JPH03204891A - アスコルビン酸―２―リン酸エステルの製造法 - Google Patents

アスコルビン酸―２―リン酸エステルの製造法

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JPH03204891A
JPH03204891A JP2294601A JP29460190A JPH03204891A JP H03204891 A JPH03204891 A JP H03204891A JP 2294601 A JP2294601 A JP 2294601A JP 29460190 A JP29460190 A JP 29460190A JP H03204891 A JPH03204891 A JP H03204891A
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幸吉 吉田
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はアスコルビン酸−２−リン酸エステルの製造法
に関する。
従来の技術 アスコルビン酸くビタミンＣ）を含有する医薬品、食品
および化粧品においては、その安定性に問題を有するた
め、商品価値を長期間維持することは比較的困難とされ
ている。この問題を解決でき、しかも、ビタミンＣの活
性にすぐれている化合物の一つとしてアスコルビン酸−
２−リン酸エステルを挙げることかできる。この化合物
は生体内でアスコルビン酸になることは既に知られてお
り、さらに幅広い用途の拡大が期待されている。
アスコルビン酸を直接ホスホリル化してアスコルビン酸
−２−リン酸エステルを製造することはこれまでにも知
られている（特公昭４３−９２１９号、特公昭４５−２
３７４６号、特公昭５２１８１９１号等）が、得られた
製品がリン酸化合物の混合物であったり、収率的にも充
分とは言えず、しかも、非水系の反応であったりして工
業的な製造法としてはとても満足できるとは言えないも
のである。
従って、−殻内には、まず、アスコルビン酸をアセトン
で保護し、−旦、５．６−０−イソプロピリデン−Ｌ−
アスコルビン酸を得て、その後、この化合物をホスホリ
ル化することによりアスコルビン酸−２−リン酸エステ
ルを製造しているのが現状である。
５．６−０〜イソプロピリデン−し−アスコルビン酸の
ホスホリル化に関しては多（の特許および文献か提出さ
れている（特公昭４３−９２１９号、特公昭４５−４４
９７号、特公昭４５３０３２８号、特開昭４８−７２１
６３号、特公昭５９−４４３８号、カーポハイトレート
・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　Ｒｅｓ、）、
　６７　（１９７８）。
１２７−１３８等）が、いずれも収率は決して充分満足
できるものとは言えない。
収率の悪い原因としては、反応条件の設定もさることな
がら、反応液中の目的生成物を正確に分析する方法が開
発されていなかったことが最大の原因と考えられる。
例えば、特公昭５９−４４３８号の場合、記載されてい
るホスホリル化後のアスコルビン酸−２リン酸エステル
の反応収率は一見して高収率に見えるが、本発明者らの
開発した分析条件で定量すると、最高収率を示すと記載
されている条件下でさえ、その収率は高々７６％にしか
過ぎない。
発明が解決しようとする課題 本発明は、収率よくアスコルビン酸−２−＋Ｖ／酸エス
テルを得るための工業的製造法を提供することにある。
課題を解決するための手段 アスコルビン酸等のホスホリル化反応の検討において、
反応液中のアスコルビン酸−２−リン酸エステルを正確
に分析する方法が反応の最適条件を精査するために不可
欠である。
本発明者らは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
による分析方法について数々検討した結果、以下に示す
分析方法が最適であるという結論に達した。
