JPH03206064A - 速効性かつ鎮痛効果が増強された鎮痛剤としてのｓ（＋）―イブプロフエン―ｌ―アミノ酸とｓ（＋）―イブプロフエン―ｄ―アミノ酸 - Google Patents
速効性かつ鎮痛効果が増強された鎮痛剤としてのｓ（＋）―イブプロフエン―ｌ―アミノ酸とｓ（＋）―イブプロフエン―ｄ―アミノ酸Info
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- JPH03206064A JPH03206064A JP2276564A JP27656490A JPH03206064A JP H03206064 A JPH03206064 A JP H03206064A JP 2276564 A JP2276564 A JP 2276564A JP 27656490 A JP27656490 A JP 27656490A JP H03206064 A JPH03206064 A JP H03206064A
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- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
イブブロフェン（Ｉ）は、鎮痛及び解熱活性を持つよく
知られた非ステロイド性抗炎症剤である。
知られた非ステロイド性抗炎症剤である。
イブプロフェンはＳ（＋）とＲ（一）エナンチオマーの
ラセミ混合物として市販されている。しかしながら、最
近Ｓ（＋）一イプブロフェンがラセミ混合物と比較して
医薬的利益を増すことが文献で示唆されており、例えば
、工−・サンシャイン（Ａ．Ｓｕｎｓｈｉｎｅ）等米国
特許第４．８５１．４４４号、ディー・ロウ（ Ｄ．
Ｌｏｗｅ）等欧州特許出願公開第２６７，３２１号、ケ
ー・ウィリアムス（ＫＪｉｌｌｉａｍｓ）等「ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉ
ｔ．Ｊ，ｏｆ Ｐｈａｒｍ．） Ｊ （ １ ９ ８
６年）３５巻、３４０４ページが参照される。
ラセミ混合物として市販されている。しかしながら、最
近Ｓ（＋）一イプブロフェンがラセミ混合物と比較して
医薬的利益を増すことが文献で示唆されており、例えば
、工−・サンシャイン（Ａ．Ｓｕｎｓｈｉｎｅ）等米国
特許第４．８５１．４４４号、ディー・ロウ（ Ｄ．
Ｌｏｗｅ）等欧州特許出願公開第２６７，３２１号、ケ
ー・ウィリアムス（ＫＪｉｌｌｉａｍｓ）等「ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉ
ｔ．Ｊ，ｏｆ Ｐｈａｒｍ．） Ｊ （ １ ９ ８
６年）３５巻、３４０４ページが参照される。
イブプロフエンはカルポン酸として塩基性アミノ酸のよ
うな塩基と塩を形戒することができ、前記塩基性アミノ
酸の例はリジンとアルギニンである。イブブロフエンの
酸形態の低い溶解性は、イブブロフエンのリジン塩を使
用することにより克服される．米国特許第４．２７９．
９２６号は、混血動物における膚みと炎症状態を軽減す
るため、イブプロフエンのリジン塩の使用を記述してい
る。しかしながら、化合物Ｓ（＋）−イブプロフェン−
Ｌ−リジン、すなわちＳ（＋）一イブブロフエンのＬ−
リジン塩、又はＳ（＋）−イブプロフェンの他のＬ−ア
ミノ酸塩は文献に記述がなく、Ｓ（＋）ーイブブロフエ
ンーＤ−リジン又はＳ（＋）一イブプロフエンの他のＤ
−アミノ酸塩の記述もない。
うな塩基と塩を形戒することができ、前記塩基性アミノ
酸の例はリジンとアルギニンである。イブブロフエンの
酸形態の低い溶解性は、イブブロフエンのリジン塩を使
用することにより克服される．米国特許第４．２７９．
９２６号は、混血動物における膚みと炎症状態を軽減す
るため、イブプロフエンのリジン塩の使用を記述してい
る。しかしながら、化合物Ｓ（＋）−イブプロフェン−
Ｌ−リジン、すなわちＳ（＋）一イブブロフエンのＬ−
リジン塩、又はＳ（＋）−イブプロフェンの他のＬ−ア
ミノ酸塩は文献に記述がなく、Ｓ（＋）ーイブブロフエ
ンーＤ−リジン又はＳ（＋）一イブプロフエンの他のＤ
−アミノ酸塩の記述もない。
本発明は、Ｓ（＋）−イブプロフェンの塩基性Ｌ−アミ
ノ酸とＤ−アミノ酸塩に関する。そのような塩基性Ｌ−
