JPH09504789A - ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ５−ＨＴ１Ａレセプターに対して親和性をもつ一般式（Ｉ）によって表される化合物が、中枢神経系の病気を治療するのに有用であるとして開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ１Ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 発明の背景 セロトニンレセプターを調節（モジュレート）する化合物は、不安、精神分裂 病、鬱病、痙攣、偏頭痛、不眠症、および中枢神経系の他の病気の治療に対して 、ヒトにおいて治療的に使用されていることが知られている。さらに、そのよう なリガンドは、高血圧症のような心臓血管障害を治療するためにも有用である（ 例えば、J．Med．Chem．1992，35，3058-3066）。セロトニン−１Ａ（５−ＨＴ_{1 A} ）レセプターの部分作動薬は、不安の治療に有用であることが分かっていた； この種の化合物は、抗不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）として市販されたブスピ ロンである（Med．Chem．Rev. 1990，10，283-326; Annu．Rev．Med．1990，41 ，437-446）。その上、５−ＨＴ_1A部位を調節する化合物は、抗攻撃薬（ａｎｔ ｉａｇｒｅｓｓｉｖｅｓ）またはセレニクス（ｓｅｒｅｎｉｃｓ）として有用で もある（Drug News Perspect，1990，3，261-271）。 本発明の化合物と若干の構造的類似性をもつ化合物は、欧州特許第463691号お よび同第485952号、世界特許第9119719号、同第9304682号および同第9304684号 ならびにRao，V．A.；Jain，P．C.；Anand，N．Ind．J．Chem．1969，7，833，R ao，V．A.；Jain，P．C.；Anand，N.；Srimal，R．C.；Dua，P．R．J．Med．Che m ．1970，13，516，Gupta，S．P.；Chatterjee，S．S.；Bindra，J．S.；Jain， P．C.；Anand，N．Ind．J．Chem．1975，13，462，Kumar，N.；Jain，P．C.；An and，N．Ind．J．Ch em ．1979，17B，244，Huff，J．R.；King，S．W.；Saari，W．S.；Springer，J ．p.；Martin，G．E.；Williams，M.，J．Med．Chem．1985，28，1945；Russell ，M．G．N.；Baker，R.；Billington，D．C.；Knight，A．K.；Middlemiss，D． N.；Noble，A．J．J．med．Chem．1992，35，2025に記述されている。 発明の概要 本発明は、一般式Ｉ： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ，Ｙ，Ｚおよびｎは、これ以降に記述される ものである］によって表される化合物に向けられる。そのような化合物は、５− ＨＴ_1Aに強い親和性をもち、そのために不安、攻撃性、精神分裂病、鬱病、痙攣 、偏頭痛、不眠症、および中枢神経系の他の病気の治療に有用であることが期待 される新規構造の部類である。 発明の詳細な記述 より具体的には、本発明は、一般式Ｉによって表される化合物に向けられる。 Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆ア ルキルもしくはトリフルオロメチルのいずれかから選ばれる。より好ましくは、 Ｒ¹およびＲ²の各々は、Ｈである。 Ｘは、ｎが１である場合にはＯであり、そしてＸは、ｎが０である場合にはＮ Ｈである。 Ｙは、ＣＨ₂である。 ｎは、０もしくは１である。 Ｚは、ＸがＯである場合にはＮであり、そしてＺは、ＸがＮＨである場合には Ｃである。 Ｒ³およびＲ⁴は、もし、Ｒ³およびＲ⁴が、同時にＣ₁−Ｃ₈アシルではない場合 には、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシルのいずれかから選ばれ るか、あるいは、一緒になって、Ｎとともに、単環式５−７員飽和環、または芳 香環アリルに縮合された５−７員環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒ³お よびＲ⁴は、一緒になって、Ｎとともに、他の５カ所の環の位置に炭素原子をも つ６員飽和環か、式： の二環式環構造を形成する。 アミドを有する芳香環の置換様式は、オルト、メタもしくはパラである。 ここに使用されるように、アルキルおよびアルコキシは、直鎖および分枝鎖を 含む。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イ ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペン チル、２−メチル−３−ブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペ ンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、３−メチルペンチルを含む。アル コキシ基は、前記直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から形成される酸素エーテルで ある。用語、「独立して」は、アリールおよび環置換基に関して、１個を超える そのような置換基が可能である場合に、そのような置換基が、同じかまたは互い に異なってもよいことを示すために用いられる。用語、「アリール」は、ここで は単独か、他の用語と組み合わせて使用されるように、フェニルもしくはナフチ ル基のような芳香族炭化水素を示す。 