JPH03204878A - 三環式縮合ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規三環式縮合ピリミジン誘
導体差こ関する。

従来の技術 鎮痛、抗炎症、利尿作用等を有するピラゾロ［３゜４−
ｄ］ピリミジン誘導体については特開昭５３−３１６９
４号公報、特開昭６１−５０８２号公報などに、また脳
機能改善作用等を有するピラゾロ［３，４−ｄｌピリミ
ジン誘導体については、特開昭６３−１０７８８号公報
に開示されている。また、３−アミノピラゾロ［３，４
−ｄｌピリミジン環の２位と３位で縮合環を形成した三
環式縮合ピリミジン誘導体も合成されている［ＥＰ公開
３０６１８５号公報］が、１位および３位の少なくとも
一方が水素または置換されていてもよいアラルキル基で
ある三環式縮合ピリミジン誘導体は、これまでに全く知
られていない新規化合物である。

一方、アデノシンは重要な生体構成成分の１つとして、
細胞内外で種々の生理機能の発現・維持・調節に重要な
働きをしている。すなわち、脳機能抑制、血管拡張、心
機能低下、腎血管収縮、血小板凝集阻止、インシュリン
分泌抑制、リンパ球機能阻害およびレニン遊離抑制等は
とんどの臓器および組織において多様な生理作用をあら
れし、これらの作用は、生体内組織の細胞表面に広く分
布しているアデノシン受容体を介して発現している［Ｊ
、　Ｗ、　Ｄａｌｙ、　Ｊ、　１ｊｅｄ、　Ｃｈｅｍ、
、　２５．　１９７（１９８２）、　Ｍ、　Ｗｉｌｌｉ
ａｍｓ等、　Ａｎｎｕ、　Ｒａｐ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、、　　２２．　１（１９８７）、　Ａ、　Ｊ
、　Ｂｒｉｄｇｅｓ等。

Ａｎｎｕ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　２３
．４１（１９８８）］。

そのため、アゾンシンとその受容体の相互作用の異常に
よる生理作用が原因となる疾患は、−殻内に神経内分泌
系、心脈管系および胃腸管系に起こる。この時、アゾン
シンとその受容体の相互作用を阻害するアデノシン拮抗
剤を用いることは、これらの疾患の治療および予防に有
用であると考えられる［　Ｍ、　Ｗｉｌｌｉａｍｓ等、
　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　＆Ｂｅｈａｖｉｏ
ｒ、２９．４３３（１９８８）］。例えば、アデノシン
拮拮抗用を有するテオフィリンは中枢神経系と心筋に対
する刺激、腎臓に対する利尿作用。

および平滑筋とくに気管支平滑筋の弛緩作用等。

種々の薬理作用を有し、広く臨床で用いられている。さ
て、脳組織においては、ヒボキシア時や脳血液循環が障
害された時、高エネルギー化合物のＡＴＰが消費されて
アデノシン濃度が上昇し、アデノシンが神経終末にある
アデノシンレセプター（Ａ１）に作用して細胞内サイク
リックＡＭＰ濃度の減少、に＋の流入促進、またＣａ”
＋の流入抑制をひき起こし、その結果、アセチルコリン
、ノルアドレナリン、ドーパミン、セロトニン等の脳内
神経伝達物質の遊離が抑制され、脳機能と代謝に異常が
生じてくると考えられている［Ｂ、Ｂ。

Ｆｒｅｄｈｏｌｍ等、　Ｔｒｅｎｄｓ　　ｉｎ　　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｓｃｉ、、　９゜１３０（１９８８）］。

発明が解決しようとする課題 本発明は強力なアデノシン拮抗作用にもとづく脳機能改
善作用等によって、脳卒中９頭部外傷もしくは、脳液性
疾患などに起因する痴呆症状を含む精神症状、神経症状
等の治療及び予防に有用である新規三環式ピリミジン誘
導体を提供するものである。

本発明は一般式（Ｉ） ２ ［式中、Ｒ１およびＲ２は一方が水素または置換されて
いてもよいアラルキル基を、他方が水素、置換されてい
てもよいアラルキル基または脂肪族炭化水素基を示し、
Ｒ３は水素、脂肪族炭化水素基またはアシル基を示し、
Ａは置換されていてもよい炭素数２ないし４の二価の炭
化水素鎖を示す］で表わされる化合物およびその塩に関
する。

上記−形成（Ｉ）に関し、Ｒ’またはＲ２で示される置
換されていてもよいアラルキル基としては、炭素数１〜
４程度のアルキレン基（例、メチレン。

エチレン、トリメチレン、テトラメチレンなど）に芳香
族炭化水素基（例、フェニル、す７チルなど）が結合し
たものが挙げられ、該芳香族炭化水素基は１〜３個のた
とえばハロゲン（例、フッ素。

塩素、臭素）、低級（ＣＩ−、）アルキル（例、メチル
。

エチル）、低級（Ｃ１−４）アルコキシ（例、メトキシ
。

エトキシ）、ニトロ、アミノ、Ｎ−低級（ＣＩ−４）ア
ルキルアミノ（例、メチルアミノ）、Ｎ、Ｎ−ジ低級（
ＣＩ−ａ）アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ）。

ヒドロキシ、トリフルオロメチル、カルバモイル。

Ｎ　−低級（ｃ　ｌ−υアルキルカルバモイル（例、Ｎ
−メチルカルバモイル）、Ｎ、Ｎ−ジ低級（ＣＩ−４）
アルキルカルバモイル イル 該置換基の中でもハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、ニトロ、アミノなどが好ましく、さらに好ましく
はハロゲンである。置換位置は特に限定されず、オルト
位，メタ位．バラ位のいずれでもよいが、置換基がハロ
ゲンの場合、メタ位が好ましい。また、Ｒ１またはＲ２
で示される脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素数１
〜８程度のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル
、ｌ−プロピル、ブチル、ｌ−ブチル、ペンチル、ｉ−
ペンチル。

ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど）、炭素数２〜８程
度のアルケニル基（例、ビニール、アリル、１プロペニ
ル、インプロペニル、２−ブテニル、１．３ブタジエニ
ル、２−ペンテニル、１−へキセニル。

１−へブテニル、ｌ−オクテニルなど）などが挙げられ
る。なかでも、炭素数２〜５程度の脂肪族炭化水素基が
好ましく、とりわけ炭素数２〜５程度のアルキル基が好
ましい。

上記−形成（Ｉ）で表わされる化合物の中でも、Ｒ１お
よびＲ２の一方が置換されていてもよいアラルキル基を
示し、他方が置換されていてもよいアラルキル基または
脂肪族炭化水素基を示す化合物が好ましく、Ｒ１が脂肪
族炭化水素基であり、Ｒ２が置換されていてもよいアラ
ルキル基である化合物がさらに好ましい。

Ｒ３で示される脂肪族炭化水素基としては、例えば炭素
数１〜３程度のアルキル基（例、メチル。

エチル、プロピル、ｉ−プロピル）、炭素数２〜３程度
のアルケニル基（例、ビニール、アリル、１−プロペニ
ル、インプロペニル）が挙げられ、なかでも炭素数１〜
３程度のアルキル基が好ましい。

Ｒ３で示されるアシル基としては有機酸由来のものが挙
げられ、例えばアルカノイル基なかでも炭素数７以下の
もの（例、アセチル、トリフルオロアセチル、グロビオ
ニル、ブチリル、バレリル、シクロヘキサンカルボニル
など）、芳香族カルボニル基（例、置換されていてもよ
いベンゾイルなど）、アルコキシカルボニル基なかでも
アルキル部分の炭素数が１〜４程度のもの（ｆｌ、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルなど）、カルバモイル、ホルミルなどが挙げられ
るが、なかでも炭素数７以下のアルカノイル基またはア
ルキル部分の炭素数が１〜４程度のアルコキシカルボニ
ル基が好ましく、とりわけアセチル、プロピオニル、メ
トキシカルボニルが好ましい。

Ａで示される炭素数２〜４の二価の炭化水素鎖としては
、アルキレン（例、エチレン、トリメチレン、テトラメ
チレン）、アルケニレン（例、ビニレン。

プロペニレンなど）などが挙げられる。

該炭化水素鎖は置換基を有していてもよく、置換基とし
ては例えば、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基（
例、置換されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミノ
、脂環式アミノなど）、ニトロ。

ヒドロキシ、炭素数１〜４程度のアルコキシ、炭素数１
〜４程度のアルキルチオなどの置換基を有していてもよ
い脂肪族炭化水素基）なかでも炭素数１〜８程度のアル
キル基（例、メチル、エチル。

