JPH1036258A - 新規な抗痙攣性及び抗炎症性組成物並びにそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 塩酸ピトフェノン及び臭化フェンピベリニウ
ムの抗痙攣作用を数倍に増強し、薬理学的に安全であ
り、経口的及び非経口的に摂取することができ、かつ、
副作用の少ない新規な抗痙攣性組成物を提供する。 【解決手段】 非ステロイド系抗炎症剤、その塩、純粋
なキラル型、異性体、誘導体、それらの類似物及びアダ
クトから選ばれる少なくとも１種、並びに塩酸ピトフェ
ノン及び臭化フェンピベリニウムの２種の薬剤を含む抗
痙攣性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、非ステロイド系抗
炎症剤、それらの塩、それらの純粋なキラル型、異性体
及び誘導体、それらの類似物又はアダクト、並びに２種
の薬剤、塩酸ピトフェノン及び臭化フェンピベリニウム
を、薬理学的に受入れ可能な組合せで含む新規な組成物
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】種々の非ステロイド系抗炎症剤のうち、
ジクロフェナク、特にジクロフェナクナトリウムが、リ
ウマチ様動脈炎、骨関節炎及び強直性脊椎炎の治療の際
に幅広く使用されている。これは、以下の文献（米国特
許第5,202,159 号からの文献）に開示されている。腸
管、尿管及び胆管の疝痛は、それらの症状を取り除きか
つ患者を彼／彼女の職業に復帰させて、経済的損失を避
け又は最小にしかつ医療機関の負担を低減させるための
即座の医療手当てを必要とする非常に共通した臨床状況
を有する。非外科的治療により、将来の処理方針を決定
する調査を行いながら、即時の安楽を与えることができ
る。現在利用可能な治療法としては、アトロピン及びそ
の誘導体、アンブトニウム、グリコピロニウム、イソプ
ロパミド(isoperopamide) 、及びプリペンゾレート等の
抗コリン薬がある。アナルジン(analgin) 、ピトフェノ
ン及びフェンピベリニウムを用いる組合せ治療もまた利
用することができる。また、メベベリン(meberverine)
バレタメートブロミド等の薬剤とともにクリジニウムを
使用してもよい。全ての薬剤により、全ての患者に予測
通りの均一な結果がもたらされるわけではない。これら
の状況下で使用される全ての薬剤により、数種の副作用
がもたらされる。抗コリン薬は、ある患者には口内乾燥
や頻脈をもたらし、緑内障及び前立腺肥大に禁忌を示
し、かつ他の抗痙攣剤は、副作用としてし眠状態を引き
起こし得る。アナルジンは、骨髄機能低下の発生と関連
がある。

【０００３】ジクロフェナクの薬理学的特性の広い観点
(BrogdenらのDrugs 20;24-48 (1980年))では、それが、
抗炎症作用、鎮痛作用及び解熱作用を有することが報告
されている。従来から、それは、リウマチ疾患の臨床条
件下で使用されている。最近、それは、苦痛を伴う非リ
ウマチ症候群、例えば、胆石疝痛 (GrossiらのCurrent
Therapeutic Research, volume 40, No. 5, (1986 年))
及び急性腎疝痛 (Garcia Alonso F.らのEur. J. Clin P
harmacol, 40, 543-546(1991年))に有用であることが報
告されている。しかしながら、筋内ジクロフェナクナト
リウムは、筋内ペチジン等の麻薬性鎮痛剤よりも、急性
腎疝痛の処理により効果的なものであり、かつ副作用が
より少ないものであることが報告されている。市場調査
によれば、抗痙攣剤として入手可能な種々の製品のう
ち、ある主要製品は、塩酸ピトフェノン及び臭化フェン
ピベリニウムである２種の鎮痙剤とアナルジンとからな
る。ジクロフェナク及びニメスリド等の非ステロイド系
抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を鎮痙剤と組み合わせて使用し
ている薬理学的組成物は文献に報告されておらず、また
製品として入手可能でない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ジクロフェナク及びニ
メスリドを含むＮＳＡＩＤは、塩酸ピトフェノン及び臭
化フェンピベリニウムと組み合わされると、優秀な抗痙
攣性組成物を形成することを見出した。本発明者は、多
大な時間、心的能力及び十分な実験の後、驚くべきこと
に、ジクロフェナクにより、塩酸ピトフェノン及び臭化
フェンピベリニウムの抗痙攣作用が数倍に増強されるこ
とを見出した。更に、その組合せの安全性を、動物モデ
ルで証明した。その後、この組合せの効果を、ボランテ
ィアの人での臨床試験を行うことにより確認した。組成
物は、経口的及び非経口的に摂取された際に、臨床的な
効果があるだけでなく、現在の治療剤より優れたもので
ある。それは、２つの点で優れており、１つは、より効
果的な作用を有することであり、もう１つは、より副作
用の少ないことである。

