JPH03206093A - ペナムカルボン酸エステル - Google Patents
ペナムカルボン酸エステルInfo
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- JPH03206093A JPH03206093A JP2002302A JP230290A JPH03206093A JP H03206093 A JPH03206093 A JP H03206093A JP 2002302 A JP2002302 A JP 2002302A JP 230290 A JP230290 A JP 230290A JP H03206093 A JPH03206093 A JP H03206093A
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- JP
- Japan
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- dioxide
- methyl
- solvent
- methylpenam
- triazol
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、医薬、特に経口吸収が改善されたβーラクタ
マーゼ阻害剤として有用なペナムカルポン酸エステルに
関する。
マーゼ阻害剤として有用なペナムカルポン酸エステルに
関する。
各種細菌感染症の治療剤として、ペニシリン類やセファ
ロスボリン類のβ−ラクタム系抗生物質が広く用いられ
ている。しかしながら、比較的多数の起炎菌については
β−ラクタマーゼを産生ずることにより、耐性を獲得し
、これら抗生物質の作用が十分に発現しないことが多く
なってきている。そこで、β−ラクタマーゼの作用を減
弱させるために、従来からβ−ラクタマーゼ阻害剤が開
発され、実際に、β−ラクタム系抗生物質と併用、配合
またはミューチュアルプロドラソグとして使用されてい
る。
ロスボリン類のβ−ラクタム系抗生物質が広く用いられ
ている。しかしながら、比較的多数の起炎菌については
β−ラクタマーゼを産生ずることにより、耐性を獲得し
、これら抗生物質の作用が十分に発現しないことが多く
なってきている。そこで、β−ラクタマーゼの作用を減
弱させるために、従来からβ−ラクタマーゼ阻害剤が開
発され、実際に、β−ラクタム系抗生物質と併用、配合
またはミューチュアルプロドラソグとして使用されてい
る。
そのような阻害剤の一つとして特開昭５９−１４８７８
８号公報には、２α−メチル−２β−（１．２．３−ト
リアゾール−１−イル）メチルベナムー３α一カルボン
酸１． １−ジオキシド（以下、ＶＴＲ−８３０Ｈとも
いう。）が開示され、このＶＴＲ−８３０Ｈのほかに医
薬として許容される塩およびエステルも包含されている
。
８号公報には、２α−メチル−２β−（１．２．３−ト
リアゾール−１−イル）メチルベナムー３α一カルボン
酸１． １−ジオキシド（以下、ＶＴＲ−８３０Ｈとも
いう。）が開示され、このＶＴＲ−８３０Ｈのほかに医
薬として許容される塩およびエステルも包含されている
。
このＹＴＲ−８３０Ｈは、特にアンピシリンとの併用に
おいて、β−ラクタマーゼ産生菌に対し、すぐれた効果
を示すものの、経口投与した場合、極めて吸収されにく
いという欠点があ名。この問題点は対応するナトリウム
塩などの塩でも解決されす、そのため経口吸収が改善さ
れた化合物が望まれていた。
おいて、β−ラクタマーゼ産生菌に対し、すぐれた効果
を示すものの、経口投与した場合、極めて吸収されにく
いという欠点があ名。この問題点は対応するナトリウム
塩などの塩でも解決されす、そのため経口吸収が改善さ
れた化合物が望まれていた。
一般にβ−ラクタム系抗生物質の経口吸収を改善するた
めに、エステル体とすることは公知であり、そのような
エステル体の例としては、前記公開公報に記載されてい
るようなビバロイルオキシメチルなどのアシルオキシア
ルキル体、３−フタリジルなどのラクトン体等をあげる
ことができる。
めに、エステル体とすることは公知であり、そのような
エステル体の例としては、前記公開公報に記載されてい
るようなビバロイルオキシメチルなどのアシルオキシア
ルキル体、３−フタリジルなどのラクトン体等をあげる
ことができる。
しかしながら、前記公開公報には、これらのエステル化
合物について例示されているのみであって、具体的な製
造例や、ましてその薬理学的特性については何ら開示さ
れていない。
合物について例示されているのみであって、具体的な製
造例や、ましてその薬理学的特性については何ら開示さ