アスコルビン酸−２−リン酸エステルのＨＰ’　Ｌ　Ｃ
による分析方法 カラム：ヌクレオンル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ）　　５Ｎ
８２５μｍ４ｍｍ　　φＸ１５０ｍｍ（カスクロ工業（
株）製） 移動相アセトニトリル１０．１Ｍ　　ＫＨ，ＰＯ４水溶
液−１／２（リン酸にてｐＨ＝４．３に調製する） 流量　：１ｘＣ／ｍｉｎ 測定温度・２５℃ 検出　：ＵＶ２５４ｎｍ 定量　；スタンダードとのピーク面積比較法本発明者ら
はこの分析方法を駆使し、数多くの反応条件について鋭
意検討した結果、反応液中の未反応アスコルビン酸の濃
度を比較的低く保ちながら、反応を行うと、収率９０％
以上でアスコルビン酸−２−リン酸エステルを生成させ
ることができることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
すなわち、本発明は５位および６位が保護されていても
よいアスコルビン酸を、その反応ｉ（？ｔｌの濃度を０
．３モル未満に保ちながらホスホリル化反応に付し、所
望により脱保護基反応に付すことを特徴とするアスコル
ビン酸−２−リン酸エステルの製造法を提供するもので
ある。
前記５位および６位が保護されたアスコルビン酸として
は、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチル
ケトン、ノクロベンタノン、ソクロヘキサノンなとの脂
肪族ケトンてアスコルビン酸の５位および６位かケター
ル化された化合物などが挙げられ、具体的には、５．６
−０−イソフロピリチン、５，６−○−５ｅｃ−ブチリ
テン、５６−０−１−エチルブチリデン、５．６−０−
ンクロペンチリテンもしくは５．６−０−ンクロへキシ
リデン化されたアスコルビン酸が挙げられる。
とりわけ、本発明の原料化合物としては、アスコルビン
酸または５．６−０−イソプロピリデンアスコルビン酸
が好ましい。
本発明の製造法は、通常、保護されていてもよいアスコ
ルビン酸を水とピリジン等の有ｉ塩ｘの混合溶媒に溶解
し、アルカリ水溶液でｐＨをコントロールしながらホス
ホリル化剤を滴下した後、有機塩基を留去し、所望によ
り、ｐＨを１以下にして脱保護することにより行われる
。
好収率を確保するためには、反応液中の未反応の保護さ
れていてもよいアスコルビン酸濃度を約０３モル以下に
維持して反応することが肝要である。特に０．２５モル
以下に保つことが好ましく、保護されていてもよいアス
コルビン酸とホスホリル化剤を同時に滴下する場合は未
反応のアスコルビン酸濃度をほぼＯに近い、非常に低い
濃度に維持して反応を行うことかできる。反応液中の原
料濃度か高いと、二量体となったビスアスコルビル−２
，２−ホスフェート等の副生成物か増加し、収率の低下
をきたす。
反応は連続式でも、バッチ式でも行うことができ、例え
ば、最初に所定濃度の保護されていてもヨイアスコルビ
ン酸を仕込み、ホスホリル化剤を滴下する方法や、−度
反応終了後、同一反応器に再び所定の濃度の原料化合物
を仕込み繰返し反応する方法により行えるが、保護され
ていてもよいアスコルビン酸およびホスホリル化剤の溶
液または結晶を反応液中に系外より、分割または連続し
て反応の進行に伴って滴下、添加することか目的生成物
の濃度アップか図れ工業的には有利である。
ホスホリル化剤は一般的なホスホリル化剤てあれば何れ
も本反応に使用することができる。一般的なホスホリル
化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、ジクロルリン
酸、テトラクロルビロリン酸またはオキシ塩化リンの部
分水和物および部分アルコール和物を挙げることができ
る。
ホスホリル化剤の使用量は、反応にかかわる保護されて
いてもよいアスコルビン酸に対して約１．５〜約２．５
倍当量、特に約１．７〜約２．２倍当量使用するのが好
適である。１．５倍当量以下では未反応原料化合物の残