特に好適な化合物の例は： １−（３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（３，４− ｂ）インドリル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン； １−（３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（３，４− ｂ）インドリル）メチル）ベンゾイル）インドリン； １−（３−（１−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ（１， ２−ｃ）−１，４−ベンズオキサジニル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン；お よび １−（３−（３−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ（１， ２−ｃ）−１，４−ベンズオキサジニル）メチル）ベンゾイル）インドリンであ る。 式Ｉの定義は、ラセミ化合物および例えば、置換基が２−ブチルである場合の ように不斉炭素の存在によって起きるような個々の異性体を含む。また、本発明 の範囲内には、水和物の形や他の溶媒和物の形の本発 明の化合物も入る。 使用されてもよい式Ｉの化合物の代表的な塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール 酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマール 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデリン酸、メタン スルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホ ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、Ｐ −アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸のよ うな酸と形成される塩、またはサッカリンと形成される塩を含む。そのような塩 は、式Ｉの遊離塩基を酸と反応させ、そしてその塩を回収することによって生成 できる。 式Ｉの化合物は、反応スキーム１により調製されてもよい： 三環式アミン１は、ハロメチルベンズアミド２（式中、Ａはハロゲンである） と反応して、化合物３を生成することができる。この縮合反応 は、ＴＨＦかまたはＤＭＳＯもしくはＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で 、トリエチルアミンもしくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、そして一般 に約３０−８０℃の加熱を必要として実施できる。 三環式化合物１は、市販のものを入手するか、反応スキーム２に示すように調 製されてもよい。フタルイミド４（Gupta,S.P．et al．Ind．J．Chem．1975，13 ，462）は、ラネーニッケルか炭上パラジウムを用いる標準の接触水素化条件を 使ってベンズオキサジン５に転化できる。フタルイミド基の開裂は、還流エタノ ールのようなアルコール性溶媒中で、ヒドラジンを用いて実施してジアミン６を 生じる。ベンジルクロロギ酸エステルを用いる縮合反応は、テトラヒドロフラン もしくはジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、存在するトリエチルア ミンもしくはピリジンのような塩基を用いて実施できる。これらの添加は、通常 は低温（−７８℃〜０℃）で行われ、その反応混合液は、周囲温度まで暖められ る。続く塩化クロロアセチルとの反応は、同じ反応条件下で実施されて７を生じ る。７の閉環は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド のような極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウムのような弱塩基を用いて、室 温で実施できる。そのラクタムの還元は、溶媒としてのテトラヒドロフラン中で 、ボラン−テトラヒドロフラン複合体のようなボラン試薬を用いて達成できる。 カルボベンジルオキシ基の除去は、炭素に担持したパラジウムを含む１，４−シ クロヘキサジエンのような移動水素化条件下で、水性アルコール溶媒系中の酸に よって行われて８を生じる。 ハロメチルベンズアミド２の調製は、反応スキーム３に示されるように遂行で きる。アミンおよび塩化ハロメチルベンゾイル（式中、Ａはハロゲンである）を 、０℃で、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンのような非プロトン性溶 媒中で一緒にし、次いで、その混合液を、約２５℃に加温して反応を完結するこ とができる。 最終生成物は、好ましくは、純度を達成するためにクロマトグラフィーにかけ られ、次いで、許容されうる塩の形に転化される。 本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として、本発明の１種以上の 化合物もしくはその塩は、慣用の薬物配合技術に従って、薬物キャリアーと緊密 に混合されるが、そのキャリアーは、投与経路、例えば経口もしくは非経口に望 ましい製剤の形状に応じて、様々な形状をとることができる。経口投与形の組成 物の調製では、いかなる常用の薬物媒体が使用されてもよい。したがって、液状 経口製剤、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤では、適切なキャリアーお よび添加物は、水、グリコール、オイル、アルコール、矯臭剤、保存剤、着色剤 およびそれに類するものを含み；固形経口製剤、例えば散剤、カプセル剤および 錠剤では、適切なキャリアーおよび添加物は、澱粉、糖類、希釈剤、顆粒化剤、 滑沢剤、結合剤、崩壊剤およびそれに類するものを含む。