プロピル、イングロビル、シクロプロピル、ブチル。

イソブチル、ペンチル、インペンチル、ヘキシル。

イソヘキシル、ヘズチル、オクチルなど）、置換されて
いてもよい芳香族炭化水素基（例、オルト、メタ、バラ
位に１〜２コの置換されていてもよいアミン、ニトロ、
ヒドロキシ、メトキシ、メチル、フェニルなどの置換基
を有していてもよいフェニルなど）、ハロゲン（例、Ｆ
、（１＋、Ｂｒなと）、ニトロ、アミノ、オキソなどが
挙げられ、また隣接する２つの置換基同志が結合して、
環状基（例、炭素数５〜８程度の環状脂肪族炭化水素基
など）を形成していてもよい。

上記したＡで示される置換されていてもよい炭素数２な
いし４の二価の炭化水素鎖としては、炭素数２ないし４
のアルキレン。

よびＲ５はそれぞれ水素、置換されていてもよい脂肪族
炭化水素基、Ｒ換されていてもよい芳香族炭化水素基ま
たはハロゲンを示し、あるいはＲ４とが炭素数５〜８程
度の環状脂肪族炭化水素基を示し、ｎ′はＯ〜２の整数
を示す〕で表わされる優 炭化水素鎖または式　−〇−（ＣＨ，）ｎ〔式中、ｎは
１〜３の整数を示す〕で表わされる炭化水素鎖が好まし
く、なかでもエチレンまたはれ水素、ハロゲン、低級（
ＣＩ−４）アルコキシなどの置換基を有していてもよい
フェニルまたは置換されていてもよいアミノ（例、ジメ
チルアミノ）などの置換基を有していてもよい炭素数１
〜４程度のアルキルを示す］で表わされる基が好ましい
。

上記式（Ｉ）で表わされる化合物［化合物（Ｉ）］の中
でも、Ｒ１が炭素数２〜５の脂肪族炭化水素基（なかで
も炭素数３〜５のアルキル基）、Ｒ２が水素または置換
されていてもよいフェニル−低級（ＣＩ−４）アルキル
基（なかでもハロゲンで置換されていてもよいベンジル
基）、Ｒ３が水素、メチル。

アセチルまたはメトキシカルボニル基（なかでも水素）
、Ａがエチレンまたは フマール酸塩、マレイン酸塩などの有機酸塩などの薬理
学的に許容されうる塩があげられる。

製造法 上記−形成（Ｉ）の化合物はたとえば以下に示すような
方法によって製造することができる。

プロセス（ａ） Ｒ３、 れ水素ｒ　ＣＩ−Ｊの低級アルキル基または置換されて
いてもよい芳香族炭化水素基（なかでも水素、Ｃ８−、
アルキル、またはハロゲン、低級（ＣＩ−４）アルコキ
シなどで置換されていてもよいフェニル）を示す］で表
わされる炭化水素鎖である化合物（Ｉ）がさらに好まし
い。

化合物（Ｉ）の塩としては、酸付加塩たとえば塩酸塩、
臭化水素酸塩、ｉ酸塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸塩
、たとえば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩。

２ ａ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ！およびＲ３は前記と同意義。Ｘ
はハロゲンを示し、ｎは１〜３の整数を示す。］プロセ
ス（ｂ） ２ ｂ ｅ ［式中、ＲＩ　、　Ｒ！　、　Ｒ３およびｎは前記と同
意義。ただし、Ｒ３は水素でない。］ プロセス（ｃ） プロセス（ｅ） Ｒ３、 ２ ｄ ［式中、ＲＩ　、　Ｒ！　、　Ｒ３およびｎは前記と同
意義。Ｒ８は低級アルキル基を示す。１ プロセス（ｄ） ２ Ｉｆ １式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３およびＸは前記と同意義
。］プロセス（ｆ） ２ ｇ Ｒ２Ｒ２ Ｉｃ　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｆ［式中
、Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３は前記と同意義。］［式中
、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｎは前記と同意義。ただし、
Ｒ３は水素でない。］ プロセス（ｇ） ４ プロセス（ｈ） ｖ ｈ ９番 Ｉｋ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩｔＥ式
中、Ｒ”、Ｒ’、Ａは前記と同意義。ただし、Ｒ２は置
換されていてもよいベンジル基ではない、］プロセス（
ｉ） ２ Ｕ式中、Ｒ＋　、　Ｒｘ　、　Ｒｓ　、　Ｒａ　、　Ｒ
ｓおよびＸは前記と同意義。ｎ′は０〜２の整数を示す
。］ ［式中、ＲＩ　、　Ｒ３およびＡは前記と同意義。ただ
し、Ｒ１は置換されていてもよいベンジル基ではない。

プロセス（Ｄ Ｒ３、 ２ に′ Ｉ。

ｐ ［式中Ｒｌ　、　Ｒ２およびＲ３は前記と同意義。Ｒｓ
は９ 低級アルキル基を、または−Ｎく　が脂環式ア９ ミノ基を示す。］ 前記プロセス（ａ）は、塩基存在下閉環反応を行なうも
ので、化合物（■）１モルに対して塩基１〜３モル程度
使用して行なう。塩基としては水素化ナトリウム、ｔ−
ブトキシカリウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウム
等を用い、溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニ
トリル等の極性非プロトン溶媒中で行なう。反応条件は
水冷下〜１００℃程度で０．５〜３０時間程度が好まし
い。

水素化ナトリウムやｔ−ブトキシカリウムのような強い
塩基を使用する場合、化合物（ＩＩ）を溶媒に溶解させ
、水冷下これらの塩基を少量ずつ加えて行なうのが好ま
しい。又水素化ナトリウム等の強い塩基をジメチルホル
ムアミドのような溶媒に懸濁させ、水冷下化合物（ｎ）
の同溶媒の溶液を少量ずつ加える方法でも反応を有利に
行なうことができる。このようにして塩基を添加後、室
温程度に反応温度を上げ、１〜２時間さらに反応させる
ことが好ましい。一方、弱い塩基である炭酸カリウムや
炭酸ナトリウム存在下で反応を行なう場合は、化合物（
ＩＩ）とこれらの塩基をジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ
　Ｆ　）のような溶媒中、５０〜１３０°Ｃ程度で１０
〜３０時間程度加熱反応させるのが好ましい。以上のよ
うにして得られた反応生成物は、反応終了後溶媒を留去
し、得られた反応物を氷水中に加えて生成する結晶を、
含水アルコール類等から再結晶して容易に得ることがで
きる。又場合によってはカラムクロマトグラフィー等の
通常の単離精製法によって容易に得ることができる。

プロセス（ｂ）は、化合物（Ｉｂ）をアルキル化または
アシル化して化合物（Ｉｅ）を得るもので、アルキル化
剤としてはハロゲン化アルキル（例、よう化メチル、よ
う化エチル、よう化プロピル、臭化ベンジル等）、アシ
ル化剤としては酸無水物（例、無水酢酸、無水プロピオ
ン酸、無水酪酸等）や酸ハロゲン化物（例、塩化アセチ
ル、塩化プロピオニル。

塩化ブチリル等）等が挙げられ、またアルコキシカルボ
ニル化する場合には、ハロゲン化炭酸アルキル（例、ク
ロル炭酸メチルエステル、クロル炭酸エチルエステル等
）等が用いられる。これらの試薬は化合物（Ｉ　ｂ）　
１モルに対して１〜５モル程度の過剰量を使用し、適当
な塩基の存在下に反応させる。使用する塩基としては、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、ピ
リジン等があげられ、場合によってはジメチルアミノピ
リジンを触媒量加えて行なう。溶媒としては、ピリジン
。

ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ニトリル、ジオキサン等を用い、氷冷下〜１００°０，
１〜５０時間程度反応させるのが良い。

アルキル化はジメチルホルムアミド中、１〜２モル程度
のハロゲン化アルキルと室温〜５０℃程度で５〜２０時
間程時間窓させるのが好ましい。又アシル化はピリジン
中、１〜３モル程度の酸無水物と５０〜１００℃程度で
５〜２０時間程時間窓させるのが好ましい。又ジメチル
アミノピリジンを触媒量加えて反応を行なうとより有利
にできる場合もある。

アルコキシカルボニル化反応では、ジオキサン等の溶媒
中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、水冷下〜室温
程度でハロゲン化炭酸アルキルを加え、室温〜６０°Ｃ
程度、５〜２０時間程度反応させるのが好ましい。生成
物は反応溶媒を留去した後、得られた残さを氷水に加え
ることにより、又通常の単離精製手段を用いることによ
り容易に結晶として得られる。