【０００５】従って、本発明の目的は、非ステロイド系
抗炎症剤、それらの塩、それらの純粋なキラル型、異性
体、誘導体、それらの類似物又はアダクト、並びに塩酸
ピトフェノン及び臭化フェンピベリニウムを含む新規な
抗痙攣性組成物を提供することである。本発明の更なる
目的は、ジクロフェナク、並びに塩酸ピトフェノン及び
臭化フェンピベリニウムを含む新規な抗痙攣性組成物の
製造方法を提供することである。本発明の更なる目的
は、抗痙攣性組成物についての新規な注射可能な(injec
table)デリバリーシステムを提供することである。本発
明の更なる目的は、小児用(pediatric) 懸濁液、カプセ
ル／タブレットにより経口的に使用され得る抗痙攣性組
成物を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明により、非ステロ
イド系抗炎症剤、それらの塩、それらの純粋なキラル
型、異性体、誘導体、それらの類似物又はアダクト、並
びに塩酸ピトフェノン及び臭化フェンピベリニウムの２
種の薬剤を薬理学的に受入れ可能な組合せで含む抗痙攣
性組成物が提供される。組成物は、経口及び非経口投与
型で使用することができる。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明に使用可能な種々の非ステ
ロイド系抗炎症剤は、フェニル酢酸誘導体及びスルホン
アニリドの２つの群に分類することができる。本発明に
おいて、塩酸ピトフェノン及び臭化フェンピベリニウム
と併せて使用することができる非ステロイド系抗炎症剤
は、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジク
ロフェナクカリウム、エトドラク、フルルビプロフェ
ン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェ
ン、ケトロラク トロメタモール、メフェナミム酸、ナ
ブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニ
メスリド、ピロキシカム、スリンダク、ゾメピラクナト
リウム(Zomiperac Sodium)及びピロキシカムシクロデキ
ストリンからなる群から選択することができる。

【０００８】塩酸ピトフェノン及び臭化フェンピベリニ
ウムの抗痙攣作用についてのＮＳＡＩＤの効果を確かめ
るために、実験動物の標準分離組織(standard isolated
tissure) についての実験を行った。実験用の組織とし
て、ラットの結腸の遠位部(distal portion)の組織を選
んだ。実験用のＮＳＡＩＤとして、ジクロフェナクナト
リウムを選んだ。アセチルコリン誘導収縮の抑制割合(1
00ng/mの投与レベルでのもの）を、10〜80ナノgm／mlの
投与範囲での種々の濃度の塩酸ピトフェノンを用いて研
究した。その後、実験を、同一の投与レベルのアセチル
コリン及び塩酸ピトフェノンで、ジクロフェナクナトリ
ウム（20μg/mlの投与レベル) の存在下で行った。実験
で得られたデータを表１にまとめた。データから、ジク
ロフェナクが、ラットの結腸での試験の際に、抗痙攣剤
としての塩酸ピトフェノンとの相乗（増強）作用を示す
ことが明らかである。

【０００９】アセチルコリン誘導収縮の抑制割合(100ng
/mの投与レベルでのもの）を、0.５〜２ng／mlの投与範
囲での種々の濃度の臭化フェンピベリニウムを用いて研
究した。その後、実験を、同一の投与レベルのアセチル
コリン及び臭化フェンピベリニウムで、ジクロフェナク
ナトリウム（20μgm／mlの投与レベル) の存在下で行っ
た。実験で得られたデータを表２にまとめた。データか
ら、ジクロフェナクが、ラットの結腸での試験の際に、
抗痙攣剤としての臭化フェンピベリニウムとの相乗（増
強）作用を示すことが明らかである。更に、本発明の新
規な組合せの安全性を評価するために、亜慢性毒性の研
究（28日）を、ジクロフェナク遊離酸、塩酸ピトフェノ
ン及び臭化フェンピベリニウムをラットに投与すること
により行った。25匹の雄及び25匹の雌のラットを研究の
ために選んだ。ラットは適切に飼育した。ラットを、５
匹の雄の群５つ、及び５匹の雌の群５つにそれぞれ分け
た。

【００１０】それぞれの群に、以下に示す処理を行っ
た： 群の分類 群Ｉ ：ベヒクル（水／ＣＭＣ）：１０ＭＬ／ＫＧ（５Ｍ＆５Ｆ） 群ＩＩ ：ジクロフェナク遊離酸：２０ＭＧ／ＫＧ（５Ｍ＆５Ｆ） 群ＩＩＩ：ピトフェノンＨＣＬ：２ＭＧ／ＫＧ（５Ｍ＆５Ｆ） 群ＩＶ ：臭化フェンピベリニウム０．０４／ＫＧ（５Ｍ＆５Ｆ） 群Ｖ ：（５Ｍ＆５Ｆ） ジクロフェナク遊離酸 ２０ＭＧ／ＫＧ ＋ ＋ 塩酸ピトフェノン ２ＭＧ／ＫＧ ＋ ＋ 臭化フェンピベリニウム ０．０４ＭＧ／ＫＧ 経路 経口 投与量 １．５〜３．５ＭＬ 周期 １日１回、１週に６日 期間 ４週