それらの投与が容易で あるので、錠剤およびカプセル剤が、最も有利な経口投与剤形を表し、その場合 には、固体薬物キャリアーが、用いられることは明らかである。所望であれば、 錠剤は、標準の技術によって糖コーティングもしくは腸溶コーティングされても よい。非経口製剤については、キャリアーは、例えば、溶解性を助ける目的もし くは保存のために他の成分が含まれていてもよいが、通常は滅菌水を含むであろ う。また、注射用懸濁剤が、調製されてもよく、その場合には、適当な液体キャ リアー、懸濁化剤およびそれに類するものが使用される。本明細書における薬物 組成物は、投与単位、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、茶さじ量剤など 当たり有効成分約５０〜約１００ｍｇを含むであろう。 哺乳類、特にヒトの中枢神経系の病気を治療するのに有用な薬剤とし ての治療的使用において、本発明の製薬学的方法に利用される化合物は、１日当 たり約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで患者に投与される。しかしながら 、その用量は、患者の要求、治療される病状の重篤度、治療されている特定の病 気および使用される化合物に応じて、変化されてもよい。特定の状況に対する最 適用量の決定は、該技術分野の技術水準内にある。 本発明の代表的化合物の試験結果は、ドーパミン−２（Ｄ₂）および５−ＨＴ_{1 A} レセプターへの結合について表１に列挙される。表１に示されるデータに見ら れるように、Ｄ₂部位においては弱い活性か活性はないが、それに対して５−Ｈ Ｔ_1A部位には顕著な結合性が見られる。 レセプター結合アッセイ 化合物のドーパミンＤ₂およびセロトニン５−ＨＴ_1A結合活性は、オスのＷｉ ｓｔａｒラットから調製されたＰ₂画分（シナプトソーム膜）を用いて測定され た。Ｄ₂アッセイは、線条体からのＰ₂画分、濃度０．０５ｎＭにおけるリガンド³ Ｈ−スピペロン（ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）、そしてブランク決定因子としては１ ｎＭハロペリドールを使用した。インキュベーションは、ｐＨ７．５の３ｍＭリ ン酸カリウムバッファー中で３７℃、４５分間行った。これらの条件下で、特異 的結合は、総結合 の７５％を構成し、そしてある既知薬物に対するＫ₁値は、ハロペリドールにつ いては０．３７ｎＭおよびクロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）については８２ｎ Ｍであった。 ５−ＨＴ_1Aアッセイは、大脳皮質からのＰ₂画分、濃度３ｎＭにおけるリガン ド³Ｈ−８−ヒドロキシ−ＤＰＡＴを、そしてブランク決定因子としては１ｍＭ セロトニンを使用した。インキュベーションは、ｐＨ７．５の３ｍＭリン酸カリ ウムバッファー中で２５℃、２０分間行った。これらの条件下で、特異的結合は 、総結合の８５％を構成し、そしてある既知薬物に対するＫ₁値は、ＷＢ４１０ １については０．３２ｎＭ、フェントラミン（ｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ）につ いては５９ｎＭおよびクロザピンについては１１１ｎＭであった。 各アッセイからのデータは、試験化合物の特定の濃度によるトリチウム化リガ ンドの結合の阻害％を算出して解析した。決定されたＫ₁値は、濃度−阻害曲線 のロジット解析から得られた。 実施例 例１：モノシュウ酸１−（３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ −ピリド（３，４−ｂ）インドリル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン ０．３ 水和物（９） テトラヒドロフラン（１Ｌ）中ピペリジン（６７．６ｇ，０．７９３ｍｏｌｅ ）の氷冷溶液に、塩化３−クロロメチルベンゾイル（１００．０ｇ，０．５２９ ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。添加を終了した後、反応混合液を、周囲温度まで放 置して暖め、そして一夜撹拌を続けた。その反応混合液を、１Ｎ塩酸溶液中に注 入した。この溶液を、ジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル抽出液を合わ せ、水で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、そして濃縮して、淡黄色油状物としてＮ−（３−（クロロメチル ）ベンゾイル）ピペリジン（１０）１０８．７ｇ（８６％）を得たが、そのＣＤ Ｃｌ₃中での¹Ｈ ＮＭＲは、その構造を支持した。 テトラヒドロフラン５０ｍｌ中１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド （３，４−ｂ）インドール（２．５０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒ ドロフラン５０ｍｌ中塩化ベンジル１０（４．１４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を、 続いてトリエチルアミン（１．９１ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この懸 濁液を、３０時間窒素下で還流した。冷却後、その反応混合液を、１Ｎ塩酸およ びジエチルエーテル中に注入した。それらの層を分離し、そしてその水溶液を、 固形の炭酸カリウムで塩基性にして、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽 出液を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、橙褐色油状物を得たが 、それをフラッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（クロロホルム〜５ ％メタノール−クロロホルム）によって精製して、黄色発泡体を得た。