JPS6259709B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6259709B2 JPS6259709B2 JP55017197A JP1719780A JPS6259709B2 JP S6259709 B2 JPS6259709 B2 JP S6259709B2 JP 55017197 A JP55017197 A JP 55017197A JP 1719780 A JP1719780 A JP 1719780A JP S6259709 B2 JPS6259709 B2 JP S6259709B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- amino
- acid
- ester
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
本発明は、新規ペニシラン酸エステル誘導体お
よびその製法ならびに用途に関し、更に詳しくは
これまで未知であつたβ−ラクタム化合物および
その薬理学的に許容しうる無毒性酸または塩基の
塩、これら新規化合物の製法、これら新規化合物
を含む薬理組成物ならびに単位投与形薬理組成物
およびこれら新規化合物を用いて感染症患者を治
療する方法に関する。 本発明は、バクテリア感染の治療に有用な新規
化合物を提供する。新規化合物は、β−ラクタマ
ーゼ生産細菌に対して特に強い活性を示す。 本発明の化合物は、ヒトまたは動物の治療にお
ける抗生物質として有用であり、次式〔〕で示
される化合物を包含する。 〔式中、R1はフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、１，４−シクロヘキサジエニルまたは３−
チエニル；R2は第１級アミノまたはカルボキ
シ；R3は水素、または低級アルキル、Ａは次式
〔〕，〔〕または〔〕で示される基の一つを
表わす。 （式中、R4は水素またはハロゲン；R5は水
素、アミノまたは２，６−ジメトキシベンズアミ
ドを表わし、R4およびR5の少くとも一方は水素
である。R6はハロゲン；R7はヒドロキシを表わ
す。） 一般に、低級アルキルは、炭素数１〜６の直鎖
または分枝状アルキル基を表わす。側鎖の〓印お
よびR3が水素でない場合のエステル残基の＋印
は、化合物〔〕にジアステレオマー形を生じさ
せる不斉中心を示す。本発明は、これら全てのジ
アステレオマーおよびそれらの混合物を包含す
る。 新規化合物〔〕は、R2が第１級アミノであ
るかカルボキシであるかにより薬理学的に許容し
うる酸または塩基と塩を形成する。 好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨー
化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、パモン
酸およびｐ−（ジプロピルスルフアミル）安息香
酸（プロベネシド（Probenecid））が例示され
る。好ましい塩基の塩としては、アルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウ
ム塩、アンモニアまたは適当な無毒性アミン、た
とえば低級アルキルアミン類（たとえばトリエチ
ルアミン）、ヒドロキシ（低級）アルキルアミン
類（たとえば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス
−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ
ス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、シクロア
ルキルアミン類（たとえばジシクロヘキシルアミ
ン）もしくはベンジルアミン類（たとえばＮ，
N′−ジベンジルエチレンジアミンもしくはジベ
ンジルアミン）の塩が挙げられる。これらの例は
本発明を限定するものではない。酸性または塩基
性抗生物質の塩も本発明に包含される。ある場合
には、易溶性塩を用いるのが好ましく、一方、他
の目的のため、たとえば持続効果を得るためには
ごくわずかに溶解する塩を用いるのが適してい
る。特に、プロベネシドの塩を用いればβ−ラク
タム化合物の尿細管からの排泄を妨げるので持続
効果が得られる。 細菌感染の臨床治療では、β−ラクタマーゼ生
産細菌が増大する頻度で生じることは重大な問題
である。この酵素は、多くのペニシリン類および
セフアロスポリン類を不活性化する。また、グラ
ム陽性およびグラム陰性菌の両者から生産される
β−ラクタマーゼは、β−ラクタム抗生物質に対
する細菌の耐性に非常に関与していることが知ら