れていない。
本発明の目的は、経口吸収において顕著にすぐれ、しか
もβ−ラクタム系抗生物質、特にアンピシリンのプロド
ラッグである塩酸バカンピシリンとの併用においてすぐ
れた作用効果を示すエステル化合物を提供することを目
的とする。
もβ−ラクタム系抗生物質、特にアンピシリンのプロド
ラッグである塩酸バカンピシリンとの併用においてすぐ
れた作用効果を示すエステル化合物を提供することを目
的とする。
本発明者らは、前記課題を解決するべく、鋭意研究を重
ねた結果、上記した公開公報に例示されていない１−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステルとすることによ
り、所期の目的が達威されることを見出し、本発明を完
戒するに至った。
ねた結果、上記した公開公報に例示されていない１−エ
トキシカルボニルオキシエチルエステルとすることによ
り、所期の目的が達威されることを見出し、本発明を完
戒するに至った。
本発明は、２α−メチル−２β一（１，２．３−トリア
ゾール−１−イル）メチルペナム−３αカルボン酸１．
１−ジオキシド・１−エトキシ力ルポニルオキシエチル
エステル（以下、化合物Ｉということもある。）に関す
る。
ゾール−１−イル）メチルペナム−３αカルボン酸１．
１−ジオキシド・１−エトキシ力ルポニルオキシエチル
エステル（以下、化合物Ｉということもある。）に関す
る。
本発明の化合物■は、たとえば２α−メチルー２β−（
１，２．３−トリアゾール−１−イル）メチルベナムー
３α一カルボン酸１，１−ジオキシドまたはその塩とα
−ハロ炭酸ジエチル（αクロロ炭酸ジエチルが好ましい
）とを室温、冷却下または使用した溶媒の沸点までの温
度でアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム
アミドなどの有機溶媒中、あるいはそれらと水との混合
溶媒中、必要により脱酸剤（炭酸カワウム、炭酸ナ．ト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基）または触
媒（ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど）の存在下
に反応させることにより製造される。反応生底物は再結
晶法、クロマトグラフィー法などにより精製することが
できる。
１，２．３−トリアゾール−１−イル）メチルベナムー
３α一カルボン酸１，１−ジオキシドまたはその塩とα
−ハロ炭酸ジエチル（αクロロ炭酸ジエチルが好ましい
）とを室温、冷却下または使用した溶媒の沸点までの温
度でアセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化
メチレン、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム
アミドなどの有機溶媒中、あるいはそれらと水との混合
溶媒中、必要により脱酸剤（炭酸カワウム、炭酸ナ．ト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、トリエチルアミンなどの塩基）または触
媒（ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなど）の存在下
に反応させることにより製造される。反応生底物は再結
晶法、クロマトグラフィー法などにより精製することが
できる。
本発明の化合物Ｉは、すぐれた経口吸収特性を示し、血
中濃度が持続し、生体内で強いβ−ラクタマーゼ阻害作
用を発揮する。また、化合物Ｉは、β−ラクタム系抗生
物質、特に塩酸バカンピシリンと併用することにより有
意にすぐれた抗菌作用を示す。
中濃度が持続し、生体内で強いβ−ラクタマーゼ阻害作
用を発揮する。また、化合物Ｉは、β−ラクタム系抗生
物質、特に塩酸バカンピシリンと併用することにより有
意にすぐれた抗菌作用を示す。
本発明化合物Ｉをβ−ラクタマーゼ阻害剤としてβ−ラ
クタム系抗生物質と併用して使用する場合は、β−ラク
タム系抗生物質に対し、１ −１／１０倍量の割合で用
いることができる。この製剤には製薬上よく用いられる
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの添加剤と混合し
て経口投与用製剤とすることができる。それらの添加剤
としては、乳糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、結晶セルロースなどをあげることがで