この物質 を、メタノールに溶解し、シュウ酸（０．８１ｇ）を添加し、続いてジエチルエ ーテルおよびヘキサンを添加した。鈍黄色固体を回収し、それをメタノールおよ びエーテルから再結晶化して、ベージュ色粉末，ｍｐ １７３−１８１℃として ９を１．４１ｇ（２１％）得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆中での¹Ｈ ＮＭＲは、指定され た構造を支持した。¹ Ｈ ＮＭＲδ１.５０（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２.８ ４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ ）、３.５９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｓ，２Ｈ） 、６.９５−７.０７（ｍ，２Ｈ）、７.２８−７.５５（ｍ，６Ｈ）。 元素分析：計算値Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ・１.０Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・０.３Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６６.５９ ；Ｈ，６.３６；Ｎ，８.９６；Ｈ₂Ｏ，１.１５。実測値Ｃ，６６.１９；Ｈ，６. ３２；Ｎ，９.０８；Ｈ₂Ｏ，０.８１。 例２：モノフマール酸１−（３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９ Ｈ−ピリド（３，４−ｂ）インドリル）メチル）ベンゾイル）インドリン（１１ ） テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中インドリン（１．５０ｇ，１２．６ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に 、塩化３−クロロメチルベンゾイル（２．８６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を滴下し た。添加を終了した後、反応混合液を、周囲温度まで放置して暖め、そして一夜 撹拌を続けた。その反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注入した。こ の溶液を、クロロホルムで抽出した。そのクロロホルム抽出液を合わせ、水で洗 浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、淡黄色オイルのＮ−（３−（ク ロロメチル）ベンゾイル）インドリン（１２）３．２３ｇ（７９％）を得たが、 そのＣＤＣｌ₃中での¹Ｈ ＮＭＲは、その構造を支持した。 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド（３，４−ｂ）インドール（３．１１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）溶液に、テ トラヒドロフラン（１００ｍｌ）中塩化ベンジル１２（６．５０ｇ，２３．９ｍ ｍｏｌ）を、続いてトリエチルアミン（４．５７ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）を添加 した。この懸濁液を、２．５日間窒素下で還流した。冷却後、その反応混合液を 、１Ｎ塩酸およびジエチルエーテル中に注入した。これらの層を分離し；エーテ ル抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そし て濃縮して、ベージュの発泡体を得た。その水溶液を、固形の炭酸カリウムで塩 基性にして、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮してベージュ発泡体を得た。両方の物質が、目的の生 成物を含むと思われるので、それを合わせ、フラッシュシリカゲルのカラムクロ マトグラフィー（クロロホルム）によって精製して、褐色発泡体を得た。この物 質を、メタノールに溶解し、フマール酸（０．７６ｇ）を添加し、続いてジエチ ルエーテルおよびヘキサンを添加した。クリーム色沈殿物を回収し、それをアセ トンから再結して、鈍黄色粉末（ｍｐ ２１５−２１７℃）として１１を２．０ ３ｇ（２１％）得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆中での¹Ｈ ＮＭＲは、指定された構造を支 持した。¹ Ｈ ＮＭＲδ２.７０（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、２.８４（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、３.０ ９（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４.０２（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、６.６２（ｓ，２Ｈ）、 ６.９０−７.０２（ｍ，３Ｈ）、７.１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｍ，３ Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０−７.５７（ｍ，３Ｈ）。 元素分析：計算値Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ・１.０Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄：Ｃ，７１.１１；Ｈ，５.５ ８；Ｎ，８.０３。実測値Ｃ，７０.９６；Ｈ，５.５６；Ｎ，８.４４。 