存および二量体等の副生により収率が低下する。一方、
２，５倍当量以上では目的生成物の分解反応が生じ、収
率の低下をきたす。ホスホリル化剤の滴下時間について
は特に制約はないが、６時間以内で滴下するのが効率的
である。また、あまりにも短時間の滴下時間では温度制
御およびｐＨ制御が困難となる。
反応にはピリジン等の有機塩基を共存させることか好ま
しく、有機塩基のない系で反応すると、副生成物である
二量体およびアスコルビン酸−３リン酸エステルが多量
生成する。使用量は反応にかかわる保護されていてもよ
いアスコルビン酸に対して約０．５〜約５倍モル、特に
約１．５〜約３５倍モル使用するのか好適である。
反応はｐＨ約１２．５〜約１３５の範囲に制御しながら
行うのか好ましい。ｐＨを制御するための塩基としては
、一般的なアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムあるいはアン
モニア水を使用することができる。
反応中の温度は、約−５°Ｃ〜約１０’Ｃに維持するの
か好適である。
反応は不活性ガス雰囲気下で行うことか、反応液の着色
を少な（するために好ましいが、特に不可欠ではない。
不活性カスの例としては窒素、アルコン等を挙げること
かできる。
前記の反応で得られたアスコルビン酸−２−リン酸エス
テルを含む反応液からピリジンを留去する。保護基を有
する場合は、酸を滴下し、ｐＨを１以下にすることによ
り容易に目的とするアスコルビン酸−２−リン酸エステ
ルとすることがてきる。保護基の脱離反応は定量的であ
る。
この際のｐＨ調整には一般的な鉱酸、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸等を用いることができる。また、Ｈ型にした強
酸性のイオン交換樹脂に通液することによっても保護基
の脱離を行うことができる。
このようにして得た溶液からは、所望により、公知の一
般的な方法で純度の高いアスコルビン酸２−リン酸エス
テルの無機塩基との塩、例えば、ナトリウム、カリウム
、マグネシウム等の塩として取り出すことかできる。
火旌例 以下に実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を説
明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるもので
はない。
実施例１ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
アスコルビン酸（以下、ＶＣと略記する）８．２ｇをピ
リジン７．４ｚＱと水１９３ｍ１２との混合溶媒に加え
て溶解し、０〜５°Ｃに冷却した。６０ｗ／ｖ％水酸化
カリウム水溶液約９峠を加えてｐＨ１２，７に調整した
後、０〜１０℃に保ち、定量ポンプ（イッキ（株）製、
ＭＭ−２ＤＳ型）とｐＨコントローラ（串間理化学研究
所（株）、ｐＨ−Ｃ０Ｎ−２型）を使用し、６０ｗ／ｖ
％水酸化カリウム水溶液でｐＨを１２７±０．１に維持
しなからオキシ塩化リン１４．２ｇを約１．５時間で滴
下した。滴下後、同温度で約３０分間撹拌した。
反応後、減圧下で４０’Ｃ以下にてピリジンを留去し、
３５％塩酸水溶液を加えてｐＨを０５に調整した。この
溶液中のアスコルビン酸−２−リン酸エステルを前記の
ＨＰＬＣ条件で分析し、収量および収率を求めた。なお
、スタンタートとしては純度の分かっているアスコルビ
ン酸−２−リン酸エステルのマグネシウム塩を使用した
。
分析の結果、アスコルビン酸−２−リン酸エステルの収
量および使用したＶＣに対しての収率は、それぞれ、９
．６ｇおよび８０．５％であった。
実施例２ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
ＶＣ８，２ｇをピリジン１５叶と水１８５ｉ（２の混合
溶媒に加えて溶解し、０〜５°Ｃに冷却した。
６０Ｗ／Ｖ％水酸化カリウム水溶液約９ｍＱを加えてｐ