れている。 クラブラン酸（clavulanic acid）およびオリバ
ニン酸（olivanic acid）を含み数種の天然産β−
ラクタマーゼ抑制物質が知られている。最近、多
数の半合成β−ラクタム化合物、たとえばペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド、６α−クロロペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド、一連のクラブラン酸
誘導体、６β−ブロモペニシラン酸、メチシリン
スルホンおよびキナシリンスルホンは類似の生物
学的性質を有していることが見い出された。少数
の例外を除き、これらの化合物は、多くのグラム
陽性およびグラム陰性菌に対して弱い抗菌活性を
示すにすぎないが、広範囲のβ−ラクタマーゼの
強力な抑制物質である。これらの化合物は、選択
されたペニシリン類およびセフアロスポリン類と
共同して種々のβ−ラクタマーゼ生産細菌に対し
て相乗作用を発揮する。これは、これらの化合物
がペニシリン類およびセフアロスポリン類を不活
性化から保護するためである。 前述のごとく、本発明は、特に、経口投与に適
しており、イン・ビボで強力な抗菌活性を示す新
規化合物を提供する。本発明の化合物は、同じ一
分子中に高抗菌活性ペニシリンの残基および有効
なβ−ラクタマーゼ抑制物質の残基を共に有して
いるのでβ−ラクタマーゼ生産細菌に対し有利な
効果を発揮する。けれども、新規化合物のこの特
性を利用するには、二つの前提条件が必要であ
る。すなわち、新規化合物は胃腸管から吸収され
なければならず、また吸収中または吸収後に加水
分解されてペニシリンおよびβ−ラクタマーゼ抑
制物質を遊離しなければならない。これら両前提
条件は満足されており、従つて、本発明の化合物
はペニシリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制物質
両者の有用なプロードラツグであることがわかつ
た。 動物およびヒト（志願者）における研究によ
り、本発明の新規化合物は胃腸管から容易に吸収
されることが示された。吸収中または吸収後に該
化合物は加水分解されて等モル量の二成分、すな
わちペニシリンおよびβ−ラクタマーゼ抑制物質
を遊離し、両成分の血中および組織レベルでの濃
度を同時に高めた。これによつてペニシリンのβ
−ラクタマーゼによる不活性化が妨げられる。 本発明の化合物は有効に吸収され、イン・ビボ
で加水分解されることが、ヒト（志願者）に新規
化合物の一種、すなわち６−（Ｄ−α−アミノ−
α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
（以下、VD−1827という）塩酸塩を経口投与する
ことにより立証された。比較のため、志願者の同
じ群に経口活性のアンピシリンプロードラツグ、
ピブアンピシリンおよびペニシラン酸カリウム
１，１−ジオキシドをそれぞれ投与した。結果を
第１表および第２表に示す。 第１表は、絶食志願者に、(A)ピブアンピシリン
遊離塩基250mg含有錠剤および(B)VD−1827塩酸塩
170mg（ピブアンピシリン遊離塩基250mgに相当）
の水溶液を投与した後のアンピシリンの血清濃度
および尿中排泄量を示したものである。 第２表は、絶食志願者に(A)ペニシラン酸カリウ
ム１，１−ジオキシド73mg（ペニシラン酸１，１
−ジオキシド63mgに相当）の水溶液および(B)VD
−1827塩酸塩170mg（ペニシラン酸１，１−ジオ
キシド63mgに相当）の水溶液を投与した後０〜６
時間でのペニシラン酸１，１−ジオキシドの尿中
排泄量を示したものである。
よびその製法ならびに用途に関し、更に詳しくは
これまで未知であつたβ−ラクタム化合物および
その薬理学的に許容しうる無毒性酸または塩基の
塩、これら新規化合物の製法、これら新規化合物
を含む薬理組成物ならびに単位投与形薬理組成物
およびこれら新規化合物を用いて感染症患者を治
療する方法に関する。 本発明は、バクテリア感染の治療に有用な新規
化合物を提供する。新規化合物は、β−ラクタマ
ーゼ生産細菌に対して特に強い活性を示す。 本発明の化合物は、ヒトまたは動物の治療にお
ける抗生物質として有用であり、次式〔〕で示
される化合物を包含する。 〔式中、R1はフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、１，４−シクロヘキサジエニルまたは３−
チエニル；R2は第１級アミノまたはカルボキ
シ；R3は水素、または低級アルキル、Ａは次式
〔〕，〔〕または〔〕で示される基の一つを
表わす。 （式中、R4は水素またはハロゲン；R5は水
素、アミノまたは２，６−ジメトキシベンズアミ
