont DMSO-dg (dimëthylsulfoxyde perdeutërié), CDC12 (chloroforme deutérié) et par ailleurs, elles sont classiques. Les 10 données spectrales infrarouges (IR) ne comprennent que les longueurs d'ondes d'absorption (en cm“*) présentant une valeur d'identification pour un groupe fonctionnel. Les déterminations (IR) s'effectuent en utilisant comme diluant le bromure de potassium (KBr).
EXEMPLE 1 15 8-{4-[4-(1-oxo-l,2-benzlsothiazol-3-yl)1-pipërazi nyl]-butyl}-8-azaspi ro-(4,5)décane-7,9-dione (BMY 20366)
Le BMY 13859 (sous sa forme de chlorhydrate) peut se préparer selon la méthode de synthèse indiquée dans les brevets de Temple et coll., cités ci-dessus, incorporés dans leur intégralité à titre de référence.
20 Le BMY 13859 (sous sa forme de chlorhydrate, 12 g, 0,025 mole) est agité â la température ambiante dans 36 ml d'acide sulfurique. Après 2 à 3 heures d'agitation, le chlorhydrate s'est complètement dissous et l'on refroidit brusquement la solution qui en résulte (bain de glace et de sel) à -2°C. On ajoute goutte S goutte un mélange d'acide nitrique dilué (12 ml 25 de HNOg et 12 ml de H20). On règle la vitesse d'addition de façon à ce que la température de réaction reste inférieure â 5°C. Après addition, on agite encore le mélange réactionnel pendant une demi-heure. On traite le mélange réactionnel en le versant sur la glace et en alcalinisant ce mélange acide avec du Na2C03 solide. On extrait le mélange basique (chlorure de méthy-30 lène) et l'on sèche les extraits (MgSO^), on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 11 g de résidu. On dissout le résidu dans l'éthanol chaud (60 ml), on filtre et on laisse refroidir. Après plusieurs jours, le solide qui a lentement précipité est isolé par filtration et on sèche, ce qui donne 6,5 g (rendement 57%) de solide beige, point de fusion: 149-151°C.
35 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: « 10 m et on obtient les valeurs suivantes:
C H N
. calculées .......... 63,13 7,06 12,29 . trouvées ........... 62,77 7,13 12,36 5 RMN (DMSO-dg): 1,49 (12,m); 2,37 (2,m); 2,56 (4,m); 2,65 (4,s); 3,70 (2,t, 7,0 Hz); 3,99 (4,m); 7,75 (2,m); 8,15 (2,m).
IR (KBr): 670, 1070, 1130, 1265, 1360, 1445, 1525, 1670, 1720, 2950.
Claims (2)
- 2. Méthode d'amélioration d'un état psychotique indésirable chez un mammifère consistant en l'administration à ce mammifère d'une quantité antipsychotique efficace de 8-{4-[4-(l-oxo-l,2-benzisothiazol-3-yl)l-pipêrazinyl]-butyl}-8-azaspiro(4,5)dëcane-7,9-dione ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. \ 10 3.- Composition pharmaceutique sous la forme de dosage unitaire convenant à l'administration systémique à un hôte mammifère comprenant un véhicule pharmaceutique et d'environ 1 à 500 mg de 8-{4-[4-(l-oxo-l,2-benzisothiazol-3-yl )l-pipérazinylU-butyl}-8-azaspiro(4,5)dëcane-7,9-dione ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 15 4.- Procédé de préparation d'un composé de formule: O °\ 2o <K>^-0a ou de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, qui consiste à faire réagir un composé de formule: 25 | O v.
- 30 N ) avec un mélange d'acides minéraux à une température inférieure à environ 5°C et, si on le souhaite, à en former le sel pharmaceutiquement acceptable par réaction du produit final basique avec un acide organique ou minéral choisi. 35 5.- Procédé selon la revendication 4, dans lequel le mélange d'acide minéral est constitué d'acide nitrique et d'acide sulfurique.
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