プロセス（Ｃ）は、塩基存在下ラクタム環を形成する反
応で、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、塩基１〜３モ
ル程度使用する。塩基としてはナトリウムメトキサイド
およびナトリウムエトキサイド等を用い、溶媒としてメ
タノールやエタノール等のアルコール系溶媒を用いるの
が好ましい。反応条件は水冷下〜５０°Ｃ程度で３０分
〜２時間程度反応させるのが良い。生成物は反応終了後
、溶媒を留去し、得られた残さを水に溶解した後、１〜
２規定程度の塩酸で中和すると結晶として容易に得られ
る。

プロセス（ｄ）は脱水素反応により化合物（Ｉｆ）を得
るもので、通常の溶媒中たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル。

ジオキサン　トルエン、ベンゼン、クロロホルム、塩化
メチレン等の有機溶媒中、５０〜１５０°Ｃ程度で５〜
６０時間程時間熱反応させる。この時、過酸化ベンゾイ
ル、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４〜ベ
ンゾキノン（ＤＤＱ）、二酸化ゼレンや二酸化マンガン
等の存在下、又炭酸カリウムや炭酸ナトリウムの塩基存
在下行なうことが出来るが、とりわけクロロホルム等の
非プロトン溶媒中、酸化剤として過酸化ベンゾイルを１
〜２モル程度用い、加熱還流下５〜１５時間程度反応さ
せるのが好ましい。

プロセス（ｅ）は化合物（Ｉ［ａ）から化合物（Ｉｆ）
を直接得る方法である。この時用いる反応条件はプロセ
ス（ａ）の場合に準じて行なうことができる。

プロセス（ｅ）の場合、用いる塩基としては炭酸カリウ
ムや炭酸ナトリウムがあげられ、ジメチルホルムアミド
やジメチルアセトアミド等の溶媒９行なうのが好ましい
。反応条件としては８０〜１２０°Ｃ程度で２０〜４０
時間程度反応させるのがより好ましい。プロセス（ｄ）
および（ｅ）で得られる生成物は、反応溶媒を留去した
後、水中に加えることにより、又カラムクロマトグラフ
ィー等の通常の単離精製手段を用いることにより容易に
結晶として得ることができる。

プロセス（ｆ）は、化合物（Ｘ　Ｖｌ）を脱水剤存在下
閉環反応に付して化合物（Ｉｇ）を得、所望によりプロ
セス（ｂ）と同様にアシル化またはアルキル化して、化
合物（Ｉｉ）を得るものである。化合物（Ｘ　Ｖｌ）か
ら化合物（Ｉ　ｇ）への反応における脱水剤としては、
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）等あるいは塩化チオニル、
オキシ塩化リン等のクロル化剤などを用いることが出来
る。脱水剤は化合物（Ｘ　Ｖｌ）に対して１〜ｌＯ等量
程度用い、溶媒としては塩化メチレン、クロロホルム、
ベンゼン等を用い、室温〜１００°Ｃ程度で１−１０時
間程度反応させるのがよい。とりわけ、クロロホルムや
塩化メチレンの溶媒中、５〜１０等量程等量塩化チオニ
ルを用いて、１〜５時間程度、加熱還流するのが好まし
い。

プロセス（ｇ）は、化合物（ＸＶ）を酸性または塩基性
条件下で脱水反応を行うことによって目的物（Ｉｈ）を
得、所望により化合物（Ｉｈ）を還元して化合物（Ｉ」
）を得るものである。化合物（ＸＶ）から化合物（Ｉ　
ｈ）への反応における酸としては、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、硫酸等の有機酸および無機酸など、また塩
基としては、トリエチルアミン。

炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、カセイソーダ等を触媒
量から化合物（ＸＶ）に対して２等量程度用い、溶媒と
してはベンゼン、トルエン、キシレン、メチルエチルケ
トン等を用い、室温〜１５０°Ｃ程度で５時間〜３日間
程度反応させる。とりわけベンゼンやトルエン等の溶媒
中、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を用い、加熱還流
下ｌＯ〜２０時間程度反応させるのが好ましい。化合物
（Ｉｈ）から化合物（ＩＪ）への水素添加反応において
は、化合物（Ｉｈ）を通常の溶媒例えばメタノール、エ
タノール。

クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、酢ｍ等の有
機溶媒中、常圧〜５気圧程度の水素気流下適当な触媒を
共存させ、室温〜５０℃程度で、１〜１０時間程度反応
させるのがよい。添加する触媒としては、ラネーニッケ
ル、パラジウム付活性炭。

白金付活性炭、酸化白金またはロジウム触媒等が挙げら
れる。

プロセス（ｆ）および（ｇ）で得られる生成物は、反応
溶媒を留去した後、通常の単離精製手段を用いることに
より容易に結晶として得ることが出来る。

プロセス（ｈ）は、化合物（Ｉｋ）を脱ベンジル化して
化合物（１１）を得るものである。又プロセス（１）は
化合物（Ｉ　ｍ）を脱ベンジル化して化合物（Ｉｎ）を
得るものである。

プロセス（ｊ）は、化合物（Ｉｆ）をマンニッヒ反応に
よってアミノメチル化することにより化合物（Ｉ　ｏ）
および（Ｉ　ｐ）を得るものである。

化合物（Ｉｆ）１モルに対してパラホルムアルデヒド２
〜５モル程度、およびアミン２〜５モル程度使用して行
なう。使用するアミンとしては、アンモニア、−級アミ
ンおよび二級アミンなどを用いるが、通常２級アミン（
例、ジメチルアミン。

モルホリンなと）を用いる。この時、アミン類は塩（例
、塩酸塩、酢酸塩など）として用いることも出来る。使
用する溶媒としては酢酸、アルコール類（例、メタノー
ル、エタノールなど）などのプロトン溶媒を用いるが、
これらの混合溶媒を用いることも出来る。反応条件は用
いるアミンや溶媒によっても異なるが室温〜１００°Ｃ
程度で１〜ｌＯ時間程度反応させる。好ましくは、酢酸
を溶媒とし、ジメチルアミンの水溶液、バラホルムアル
デヒド存在下５０〜８０°Ｃ程度で１〜３時間程度反応
させる。化合物（Ｉｆ）を用いた時は、６位および７位
置換体（ＩｏおよびＩｐ）の混合物として得られる。こ
れらは通常の分離手段（再結晶またはシリカゲルカラム
クロマトグラフィー）によって容易にそれぞれを結晶と
して得ることが出来る。

これら化合物の中、原料化合物（Ｉｆ）、（ＩＩＩ）、
（Ｘ　Ｖ）、（ＸＶＩ）は新規な化合物であり、次のよ
うな方法で合成することができる。Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ
、＋　９５　＋１５９７（１９６２）およびＡｎｎ、　
Ｃｈｅｍ、、　　６９１　。

１４２（１，９６６）に記載された方法に準じて合成し
た化合物（ＩＶ）、（ＸＩ）を出発原料としてＣｈｅｍ
。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　　２７．１３２８（１９
７８）およびＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、
　２７．１９６５（１９７８）また特開昭５３−３１６
９４号公報および６１５０８２号公報等に記載の方法に
従って、すなわちプロセス（ｋ）、（１）、（ｍ）およ
び（ｎ）に示した４つの方法によって得られる３−アミ
ノ誘導体（ＩＩ）をプロセス（ｏ）に示したように種々
のアルキルシバライｌ’（Ｌｌ−ブロモ−２１０口エタ
ン、１−ブロモ−３−クロログミパン、１−ブロモー４
−クロロブタン等）とジメチルホルムアミド等の非プロ
トン溶媒中、炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等の存在下
、５０〜１２０℃で１０〜２０時間程度反応させて、原
料化合物（ｎ）を得ることができる。一方、原料化合物
（ｍ）は、プロセス（ｐ）ｊこ示したように化合物（ｆ
ｆ）を種々のハロゲノ脂肪酸アルキルエステル（例、ブ
ロモ酢酸メチルエステル。

ブロモ酢酸エチルエステル等）と炭酸カリウムや炭酸ナ
トリウム存在下、ジメチルホルムアミド等の非プロトン
溶媒中、室温〜８０°Ｃ程度、１〜５時間程度反応させ
て得ることかでさる。

原料化合物（Ｘ　Ｖｌ）は、プロセス（１）に示した方
法によって合成した化合物（■ｂ）をプロセス（「）に
示しｊ；ようにアルカリ加水分解することによって得ら
れる。