ドを表わし、R4およびR5の少くとも一方は水素
である。R6はハロゲン；R7はヒドロキシを表わ
す。） 一般に、低級アルキルは、炭素数１〜６の直鎖
または分枝状アルキル基を表わす。側鎖の〓印お
よびR3が水素でない場合のエステル残基の＋印
は、化合物〔〕にジアステレオマー形を生じさ
せる不斉中心を示す。本発明は、これら全てのジ
アステレオマーおよびそれらの混合物を包含す
る。 新規化合物〔〕は、R2が第１級アミノであ
るかカルボキシであるかにより薬理学的に許容し
うる酸または塩基と塩を形成する。 好ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨー
化水素酸、燐酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、酢酸、プロピ
オン酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、パモン
酸およびｐ−（ジプロピルスルフアミル）安息香
酸（プロベネシド（Probenecid））が例示され
る。好ましい塩基の塩としては、アルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、マグネシウム塩またはカルシウ
ム塩、アンモニアまたは適当な無毒性アミン、た
とえば低級アルキルアミン類（たとえばトリエチ
ルアミン）、ヒドロキシ（低級）アルキルアミン
類（たとえば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス
−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ
ス−（２−ヒドロキシエチル）アミン）、シクロア
ルキルアミン類（たとえばジシクロヘキシルアミ
ン）もしくはベンジルアミン類（たとえばＮ，
N′−ジベンジルエチレンジアミンもしくはジベ
ンジルアミン）の塩が挙げられる。これらの例は
本発明を限定するものではない。酸性または塩基
性抗生物質の塩も本発明に包含される。ある場合
には、易溶性塩を用いるのが好ましく、一方、他
の目的のため、たとえば持続効果を得るためには
ごくわずかに溶解する塩を用いるのが適してい
る。特に、プロベネシドの塩を用いればβ−ラク
タム化合物の尿細管からの排泄を妨げるので持続
効果が得られる。 細菌感染の臨床治療では、β−ラクタマーゼ生
産細菌が増大する頻度で生じることは重大な問題
である。この酵素は、多くのペニシリン類および
セフアロスポリン類を不活性化する。また、グラ
ム陽性およびグラム陰性菌の両者から生産される
β−ラクタマーゼは、β−ラクタム抗生物質に対
する細菌の耐性に非常に関与していることが知ら
れている。 クラブラン酸（clavulanic acid）およびオリバ
ニン酸（olivanic acid）を含み数種の天然産β−
ラクタマーゼ抑制物質が知られている。最近、多
数の半合成β−ラクタム化合物、たとえばペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド、６α−クロロペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド、一連のクラブラン酸
誘導体、６β−ブロモペニシラン酸、メチシリン
スルホンおよびキナシリンスルホンは類似の生物
学的性質を有していることが見い出された。少数
の例外を除き、これらの化合物は、多くのグラム
陽性およびグラム陰性菌に対して弱い抗菌活性を
示すにすぎないが、広範囲のβ−ラクタマーゼの
強力な抑制物質である。これらの化合物は、選択
されたペニシリン類およびセフアロスポリン類と
共同して種々のβ−ラクタマーゼ生産細菌に対し
て相乗作用を発揮する。これは、これらの化合物
がペニシリン類およびセフアロスポリン類を不活
性化から保護するためである。 前述のごとく、本発明は、特に、経口投与に適
しており、イン・ビボで強力な抗菌活性を示す新
規化合物を提供する。本発明の化合物は、同じ一
分子中に高抗菌活性ペニシリンの残基および有効
なβ−ラクタマーゼ抑制物質の残基を共に有して
いるのでβ−ラクタマーゼ生産細菌に対し有利な
効果を発揮する。けれども、新規化合物のこの特
性を利用するには、二つの前提条件が必要であ
る。すなわち、新規化合物は胃腸管から吸収され
なければならず、また吸収中または吸収後に加水
分解されてペニシリンおよびβ−ラクタマーゼ抑
制物質を遊離しなければならない。これら両前提
条件は満足されており、従つて、本発明の化合物
はペニシリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制物質
両者の有用なプロードラツグであることがわかつ