例３：セスキシュウ酸１−（３−（１−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサ ヒドロピラジノ（１，２−ｃ）−１，４−ベンズオキサジニル）メチル）ベンゾ イル）ピペリジン（１３） ３−アミノメチル−１，４−ベンズオキサジン（６）の調製は、次のように改 良されたGupta et al.(Ind．J．Chem．1975，13，462)の方法 によって実施された。付随する還元的アミノ化によるニトロ基の還元は、ラネー ニッケルよりもむしろ木炭担持１０％パラジウムによって行われた。 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中ジアミン６（１．８０ｇ，１１．０ｍｍ ｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６６ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒 素下で−７８℃まで冷却した。この溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ） 中ベンジルクロロギ酸エステル（２．２４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。 添加を終了した後、反応混合液を、徐々に周囲温度まで放置して暖めた。３日間 撹拌後、その反応混合液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液中に注入し、それを、ク ロロホルムで抽出した。そのクロロホルム抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） し、そして濃縮して、目的のカルバミン酸エステルを、暗褐色油状物３．８０ｇ （定量的収量）として得たが、そのＣＤＣｌ₃中での¹Ｈ ＮＭＲは、その期待さ れる構造を支持した。この物質を、さらに精製することなしに使用した。ジクロ ロメタン（２５０ｍｌ）中カルバミン酸エステル（３．８０ｇ，１２．８ｍｍｏ ｌ）およびトリエチルアミン（２．１９ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素 下で−７８℃まで冷却した。この溶液に、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液 としての塩化クロロアセチル（１．７３ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を滴下しつつ添 加した。添加を終了した後、反応混合液を、周囲温度まで徐々に暖めた。一夜撹 拌後、その反応混合液を、水に注入した。その層を、分離し、そして有機層を、 １Ｎ塩酸で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、褐色発泡体として クロロアセトアミド７を４．７７ｇ（９７％）得た。そのＣＤＣｌ₃中での¹Ｈ ＮＭＲは、その構造を支持した。この物質を、さらに精製する ことなしに次の反応に使用した。 ジメチルスルホキシド（３００ｍｌ）中クロロアセトアミド７（４．６５ｇ， １２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．４０ｇ，３９．１ｍｍｏｌ）の懸 濁液を、周囲温度で窒素下で撹拌した。１６時間後、その反応混合液を、水に注 入し、酢酸エチルによって数回抽出した。その酢酸エチル抽出液を合わせ、水で 数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、そして濃縮して、褐色発泡体を得た。精製 は、フラッシュシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロホル ム、０：１００〜１：９９）を用いて行って、黄色発泡体として期待されたラク タム１．４５ｇを得た。フラッシュシリカゲル（クロロホルム）での第２の精製 により、さらに０．４４ｇの目的のラクタムを得た。そのＣＤＣｌ₃中での¹Ｈ ＮＭＲは、その構造を支持した。 テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中上記ラクタム（１．４４ｇ，４．２６ｍ ｍｏｌ）溶液を、窒素下で０℃に冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン複合体の １Ｍ溶液（２１．３ｍ１，２１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加を終了した後、 反応混合液を、周囲温度まで放置して暖めた。１６時間撹拌後、その反応混合液 を、氷で冷却し、水で希釈した。１ＮＨＣｌ数滴を添加し、次いで、その反応混 合液を、固体炭酸カリウムで塩基性にした。得られる懸濁液をクロロホルムで抽 出した。そのクロロホルム抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮 して、無色油状物として目的のカルバミン酸三環式アミン１．４５ｇ（定量的収 量）を得た。そのＣＤＣｌ₃中での¹Ｈ ＮＭＲは、その構造を支持した。この物 質は、さらに精製することなく次の反応に使用された。 メタノール−水９：１（ｖ／ｖ）２３０ｍｌ中上記カルバミン酸エス テル（１．３１ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、木炭担持１０％パラジウ ム（１．３１ｇ）、１，４−シクロヘキサジエン（３．２４ｇ，４０．４ｍｍｏ ｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．３８ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。そ の反応混合液を、窒素下で徐々に周囲温度まで暖めた。１６時間後、その反応混 合液を、ジカライトを通して濾過し、そしてその濾液を濃縮して、淡緑色の固体 を得た。