きる。経口投与用製剤としては錠剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤などがあげられるが、必要に応し、錠剤には糖
衣またはフィルムコートを施すことができ、さらに、錠
剤、顆粒剤には腸溶被膜を施すこともできる。投与量は
治療対象の感染症の種類、患者の症状、年齢などにより
異なるが、或人ｌ日当り通常１０〜１０００■（力価）
の範囲が好ましく、これを３〜４回に分割して投与する
ことができる。塩酸バカンビシリンを併用する場合には
、この薬剤を１００〜１０００■（力価）配合すること
が好ましい。
クタム系抗生物質と併用して使用する場合は、β−ラク
タム系抗生物質に対し、１ −１／１０倍量の割合で用
いることができる。この製剤には製薬上よく用いられる
賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの添加剤と混合し
て経口投与用製剤とすることができる。それらの添加剤
としては、乳糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン
酸マグネシウム、結晶セルロースなどをあげることがで
きる。経口投与用製剤としては錠剤、カプセル剤、散剤
、顆粒剤などがあげられるが、必要に応し、錠剤には糖
衣またはフィルムコートを施すことができ、さらに、錠
剤、顆粒剤には腸溶被膜を施すこともできる。投与量は
治療対象の感染症の種類、患者の症状、年齢などにより
異なるが、或人ｌ日当り通常１０〜１０００■（力価）
の範囲が好ましく、これを３〜４回に分割して投与する
ことができる。塩酸バカンビシリンを併用する場合には
、この薬剤を１００〜１０００■（力価）配合すること
が好ましい。
以下、実施例により本発明化合物Ｉの製造例を具体的に
説明する． 実施例 ２α−メチル−２β−（１，２．３−｝リアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α一カルボン酸１，１−ジオ
キシド５．０ｇ、α−クロル炭酸ジエチル３．０５ｇ，
ヨウ化ナトリウム３．００ ｇ ，炭酸カリウム１．３
８ｇおよびジメチルスルホキシド５０ｍ ｌの混合物を
５０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物にエ
タノールを加え結晶化させることにより、２α−メチル
−２β−（１，２．３−トリアゾール−１−イル）メチ
ルペナム３α一カルポン酸１． １−ジオキシド・１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル２．５ｇを得
た。融点１３３〜１４６℃ ｉＲ （ｃｍ−’） ： １８００， １７８０．
１７６０Ｈ’−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３） ：δ
（ｐｐｍ）１．３４および１．３８（ｔ．Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ．３Ｈ）、■．３８および１．４Ｈｓ， ３Ｈ）、１
．６３および１．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ．３Ｈ）、
３．５１（ｄ，ｄＨＪ＝２．０，１６．１Ｈｚ；ＩＨ）
、３．６０（ｄ，ｄ；＝３．９１６．１Ｈｚ；ＩＨ）
、４．２３〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．５２および４
．６０（ｓ， ＩＨ）、４．６５〜４．６９（ｍ，ＬＨ
）、５．００〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．
８５（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ＩＨ）、７．７４およ
び７．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．８０お
よび７．８１ （ｄ，Ｊ．１ ．０Ｈｚ， ＬＨ） また、この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない、ベンゼンと酢酸エチル（２：１）混液で溶離
した。最初に溶離したフラクションを合わせ、濃縮して
２α−メチル−２β−（１，２．３−トリアゾール−１
−イル）メチルベナムー３α一カルボン酸 １．１−ジ
オキシドＩｓ−（（エトキシカルボニル）オキシ〕エチ
ルエステルの油状物を得た。
説明する． 実施例 ２α−メチル−２β−（１，２．３−｝リアゾール−１
−イル）メチルペナム−３α一カルボン酸１，１−ジオ