Ｈ１２，７に調整した後、０〜１０°Ｃに保ち、実施例
１と同様の装置を用い、６０ｗ／ｖ％水酸化カノウム水
溶液でｐＨを１２７±０．１に維持しなからオキシ塩化
リン１４．２ｇを約１．５時間で滴下した。滴下後、同
温度で約３０分間撹拌した。
つきに、ＶＣ８，２ｇを約１５分かけてｐＨを１２．７
±Ｏ，Ｌに維持しなから添加した。この後、再ひ、０〜
１０°Ｃに保ち、６０Ｗ／Ｖ％水酸化カリウム水溶液で
ｐＨを１２．７±０．１に維持しなからオキシ塩化リン
１４．２ｇを約１．５時間で滴下した。滴下後、同温度
でさらに約３０分間撹拌した。減圧下で４０°Ｃ以下に
てピリジンを留去した後、３５１％塩酸水溶液を加えて
ｐＨを０．５に調整した。この溶液中のアスコルビン酸
−２−リン酸エステルを実施例１の方法で分析し、収率
を求めた。
分析の結果、アスコルビン酸−２−リン酸エステルの収
量および使用したＶＣに対しての収率は、それぞれ、１
９．７ｇおよび８２，６％であった。
実施例３ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
ピリジン１Ｏｉ（と水９０ｉ＆の混合溶媒にＶＣ３８、
５ｇを溶解し、その溶液の２０ｍＱを、定量ポンプ（イ
ワキ（株）製、ＭＭ−２ＤＳ型）を使用し、ピリジン４
０ｍｆ２と水４６０ｍＱとの混合溶媒に、０〜１０°Ｃ
に保持しながら約１５分間で滴下した。
この間定量ポンプ（大洋科学工業（株）製、Ｄ　ｅｃａ
ｒｆ型）とｐＨコントローラ（串間理化学研究所（株）
、ｐＨ−Ｃ０Ｎ−２型）を使用し、６０ｗ／ｖ％水酸化
カリウム水溶液でｐＨを１２゜８±０．１に維持した。
オキシ塩化リン６７．４ｇと残りのＶＣ溶液を、それぞ
れ専用の定量ポンプ（イッキ（株）製、ＭＭ２ＤＳ型）
を使用し、オキシ塩化リンについては３時間、ＶＣ溶液
については２．５時間で滴下が終了するようにして、定
量ポンプ（大洋科学工業（株）製、Ｄｅｃａｒｆ型）と
ｐ）（Ｄントローラ（串間理化学研究所（株）、ｐＨ−
Ｃ０Ｎ−２型）を使用し、６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム
水溶液でｐＨを１２．８±０．１に維持しなから、０〜
１０’Ｃに冷却しつつ、同時に、各々一定の流量で滴下
した。
オキシ塩化リンの滴下終了後、さらに同ｉ［て３０分間
撹拌した。減圧下、４０°Ｃ以下にてピリジンを留去し
た後、３５％塩酸水溶液を加えてｐ）（ヲ０．５に調整
した。この溶液中のアスコルビン酸−２−リン酸エステ
ルを実施例１の方法で分析し、収量および収率を求めた
。
分析のため、水を加えて１０１００Ｏとし、その１ｍＱ
をサンプリングした。分析の結果、アスコルビン酸−２
−リン酸エステルの収量および使用したＶＣに対しての
収率は、それぞれ、４６５ｇおよび８３．１％であった
。
実施例４〜６ 実施例２においてホスホリル化剤を替えた以外は同様の
仕込み条件、反応条件で反応を行った。
分析の結果は表１のとおりであった。
表　　１ 比較例１ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
ＶＣ１０，０ｇをビ’）’、；ン２５ｙｔＱと水１００
ｉ％Ｄ混合溶媒に加えて溶解し、０〜５℃に冷却した。
６０Ｗ／Ｖ％水酸化カリウム水溶液約１１ｍＱを加えて
ｐｌ（１３，０に調整した後、０〜１０°Ｃに保ちなが
ら、定量ポンプ（イワキ（株）製、ＭＭ−２ＤＳ型）と
ｐＨコントローラ（手間理化学研究所（株）、ｐＨ−Ｃ
０Ｎ−２型）を使用し、６０　ｗ／　ｖ％水酸化ノｙリ
ウム水溶液でｐＨを１３．０±０．１に維持しながら、
オキシ塩化リン１２．２ｇを約１．５時間で滴下した。
滴下後、同温度で約３０分間撹拌した。反応の後、減圧
下、４０℃以下にてピリジンを留去した後、３５％塩酸
水溶液を加えてｐＨを０５に調整した。この溶液中のア
スコルビン酸２−リン酸エステルを実施例１と同様のＨ
Ｐ　Ｌ　Ｃ条件で分析し、収量および収率を求めた。