この物質に、１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、続いてそれを、ク ロロホルムによって数回抽出した。そのクロロホルム抽出液を合わせ、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、金褐色油状物として三環式アミン８を０．６４ ｇ（８３％）得た。そのＣＤＣｌ₃での¹Ｈ ＮＭＲは、その指定された構造を支 持した。この物質は、さらに精製することなく次の反応に使用された。 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中三環式アミン８（０．９６ｇ，５．０５ｍ ｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中Ｎ−（３−（クロロメチル ）ベンゾイル）ピペリジン（１０，１．４４ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）溶液を添加 した。トリエチルアミン（０．７７ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてそ の反応混合液を、２日間窒素下で還流した。その反応混合液を冷却し、そして１ Ｎ塩酸溶液およびジエチルエーテルを添加した。その層を分離し、そして水溶液 を、固形の炭酸カリウムで塩基性にして、クロロホルムで抽出した。クロロホル ム抽出液を合わせ、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、赤褐色油状物を得 た。この物質を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ ／クロロホルム，０：１００〜２：９８）によって精製して、真珠色の黄色発泡 体として１３を０．７３ｇ得た。この物質を、アセトンに 溶解し、シュウ酸二水和物（０．３５ｇ）を添加した。ジエチルエーテルを添加 した後、ヘキサンで処理して得られた濁った溶液からふわふわしたクリーム色沈 殿物を得た。この固体を、アセトン／エーテルから再結晶化して、２つの生成物 を得、それを合わせてクリーム色粉末，ｍｐ １６８−１７２℃（分解）として の１３を０．３３ｇ（１２％）得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆中での¹Ｈ ＮＭＲは、指定 された構造を支持した。¹ Ｈ ＮＭＲδ１.５０（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、１.６１（ｍ，２Ｈ）、２.０２（ｍ ，１Ｈ）、２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.９６（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３.０４（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３.１０（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、３.２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３. ５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３.６８−３.９２（ｍ，４Ｈ）、４.２３（ｂｒ ｄ ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０−６.９２（ｍ，４Ｈ）、７.２８−７.４８ （ｍ，４Ｈ）。 元素分析：計算値Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₂・１.５Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄・：Ｃ，６１.５９；Ｈ，６. １３；Ｎ，７.９８。実測値，Ｃ，６１.６４；Ｈ，６.２１；Ｎ，７.９８；。 例４：１，２シュウ酸１−（３−（３−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサ ヒドロピラジノ（１，２−ｃ）−１，４−ベンズオキサジニル）メチル）ベンゾ イル）インドリン（１４） テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中三環式の８（１．１５ｇ，６．０４ｍｍ ｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中Ｎ−（３−（クロロメチル ）ベンゾイル）インドリン（１２，１．９７ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）溶液を添加 した。トリエチルアミン（１．５３ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、その反応 混合液を、２０時間窒素下で還流した。薄層クロマトグラフィーによる分析では 、相当量の未反応の出発物質が 存在することを示したので、さらにトリエチルアミン（１．５３ｇ）を添加した 。さらに還流２４時間の後、反応は終了したと見られた。その反応混合液を冷却 し、１Ｎ塩酸溶液およびジエチルエーテルを添加した。その層を分離し、そして エーテル抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、そして濃縮して、暗褐色オイルを得た。塩酸溶液を、固形の炭酸カリウムで塩 基性にして、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液を合わせ、乾燥（Ｎ ａ₂ＳＯ₄）し、そして濃縮して、褐色発泡体を得た。