アミノ酸とＤ−アミノ酸は、Ｌ一リジン、Ｌ−アルギニ
ン、Ｌ−ヒスチジンとＤリジン、Ｄ−アルギニン及びＤ
−ヒスチジンを含むがそれだけに限定されない。本発明
の一つの実施Ｂ様は、Ｓ（＋）一イブプロフエンのＬ−
リジンとＬ−アルギニン塩に関する。第二の実施１１樺
は、Ｓ（＋）−イブプロフェンのＤ−リジンおよびＤ−
アルギニン塩である。
ノ酸とＤ−アミノ酸塩に関する。そのような塩基性Ｌ−
アミノ酸とＤ−アミノ酸は、Ｌ一リジン、Ｌ−アルギニ
ン、Ｌ−ヒスチジンとＤリジン、Ｄ−アルギニン及びＤ
−ヒスチジンを含むがそれだけに限定されない。本発明
の一つの実施Ｂ様は、Ｓ（＋）一イブプロフエンのＬ−
リジンとＬ−アルギニン塩に関する。第二の実施１１樺
は、Ｓ（＋）−イブプロフェンのＤ−リジンおよびＤ−
アルギニン塩である。
特定の立体異性体形態が本発明に記述されている場合、
それらは実質的に任意の他の異性体配置を含まないこと
を意味する。「実質的に含まない」とは、活性戒分が所
望の立体異性体の少なくとも重量で９０％、及び他の異
性体の１０％又はそれ以下１含むことを意味する。重量
％比は９５：５より良いのが好ましく、９９：１又はそ
れより良いのが最も好ましい。例えば、Ｓ（＋）−イブ
プロフェン−Ｌ−リジンは、この立体異性体の少なくと
も重量で９０％、及び他の配置のイブブロフェンーリジ
ンの１０％又はそれ以下を含む。
それらは実質的に任意の他の異性体配置を含まないこと
を意味する。「実質的に含まない」とは、活性戒分が所
望の立体異性体の少なくとも重量で９０％、及び他の異
性体の１０％又はそれ以下１含むことを意味する。重量
％比は９５：５より良いのが好ましく、９９：１又はそ
れより良いのが最も好ましい。例えば、Ｓ（＋）−イブ
プロフェン−Ｌ−リジンは、この立体異性体の少なくと
も重量で９０％、及び他の配置のイブブロフェンーリジ
ンの１０％又はそれ以下を含む。
Ｓ（＋）一イプブロフエンーＬ−アミノ酸とＳ（＋）一
イププロフエンーＤ−アミノ酸は、イブブロフエンと比
較して、より長く持続する速効性のある増強された鎮痛
反応を示す。特に、出願人はＳ（＋）一イプブロフエン
ーし−リジンが、ヒトにおいて、同用量の酸形態又はラ
セミイブプロフェンリジン塩としてのラセξイブブロフ
ェンより速い鎮痛作用の開始、増強された鎮痛反応及び
より長い作用の持続を示すことを発見した．Ｓ（＋）−
イブプロフェン−Ｌ−リジンは、Ｓ（＋）一イブプロフ
ェンと比較しても、より速い開始とより長く持続する増
強された反応を示す， Ｓ （＋）−イブプロフェン−
Ｄ−リジンも同様な結果を与える。
イププロフエンーＤ−アミノ酸は、イブブロフエンと比
較して、より長く持続する速効性のある増強された鎮痛
反応を示す。特に、出願人はＳ（＋）一イプブロフエン
ーし−リジンが、ヒトにおいて、同用量の酸形態又はラ
セミイブプロフェンリジン塩としてのラセξイブブロフ
ェンより速い鎮痛作用の開始、増強された鎮痛反応及び
より長い作用の持続を示すことを発見した．Ｓ（＋）−
イブプロフェン−Ｌ−リジンは、Ｓ（＋）一イブプロフ
ェンと比較しても、より速い開始とより長く持続する増
強された反応を示す， Ｓ （＋）−イブプロフェン−
Ｄ−リジンも同様な結果を与える。
酸の一つのエナンチオマー形態と塩基性アミノ酸の一つ
のエナンチオマー形態のみを含むイブブロフエンの特定
の塩基性アミノ酸立体異性体塩の使用は、治療的な効果
がより少なく、毒性を示し、かつ代謝系に不必要な負担
を与える可能性のあるエナンチオマー形態が人体に入る
のを回避する。
のエナンチオマー形態のみを含むイブブロフエンの特定
の塩基性アミノ酸立体異性体塩の使用は、治療的な効果
がより少なく、毒性を示し、かつ代謝系に不必要な負担
を与える可能性のあるエナンチオマー形態が人体に入る
のを回避する。
本発明の第三の実施態様は、Ｓ（＋）−イブプロフェン
−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−ア
ミノ酸の速効性でかつ増強された鎮痛剤的に有効な量と
、無毒の医薬的に受容できる担体とからなる、ヒト患者
における痛みと炎症の治療用医薬組成物である。
−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−ア