キシド５．０ｇ、α−クロル炭酸ジエチル３．０５ｇ，
ヨウ化ナトリウム３．００ ｇ ，炭酸カリウム１．３
８ｇおよびジメチルスルホキシド５０ｍ ｌの混合物を
５０℃で５時間加熱攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物にエ
タノールを加え結晶化させることにより、２α−メチル
−２β−（１，２．３−トリアゾール−１−イル）メチ
ルペナム３α一カルポン酸１． １−ジオキシド・１−
エトキシカルボニルオキシエチルエステル２．５ｇを得
た。融点１３３〜１４６℃ ｉＲ （ｃｍ−’） ： １８００， １７８０．
１７６０Ｈ’−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３） ：δ
（ｐｐｍ）１．３４および１．３８（ｔ．Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ．３Ｈ）、■．３８および１．４Ｈｓ， ３Ｈ）、１
．６３および１．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ．３Ｈ）、
３．５１（ｄ，ｄＨＪ＝２．０，１６．１Ｈｚ；ＩＨ）
、３．６０（ｄ，ｄ；＝３．９１６．１Ｈｚ；ＩＨ）
、４．２３〜４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．５２および４
．６０（ｓ， ＩＨ）、４．６５〜４．６９（ｍ，ＬＨ
）、５．００〜５．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．
８５（ｑ， Ｊ＝５．４Ｈｚ， ＩＨ）、７．７４およ
び７．７６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．８０お
よび７．８１ （ｄ，Ｊ．１ ．０Ｈｚ， ＬＨ） また、この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
を行ない、ベンゼンと酢酸エチル（２：１）混液で溶離
した。最初に溶離したフラクションを合わせ、濃縮して
２α−メチル−２β−（１，２．３−トリアゾール−１
−イル）メチルベナムー３α一カルボン酸 １．１−ジ
オキシドＩｓ−（（エトキシカルボニル）オキシ〕エチ
ルエステルの油状物を得た。
ＩＲ （ｃｍ−’） ： １７６５． １８０５次い
で、後にＲＭしたフラクションを合わせ、濃縮して２α
−メチル−２β−（１．２．３−｝リアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−３α一カルボン１１．１−ジオキシ
ド ＩＲ−（（エトキシカルボニル）オキシ〕エチルエ
ステルを得た。
で、後にＲＭしたフラクションを合わせ、濃縮して２α
−メチル−２β−（１．２．３−｝リアゾール−１−イ
ル）メチルペナム−３α一カルボン１１．１−ジオキシ
ド ＩＲ−（（エトキシカルボニル）オキシ〕エチルエ
ステルを得た。
融点１７２〜１７４℃
ｒＲ （ｃ＋ａ−’） ： １７５５． １７８
０． １８００〔発明の効果〕 以下、実験例により本発明化合物の有用性を説明する．
なお、比較化合物としてＶＴＲ−８３０Ｈを用いた． 実験例１ １群５匹のマウスに試験化合物１００■／ｋｇ（力価）
を経口投与し、投与後の血中濃度（μｇ／ｍ１）を測定
した．結果を第１表にまとめた．第 １ 表 化合物■ ３２．３９ １？．７８ ６．５８ ３．１７
０．９９ ０．５１ＶＴＲ−８３０８ ０．４３ ０．７８ １．６４ ０．３９
ＮＤ ＮＤ（表中、ＮＤは検出限界未満を示す
．）実験例２ ｌ群３Ｍのイヌに化合物１２０■／ｋｉｒ（力価）を経
口投与し、生体内利用率を検討したところ、４ ２．
０ ３±４．１４％を示した．実験例３ １群７匹のマウスにリッチモンド■ｂ型β−ラクタマー
ゼ産生菌であるクレープシエラ・ニューモニエ（Ｋ．ｐ
ｎｅｕａ＋ｏｎｉａｅ）ＴＮ １７１１を６．５Ｘ１０
”細胞／マウスを腹腔内接種して感染させ、１時間後に
各薬剤を経口投与した。７日間生死を観察し、マウスの
生存率からＥ Ｄ ｓ。値（■／マウス）を求めた．あ
わせて、最小発育阻止濃度（ＭＩＧ．μｇ／ｍ１）も測
定した．結果は第２表にまとめた通りである． 第 ２ 表 （４ ： １） ＢＡＰＣ：ＹＴＲ−８３０Ｈ （４： １） ５０ ８．９７８ ＢＲＬ ２５０００ ２５ ８．３１７ ＳＢＴＰＣ 〉ｌ００ 〉１０ ＢＡＰＣ 〉 １６００ 〉２０ 表中、ＢＡＰＣは塩酸バカンビシリンを、ＢＲＬ２５０
００はアモキシシリンとクラプラン酸との２：ｌ配合薬
剤を、ＳＢＴＰＯは、アンピシリンとスルバクタムの１