薄層クロマトグラフィー分 析では、両方の物質に、目的の生成物が含まれることを示したので、それらを合 わせて、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／クロロ ホルム，０：１００〜１：９９）によって精製して、褐色オイルを得た。このオ イルを、溶離液として純クロロホルムを用いるフラッシュシリカゲルで３回再精 製して、金褐色オイルを得て、それを、アセトンに溶解し、シュウ酸二水和物（ ０．３５ｇ）を添加した。ジエチルエーテル、次いで、ヘキサンを添加した時、 溶液からふわふわしたクリーム色沈殿物が生じた。この固体を、アセトンから再 結晶化して、雪白色粉末，ｍｐ １９７．５−１９８．５℃としての１４を０． ３７ｇ（１１％）得た。ＤＭＳＯ−ｄ₆中での¹Ｈ ＮＭＲは、指定された構造を 支持した。 実施例４¹ Ｈ ＮＭＲδ２.００（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、２.３５（ｍ，１Ｈ）、２.６９（ｂ ｒ ｔ，１Ｈ）、３.９３（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３.００（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、３ .０９（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、３.６４−３.９２（ｍ，３Ｈ）、３.８８（ｂｒ ｔ ，１Ｈ）、４.０２（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、４. ２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６０−６.７２（ｍ，３Ｈ）、６. ７５（ｂｒ ｔ，１Ｈ）、６.８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.０ ３（ｂｒ ｄ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝７.５ Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.６２（ｂｒ ｍ，４Ｈ）。 元素分析：計算値Ｃ₂₇Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₂・１.２Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄：Ｃ，６５.８８；Ｈ，５.９ ８；Ｎ，７.８３。実測値，Ｃ，６６.１６；Ｈ，５.６０；Ｎ，７.６１。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＤ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＥＤ ＡＥＮ 9454−4Ｃ ＡＥＮ Ｃ０７Ｄ 498/04 8415−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式Ｉによって表される化合物またはそれらのラセミ化合物、個々の 異性体、水和物、ソルベートもしくは酸付加塩： 式中、Ｒ¹およびＲ²は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁− Ｃ₆アルキルもしくはトリフルオロメチルのいずれかから選ばれ； Ｘは、ｎが１である場合にはＯであり、そしてＸは、ｎが０である場合にはＮ Ｈであり； 式中、Ｙは、ＣＨ₂であり； 式中、ｎは、０もしくは１であり； 式中、Ｚは、ＸがＯである場合にはＮであり、そしてＺは、ＸがＮＨである場 合にはＣであり； 式中、Ｒ³およびＲ⁴は、もし、Ｒ³およびＲ⁴が、同時に両方ともＣ₁−Ｃ₈アシ ルではない場合には、独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アシルのいず れかから選ばれるか、あるいは、一緒になって、Ｎとともに、単環式５−７員飽 和環、または芳香環アリルに縮合された５員環を形成するように使われてもよい 。 ２． Ｒ¹およびＲ²が、各々Ｈである、請求の範囲１の化合物。 ３． ＸがＯであり、そしてｎが１である、請求の範囲１の化合物。 ４． Ｘが、ＮＨであり、そしてｎが０である、請求の範囲１の化合物。 ５． Ｒ³およびＲ⁴が、Ｎと一緒になって、６員飽和環を形成するか、または Ｎと一緒になって、式： の二環式環構造を形成する、請求の範囲１の化合物。 ６． Ｒ³およびＲ⁴が、一緒になって、Ｎとともに、６員飽和環を形成する、 請求の範囲１の化合物。 ７． 化合物が、 １−（３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（３，４− ｂ）インドリル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン； １−（３−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド（３，４− ｂ）インドリル）メチル）ベンゾイル）インドリン； １−（３−（１−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ（１， ２−ｃ）−１，４−ベンズオキサジニル）メチル）ベンゾイル）ピペリジン；ま たは １−（３−（３−（１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロピラジノ（１， ２−ｃ）−１，４−ベンズオキサジニル）メチル）ベンゾイル）インドリン のいずれかから選ばれる、請求の範囲１の化合物。 ８． 適切な薬物キャリアーとの組み合わせにおいて、請求の範囲１の化合物 を含む医薬組成物であって、前記化合物が、中枢神経系の病気を治療するための 治療学的有効量で存在する組成物。 ９． 中枢神経系の病気を治療する方法であって、そのような病気を治療する のに十分な量の請求の範囲１の化合物を、そのような病気に罹った動物に投与す ることを含む方法。 １０．病気が不安である、請求の範囲９の方法。