又、原料化合物（ＸＶ）は、前述した３−アミノ誘導体
（ｆｆ）をプロセス（ｑ）に示した様に種々のハロケト
ン（例、ブロモアセトン、クロロアセトン。

３−クロロ−２−ブタノン、塩化フェナシル、臭化フェ
ナシル、２−クロロシクロヘキサノンおよびｌ−クロロ
ヘキサン−２−オン等）と、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、反応促進剤と
してよう化カリウムを存在させ、室温〜５０℃程度で１
〜４日間程度反応させて、原料化合物（Ｘ　Ｖ）を得る
ものである。

（以　下　余　白） プロセス（ｋ） プロセス（１） ■ ■ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ２およびＸは前記と同意義。］［
式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義。Ｒ＠は低級アル
キル基、アシル基（アセチル、ベンゾイル等）または式
　−ＣＣＨ２）ｎＣＯＯＲ’　（式中、ｎは前記と同意
義。Ｒ１は低級アルキル基を示す。）で表される基を示
す。］ プロセス（ｍ） ［式中、Ｒ’、Ｒ”およびＲｓは前記と同意義。ただし
、Ｒｓは水素でない。］ プロセス（ｏ） プロセス（ｎ） ■ ■ ［式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ’、Ｘおよびｎは前記と同意義
。

］プロセス（ｐ） ＩＶ ｆａ 〔式中、Ｒ１、Ｒ＊は前記と同意義。但しＲ１＝　Ｒ＠
である。〕 ■ ■ ［式中、Ｒｌ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ＠およびｎは前記と
同意義。］プロセス（ｑ） ■ ｖ ｒ式中、ＲＩ　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎ′
は前記と同意義。Ｊ プロセス（「） ■ｂ ＶＩ ［式中、ＲＩ　、　Ｒ２、Ｒ７およびｎは前記と同意義
。１作用 本発明の化合物（１）はラット大脳皮質由来のアデノシ
ン受容体において強力な拮抗作用を有し、脳内の各種神
経伝達物質の遊離促進、脳内濃度の上昇を惹起し、脳機
能・代謝の賦活化を行なうものである。すなわち、哺乳
動物に対してその脳機能・代謝賦活作用にもとづき、脳
卒中９頭部外傷もしくは脳液性疾患（アルツハイマー病
など）に起因する癲呆症状を含む精神症状、神経症状な
どの治療および予防に有用であり、例えば健忘症、記銘
力障害、失見当識、感情失禁、自発性・意欲低下９行動
異常の予防と治療に使用することが出来る。また、化合
物（Ｉ）は低毒性［ＬＤ５０（経口）：　１０００ｍｇ
／ｋｇ体重以上（マウス）］であり、化合物（Ｉ）をか
かる医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬
理学的に許容されうる担体。

賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒９錠剤、カプセル
剤、注射剤、坐剤、軟膏剤などの医薬組成物の剤型で経
口的または非経口的にヒトを含む哺乳動物に安全に投与
することができる。

また医薬組成物に使用されるものとしては、例えば白糖
、乳糖、ブドウ糖、でん粉、マンニット。

ソルビット、微結晶セルロース、タルク、シクロデキス
トリン等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース。

カルボキシメチルセルロース、プルラン、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン。

アラビヤゴム、ポリエチレングリコール、白糖。

でん粉等の結合剤、でん粉、カルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、低置
換度ヒドロキシプ口ビルセルロース等の崩壊剤、タルク
、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキンプ
ロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース　ヒドロキンプロピルメチルセルロ
ースフタレート、オイドラギット　［ローム社製（西ド
イツ）：メタアクリル酸・アクリル酸共重合物１および
酸化チタン、ベンガラ等の色素、安息香酸ナトリウム、
亜硫酸水素ナトリウム等の保存剤、メチルセルロース、
ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤、ポリソルベー
ト８０．エマルゲル４０８゜エマゾール３１０等の分散
剤、水等の溶剤、カカオ脂、ポリエチレングリコール、
ライテップゾール、白色ワセリン等の基剤等が挙げられ
、これらは製剤の種類に応して適宜選択される。

投与量は対象疾患、症状、投与対象、投与方法などによ
っても異なるが、例えば脳卒中９頭部外傷もしくは脳震
性疾患に起因する痴呆症状を含む精神症状、神経症状を
呈するヒト成人患者に経口投与する場合、通常１回量と
して、１〜５０ｍｇ／ｋｇ（体重）程度、１日１〜３回
程度投与するのが好ましく、１〜２０　ｍｇ／ｋｇ（体
重）程度、１日１〜３回程度投与するのがさらに好まし
い。

衷藁男 以下に参考例、実施例、製剤例および実験例を示して本
発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるべきものではない。

本明細書において用いる略号の例を以下に挙げる。

Ｍｅ：　メチル　　　　　Ｈｅｘ：ヘキンルＥｔ：エチ
ル　　　　　Ｈｅｐ：ヘプチルＰｒ：プロピル　　　　
Ａ　ＩＩ：アリルＢｕニブチル　　　　　ＡＣ：　　ア
セチルＰｅｎ：ペンチル　　　Ｐｈ：　　フェニルＳニ
ー重線　　ｄ：二重線　　Ｌ：三重線ｍ：多重線　　ｂ
ｒｓ：輻が広い一重線参考例１ ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１ベンジル
−３−プロピルピリミジン−２，４（ＩＨ。

３Ｈ）−ジオン チオシアン酸カリウム（２０ｇ）をジオキサン（３００
ｄ）に懸濁し、これにアセチルクロリド（ｌ１ｇ）を加
え室温で５時間撹拌放置した。反応液中の不溶物をろ去
し、得られたろ液を室温で撹拌しながら、ｌ−ベンジル
−６−ヒドラジノ−３プロピル−ピリミジン−２，４（
Ｌ　Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１８，２ｇ）を少量ずつ加え
た。室温で１時間撹拌放置したのち、濃縮乾固し得られ
た残さにイソプロピルエーテルを加えると結晶（２４ｇ
。

９６％）が得られた。

融点　１８４−１８５°Ｃ 元素分析値　Ｃｌ７１”１２□Ｎ　ｓ　Ｏ３ＳとしてＣ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５４．３ｇ　　、　　５．６４　　；　　
１８．６５実測値：　　５４．２１　　、　５．８７　
　；　　１８．５９以下同様にして、下記の化合物（参
考例２〜５）を合成した。

参考例２ ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１（４−ク
ロロベンジル）−３−プロピルピリミジン−２，４（Ｉ
　Ｈ，３Ｈ）−ジオン ｍｐ１９５−１９６°Ｃ 参考例３ ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１Ｃ３−ク
ロロベンジル）−３−プロピルピリミジン２．４（Ｉ　
Ｈ，３Ｈ）−ジオン ｍｐ　　１８９−１９０°Ｃ 参考例４ ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１（２−ク
ロロベンジル）−３−プロピルピリミジン−２，４（Ｉ
　Ｈ，３Ｈ）−ジオン ｍｐ　　１２６−１２７°Ｃ 参考例５ ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−３−ベンジ
ル−１−ブチルピリミジン−２，４（ｌ　Ｈ。

３Ｈ）−ジオン　ｍｐ　　１２４−１２５°Ｃ参考例６ ３−アセチルアミノ−８−ベンジル−６−７’口ビル−
ＩＨ−ピリミド［４，５−ｅｌ　［１，３，４］チアジ
アジン−５，７（′６Ｈ，８Ｈ）−ジオンＮ−クロロサ
クシエイミド（３ｇ）のクロロホルム懸濁液（５０ｄ）
に、６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１−ベ
ンジル−３−プロピルピリミジン−２，４（ｌ　Ｈ，３
Ｈ）−ジオン（７ｇ）を少量ずつ加えた。室温でさらに
３時間撹拌放置した後、ヘキサン（２００ｄ）を加え冷
却放置して得られる結晶をろ取、水洗して黄褐色結晶（
９，３ｇ）を得／こ。

融点　１３５−１４０℃ これ以上精製しないで次の反応に用いた。同様にして、
以下の化合物（参考例７〜１０）を合成した。

参考例７ ３−アセチルアミノ−８−（４−クロロベンジル）−６
−ブロビルーＩＨ−ピリミド［４，５−ｅｌ　　［１，
３，４］　チアジアジン−５，７（６Ｈ，８Ｈ）ジオン
　ｍｐ　　１３７　１３９°Ｃ 参考例８ ３−アセチルアミノ−８−（３−クロロベンジル）−６
−ブロビルーＩＨ−ピリミド［４，５−ｅｌ　　［１，
３，４］　チアジアジン−５，７（６Ｈ，８Ｈ）ジオン
　ｍｐ　　１３５−１４０°Ｃ 参考例９ ３−アセチルアミノ−８−（２−クロロベンジル）−６
−グロビルーｌＨ−ピリミド［４、５−ｅｌ　　［１，
３，４１チアジアジン−５，７（６Ｈ，８Ｈ）ジオン　
ｍｐ　　ｌ　３５−１３６°Ｃ参考例１０ ３−アセチルアミノ−６−ベンジル−８−ブチル−ＩＨ
−ピリミド［４，５−ｅｌ　　［１，３，４］チアジア
ジン−５，７（６Ｈ，８Ｈ）−ジオンｍｐ　　ｌ　３６
−１３７°Ｃ 参考例１１ ３−アセチルアミノ−７−ベンジル−５−プロピルピラ
ゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ。