ミノ酸の速効性でかつ増強された鎮痛剤的に有効な量と
、無毒の医薬的に受容できる担体とからなる、ヒト患者
における痛みと炎症の治療用医薬組成物である。
更に別の実施態様は、Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−
アミノ酸又はＳ（＋）一イブプロフエン一〇−アミノ酸
の速効性でかつ増強された鎮痛剤的に有効な量を患者に
投与することからなる、ヒト患者における痛みと炎症の
治療方法である。
アミノ酸又はＳ（＋）一イブプロフエン一〇−アミノ酸
の速効性でかつ増強された鎮痛剤的に有効な量を患者に
投与することからなる、ヒト患者における痛みと炎症の
治療方法である。
投与するＳ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−アミノ酸又は
Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸の量は、痛み
及び／又は炎症の程度と患者の耐容性により変えること
ができる。典型的には用量は、５０■〜８００■（イブ
ブロフェンの■で秤定した量）の間で変えることができ
る．好ましい用量は、５０、ｌ００、２００、３００，
４００、６００及び８００■である。
Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸の量は、痛み
及び／又は炎症の程度と患者の耐容性により変えること
ができる。典型的には用量は、５０■〜８００■（イブ
ブロフェンの■で秤定した量）の間で変えることができ
る．好ましい用量は、５０、ｌ００、２００、３００，
４００、６００及び８００■である。
Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）
−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸の組成物は、経口的、
非経口的又は局所的に投与することができる。組成物は
、乳糖、澱粉、硫酸カルシウム、マンニトール及びスク
ロースのような不活性の担体を含むことができる。適当
な結合剤、滑沢剤、香味剤、崩壊剤及び着色剤を添加す
ることもできる。
−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸の組成物は、経口的、
非経口的又は局所的に投与することができる。組成物は
、乳糖、澱粉、硫酸カルシウム、マンニトール及びスク
ロースのような不活性の担体を含むことができる。適当
な結合剤、滑沢剤、香味剤、崩壊剤及び着色剤を添加す
ることもできる。
Ｓ（＋）−イブプロフェンーＬ−アミノ酸又はＳ（＋）
−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸について上で述べた治
療上の利点は、口腔外科手術後、中程度二又は、重篤な
痛みを訴える患者において、Ｓ（＋）−イブプロフェン
−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−ア
ミノ酸を、イブプロフェンの他の立体異性体形態及びそ
の塩と比較する、単一経口用量による無作為化された二
重盲検試験により証明することができる。開始の速さと
鎮痛効果は、投与後１／２、１、１−１／２、２、３、
４、５及び６時間目に、患者の痛みの程度と痛みの軽減
の程度を評価することにより測定することができる．更
に、患者は有意な痛みの軽減を覚えるまでの時間を測定
するためのスト・ノプウォッチを使用することができる
。
−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸について上で述べた治
療上の利点は、口腔外科手術後、中程度二又は、重篤な
痛みを訴える患者において、Ｓ（＋）−イブプロフェン
−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−ア
ミノ酸を、イブプロフェンの他の立体異性体形態及びそ
の塩と比較する、単一経口用量による無作為化された二
重盲検試験により証明することができる。開始の速さと
鎮痛効果は、投与後１／２、１、１−１／２、２、３、