【００１１】ラットの体重を毎日測定し、外観、活動、
及び振る舞いを毎日観察し、かつ体重を毎週測定した。
研究中にラットは１匹も死亡しなかった。第４週の終わ
りに、生化学的及び血液学的研究のために、全てのラッ
トの心臓から血を取った。コントロール群と比較して、
試験群のいずれにも異常はみられなかった。これによ
り、組合せの安全性が確認された。ジクロフェナク及び
類似の非ステロイド系抗炎症剤及びそれらの塩、塩酸ピ
トフェノン、並びに臭化フェンピベリニウムの３成分を
含む、タブレット又は注射形態の数種の配合物を調製し
た。上記成分の他に、組成物は、また、標準試験に記載
された、スターチ、微結晶性セルロース、ＤＣＰ、精製
タルク、ステアリン酸マグネシウム等の通常の賦形剤を
含む。タブレットは、文献（H. A. Lieberman 及びL. L
achmanらのPharmaceutical Dosage forms : Tablets, v
ol 1-3, Eds., Dekker, New York.) に記載されたよう
に、分散性(dispessible) のものであってもよく、又は
フィルムコーティング、糖コーティング若しくは特定の
コーティングが施されたものであってもよい。

【００１２】上述のように、組成物は、タブレット形態
及び注射形態で使用することができる。本発明の組成物
は、また、投与に用いられるいかなる形態のものであっ
てもよく、即ち、ドリンク溶液又は懸濁液、使用前に希
釈される濃縮ドリンク溶液、ソフトゼラチンカプセルに
カプセル化された溶液又は懸濁液、グラニュール、シロ
ップ、液体、懸濁液、エリキシル、カプレット(caple
t)、パウダー、チュアブル、ウェハー(waffer)、ロゼン
ジ、経口又は注射投与形態用に凍結乾燥した溶液であっ
てもよい。薬理学的組成物は、また、フレーバー(flavo
ring) 、着色剤及び／又は甘味剤(sweetner)を含んでい
てもよい。そのような組成物は、経口的に、又は筋内経
路により投与することができ、それらは、また、改良放
出、持続放出、制御放出、時間放出(timed release) の
配合物の形態で投与することかできる。それらは、ま
た、眼球、鼻腔、オブッカル(obuccal) 、舌下、経皮、
直腸、膣及び他の関連投与経路により投与することがで
きる。

【００１３】タブレット形態での３成分の濃度は以下の
通りである： 非ステロイド系抗炎症剤 及びそれらの塩 ６．１８８〜６１．８８％ｗ／ｗ 塩酸ピトフェノン ０．３９〜１２．３８％ｗ／ｗ 臭化フェンピベリニウム ０．００６〜１．２４％ｗ／ｗ タブレットは、１種以上の成分の放出を改良、持続又は
制御するための特定の成分を含んでいてもよく、改良、
持続又は制御放出性製品を得ることができる（J. R. Ro
binson及びV. H. Lee らのControlled Drug Delivery F
undamentals and Applications, 第２版, Marcel Dekke
r, New York)。注射形態での成分の濃度は以下の通りで
ある： 非ステロイド系抗炎症剤 及びそれらの塩 １．０〜１０％ｗ／ｖ 塩酸ピトフェノン ０．０５〜２．０％ｗ／ｖ 臭化フェンピベリニウム ０．００１〜０．２％ｗ／ｖ 注射可能な調製物のベヒクルは、適切な安定化剤、酸化
防止剤バッファー及び他の添加剤を含む、水性、非水性
又は特定の配合両親媒性ベースからなっていてもよい。
薬剤は、溶解又は懸濁することができる。本発明は、以
下の実施例を参照することによりより説明されるであろ
う。

【００１４】

【実施例】

実施例１ ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナク遊離酸を用いた分散性抗痙攣性タブレット の調製 No. 成分 タブレット当たりの量 1.0 ラックタブレットに ついての量 １．ジクロフェナク遊離酸 ４６．５ｍｇ ４．６５ ｋｇ ２．塩酸ピトフェノン ５．０ｍｇ ０．５ ｋｇ ３．臭化フェンピベリニウム ０．１ｍｇ １０．０ ｇｍ ４．微結晶性セルロース ２０３．０ｍｇ ２０．３ ｋｇ ５．エアロシル(Aerosil)-200 ５．０ｍｇ ０．５ ｋｇ ６．スターチ＊ ５０．０ｍｇ ５．０ ｋｇ ７．ポビドン １．５ｍｇ ０．１５０ｋｇ ８．イソプロピルアルコール ＊＊ ２６ ｌｔ ９．ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ ０．１０ ｋｇ 10．精製タルク ２．９ｍｇ ０．２９ ｋｇ11．Ａｃ−ｄｉ ｓｏｌ １０ ｍｇ １．０ ｋｇ ＊乾燥時の損失を補うための10％過量 ＊＊工程において消失

【００１５】実施例２ ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナクナトリウムを用いた抗痙攣性タブレットの 調製 No. 成分 タブレット当たりの量 1.0 ラックタブレットに ついての量 １．ジクロフェナクナトリウム ５０．０ｍｇ ５．０ ｋｇ ２．塩酸ピトフェノン ５．０ｍｇ ０．５ ｋｇ ３．臭化フェンピベリニウム ０．１ｍｇ ０．０１ ｋｇ ４．微結晶性セルロース ２３．９ｍｇ ２．３９ ｋｇ ５．スターチ＊ ６６．０ｍｇ ６．６ ｋｇ ６．精製タルク ２．５ｍｇ ０．２５ ｋｇ ７．ステアリン酸マグネシウム ２．５ｍｇ ０．１５ ｋｇ ８．スターチグリコレート １．５ｍｇ ０．１５ ｋｇ ナトリウム ９．ラウリルスルホン酸 １．５ｍｇ ０．１５ ｋｇ ナトリウム 10．ポビドン ３．０ｍｇ ０．３ ｋｇ11．イソプロピルアルコール ＊＊ ５．０ ｌｔｒ ＊乾燥時の損失を補うための10％過量