７Ｈ）−ジオン ３−アセチルアミノ−８−ベンジル−６−プロピルピリ
ミド［４，５−ｅｌ　［１，３，４］チアジアジン−５
，７（６Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４，０ｇ）をジオキサン
（５０ｄ）中、１時間還流加熱する。反応液を濃縮乾固
し、得られた襞さをメタノールに溶解させ、不溶のイオ
ウをろ去し、ろ液に少量の水を加えて冷却放置すると無
色結晶（３，４ｇ）が得られた。

融点　１０８−１１０°Ｃ 元素分析値　Ｃｒ　ｔ　Ｈ＋　＊　Ｎ　ｓ　Ｏｉとして
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値＋　　５９．８１　　；　　５．６１　　；　　
２０．５２実測値：　　５９．７３　　；　　５．６８
　　；　　２０．５９参考例１１と同様にして以下の化
合物を合成した。

参考例１２ ３−アセチルアミノ−７−（ｍ−クロロベンジル）−５
−プロピルピラゾロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジン−４
，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン ｍｐ　　２０４−２０５℃ 参考例ｌ３ ３−アセチルアミノ−７−ベンジル−５−７’口ピルピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ。

７Ｈ）−ジオン ６−（４−アセチルチオセミカルバジド）−１＝ベンジ
ル−３−プロピルピリミジン−２，４（Ｌ　Ｈ。

３Ｈ）−ジオン（３，０ｇ）をジメチルホルムアミド（
５０ｉｄ）中、１００〜１１０℃で６０時間加熱した。

反応液を濃縮して得られる残さに９０％メタノールを加
えて溶解させ、冷却放置して得られる淡褐色結晶をエタ
ノールから再結晶すると無色結晶が得られた。

融点　１０８−１１０°Ｃ 元素分析値　Ｃ＋　ｔ　Ｈｒ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ　トＬ
　テＣ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５９．８１　　；　　５．６１　　；　　
２０．５２実測値：　　５９．６４　　、　５．７５　
　；　　２０．４４参考例１４ ３−アミノ−７−ベンジル−５−プロピルピラゾロ［３
，４−ｄｌ　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）ジオン ３−アセチルアミノ−７−ベンジル−５−プロピルピラ
ゾロ　［３，４−ｄｌ　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，
７Ｈ）−ジオン（１８ｇ）を、カセイソーダ（６ｇ）を
溶解させた８０％エタノール（２００ｍ）中、５時間加
熱還流させた。反応液を濃縮して得られる結晶を水に懸
濁させ：　６Ｎ−ＨＣｌ２を加えて弱酸性とすると無色
結晶（１１ｇ、７０％）が得られｔこ。

融点　２１４〜２１５℃ 元素分析値　Ｃｌ１ｌＨ１７ＮＳ○２としてＣ（％）　
　　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：　　６０．１９　　、　５．７２　　；　　２
３．４０実測値＋　　６０．３５　　；　　５．６５　
　；　　２３．２４同様にして以下の化合物（参考例１
５〜１８）を合成した。

参考例１５ ３−アミノ−７−（４−クロロベンジル）−５＝プロピ
ルピラゾロ［３，４−ｄＪ　　ピリミジン−４゜６（５
Ｈ，７Ｈ）−ジオン　ｍｐ　　２０８−２１０°Ｃ参考
例１６ ３−アミノ−７−（３−クロロベンジル）−５プロピル
ピラゾロ［３，４−ｄＪ　　ピリミジン−４゜６（５Ｈ
，７Ｈ）−ジオン　ｍｐ　　ｌ　４１−１４２℃参考例
１７ ３−アミノ−７−（２−クロロベンジル）−５−プロピ
ルピラゾロ［３，４−ｄＪ　ピリミジン−４゜６（５Ｈ
，７Ｈ）−ジオン　ｒｎｐ　　２６３　２６５℃参考例
１８ ３−アミノ−５−ベンジル−７−ブチルピラゾロ［３，
ｉｄ］　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
　ｍｐ　　ｌ　９７−１９８°Ｃ参考例１９ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（２−クロロエチル）
−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄＪ　ピリ
ミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン３−アミノ−７
−ベンジル−５−プロピルピラゾロ［３，４−ｄＪ　ピ
リミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）ジオン（ｌ１ｇ）、ｌ
−ブロモ−２−クロロエタン（８，０ｇ）および炭酸カ
リウム（７，０ｇ）をＤＭＦ（１２０ｄ）中、５０〜６
０℃で１２時間撹拌させた。反応混合物を濃縮乾固した
後、得られた残さをクロロホルム／水で抽出した。クロ
ロホルム層を水洗、乾燥、濃縮して得られる褐色シラツ
ブを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル１０
０ｇ、クロロホルム）で精製し、得られるシラツブをイ
ソプロピルエーテルから結晶化させると無色針状晶（８
，０ｇ、６０％）が得られた。

融点　１２６−１２８°Ｃ 元素分析値　ＣｌｙＨｚｏＮ５０．ＣＱとしてＣ（％）
　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５６．４３　　、　５．５７　　；　　１
９．３６実測値：　　５６．６１　　；　　５．４９　
　；　　１９．１８参考例Ｉ９と同様にして、以下の化
合物（参考例２０〜２５）を合成した。

参考例２０ ３−アミノ−７−（４−クロロベンジル）−２−（２−
クロロエチル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾＩニア［
３，４−ｄｌ　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７）（）
ジオン　ｍｐ　　ｌ　６１−１６３°Ｃ参考例２１ ３−アミノ−７−（３−クロロベンジル）−２−（２−
クロロエチル）−５−７’口ピル−２Ｈ−ピラゾロ［３
，４−ｄＪ　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）ジオ
ン　ｍｐ　　１２８−１３０°Ｃ 参考例２２ ３−アミノ−７−（２−クロロベンジル）−２（２−ク
ロロエチル）−５−７’口ピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，
４−ｄＪ　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）ジオン　
ｍｐ　　１６２　１６５°Ｃ 参考例２３ ３−アミノ−５−ベンジル−７−ブチル−２（２−クロ
ロエチル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ〕ピリミジン
−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンｍｐ　　１７２−１７
３°Ｃ 参考例２４ ３−アミノ−２−（２−クロロエチル）　−７−−ｙ１
不チルー５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３゜４−ｄＪ
　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンｍｐ　
　２７６−２７７℃ 参考例２５ ３−アミノ−２−（２−クロロエチル）−７−（３−フ
ェニルプロピル）−５−プロピル−２Ｈピラゾロ［３，
４−ｄＪ　　ピリミジン−４，６（５Ｈ。

７Ｈ）−ジオン ｍｐ　　２１９−２２０℃ 参考例２６ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（ヘキサン２−オン−
１−イル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ　［３，４
−ｄｌ　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン ３−アミノ−７−ベンジル−５−プロピルピラゾロ［３
，４−ｄｌ　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジ
オン（Ｉｇ）、ｌ−クロロ−２−ヘキサノン（２ｇ）お
よび炭酸カリウム（２ｇ）をアセトニトリル（５０ｄ）
中、室温で４日間撹拌放置した。不溶物をろ去した後、
ろ液を濃縮して得られる残渣を水洗２次いでヘキサンで
洗って淡褐色粉末（１，３ｇ。

９８％）を得た。これ以上精製せず次の反応に用いＩこ
。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ　　ＣＱｓ）　δ　：　　０．７５−
１．０５（６Ｈ，ｍ）、　　　１゜０５−２．２０（６
Ｈ，ｍ）、　　２．４３（２Ｈ，ｔ）、　　　３．８５
（２Ｈ，ｔ）、　　　４．６５（２Ｈ，ｓ）、　５．０
５（２Ｈ，ｓ）、　５．１０（２８，ｓ）、　７．２０
−７．５０（５Ｈ，ｍ） 参考例２７ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（３−メトキシフェナ
シル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ
　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン ３−アミノ−７−ベンジル−５−プロピルピラゾロ［３
，４−ｄｌ　ピリミジン（１，０ｇ）、ｐ−メトキシフ
ェナシルプロミド（２ｇ）および炭酸カリウム（Ｉｇ）
をアセトニトリル（５０ｄ）中、室温で３〜４日撹拌放
置した。反応液中の析出した生成物をろ取し、水洗して
、無色結晶（１，１６ｇ、７８％）を得た。