分析の結果、アスコルビン酸−２−リン酸エステルの収
量および使用したＶＣに対しての収率は、それぞれ、９
．８ｇおよび６７．４％であった。
比較例２ 比較例１において、オキシ塩化リンを１３．９ｇを用い
た以外は同様の仕込み条件、反応条件で反応を行った。
分析の結果、アスコルビン酸−２リン酸エステルの収量
および使用したＶＣに対しての収率は、それぞれ、８．
９ｇおよび６１．２％であった。
実施例７ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
５．６−０−イソプロピリデンアスコルビン酸（以下、
Ｉ　ＰＶＣと略記する）１０．０ｇをピリジン７．４＋
＋２と水１９３ｊＩｅの混合溶媒に加えて溶解し、０〜
５°Ｃに冷却した。６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム水溶液
約９好を加えてｐＨ１２，７に調整した後、０〜１０’
Ｃに保ち、定量ポンプ（イワキ（株）製、ＭＭ−２ＤＳ
型）とｐＨコントローラ（手間理化学研究所（株）、ｐ
）（−ＣＯＮ−２型）を使用し、６０ｗ／ｖ％水酸化カ
リウム水溶液でｐＨを１２．７±０．１に維持しながら
、テトラクロルビロリン酸１１７ｇを約１．５時間で滴
下した。滴下後、同温度で約３０分間撹拌した。反応後
、減圧下で４０°Ｃ以下にてピリジンを留去した後、３
５％塩酸水溶液を加えてｐＨをＣ６５に調整した。この
溶液中のアスコルビン酸−２−リン酸エステルを前記の
ＨＰＬＣ条件で分析し、収量および収率を求めた。なお
、スタンダードとしては純度の分かっているアスコルビ
ン酸−２−リン酸エステルのマグネシウム塩を使用した
。分析の結果、アスコルビン酸−２−リン酸エステルの
収量および使用したＩ　ＰＶＣに対しての収率は、それ
ぞれ、１０．８ｇおよび９１２％であった。
実施例８ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
Ｉ　ＰＶＣ１０，０ｇをピリジン１５ＪＩρと水１８５
１ｖＱの混合溶媒に加えて溶解し、０〜５°Ｃに冷却し
た。６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム水溶液約９ｍＱを加え
てｐＨ１２，７に調整した後、０〜１０°Ｃに保ち、実
施例１と同様の装置を使用し、６０ｗ／ｖ％水酸化カリ
ウム水溶液でｐＨを１２，７±０．１に維持しながら、
テトラクロルビロリン酸１１．７ｇを約１５時間で滴下
した。滴下後、同温度で約３０分間撹拌した。つぎに、
ＩＰＶＣｌ、Ｏ，Ｏｇを約１５分かけて、ｐＨを１２７
±０．１に維持しながら添加した。この後、０〜１０°
Ｃに保ち、６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム水溶液でｐ）Ｉ
を１２７±０．１に維持しながら、再度、テトラクロル
ビロリン酸１１．７ｇを約１．５時間で滴下した。滴下
後、同温度でさらに約３０分間撹拌した。減圧下で４０
’Ｃ以下にてピリジンを留去した後、３５％塩酸水溶液
を加えてｐＨ０，５に調整した。この溶液中のアスコル
ビン酸−２−リン酸エステルを実施例７の方法で分析し
、収量および収率を求めた。
分析の結果、アスコルビン酸−２−リン酸エステルの収
量および使用したＩ　ＰＶＣに対しての収率は、それぞ
れ、２１．８ｇおよび９２．０％てあった。
実施例９ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
ピリジン１．ＯｍＱと水５０１１１（２の混合溶媒にＩ
　ＰＶＣ４７，５ｇを溶解し、その溶液の１２ｍＣを、
定量ポンプ（イワキ（株）製、ＭＭ−２ＤＳ型）を使用
し、０〜５°Ｃに冷却したピリジン４０ｍＱと水４６０
ｙＩｉ２との混合溶媒に約１５分間で滴下した。
この間定量ポンプ（大洋科学工業（株）製、Ｄ　ｅｃａ
ｒｆ型）とｐＨコントローラ（手間理化学研究所（株）
、ｐＨ−Ｃ０Ｎ−２型）を使用し、６０ｗ／ｖ％水酸化