＝１配合薬剤を意味する．なお、Ｂ Ａ． Ｐ Ｃの配
合量はアンピシリン換算量である。
０． １８００〔発明の効果〕 以下、実験例により本発明化合物の有用性を説明する．
なお、比較化合物としてＶＴＲ−８３０Ｈを用いた． 実験例１ １群５匹のマウスに試験化合物１００■／ｋｇ（力価）
を経口投与し、投与後の血中濃度（μｇ／ｍ１）を測定
した．結果を第１表にまとめた．第 １ 表 化合物■ ３２．３９ １？．７８ ６．５８ ３．１７
０．９９ ０．５１ＶＴＲ−８３０８ ０．４３ ０．７８ １．６４ ０．３９
ＮＤ ＮＤ（表中、ＮＤは検出限界未満を示す
．）実験例２ ｌ群３Ｍのイヌに化合物１２０■／ｋｉｒ（力価）を経
口投与し、生体内利用率を検討したところ、４ ２．
０ ３±４．１４％を示した．実験例３ １群７匹のマウスにリッチモンド■ｂ型β−ラクタマー
ゼ産生菌であるクレープシエラ・ニューモニエ（Ｋ．ｐ
ｎｅｕａ＋ｏｎｉａｅ）ＴＮ １７１１を６．５Ｘ１０
”細胞／マウスを腹腔内接種して感染させ、１時間後に
各薬剤を経口投与した。７日間生死を観察し、マウスの
生存率からＥ Ｄ ｓ。値（■／マウス）を求めた．あ
わせて、最小発育阻止濃度（ＭＩＧ．μｇ／ｍ１）も測
定した．結果は第２表にまとめた通りである． 第 ２ 表 （４ ： １） ＢＡＰＣ：ＹＴＲ−８３０Ｈ （４： １） ５０ ８．９７８ ＢＲＬ ２５０００ ２５ ８．３１７ ＳＢＴＰＣ 〉ｌ００ 〉１０ ＢＡＰＣ 〉 １６００ 〉２０ 表中、ＢＡＰＣは塩酸バカンビシリンを、ＢＲＬ２５０
００はアモキシシリンとクラプラン酸との２：ｌ配合薬
剤を、ＳＢＴＰＯは、アンピシリンとスルバクタムの１
＝１配合薬剤を意味する．なお、Ｂ Ａ． Ｐ Ｃの配
合量はアンピシリン換算量である。
以上の実験例から明らかなように、本発明化合物は経口
吸収特性にすぐれ、しかもβ−ラクタム系抗生物質と併
用すると顕著な感染症治療効果を示す。
吸収特性にすぐれ、しかもβ−ラクタム系抗生物質と併
用すると顕著な感染症治療効果を示す。
Claims (1)
- （１）２α−メチル−２β−（１，２，３−トリアゾー
ル−１−イル）メチルペナム−３α−カルボン酸１，１
−ジオキシド・１−エトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002302A JPH03206093A (ja) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | ペナムカルボン酸エステル |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002302A JPH03206093A (ja) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | ペナムカルボン酸エステル |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03206093A true JPH03206093A (ja) | 1991-09-09 |
Family
ID=11525570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002302A Pending JPH03206093A (ja) | 1990-01-08 | 1990-01-08 | ペナムカルボン酸エステル |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH03206093A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002326993A (ja) * | 2001-05-01 | 2002-11-15 | Otsuka Chem Co Ltd | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
-
1990
- 1990-01-08 JP JP2002302A patent/JPH03206093A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002326993A (ja) * | 2001-05-01 | 2002-11-15 | Otsuka Chem Co Ltd | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
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