４、５及び６時間目に、患者の痛みの程度と痛みの軽減
の程度を評価することにより測定することができる．更
に、患者は有意な痛みの軽減を覚えるまでの時間を測定
するためのスト・ノプウォッチを使用することができる
。
他の痛みとしては、術後痛、出産後子宮痙彎痛、及び月
経困難が含まれる。すべての試験の意図するところは無
作為化された二重盲検であり、その上、月経困難症にお
ける試験においては４一月経期間交差を意図（Ｆｏｕｒ
−ｇｇｅｎｓｔｒｕａｌ ｐｅｒｉｏｄ ｃｒｏｓｓｏ
ｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ）するものである。すべての試験
において患者は、投与後１７２時間の初期の時点におけ
るその痛み軽減の程度を評価する。有意な痛み軽減まで
の時間を測定するため、ストップウオッチを使用するこ
とができる。試験におけるサンプルの大きさは、Ｓ（＋
）一イブプロフエン−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−イブ
ブロフエンーＤ−アミノ酸の効果の向上を示し、及びＳ
（＋）−イブプロフェン−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−
イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸とイブプロフエンの他の
立体異性体形態及びその塩との間における鎮痛活性の速
さの有意な差異を検出するための十分量である． Ｓ（＋）−イブプロフェンは、米国特許第４，８５１．
４４４号に記述された方法により製造することができる
。あるいはＳ（＋）一イブプロフエンは米国特許出願第
３３１ ． １４５号（１９８９年３月３１日に出願）
に記述されている分割法により製造することができ、前
記文献の内容を参考例としてここに組み入れる．Ｌ−ア
ミノ酸とＤ−アミノ酸は、シグマ・ケ旦カル・コンバニ
− （Ｓｉｇ＋ｗａ ＣｈｃｖｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ
）又はアルドリッチ・ケミカル・コンパニ（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販品
を入手することができ、又はＳ（＋）−イブプロフェン
−Ｌ−アミノ酸とＳ（＋）−イブプロフェンＤ−アミノ
酸塩は、ラセミ混合物を特定のエナンチオマーに置き換
えて米国特許第４．２７９，９２６号の方法により製造
することができる。
経困難が含まれる。すべての試験の意図するところは無
作為化された二重盲検であり、その上、月経困難症にお
ける試験においては４一月経期間交差を意図（Ｆｏｕｒ
−ｇｇｅｎｓｔｒｕａｌ ｐｅｒｉｏｄ ｃｒｏｓｓｏ
ｖｅｒ ｄｅｓｉｇｎ）するものである。すべての試験
において患者は、投与後１７２時間の初期の時点におけ
るその痛み軽減の程度を評価する。有意な痛み軽減まで
の時間を測定するため、ストップウオッチを使用するこ
とができる。試験におけるサンプルの大きさは、Ｓ（＋
）一イブプロフエン−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−イブ
ブロフエンーＤ−アミノ酸の効果の向上を示し、及びＳ
（＋）−イブプロフェン−Ｌ−アミノ酸又はＳ（＋）−
イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸とイブプロフエンの他の
立体異性体形態及びその塩との間における鎮痛活性の速
さの有意な差異を検出するための十分量である． Ｓ（＋）−イブプロフェンは、米国特許第４，８５１．
４４４号に記述された方法により製造することができる
。あるいはＳ（＋）一イブプロフエンは米国特許出願第
３３１ ． １４５号（１９８９年３月３１日に出願）
に記述されている分割法により製造することができ、前
記文献の内容を参考例としてここに組み入れる．Ｌ−ア
ミノ酸とＤ−アミノ酸は、シグマ・ケ旦カル・コンバニ
− （Ｓｉｇ＋ｗａ ＣｈｃｖｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ
）又はアルドリッチ・ケミカル・コンパニ（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から市販品
を入手することができ、又はＳ（＋）−イブプロフェン
−Ｌ−アミノ酸とＳ（＋）−イブプロフェンＤ−アミノ
酸塩は、ラセミ混合物を特定のエナンチオマーに置き換
えて米国特許第４．２７９，９２６号の方法により製造
することができる。
次の実施例は本発明を例証するものであるが、その医薬
組威物への配合と治療方法等は、添付の特許請求の範囲
に記載された本発明を限定するものと考えるべきではな
い。
組威物への配合と治療方法等は、添付の特許請求の範囲
に記載された本発明を限定するものと考えるべきではな
い。
Ａ：カフ゜セル当たり２００■のイプフ゜ロフェンを含
む乾燥充填カプセル 戒 分 カプセル当たり重量（■） Ｓ（＋）一イフ゛プロフェン ーＬ−リジン 無水アルコール ＳＤ ３Ａ ３ ４２ ■ ステアリン酸マグネシウム 無定形粉末 ＮＦ ２．００■硬
ゼラチンカプセル ＃ ０ ９ ６． Ｏ
■４４０ ■ Ｂ：カプセル当たり２００■のイブブロフェンを含むフ
イルム被覆錠剤 或 分 錠剤当たり重量（■） Ｓ（＋）一イブブロフエン ーＬ−リジン ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ） ＵＳＰアビセル（Ａｖ
ｉｃｅｌ） ＰＨ １０２無水アルコール ＳＤ ３Ａ 精製水 ステアリン酸マグネシウム 無定形粉末 ＮＦ コア錠剤重量 ヒドロキシプロビルメチル セルロース ＬＩＳＰ ６ＣＰＳ ヒド口キシプ口ピルセルロース ＬＦ ＮＦ Ｗ／＜０．３χシリカ 二酸化チタニウムｕｓｐ 精製タルクＵＳＰ ３４２ ■ １７．０■ １８．０■ ４．ＯＯ■ ３８１ ■ ４． Ｏ Ｏ■ ４．００■ １．６０■ ０．４０■ 被覆錠剤重量（理論値）３９１ｍｇ 実重量（４０８■）は顆粒化の間の活性或分の５％永和
を含む。
む乾燥充填カプセル 戒 分 カプセル当たり重量（■） Ｓ（＋）一イフ゛プロフェン ーＬ−リジン 無水アルコール ＳＤ ３Ａ ３ ４２ ■ ステアリン酸マグネシウム 無定形粉末 ＮＦ ２．００■硬
ゼラチンカプセル ＃ ０ ９ ６． Ｏ
■４４０ ■ Ｂ：カプセル当たり２００■のイブブロフェンを含むフ
イルム被覆錠剤 或 分 錠剤当たり重量（■） Ｓ（＋）一イブブロフエン ーＬ−リジン ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ） ＵＳＰアビセル（Ａｖ
ｉｃｅｌ） ＰＨ １０２無水アルコール ＳＤ ３Ａ 精製水 ステアリン酸マグネシウム 無定形粉末 ＮＦ コア錠剤重量 ヒドロキシプロビルメチル セルロース ＬＩＳＰ ６ＣＰＳ ヒド口キシプ口ピルセルロース ＬＦ ＮＦ Ｗ／＜０．３χシリカ 二酸化チタニウムｕｓｐ 精製タルクＵＳＰ ３４２ ■ １７．０■ １８．０■ ４．ＯＯ■ ３８１ ■ ４． Ｏ Ｏ■ ４．００■ １．６０■ ０．４０■ 被覆錠剤重量（理論値）３９１ｍｇ 実重量（４０８■）は顆粒化の間の活性或分の５％永和
を含む。
Ｃ：注射用溶液
威 分 重 量（■）
Ｓ（＋）一イブブロフエン
Ｌ−リジン” ２７．３■マンニ
トール ２７．３■注射用水
１， Ｏ ｔｔｔｌとする十分量１６．０
■のイブプロフエン遊離酸含量と同等。
トール ２７．３■注射用水
１， Ｏ ｔｔｔｌとする十分量１６．０
■のイブプロフエン遊離酸含量と同等。
上述の処方は緩慢注入のため注射用塩化ナトリウム（Ｓ
ｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）
で希釈することができる。
ｏｄｉｕｍ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）
で希釈することができる。
Ｄ：坐薬
或 分 重量
（■）
Ｓ（＋）−イブプロフェン
Ｌ−リジン” １３６０ボリエ
チレングリコール’１４ １ ６ ３ １トコ
フェロール又はＢ｝ＩＡ又はＢＩＴ ９”８０
０ｍｇのイブブロフエン遊離酸含量と同等。
チレングリコール’１４ １ ６ ３ １トコ
フェロール又はＢ｝ＩＡ又はＢＩＴ ９”８０
０ｍｇのイブブロフエン遊離酸含量と同等。
この形態の医薬は、イブプロフェンを５０■〜８００ｇ
の間で変動させ、また必要なグリコール又は脂肪性賦形