カリウム水溶液でｐＨを１２８±０．１に維持しながら
、０〜ｉｏ’ｃに保持した。
テトラクロルビロリン酸５５．３ｇと残りのＩ　ＰＶＣ
溶液を、それぞれ専用の定量ポンプ（イッキ（株）製、
ＭＭ−２ＤＳ型）を使用し、テトラクロルピロリン酸に
ついては３時間、ＩＰＶＣＰＶＣ溶液ては２５時間で滴
下か終了するようにして、定量ポンプ（大洋科学工業（
株）製、Ｄｅｃａｒ４型）とｐＨコントローラ（手間理
化学研究所（株）、ｐＨ−Ｃ０Ｎ−２型）を使用し、６
０ｗ／ｖ％水酸化カリウム水溶液でｐＨを１２．８±０
．１に維持しなから、０〜１０°Ｃに冷却しつつ、同時
に各々−定の流量で滴下した。
テトラクロルピロリン酸の滴下終了後、サラに同温度で
３０分間撹拌した。減圧下、４０°Ｃ以下にてピリジン
を留去した後、３５％塩酸水溶液を加えてｐＨを０．５
に調整した。この溶液中のアスコルビン酸−２−リン酸
エステルを実施例７の方法で分析し、収量および収率を
求めた。
分析のため、水を加えて１０００ｉＱとし、その１ｒｎ
Ｑをサンプリングした。分析の結果、アスコルビン酸−
２−リン酸エステルの収量および使用したＩ　ＰＶＣに
対しての収率は、それぞれ、５２．０ｇおよび９２．４
％であった。
実施例１０〜１２ 実施例８においてホスホリル化剤を替えた以外、同様の
仕込み条件、反応条件で反応を行った。
分析の結果は表２のとおりであった。
表２ 実施例１３ 以下の反応を窒素雰囲気下にて実施した。
ピリジン４０ｒｐＱを水４６０ｍＱに加え、０〜５°Ｃ
に冷却した。この混合溶媒に、６０ｗ／ｖ％水酸化カリ
ウム水溶液を約２ｍＱ加え、ｐＨを１２．８に調整した
。この溶液にオキシ塩化リン６７．４ｇとＶＣ溶液（Ｖ
Ｃ３８，５ｇをピリジ７１０ｍＱと水９０ｍＱの混合溶
媒に溶解）をそれぞれ専用の定量ポンプ（イッキ（株）
製、ＭＭ−２ＤＳ型）を使用し、オキシ塩化リンについ
ては３時間、ｖｃ溶液＋：ついては２５時間で滴下か終
了するようにして、定量ポンプ（大洋科学工業（株）製
、Ｄｅｃａｒｆ型）とｐＨコントローラ（手間理化学研
究所（株）、ｐＨＣ０Ｎ−２型）を使用し、６０ｗ／ｖ
％水酸化カリウム水溶液２７５ｉＱでｐＨを１２．８±
０．１に維持しながら、０〜１０’Ｃに冷却しつつ、同
時に一定の流量で滴下した。
オキシ塩化リンの滴下後、さらに同温度にて３０分間撹
拌した。この溶液中のアスコルビン酸２−リン酸エステ
ルを実施例３と同様の方法にて分析し、収量、収率を求
めた。収量および収率は、それぞれ、４７．２ｇおよび
８４，２％であった。
実施例１４〜１６ 実施例１３において、ホスホリル化剤を替えた以外、同
様の仕込み条件、反応条件で反応を行った。
分析の結果は表３のとおりてあった。
表３ 実施例１７ 以下の反応を窒素雰囲気下にて実施した。
ピリジン４０ｍＱを水４６０ＩＱに加え、０〜５°Ｃに
冷却した。この混合溶媒に６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム
水溶液を約２ｍＱ加え、ｐＨを１２．８に調整した。こ
の溶液にテトラクロルビロリン酸５５．３ｇとＩ　ＰＶ
Ｃ溶液（Ｉ　ＰＶＣ４７，５ｇをピリジン１０ｍ０．と
水５０ｍＱの混合溶媒に溶解）をそれぞれ専用の定量ポ
ンプ（イッキ（株）製、ＭＭ−２Ｄ　Ｓ型）を使用し、
オキシ塩化リンについては３時間、ＶＣ溶液については
２．５時間で滴下が終了するようにして、定量ポンプ（
大洋科学工業（株）製、Ｄ　ｅｃａｒｆ型）とｐＨコン
トローラ（手間理化学研究所（株）、ｐＨ−Ｃ０Ｎ−２
型）を使用し、６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム水溶液２７
５ｉ（２でｐＨを１２８±０．１に維持しながら、０〜
１０°Ｃに冷却しつつ、同時に一定の流量で滴下した。
オキシ塩化リンの滴下後、さらに同温度にて３０分間撹
拌した。この溶液中のアスコルビン酸２−リン酸エステ
ルを実施例３と同様の方法にて分析し、収量、収率を求
めた。