融点　１８４−１８５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　０．９０（３Ｈ，ｔ）
、　１．３５−１゜９０（２Ｈ，ｍ）、　３．８０（２
Ｈ，ｔ）、　３．８１（３Ｈ，ｓ）、　５．０５（２Ｈ
。

ｓ）、　５．１７（２Ｈ，ｓ）、　５．２７（２Ｈ，ｓ
）、　７．０５−７．６５（９Ｈ，ｍ）参考例２７と同
様にして、以下の化合物（参考例２８〜３２）を合成し
た。

参考例２８ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（２−メトキシフェナ
シル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ
　ピリミジン−４，５（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ｍｐ１
７３−１７’４℃）を収率１００％で得た。

参考例２９ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（４−メトキン７エナ
ンル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ
　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ｍｐ２
０５−２０６℃）を収率８９％で得た。

参考例３０ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（４−クロロ７エナシ
ル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ　
ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを収率６９
％で得た。

参考例３１ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（３−クロロ７エナシ
ル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ　
ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを収率６１
％で得た。

参考例３２ ３−アミノ−７−ベンジル−２−（４−ブトキシフェナ
シル）−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ
　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（ｍｐ１
４ｇ−１４９℃）を収率５６％で得た。

実施例１ １−ベンジル−３−プロピル−１，２，３，４，６゜７
−ヘキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、　Ｉ　’：５
、ｌ］　ピラゾロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジン−２，
４−ジオン ３−アミノ−７−ベンジル−２−（２−クロロエチル）
−５−プロピル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄｌ　ピリミ
ジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（４゜９ｇ）をＤ
ＭＦ（３０１１１１２）に溶解させ、水冷下撹拌しなが
ら水素化ナトリウム（６０％油性、０．８ｇ）を少量ず
つ加えた。室温で１７時間撹拌放置した後、減圧濃縮し
た。得られた残渣に水を加え析出した結晶をろ取、水洗
、乾燥した後、ＤＭＦ−酢酸エチル−塩化メチレンから
再結晶して、無色結晶（２，５ｇ、５７％）を得た。

融点　２１５−２１６℃ 元素分析値　Ｃｒ　ｔ　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　ｓ○２としてＣ
（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６２．７６　　；’５．８９　　、　２１
．５２実測値：　　６２．５９　　；　　５．８７　　
、　２１４２ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ　：　０．９
０（３Ｈ，ｔ）、１．４０１．８５（２Ｈ，ｍ）、３．
８７（２Ｈ，ｔ）、４．０５（４Ｈ，ｓ）、５．０７（
２Ｈ，ｓ）　　、６．７３（ＩＨ，ｓ）、７．２０−７
．５５（５Ｈ，ｍ）。

実施例１と同様にして、以下の化合物を合成した。

（以下余白） 実施例８ １−ベンジル−３−プロピル−１，２，３，４テトラヒ
ドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、１’：５．１］　ピラゾ
ロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジン−２，４−ジオン ｌ−ベンジル−３−プロピル−１，２，３，４，６゜７
−へキサヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、１’：５．１
］　ピラゾロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジン−２，４−
ジオン（４，５ｇ）および過酸化ベンゾイル（５，０ｇ
）をクロロホルム（１００ｗｊｌ）に溶解させた後、１
８時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固して得られる残
さをクロロホルムに溶解して、炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で洗浄した。溶液を乾燥後、濃縮乾固して得られ
る残さを、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。

得られた結晶を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して
無色結晶（２，３ｇ、５２％）を得た。

融点　２９０−２９２℃ 元素分析値　ＣＩｙ　ＨＩｒ　Ｎ　ｓ　ＯｚとしてＣ（
％）　　　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：　　６３．１５　　；　　５．３０　　、　２
１．６６実測値：　　６３．３８　　；　　５．１９　
　；　　２１．５０’Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ
：　０．９１（３Ｈ，ｔ）、　１．４５−１．９０（２
Ｈ，ｍ）、３．９３（２Ｈ，ｔ）、５．２０（２Ｈ，ｓ
）、６．９３（ＩＨ。

ｓ）、７．２０−７．６０（６Ｈ，ｍ）、　１２．４５
（ＩＨ，ｓ）実施例８と同様にして、以下の化合物を合
成した。

（以　下　余　白） 実施例１５ １−ベンジル−３−プロピル−６−７エニルー１．２，
３．４−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、１　’
：　５．１１　ピラゾロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−
２，４−ジオン ３−アミノ−７−ベンジル−５−プロピルビ９１口　［
３，４−ｄｌ　　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）ジ
オン（２，０ｇ）をアセトニトリル（１５０ｔ１２）：
懸濁し、室温で撹拌しながら塩化フェナシル４．４ｇ）
、に２ＣＯｓＣ２−５ｇ）オヨＣ／”、Ｊ：　ウ化’＋
　！Ｊ　ウ−（１，４ｇ）を加え、室温で３日間撹拌放
置した。

〒出した結晶をろ取し、充分水洗した。ろ液を濃１して
得られるシラツブをイソプロピルエーテル−加えて結晶
化させた。両方の結晶を合わせてトーエン（２００ｎ）
に溶解させ、ｐ−トルエンスル・ン酸（０，１ｇ）を加
えて３時間加熱還流した。

呵応液を濃縮乾固しイソプロピルエーテルを加え析出し
た粗結晶をメタノールから再結晶して無−結晶（１，１
ｇ、４２％）を得た。

１点　２６１−２６２°Ｃ 元素分析値　ＣｘｓＨ□Ｎ、Ｏ□としてＣ（％）　　Ｈ
（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６９．１５　　、　５．３０　　；　　１
７．５３実測値：　　６９．０４　　、　５．４４　　
；　　１７．６９’ＨＮＭＲ（ｄａ　　ＤＭＳＯ）δ：
　０．９１（３Ｈ，ｔ）、１．４０−１．９０（２Ｈ，
ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、
７．ｌｏ−７，８５（ＩＩＨ，ｍ） 実施例１５と同様にして、下記化合物を合成した。

（以 下 余 白） 実施例２１ １−ベンジル−６−（３−メトキシフェニル）−３−プ
ロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダ
ゾ［２’、１　’：　５．１］　　ピラゾロ［３゜４−
ｄｌ　ピリミジン−２，４−ジオン３−アミノ−７−ベ
ンジル−２−（３−メトキシフェナシル）−５−プロピ
ル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄｌ　ピリミジン−４，
６（５Ｈ，７Ｈ）−ジｔ７（１，１６ｇ）およびｐ−ト
ルエンスルホン酸（０，１ｇ）をトルエン（５０＋ｉｍ
）に溶解し、３時間加熱還流させた。反応液を濃縮した
後、得られた残渣にメタノールを加えて析出した結晶を
ろ取して、淡黄色結晶（０，８３ｇ、７５％）を得た。

融点　２４９−２５０℃ 元素分析値　Ｃ！　４　Ｈ２ｓ　Ｎ　ｓ　ＯｓとしてＣ
（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　６７．１２　　；　　５．４０　　；　　
１６．３１寅測値：　　６７．４３　　、　５．２４　
　；　　１６．０５’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（，２ｓ＋ｄｓ
−ＤＭＳＯ）δ：　０．９０（３Ｈ，ｔ）、１−４０−
１．９０（２Ｈ，ｍ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．９
３（２Ｈ，ｔ５．１７（２Ｈ，ｓ）。

６．７０−７．６５（ＩＯＨ，ｍ）。

１２．９０（ＩＨ，ｓ 実施例２１と同様にして、 以下の化合物を合成 しｔこ。

実施例２９ １−ブチル−１，２，３，４，６，７−へキサヒドロ−
５Ｈ−イミダゾ［２’、１　’：　５，１］　ピラゾロ
［３，４−ｄｌ　ピリミジン−２，４−ジオン３−ベン
ジル−１−ブチル−１，２，３，４，６゜７−へキサヒ
ドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、１’：５、ｌ］　ピラゾ
ロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジン−２，４−シオン（０
，５ｇ）をキシレン（２０ｉｍ）に懸濁し、撹拌しなが
ら三臭化ホウ素（０，３５ｉｍ）を室温で加えた。反応
液を１９時間、加熱還流した。室温まで冷却後、メタノ
ール（５−）を加えしばらく撹拌した後、濃縮乾固した
。得られた残さを酢酸エチルに溶解させ、水洗、乾燥、
濃縮して得られた粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶して無色結晶（０−１ｇ、２７％）を得た。