【００１６】 フィルムコーティングの配合 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８．０ｍｇ ０．８００ｋｇ ＰＥＧ４００ ０．８ｍｇ ０．０８ ｋｇ イソプロピルアルコール ＊＊ ７．５ ｌｔｒ 塩化メチレン ＊＊ １５．０ｌｔｒ 精製タルク １．４ｍｇ ０．１４ ｋｇ 二酸化チタン １．４ｍｇ ０．１４ ｋｇ

【００１７】工程１．全ての成分の重量を測定し、メッ
シュサイズ６０（線インチ）の篩にかけた。 工程２．ジクロフェナクナトリウム（５．０ｋｇ）と、
微結晶性セルロース（２．３９）及びスターチ（６．６
ｋｇ）とを混合した。 工程３．塩酸ピトフェノン（０．５ｋｇ）と臭化フェン
ピベリニウム（０．０１ｋｇ）を、幾何学的に混合し、
その後、工程２のバルクに添加した。 工程４．イソプロピルアルコール（５．０ｌｔｒ）のポ
リビニルピロリドン（０．３ｋｇ）溶液を調製した。 工程５．工程３のバルクを、バインダー溶液（工程４の
バルク）を用いて粗砕した。 工程６．湿潤塊を、篩ナンバー18(sieve no 18) に通し
て、４５〜５０℃の温度で乾燥し、かつ篩ナンバー18を
通して乾燥篩にかけた(dry sieved)粒状物を得た。 工程７．ステアリン酸マグネシウム（０．２５ｋｇ）、
精製タルク（０．２５ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム
（０．１５ｋｇ）及びスターチグリコレートナトリウム
（０．１５ｋｇ）を、メッシュサイズ６０の篩にかけ
た。 工程８．工程７のバルクを、工程６のものと混合した。 工程９．工程８のバルクを、タブレット成形機において
圧縮して、平均重量１５０．０ｍｇのタブレットにし
た。 工程10．フィルムコーティング溶液をコロイドミルに通
して、コアタブレットをそれで被覆した。

【００１８】実施例３ ＮＳＡＩＤとしてのニメスリドを用いた抗痙攣性タブレットの調製 No. 成分 タブレット当たりの量 1.０ラックタブレットに ついての量 １．ニメスリド １００ ｍｇ １０ ｋｇ ２．塩酸ピトフェノン ５．０ｍｇ ０．５ ｋｇ ３．臭化フェンピベリニウム ０．１ｍｇ １０．０ ｇｍ ４．微結晶性セルロース ２０３．０ｍｇ ２０．３ ｋｇ ５．エアロシル(Aerosil) ７．０ｍｇ １０．６ ｋｇ ６．スターチ＊ １００．０ｍｇ １０．０ ｋｇ ７．ポビドン ２．０ｍｇ ０．２ ｋｇ ８．Ｐ．水 ＊＊ １８ ｌｔ ９．ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ ０．１０ ｋｇ 10．プレゲル化スターチ １７ ｍｇ １．７ ｋｇ 11．ラウリル硫酸ナトリウム １．５ｍｇ ０．１５０ｋｇ12．クレモファ(Chremophor)RH40 ２．０ｍｇ ０．２ ｋｇ ＊乾燥時の損失を補うための10％過量 ＊＊工程において消失

【００１９】実施例４ ＮＳＡＩＤとしてのジクロフェナクを用いた抗痙攣性注入物の調製 No. 成分 ｍｌあたり 1.０ラックアンプル ついて １．ジクロフェナクナトリウム ２５．０ｍｇ ７．５ ｋｇ ２．塩酸ピトフェノン ２．０ｍｇ ０．６ ｋｇ ３．臭化フェンピベリニウム ０．０２ｍｇ ０．００６ｋｇ ４．ベンジルアルコール ５．１２ｍｇ １．５３６ｋｇ ５．プロピレングリコール ０．４ｍｌ １２．０ ｌｔｒ ６．硫酸ナトリウム（無水） １．０ｍｇ ０．３ ｋｇ ７．塩酸（濃縮）＊ ０．００２ｍｌ ０．６ ｌｔｒ ８．Ｄ−マンニトール ５．０ｍｇ １．５ ｋｇ ９．二ナトリウムエデテート ０．６７ｍｇ ０．２０１ｋｇ10．注入水 全体を1.0 mlにした 全体を300 ltr にした ＊所望なら ＮＢ１．０ラックアンプル＝３００ｌｔｒ