剤を変形して、約３〜３．２ｇの坐薬を作ることができ
る。
の間で変動させ、また必要なグリコール又は脂肪性賦形
剤を変形して、約３〜３．２ｇの坐薬を作ることができ
る。
”ココアバター又はサボシア（Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ）ま
たはウィペプソル（Ｗｉｐｅｐｓｏｌ） も使用するこ
とができる。
たはウィペプソル（Ｗｉｐｅｐｓｏｌ） も使用するこ
とができる。
メカニカルスタラーと温度計を備えた５００ｍの三頚フ
ラスコに、Ｊ｛２ ０ （４ ２ｄ）とＬ−リジン（３
７．５ｇ、０． ２ ５ ｎ＋ｏｌｅ）を添加した。混
合物を溶液が得られるまで攪拌した。無水エタノール中
Ｓ（＋）−イブプロフェンの溶液（５２．６ｇ、２５０
ｄエタノール中０． ２ ５ ｍｏｌｅ）に仕上げ、リ
ジン水溶液を３５゜Ｃ又はそれ以下の温度で５分間にわ
たって添加した。生或する溶液を、焼結ガラス漏斗（中
程度フリット）で濾過してすべての不溶性物質を除いた
。濾液をメカニカルスタラ−添加用ロート及び温度計を
備えた３ ０ ０ ０ｄの三頚フラスコに移した。この
透明な溶液に、５７５艷のエタノールを２０〜２５゜Ｃ
で５分間にわたって添加した。混濁した溶液にＳ（＋）
一イブプロフエンのＬ−リジン塩（５０■）を加え、さ
らに４００ ｄのエタノールを１０分間にわたって添加
した。生戒する懸濁液を２０〜２５゜Ｃで攪拌しながら
１時間経過させ、０〜５ ’Ｃに冷却し、１時間保った
。生底物を濾過し、５±５゜Ｃのエタノール（ ２ Ｘ
１ ＋ｕ＋ｏｌ）で洗浄し、真空下（５０゜Ｃ）で乾
燥して ７４ｇ （８４％）の表記化合物を得た。
ラスコに、Ｊ｛２ ０ （４ ２ｄ）とＬ−リジン（３
７．５ｇ、０． ２ ５ ｎ＋ｏｌｅ）を添加した。混
合物を溶液が得られるまで攪拌した。無水エタノール中
Ｓ（＋）−イブプロフェンの溶液（５２．６ｇ、２５０
ｄエタノール中０． ２ ５ ｍｏｌｅ）に仕上げ、リ
ジン水溶液を３５゜Ｃ又はそれ以下の温度で５分間にわ
たって添加した。生或する溶液を、焼結ガラス漏斗（中
程度フリット）で濾過してすべての不溶性物質を除いた
。濾液をメカニカルスタラ−添加用ロート及び温度計を
備えた３ ０ ０ ０ｄの三頚フラスコに移した。この
透明な溶液に、５７５艷のエタノールを２０〜２５゜Ｃ
で５分間にわたって添加した。混濁した溶液にＳ（＋）
一イブプロフエンのＬ−リジン塩（５０■）を加え、さ
らに４００ ｄのエタノールを１０分間にわたって添加
した。生戒する懸濁液を２０〜２５゜Ｃで攪拌しながら
１時間経過させ、０〜５ ’Ｃに冷却し、１時間保った
。生底物を濾過し、５±５゜Ｃのエタノール（ ２ Ｘ
１ ＋ｕ＋ｏｌ）で洗浄し、真空下（５０゜Ｃ）で乾
燥して ７４ｇ （８４％）の表記化合物を得た。
〔α〕４。ｓ＝＋１４．９゜Ｃ（Ｃ＝１、メタノーノレ
）実施例３ Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−リジンの製造この化合
物は、Ｌ−リジンを同当量のＤ−リジンに置き換えて実
施例２に従い製造することができる。
）実施例３ Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−リジンの製造この化合
物は、Ｌ−リジンを同当量のＤ−リジンに置き換えて実
施例２に従い製造することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、実質的に任意の他のイブプロフェン−アミノ酸立体
異性体のないＳ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−アミノ酸
又はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸である化
合物。 ２、Ｌ−アミノ酸がＬ−リジン、Ｌ−アルギニン又はＬ
−ヒスチジンから選ばれ、及びＤ−アミノ酸がＤ−リジ
ン、Ｄ−アルギニン又はＤ−ヒスチジンから選ばれる請
求項１記載の化合物。 ３、Ｌ−アミノ酸がＬ−リジンであり、及びＤ−アミノ
酸はＤ−リジンである請求項２記載の化合物。 ４、Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−リジンである請求