融点　２３９−２４０℃ 元素分析値　Ｃ１□ＨＩｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ２としてＣ（％
）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 計算値：　　５３．００　　；　　６．０７　　；　　
２８．１０実測値：　　５３．２４　　ｉ　　６．１１
　　；　　２７．８６’Ｈ−ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）
δ　：　０．９３（３Ｂ　、　ｔ）　、　１　、１０１
．９０（４Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｔ）、４．１０
（４Ｈ，ｓ）、６．９０（ＩＨ。

ｓ）、９．７３（ＩＨ，ｓ） 実施例３０ ３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ５Ｈ−イ
ミダゾ［２’、ｌ’：５．１］　　ピラゾロ　［３゜４
−ｄｌ　ピリミジン−２，４−ジオンｌ−ベンジル−３
−プロピル−１，２，３，４テトラヒドロ−５Ｈ−イミ
ダゾ［２’、１’：５．１］　ピラゾロ［３，４−ｄｌ
　ピリミジン−２，４−ジオン（０，５ｇ）をトルエン
（２０ｍ）に懸濁し、室温で撹拌しながら三臭化ホウ素
（０，３５ｔ１２）を加えた。反応液を２２時間加熱還
流した後、室温まで冷却しメタノール（１０ｍりを加え
、しばらく撹拌放置した。反応液を濃縮乾固し、残さに
酢酸エチルを加え、生成した結晶をろ取し、水洗すると
粗結晶が得られた。酢酸エチルから再結晶して無色結晶
（０，１６ｇ、４４％）を得た。

融点　３２６−３２８℃（ｄｅｃ） 元素分析値　Ｃ１゜Ｈｌ　Ｉ　Ｎ　８０　ｍとしてＣ（
％）　　　Ｈ（％）　　　Ｎ（％）計算値：　　５１．
４９　　、　４．７５　　、　３０．０３実測値：　　
５１．１０　　；　　４．８３　　；　　２９．８４’
Ｈ−ＮＭＲＣｄ＆−ＤＭＳＯ）δ：　０．８７（３Ｈ，
ｔ）、１．３０−１．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８３（２
Ｈ，ｔ）、７．２０（ＩＨ，ｓ）、７．６０（ＩＨ。

ｓ）、１ｌ−４０（ＩＨ，ｓ）、１２．６７（ＩＨ，ｓ
）実施例３１ １−ベンジル−６−プチルー５−メチル−３プロピル−
１，２，３，４，−テトラヒドロ−５Ｈイミダゾ［２’
、ｌ’：　５，１］　　ピラゾロ［３，４−ｄｌ　ピリ
ミジン−２，４−ジオン ｌ−ベンジル−６−プチルー３−プロピル−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２′。

１／、５．１］　　ピラゾロ［３，４−ｄｌ　　ピリミ
ジン２．４−ジオン（０，５ｇ）をＤＭＦ（２０ＩＬＩ
２）に溶解し、ＫｚＣＯｓＣｏ、５ｇ）およびよう化メ
チル（０゜５ｇ）を室温で加え、８時間撹拌放置した。

反応液を濃縮乾固し、残さに水を加えて析出した結晶を
含水メタノールから再結晶して、無色結晶（０゜５１ｇ
、９８％）を得た。

融点　１３９−１４０℃ 元素分析値　ＣｚｘＨ２７Ｎ　ｓｏ　ｘとしてＣ（％）
　　　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：　　６７．１５　　；　　６．９２　　；　　
１７．８０実測値：　　６６．９２　　、　６．７８　
　；　　１７．６５’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌｓ）δ：　０
．９３（６Ｈ，ｔ）、１．２０−１．９０（６Ｈ，ｍ）
、２．６０（２Ｈ，ｔ）、３．９５（２Ｈ，ｔ）、４．
００（３Ｈ，ｓ）　　、５．２０（２Ｈ，ｓ）、７．０
５（１）ｆ、ｓ）、７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ）、
７゜４　０−７．６０（２Ｈ，ｍ） 実施例３２ ■−ベンジル−６−シシクプロピル−３−プロピル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、
ｌ’：５，１コ　ピラゾロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジ
ン−２，４−ジオン ３−アミノ−７−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オ
キソペンチル）−５−プロピルピラゾロ［３，４−ｄｌ
　ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン（０，８
ｇ）をメタノール（２Ｍ）に懸濁し、ＮａＯＭｅの２８
％メタノール溶液（４ｄ）を加えた。

室温で３０分かくはんした後、６０’Ｏで３時間かくは
んした。反応液を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレンに溶
解させ、水洗乾燥後、濃縮乾固して得られる結晶をイソ
プロピルエーテルから再結晶して無色結晶（０，５２ｇ
）を得た。

融点　２６４−２６５°Ｃ 元素分析値　Ｃ８゜Ｈ２１Ｎ　６０２としてＣ（％）　
　　Ｈ（％）　Ｎ（％） 計算値：　　６８．１０　　；　　５．８２　　；　　
１９．２７実測値：　　６６．４８　　、　５．８４　
　；　　１９．０７実施例３３ ■−ベンジルー６−シメチルアミノメチルー３−プロピ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈイミダゾ［２
’、　ｌ　’：　５．１　］　　ピラゾロ［３，４ｄ］
ピリミジン−２，４−ジオン ■−ベンジルー３−プロピルー１．２．３．４テトラヒ
ドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’、１’：５．１］　ピラゾ
ロ［３，４−ｄｌ　　ピリミジン−２，４−ジオン（１
，６ｇ）を８０％酢酸（１８ｄ）に溶解しバラホルムア
ルデヒド（０，５７ｇ＞およびジメチルアミン（５０％
水溶液、１．７３ｇ）を加え、７０℃で２時間かくはん
した。反応液を濃縮乾固し、残渣に塩化メチレン（５０
ｉｌ１２）、水（５０ｍ２）、２　Ｎ−塩酸（５−）お
よび酸性亜硫酸ソーダ（２ｇ）を加えて、室温下１５時
間かくはんした。炭酸水素ナトリウムを加えて弱アルカ
リ性とした後、有機層を水洗。

乾燥、濃縮すると６−シメチルアミノ体と７−シメチル
アミン体の混合物が得られた。エタノールから再結晶し
て、６−シメチルアミノ体を得た。

実施例３４ ■−ベンジルー７−シメチルアミノメチルー３プロピル
−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２
’、１　：　５．１］　　ピラゾロ［３，４ｄ］　ピリ
ミジン−２，４−ジオン 実施例３３と同様にして、６−シメチルアミノ体と７−
シメチルアミノ体の混合物が得られた。

エタノールから再結晶して、７−シメチルアミノ体を得
た。

製剤例 本発明化合物（１）を、たとえば脳機能改善および脳賦
活作用によって脳卒中１頭部外傷もしくは脳震性疾患な
どに起因する癲呆症状の治療および予防に使用する場合
、たとえば次の様な処方によって用いることができる。

１、錠剤 （１）１−ベンジル−３−プロピル−１，２，３゜４−
テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２′。

１’：５．１］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２
，４−ジオン　　　　　　　　ｌｏｍｇ（２）ラクトー
ス　　　　　　　　　　　３５ｍｇ（３）コーンスター
チ　　　　　　　　１５０ｍｇ（４）微結晶セルロース
　　　　　　　　３０ｍｇ（５）ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　５ｍｇ３０ｍｇ （１）、（２）、（３）と（４）の２７３および（５）
の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（
５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。

２、カプセル （１）　１−ベンジル−６−フェニル−３−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［２’
、ｌ’：５，１］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−
２，４−ジオン　１０ｍｇ（２）ラクトース　　　　　
　　　　　１００ｍｇ（３）微結晶セルロース　　　　
　　　　７０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム　　
　　１０ｍｇ９０ｍｇ （１）、（２）、（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。この顆粒に残りの（４）を加えて、
全体をゼラチンカプセルに封入する。

実験例１ アデノシン拮抗作用 膜の調整はＢｒｕｎｓ等（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ
ｃａｄ、　Ｓｃｉ、。

７７、５５４７（１９８０）］の方法に準じて行なった
。

すなわちラットを断頭後、大脳皮質（ＡＩ受容体）ある
いは線条体（ＡＸ受容体）を摘出し、ｐＨ７，７のトリ
ス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、２０ｄ）中でＰｏ１ｙｔ
ｒｏｎを用いて懸濁した。その後、この懸濁液を４８，
０００ｇで１０分間遠心し得られた沈さをさらに同様な
方法で懸濁、遠心した。得られた沈さを５０ＬＩＩＭト
リスーＭＣＩ緩衝液に懸濁し、アデノシン・デアミナー
ゼ（２Ｕ／ｉｍ）を添加し、３７℃で３０分間インキュ
ベートした。この懸濁液を遠心後、沈さを一２０℃で保
存した。