【００２０】工程１．ベンジルアルコール（１．８ｋ
ｇ）を、２０４〜２０８℃で蒸留した。最初及び最終部
分(the first and last portion)を、除去し、かつ窒素
下において貯蔵した。 工程２．ジクロフェナクナトリウム（７．５ｋｇ）を注
入水（７５．０ｌｔｒ）に溶解し、所望なら温める。 工程３．ベンジルアルコール（１．５３６ｋｇ）をプロ
ピレングリコール（１２０．０ｌｔｒ）に溶解した。 工程４．工程３のバルクを工程２のバルクに添加し、混
合した。 工程５．ピトフェノンＨＣｌ（０．６ｋｇ）をＷＦＩ
（３．０ｌｔｒ）に溶解し、工程４のバルクに添加し、
混合した。 工程６．臭化フェンピベリニウム（０．０６ｋｇ）をＷ
ＦＩ（１．０ｌｔｒ）に溶解し、工程５のバルクに添加
し、混合した。 工程７．Ｄ−マンニトール（１．５ｋｇ）、硫酸ナトリ
ウム（０．３ｋｇ）及び二ナトリウムエディテート(dis
odium edetate)（０．２０１ｋｇ）を、ＷＦＩ（１０．
０ｌｔｒ）に溶解し、工程６のバルクに添加し、混合し
た。 工程８．工程７のバルクのｐＨを、所望なら、塩酸の添
加により、８．２〜８．８に調節する。 工程９．量を、ＷＦＩの添加により３００．０ｌｔｒに
した。 工程10．バルクを、窒素下で、２μプレフィルター及び
０．２２μフィルターを用いるろ過により殺菌した。 工程11．殺菌した液体を、琥珀色アンプルに充填（アン
プルあたり３．０ｍｌ）し、窒素を用いてフラッシュ
し、かつアンプル充填及びシーリング機を用いてシール
した。 注−工程10及び11は、無菌領域で行った。

【００２１】実施例５ ＮＳＡＩＤとしてのニメスリドを用いた抗痙攣性注入物の調製No. 成分 ｍｌあたり １．ニメスリド １００ ｍｇ ２．塩酸ピトフェノン ２．０ｍｇ ３．臭化フェンピベリニウム ０．０２ｍｇ ４．ベンジルアルコール ０．０４ｍｌ ５．ベンジルベンゾエート ０．７６ｍｌ ６．ジメチルアセタミド ０．２ｍｌ ７．エチルオレエート 全体を２．０ｍｌにした８．ＢＨＡ ０．００２ｍｇ

【００２２】

【表１】 表１ 塩酸ピトフェノンの抗痙攣作用におけるジクロフェナクナトリウム（２０μｇ ／ｍｌ）の影響 薬剤 投与 Ａｃｈ（１００ｎｇ／ｍｌ）誘導収縮 （ｎｇ／ｍｌ） の阻害割合 ジクロフェナクＮａ前 ジクロフェナクＮａ後 ピトフェノンＨＣｌ １０ ０ １００ ピトフェノンＨＣｌ ２０ ０ １００ ピトフェノンＨＣｌ ４０ ０ １００ピトフェノンＨＣｌ ８０ ２０．２ １００

【００２３】

【表２】 表２ 臭化フェンピベリニウムの抗痙攣作用におけるジクロフェナクナトリウム（２ ０μｇ／ｍｌ）の影響 薬剤 投与 Ａｃｈ（１００ｎｇ／ｍｌ）誘導収縮 （ｎｇ／ｍｌ） の阻害割合 ジクロフェナクＮａ前 ジクロフェナクＮａ後 臭化フェンピベリニウム ０．５ ４３．８ １００ 臭化フェンピベリニウム １．０ ７８．７ １００臭化フェンピベリニウム ２．０ １００ １００

【００２４】臨床試験 次の患者達が含まれる： ＊１６〜６０歳の患者 ＊妊娠していない女性も含まれる ＊胆管、腸管及び尿管の疝痛をもつ患者 ＊抗コリン作用性群に属する抗痙攣剤を投与することが
できない、上述の状態のいずれかの患者（緑内前立腺肥
大症(glaucoma prostatic hypertrophy)をもつ患者）も
含まれる。 以下の患者は除外された： ＊消化性潰瘍の障害をもつ患者 ＊即時の外科的手術を必要とする患者は研究の対象から
除かれた。 サンプルサイズ：５０人の患者 研究手段：研究は、公開レッテルによるもの(open labe
led)とした。 苛酷な腹痛の軽減を願う、外科的手術が予定されている
患者、及び包含基準に挙げた状態のいずれかであると診
断された患者について記録した。研究のプロトコールに
従って、患者を、急性状態の観察のために入院させ、急
性な痛みを除去するための非経口用薬剤の投与を可能と
した。数時間の観察において、患者の痛みは軽減される
が、退院後の痛みの継続的軽減のための経口用医薬が必
要とされる場合、患者が包含基準にある時には、患者に
試験薬を投薬した。