収量および収率は、それぞれ、５２．　ｓｇおよび９３
．９％であった。
実施例１８〜２０ 実施例１７において、ホスホリル化剤を％ｕた以外、同
様の仕込み条件、反応条件で反応を行った。
分析の結果は表４のとおりであった。
表４ 比較例３ 以下の反応を窒素雰囲気下で実施した。
ＩＰＶＣ１２，３０ｇをピリジン２５ｍＱと水１００ｊ
！Ｑの混合溶媒に加え、溶解し、０〜５°Ｃに冷却した
。６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム水溶液約１１ｍＱを加え
てｐＨ１３，０に調整した後、Ｏ〜１０’ｃに保ち、定
量ポンプ（イワキ（株）製、ＭＭ２ＤＳ型）とｐＨコン
トローラ（手間理化学研究所（株）、ｐＨ−Ｃ０Ｎ−２
型）を使用し、６０ｗ／ｖ％水酸化カリウム水溶液でｐ
Ｈを１３，０±０．１に維持しなから、オキシ塩化リン
１２．２ｇを約１．５時間で滴下した。滴下後、同温度
で約３０分間撹拌した。反応の後、減圧下で４０°Ｃ以
下にてピリジンを留去し、３５％塩酸水溶液を加えてｐ
Ｈを０．５に調整した。この溶液中のアスコルビン酸−
２−リン酸エステルを実施例７と同様のＨＰ　Ｌ　Ｃ条
件で分析し、収量および収率を求めた。
分析の結果、アスコルビン酸−２−リン酸エステルの収
量および使用したＩ　ＰＶＣに対しての収率は、それぞ
れ、１１．１ｇおよび７６．２％であった。
参考例 活性炭（クロマト用特製白鷺武田薬品工業（株）製）３
５ｇを充填して水を浸したカラムに、実施例３で分析し
たｐＨｏ、５の溶液９９９＋ＱをＳＶｌで通液し、さら
に１．８Ｑの３％塩酸水溶液を流した。
ついで、リン酸９３ｇ、２５％アンモニア水１２２ｇお
よび水３３００ｇの混合溶液３４７０　ｍＱ＜ｐＨ約８
）を通液してアスコルビン酸−２−リン酸エステルを含
む有効区、１．６ｆ２を採取した。有効区を５２０＋ｆ
７の強酸性イオン交換樹脂（タイヤオン５Ｋ−１１０）
に通液して脱アンモニアを行い、流出液を採取した。こ
の液に酸化マグネシウム５５ｇを加えてアスコルビン酸
−２−リン酸エステルをマグネシウム塩とすると共に、
不用のリン酸をリン酸マグネシウムとして沈澱させた。
沈澱物をろ過して除去した後、活性炭（クロマト用特製
白鷺）２５ｇを充填したカラムに通夜し、水３５０順で
押し出すことにより脱色した。つぎに、脱色した溶液を
減圧下、４０°Ｃ以下で約４５０ＩｌＩＱまで濃縮し、
粉末活性炭（白鷺Ａ、式日薬品工業（株）製）３ｇで再
度脱色し、９０ｖ／ｖ％メタノールを滴下して結晶を析
出させた。析出した結晶をろ取し、乾燥して、白色のア
スコルビン酸−２−リン酸エステルのマグネシウム塩６
５．９ｇを得た。
このアスコルビン酸−２−リン酸のマグ不シウム塩はＨ
ＰＬＣで分析した結果、アスコルビン酸２−リン酸エス
テルとしての含量は６０．７％、水分（カールフィンヤ
ー法）は２９．８％、マグ不ンウム含量は８，９％であ
った。反応液からの収率は８６．１％であった。また、
ＨＰＬＣの面積百分率によるアスコルビン酸−２−リン
酸エステルとしては純度は９９．８％であった。
発明の効果 本発明により、アスコルビン酸−２−リン酸エステルを
収率よく工業的に製造することかできる。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）５位および６位が保護されていてもよいアスコル
    ビン酸を、その反応液中のアスコルビン酸の濃度を０．
    ３モル未満に保ちながらホスホリル化反応に付し、所望
    により脱保護基反応に付すことを特徴とするアスコルビ
    ン酸−２−リン酸エステルの製造法。
  2. （２）５位および６位が保護されていてもよいアスコル
    ビン酸およびホスホリル化剤を間欠的または連続的に反
    応液に滴下してホスホリル化反応を行う請求項（１）記
    載の製造法。
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