上記法さを用いてアデノシン受容体拮抗作用（ＡＩおよ
びＡりを調べた。

１）Ａ、受容体拮抗作用 上記法さを室温で融解後、トリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁
し、その懸濁液（０，９ｍ）に３Ｈ−シクロへキシルア
デノシン（”Ｈ−ＣＨＡ）（約０．０５μＣｉ、０．１
１Ｉｇ）ト被検薬物（ＩＯｃＩ）を添加し、２５℃で６
０分間インキュベートした。反応終了後、反応液をＧＦ
／Ｂフィルターでろ過し、さらにトリス−ＨＣｌ緩衝液
で４回フィルターを洗浄した。フィルター上の放射活性
を液体シンチレーション法で測定した。非特異的結合量
はＬ−フェニルイソプロピルアデノシンのｌｏ−６Ｍ存
在下に測定した。

２）Ａ２受容体拮抗作用 Ａ！受容体拮抗実験に準じた。３Ｈ−アデノシン−５′
−エチルカルボキシアミド ；約０．１μＣｉ）をリガンドに用い、５ＱｎＭのシク
ロペンチルアデノシン存在下に実験を行なった。

非特異的結合量はシクロペンチルアデノシン１０−４Ｍ
存在下に測定した。

これらのＡ１およびＡ２受容体拮抗作用の結果を表４に
示した。

表４　アデノシン受容体結合阻害作用 アデノシン受容体結合阻害作用は結合阻害実験例２　抗
コリン剤、スコポラミンにより誘発した記憶障害に対す
る改善作用 実施例８で得られた化合物（８）および実施例９で得ら
れた化合物（９）の記憶障害改善作用を、以下に示す受
動体回避試験によって検討した。５週齢の雄性マウスを
、明暗２つの部屋から成る受動的回避学習装置の明室に
先ず入れる。マウスは習性により暗い部屋へすぐに移動
する。移動した時、暗室の床から０．５ミリアンペア−
の電流を３秒間、逃避不能の条件下に、マウスに与える
。マウスはこの電気ショックを受けたことを数週間は記
憶している。この記憶の形成を次のような操作により障
害し、この記憶障害に対する本発明化合物（８）および
（９）の作用を検討した。すなわち、電気ショックを与
える３０分前にスコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ
、）を投与した。この投与によりマウスは電気ショック
を受けたことを想起できなくなる。

翌日この記憶の回復試験を行った。すなわち、マウスを
受動的回避学習装置の明室に再び入れ、暗室へ移動する
までの時間（回避時間）を測定した。

電気ショックを受けたことを忘れたマウスは、１０秒な
いし２０秒で再び暗室へ移動した。一方、化合物（８）
あるいは（９）の５％アラビアゴム懸濁液を本試験の１
時間前に経口投与した。マウスは記憶を回復し、暗室へ
移動しようとしないか、あるいは移動しても移動するま
でに長時間を要した。

そこで、被検化合物の作用は、このテスト時にマウスが
明室にとどまっている時間の平均値（−群１１〜１５匹
）を対照群（被検化合物を含まない５％アラビアゴム懸
濁液のみを経口投与した群）と比較することにより調べ
た。その成績は対照群における平均値を１００とした時
のパーセント変化率で表現した（表５）。

スコポラミンで誘発した記憶障害に対する化合物（８）
の改善作用を表５に示す。

表５　スコポラミン（１ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、）によ
り誘発し実験例３　実験的脳虚血による脳機能低下に対
する作用 ３−１　　運動機能回復促進作用 実験的脳虚血は８週齢のウィスター系ラットを用い、Ｐ
ｕ１ｓｉｎｅｌｌｉらの方法（Ｓｔｒｏｋｅ　１０　、
２６７２７２．１９７９）に従って作製した。実験初日
には、ラットをベンドパルビタール麻酔し、後頭部の皮
膚、筋肉を正中線にそって切開し、両側椎骨動脈を焼灼
切断し、また腹側頚部を切開し、左右の総頚動脈を周囲
の組織から分離し、糸をかけた。翌日、この糸を用いて
無麻酔下に総頚動脈を引き出し、クリップを用い３０分
間閉塞した。

この処置により重篤な脳虚血が誘発される。３０分間の
脳虚血後、クリップをはずし脳循環を再開し、正向反射
が回復するまでの時間と自発運動が出現するまでの時間
を各個体について測定した。

被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液とし、脳虚血処置
１時間前と脳循環再開直後に経口投与した。

なお、対照群には５％アラビアゴム懸濁液のみを経口投
与した。

化合物（８）は表６に示すように、正向反射の回復時間
を用量依存的に短縮する傾向を示し、また自発運動の出
現時間を短縮した。後者の指標では化合物（８）の高用
量は統計学的にも有意な作用を示した。なお、この運動
機能低下は意識レベルの低下と密接に関係したものであ
る。このような成績から、化合物（８）は脳虚血により
生じた脳機能障害の回復を促進することがわかった。

表６　脳虚血に伴う運動機能低下（意識レベルの低下）
に対する回復促進作用 実施例　　動物数　正向反射　　自発運動回復番号　　
　　　　　回復時間　　時間 対照群　　　１５　　２９．８±５．９（分）　　８１
．５±１３．３（分）化合物（８） ３ｍｇ／ｋｇ　　　　　２０　　　　２１．０±３．２
　　　　　５５．２±６．５（分）１０ｍｇ／ｋｇ　　
　　２３　　　　１６．７±２．６　　　　　４３．８
ｆ４．７＊（分）測定値は平均値と標準誤差で示す。＊
Ｐ＜０．０５（対照群との比較） ３−２　学習障害改善作用 前試験（３−１）同様、ウィスター系ラットを用いて脳
虚血モデル動物を作製した。ただし、本試験においては
脳虚血の時間は５分とした。この５分間脳虚血を施すこ
とにより後遺症として受動的回避学習障害が認められる
。受動的回避学習は実験例１において示した方法に従っ
てテストした。

被検化合物は５％アラビアゴム液に懸濁し、脳虚血１時
間前、受動的回避学習およびテスト前２時間の合計３回
経口投与した。なお、対照群には５％アラビアゴム懸濁
液のみを経口投与した。その結果、表７に示すように、
化合物（８）は３　ｍｇ／ｋｇ。

１０ｍｇ／ｋｇの用量において、用量に依存して回避時
間を延長した。この成績から、本発明化合物は脳虚血に
伴う脳機能の低下に対し改善作用を示すことが示唆され
た。

表７　脳虚血後の学習障害に対する改善作用対照群 化合物（８） ３　ｍｇ／ｋｇ １７．５（秒） １５λ８ 測定値は中央値で示す。＊　Ｐ＜０．０５（対照群との
比較） 実験例４ 雄性Ｊｃ１：　Ｗｉｓｔｅｒ系マウス（９適齢９日本タ
レア）および雄性Ｊｃｌ：ＩＣＲ系マウス（５適齢、に
おいてフレア）を−群５匹ずつ用いた。ラットには検体
５００ｍｇおよび１０００　ｍｇ／ｋｇ／　３　ｍ、マ
ウスには６００ｍｇおよび２０００　ｍｇ／ｋｇ／　２
−を５％アラビアゴム溶液に懸濁し経口投与した。経口
投与２４時間後の動物の死亡数を観察した。化合物（８
）を用いた時の結果を表８に示した。

表８ 動物　　　　投与量　　　　　死亡数 ラット　　　　　５０００ １０００　　　　　　　０ マウス　　　　　６０００ ［発明の効果］ 本発明の三環式縮合ピリミジン誘導体［化合物（Ｉ）１
は、ラット大脳皮質由来のアデノシン受容体において強
力な拮抗作用を有することから、脳内の各種神経伝達物
質の遊離促進、脳内濃度の上昇を惹起し、脳機能・代謝
の賦活化が期待され、脳卒中１頭部外傷もしくは脳震性
疾患に起因する痴呆症状を含む精神症状、神経症状など
の予防・治療用医薬として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は一方が水素または置換さ
   れていてもよいアラルキル基を、他方が水素、置換され
   ていてもよいアラルキル基または脂肪族炭化水素基を示
   し、Ｒ＾３は水素、脂肪族炭化水素基またはアシル基を
   示し、Ａは置換されていてもよい炭素数２ないし４の二
   価の炭化水素鎖を示す］で表わされる化合物またはその
   塩。