【００２５】試験薬の投与 試験薬を経口的に投与した。１タブレットを１日３回
で、最大５日間行った。試験薬を投与した患者を、患者
の症状が軽減されるまで、観察のため、救急病院に入れ
ておいた。プロトコールにより、苛酷な及び不能状態の
(disabling) 疝痛のケースでの、患者の経口用抗痙攣剤
の受入れが可能となった。そのような患者は、１タブレ
ットを１日３回、最大５日間投与される経口試験薬で退
院した。 平行投与及び食事的アドバイス 抗生物質、尿路消毒薬、胆石の医学的治療薬等の平行投
与を、プロトコールでの治療の間継続した。同様に、ま
た、任意の特定の食事制限／アドバイスを継続した。患
者は、試験の間に、いずれの平行的抗痙攣治療もされな
かった。 補充投与(escape medication) 及びプロトコール治療の
終了 ２時間以内に試験投与に対して応答を示さなかった患者
に、非経口用鎮痛剤を投与した。そのような患者は、処
理されたとみなされ、あたらしい患者と置き換えられな
かった。

【００２６】記録にかかる全ての患者の、経歴、臨床試
験、及び過去の薬物治療の経歴について調べ、それには
以下のものが含まれる： １．病気の期間 ２．痛みの程度 ３．抗痙攣剤摂取の頻度 ４．抗痙攣剤の使用期間 ５．現在の治療での軽減；優秀、良好、かなり劣る ６．現在の経口的治療の他に非経口的抗痙攣剤を摂取す
る必要性 ７．現在の治療での副作用

【００２７】評価のパラメーター：以下のパラメーター
を使用して、試験投与の効果及び安全性を決定した。 １．患者が、試験薬を用いた経口治療前に非経口用抗痙
攣剤を受けたか ２．最初の投与後の痛みの程度 ３．軽減の速さ ４．患者が、試験薬の最初の投与後に、痛みの軽減のた
めの非経口用薬剤を必要としたか ５．継続投与後の家での痛みの程度 ６．試験薬の摂取期間 ７．患者の試験薬評価 ８．研究者の試験薬評価

【００２８】最終評価 優秀：急性の痛みが、３０分未満に軽減された。痛みの
軽減のための非経口用薬剤は必要とされなかった。薬剤
が、いかなる副作用もなく、良好に許容された。 良好：急性の痛みが、痛みの軽減のための非経口用薬剤
が必要とされることなく、１〜２時間以内に軽減され
た。薬剤が、いかなる副作用もなく、良好に許容され
た。 劣る：薬剤が、痛みの軽減に効果的でなかった。非経口
用薬剤が、症状を制御するために必要とされた。

【００２９】 結果 記録した患者の総数：５０ 研究が完了した患者の数：５０ 記録した患者の診断分類(breakup) 診断 数 男性 女性 腸管疝痛 ２３ １１ １２ 尿管疝痛 １９ １２ ７ 胆管疝痛 ８ ０ ８ 総数 ５０ ２３ ２７ 患者の平均年齢（年） 男性：３３．５ 女性：４０．６ 病気の期間（年） 診断 男性 女性 腸管疝痛（ｎ＝２３） ５．８（１１） ６．９（１２） 尿管疝痛（ｎ＝１９） ６．８（１２） ７．２（７） 胆管疝痛（ｎ＝８） （０） ７．３（８）

【００３０】 抗痙攣剤の使用期間（年） 診断 男性 女性 腸管疝痛 ５．１ ６．４ 尿管疝痛 ６．０ ７．０ 胆管疝痛 ６．８ 抗痙攣剤摂取の頻度 タブレット／週 診断 男性 女性 腸管疝痛 ６ １０ 尿管疝痛 ７ １２^* 胆管疝痛 １５^* ｐ＜０．０５

【００３１】上記表の統計的詳細から、年、診断、及び
病気の期間について、性別間に、統計的に有意な差はな
い。しかしながら、男性と比較して女性の患者について
の尿管疝痛の軽減のために、週あたりに消費されるタブ
レットの平均数には、統計学的に有意な差がある（ｐ、
０．０５）。胆管疝痛の男性患者はいなかったので、男
女間の違いは測定できなかった。 非経口用抗痙攣剤の摂取についての過去の経歴 大抵の患者が、経口用抗痙攣剤を投与したにもかかわら
ず、症状軽減のための非経口用抗痙攣剤を必要とした。
全ての患者が正確に記憶していた訳ではないが、非経口
用抗痙攣剤治療の頻度は、毎月１度から毎月２〜４度に
変動した。男性と女性の両方の患者の大抵の者により、
現在の抗痙攣剤治療での均一的に良好な応答が報告され
た。５人の腸管疝痛患者、３人の尿管疝痛患者及び２人
の胆管疝痛患者により、抗コリン作用剤での口内乾燥(d
ry mouth) 及びパペティション(pa;petition) 等の不愉
快な副作用が報告された。

【００３２】本研究における付加的な非経口用抗痙攣剤
の必要性：本研究において、非経口用抗痙攣剤を要求し
た患者はいなかった。 最初の投与後の痛みの強さ（ビジュアルアナログスケー
ル(visual analogue scale) ０〜100 mmで測定） 痛みの強さ ３０分 １時間 ２時間 腸管疝痛 ５５ ２３^* １２^* 尿管疝痛 ６４ ２２^* １３^* 胆管疝痛 ７０ ２５^* １７^{* *} ｐ＜０．０５^** ｐ＜０．０１ 最初の投与後１時間経過時に、全ての患者群において、
痛みの強さが、統計学的に有意に低減した。このことに
より、ジクロフェナク−ピトフェノン及びフェンピベリ
ニウムの作用は、この期間に開始することが示される。