項３記載の化合物。 ５、Ｌ−アミノ酸がＬ−アルギニンであり、及びＤ−ア
ミノ酸がＤ−アルギニンである請求項２記載の化合物。 ６、Ｓ（＋）−イブプロフェン、Ｌ−アミノ酸又はＳ（
＋）−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸と、この塩の他の
立体異性体との重量比が、少なくとも９５：５である請
求項１記載の化合物。 ７、Ｓ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−アミノ酸又はＳ（
＋）−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸と、この塩の他の
立体異性体との重量比が、少なくとも９９：１である請
求項６記載の化合物。 ８、実質的に任意の他のイブプロフェン−アミノ酸立体
異性体のないＳ（＋）−イブプロフェン−Ｌ−アミノ酸
又はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸の速効性
でかつ増強された鎮痛剤的に有効な量と、無毒の医薬的
に受容できる担体とからなる、治療を必要とするヒト生
体における速効性があり増強された鎮痛反応を誘発する
ための医薬組成物。 ９、Ｌ−アミノ酸がＬ−リジンであり、及びＤ−アミノ
酸はＤ−リジンである請求項８記載の組成物。 １０、実質的に任意の他のイブプロフェン−アミノ酸立
体異性体のないＳ（＋）−イブプロフェンＬ−アミノ酸
又はＳ（＋）−イブプロフェン−Ｄ−アミノ酸の速効性
でかつ増強された鎮痛剤的に有効な量をヒト生体に投与
することからなる痛みと炎症の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42246689A | 1989-10-17 | 1989-10-17 | |
| US422,466 | 1989-10-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03206064A true JPH03206064A (ja) | 1991-09-09 |
Family
ID=23675012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2276564A Pending JPH03206064A (ja) | 1989-10-17 | 1990-10-17 | 速効性かつ鎮痛効果が増強された鎮痛剤としてのｓ（＋）―イブプロフエン―ｌ―アミノ酸とｓ（＋）―イブプロフエン―ｄ―アミノ酸 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0424028B1 (ja) |
| JP (1) | JPH03206064A (ja) |
| KR (1) | KR910007858A (ja) |
| AT (1) | ATE128452T1 (ja) |
| AU (1) | AU635074B2 (ja) |
| CA (1) | CA2027624A1 (ja) |
| DE (1) | DE69022678T2 (ja) |
| DK (1) | DK0424028T3 (ja) |
| IE (1) | IE68508B1 (ja) |
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| HUT59653A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components |
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1990
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Patent Citations (1)
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| DE69022678D1 (de) | 1995-11-02 |
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