【００３３】入院時間の薬剤(DRUG OF HOSPITALIZATION
-HOURS) 診断期間 腸管疝痛 ２．８ 尿管疝痛 ３．９ 胆管疝痛 ４．３ 退院時の痛みの強さ 痛みの強さの診断 腸管疝痛 ７．７５^** 尿管疝痛 ８．２５^** 胆管疝痛 ９．１２^{** **} ｐ＜０．００１ ビジュアルアナログスケールにより測定すると、退院時
に、統計学的に高い有意な低減があった。

【００３４】痛みの強さ（第２日〜第５日）（ビジュア
ルアナログスケール０〜100 mmで測定） 痛みの強さ（第２日〜第５日） 診断 第２日 第３日 第４日 第５日 腸管疝痛 １．２^** ０ ０ ０ 尿管疝痛 ２．１^** ０ ０ ０ 胆管疝痛 ３．２^** １．３ ０ ０^** ｐ＜０．００１ ビジュアルアナログスケールにより測定すると、第２日
以降は、全ての患者に、実際上、痛みがなかった。全て
の患者に、第１日の午後８時くらいに試験薬の最終投与
を行った。このことにより、試験抗痙攣剤の作用の期間
は、８時間より長いものであることが示される。

【００３５】試験抗痙攣剤の摂取（第１日〜第５日） １日あたりのタブレット数 診断 第１日 第２日 第３日 第４日 第５日 腸管疝痛 ３ ２ １ ０ ０ 尿管疝痛 ３ ２ １ ０ ０ 胆管疝痛 ３ ２ ２ １ ０ 診断にかかわりなく、全ての患者が、第１日には３つの
タブレットを、第２日には２つのタブレットを摂取し
た。しかしながら、第３日には、腸管及び尿管疝痛の患
者は１つのタブレットを摂取し、第４日及び第５日には
タブレットを摂取せず、一方、胆管疝痛の患者は、第２
日及び第３日に続けて２つのタブレットを摂取し、第４
日には１つのタブレットを摂取した。第５日には、胆管
疝痛手当ての患者は、いかなる薬剤処理も必要としなか
った。患者は、第５日に、消費されていないタブレット
と容器をクリニックに運んで、病院から退院した後に、
患者が実際に消費したタブレットの数を測定するよう指
示された。

【００３６】患者による試験薬の評価 従来の治療により劣る なし 従来の治療と同様 ２４ 従来の治療より良好 ２２ 従来の治療より極めて良好 ４ 研究者による試験薬の評価 優秀（痛みの軽減が３０分未満） ３ 良好（痛みの軽減が１〜２時間内） ４７ 副作用：どの患者にも副作用は見られなかった。 観察及びコメント：ジクロフェナク＋ピトフェノン及び
フェンピベリニウムの組合せにより、今回の公開レッテ
ルでの研究(open labelled study) において、男性及び
女性の双方の腸管、尿管及び胆管疝痛の患者において良
好な結果が得られ、いかなる副作用もなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596157986 102 Ａｓｈｏｋ Ｐｌａｚａ， 24 Ｓ ｃｈｏｏｌ Ｌａｎｅ， Ｎｅｗ Ｄｅｌ ｈｉ 110001， Ｉｎｄｉａ (72)発明者 ラジェシュ ジャイン インド ニューデリー 110001 スクール レーン 24 アショク プラザ 102 パナセア バイオテック リミテッド内

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 非ステロイド系抗炎症剤、その塩、純粋
   なキラル型、異性体、誘導体、それらの類似物及びアダ
   クトから選ばれる少なくとも１種、並びに塩酸ピトフェ
   ノン及び臭化フェンピベリニウムの２種の薬剤を含む抗
   痙攣性組成物。
2. 【請求項２】 前記非ステロイド系抗炎症剤が、ジクロ
   フェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナク
   カリウム、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロ
   フェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク
   トロメタモール、メフェナミム酸、ナブメトン、ナプ
   ロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニメスリド、ピロ
   キシカム、スリンダク、ゾメピラクナトリウム及びピロ
   キシカムシクロデキストリンからなる群から選択される
   請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記非ステロイド系抗炎症剤が、ジクロ
   フェナク遊離酸及びその塩である請求項１に記載の組成
   物。
4. 【請求項４】 前記ジクロフェナクの塩が、ナトリウム
   塩及びカリウム塩である請求項３に記載の組成物。
5. 【請求項５】 組成物中において使用される非ステロイ
   ド系抗炎症剤が、ジクロフェナクナトリウムである請求
   項３に記載の組成物。
6. 【請求項６】 組成物がタブレットの形態である請求項
   １〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 【請求項７】 成分が以下の割合で存在する請求項６に
   記載の組成物： 非ステロイド系抗炎症剤、それらの塩、誘導体、 類似物、異性体又はそれらの塩− ６．１８８〜６１．８８％ｗ／ｗ 塩酸ピトフェノン − ０．３９〜１２．３８％ｗ／ｗ 臭化フェンピベリニウム − ０．００６〜１．２４％ｗ／ｗ。
8. 【請求項８】 組成物が、改良、持続及び制御された放
   出性製品を生じる１以上の成分の放出を改良、持続又は
   制御された放出のための特定の成分を含む請求項６に記
   載の組成物。
9. 【請求項９】 前記組成物が注射の形態である請求項１
   に記載の組成物。
10. 【請求項10】 前記組成物が以下の割合で成分を含む請
    求項９に記載の組成物： 非ステロイド系抗炎症剤、それらの塩、誘導体、 類似物、異性体又はそれらの塩− １．０〜１０％ｗ／ｖ 塩酸ピトフェノン − ０．０５〜２．０％ｗ／ｖ 臭化フェンピベリニウム − ０．００１〜０．２％ｗ／ｖ。
11. 【請求項11】 ドリンク溶液、使用前に希釈される濃縮
    ドリンク溶液、ソフトゼラチンカプセルにカプセル化さ
    れた溶液、経口用又は注射可能な投与形態用に凍結乾燥
    された溶液、グラニュール、制御された薬剤放出システ
    ム、シロップ、懸濁液、エリキシル、カプレット、パウ
    ダー、チュアブル、ウェハー及びロゼンジの形態である
    請求項１に記載の組成物。
12. 【請求項12】 フレーバー、着色剤及び／又は甘味剤を
    含む請求項11に記載の組成物。
13. 【請求項13】 ジクロフェナクナトリウム、その純粋な
    キラル型、その異性体、誘導体、類似物又はそれらのア
    ダクト、並びに２種の薬剤、塩酸ピトフェノン及び臭化
    フェンピベリニウムを含む抗痙攣性組成物。
14. 【請求項14】 ニメスリド、その純粋なキラル型、その
    異性体、誘導体、類似物又はそれらのアダクト、並びに
    ２種の薬剤、塩酸ピトフェノン及び臭化フェンピベリニ
    ウムを含む抗痙攣性組成物。
15. 【請求項15】 非ステロイド系抗炎症剤、その純粋なキ
    ラル型、その異性体、誘導体、類似物及びそれらのアダ
    クトから選ばれる少なくとも１種、並びに塩酸ピトフェ
    ノン及び臭化フェンピベリニウムの２種の他の薬剤を、
    従来の条件下で混合することを含む抗痙攣組成物の製造
    方法。
16. 【請求項16】 組成物が、注射として使用され得る請求
    項15に記載の方法。
17. 【請求項17】 痛み軽減剤を蒸留すること、それを溶媒
    中に溶解すること、単独で非刺激性抗炎症剤を水に溶解
    すること、該痛み軽減剤と該非刺激性抗炎症剤を混合し
    て溶解混合物を形成すること、塩酸ピトフェノンと該溶
    解混合物とを混合すること、及びそれらに臭化フェンピ
    ベリニウムを添加して、所望の注射可能な組成物を形成
    することを含む請求項15に記載の方法。
18. 【請求項18】 前記非ステロイド系抗炎症剤が、ジクロ
    フェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナク
    カリウム、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロ
    フェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク
    トロメタモール、メフェナミム酸、ナブメトン、ナプ
    ロキセン、ナプロキセンナトリウム、ニメスリド、ピロ
    キシカム、スリンダク、ゾメピラクナトリウム及びピロ
    キシカムシクロデキストリンからなる群から選択される
    請求項15に記載の方法。
19. 【請求項19】 前記非ステロイド系抗炎症剤が、ジクロ
    フェナク及びその塩である請求項18に記載の方法。
20. 【請求項20】 組成物中において使用される非ステロイ
    ド系抗炎症剤が、ジクロフェナクナトリウムである請求
    項19に記載の方法。
21. 【請求項21】 注射可能な組成物が、以下の割合で成分
    を含む請求項16に記載の方法： 非ステロイド系抗炎症剤、それらの塩、誘導体、 類似物、異性体又はそれらの塩− １．０〜１０％ｗ／ｖ 塩酸ピトフェノン − ０．０５〜２．０％ｗ／ｖ 臭化フェンピベリニウム − ０．００１〜０．２％ｗ／ｖ。
22. 【請求項22】 組成物がタブレット形態で使用され得る
    請求項15に記載の方法。
23. 【請求項23】 非ステロイド系抗炎症剤と充填剤及びバ
    インダーとを混合すること、それに塩酸ピトフェノン及
    び臭化フェンピベリニウムの混合物を添加すること、単
    独で溶媒中のポリビニルピロリドンの混合物を調製する
    こと、それを３種の薬剤の前記混合物に混合させるこ
    と、該混合物を粒状化させること、それらに潤滑剤、グ
    リデント(glident) 及び溶解強化剤を添加すること、及
    び従来の方法でタブレットを製造することを含む請求項
    22に記載の方法。
24. 【請求項24】 タブレット組成物の成分が、以下の割合
    で存在する請求項22に記載の方法： ジクロフェナク又はそれらの塩を含む 非ステロイド系抗炎症剤 − ６．１８８〜６１．８８％ｗ／ｗ 塩酸ピトフェノン − ０．３９〜１２．３８％ｗ／ｗ 臭化フェンピベリニウム − ０．００６〜１．２４％ｗ／ｗ。