た。 動物およびヒト（志願者）における研究によ
り、本発明の新規化合物は胃腸管から容易に吸収
されることが示された。吸収中または吸収後に該
化合物は加水分解されて等モル量の二成分、すな
わちペニシリンおよびβ−ラクタマーゼ抑制物質
を遊離し、両成分の血中および組織レベルでの濃
度を同時に高めた。これによつてペニシリンのβ
−ラクタマーゼによる不活性化が妨げられる。 本発明の化合物は有効に吸収され、イン・ビボ
で加水分解されることが、ヒト（志願者）に新規
化合物の一種、すなわち６−（Ｄ−α−アミノ−
α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
（以下、VD−1827という）塩酸塩を経口投与する
ことにより立証された。比較のため、志願者の同
じ群に経口活性のアンピシリンプロードラツグ、
ピブアンピシリンおよびペニシラン酸カリウム
１，１−ジオキシドをそれぞれ投与した。結果を
第１表および第２表に示す。 第１表は、絶食志願者に、(A)ピブアンピシリン
遊離塩基250mg含有錠剤および(B)VD−1827塩酸塩
170mg（ピブアンピシリン遊離塩基250mgに相当）
の水溶液を投与した後のアンピシリンの血清濃度
および尿中排泄量を示したものである。 第２表は、絶食志願者に(A)ペニシラン酸カリウ
ム１，１−ジオキシド73mg（ペニシラン酸１，１
−ジオキシド63mgに相当）の水溶液および(B)VD
−1827塩酸塩170mg（ペニシラン酸１，１−ジオ
キシド63mgに相当）の水溶液を投与した後０〜６
時間でのペニシラン酸１，１−ジオキシドの尿中
排泄量を示したものである。
【表】
【表】
第１表から、VD−1827の経口投与によりアン
ピシリンの血清でのレベルが等モル量のピブアン
ピシリンを投与した場合と同様に上昇することが
わかる。また、VD−1827の投与後のアンピシリ
ンの尿中への回収は、ピブアンピシリン投与の場
合に匹敵することがわかる。 第２表に示されているように、カリウム塩とし
て投与した場合には5.2％のペニシラン酸１，１
−ジオキシドしか尿中に排泄されていない。一
方、等モル量のVD−1827を投与すれば、71％の
ペニシラン酸１，１−ジオキシドが尿中に回収さ
れており、VD−1827が経口投与で効果的に吸収
されることがわかる。 本発明の化合物を用いることにより問題となつ
ているペニシリンの抗菌活性スペクトルが、β−
ラクタマーゼ生産細菌でさえ治療の対象となる程
広げられる。前述のごとく、β−ラクタマーゼ生
産細菌は増大する頻度で見い出され、臨床治療に
おいて重大な問題となつている。本発明の化合物
は、そのような意味においても非常に価値があ
る。 治療上も、本発明化合物は、それが加水分解さ
れて生成するペニシリンおよびβ−ラクタマーゼ
抑制物質の単なる組合せまたはそれらの経口投与
活性エステルの組合せに比べて顕著に有利であ
る。 たとえば、多くのβ−ラクタマーゼ抑制物質は
ペニシリン酸１，１−ジオキシドも含めて胃腸管
からほとんど吸収されないかまたは不規則にしか
吸収されない（第２表参照）。また、多くのペニ
シリン類はアンピシリンおよびカルベニシリンも
含めて完全には吸収されない。さらに、種々のペ
ニシリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制物質の吸
収率を個々に変化させても、多くの場合、二薬剤
を同時に与えても両活性成分が共存しないかある
いは最適比で存在しないということになるだけで
ある。 ペニシリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制物質
の容易に加水分解しうるある種のエステルは、対
応する遊離酸に比べて胃腸管からよく吸収され
る。けれども、この様なエステルを生体内で加水
分解すると不活性副生成物の生成量が増す。これ
ら副生成物は比較的無毒性ではあるが、生体を不
要の代謝物質にさらすことは望ましくない。ペニ
シリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制剤の容易に
加水分解しうるエステルを使用することの他の不
利益は、エステル残基が化合物の分子量を大きく
し、それにより単位投与形の大きさが増すことで
ある。本発明の化合物を用いれば単位投与形の大
きさをかなり小さくするとができる。 加えて、その様なエステルの吸収は、両化合物
を患者に同時に投与したとしても通常は同時に起
らない。たとえば、アンピシリンのピバロイルオ
キシメチルエステルは非常に早く吸収されるが、
β−ラクタマーゼ抑制物質であるペニシラン酸
１，１−ジオキシドのピバロイルオキシメチルエ
ステルは少ししか溶解しないので吸収も非常に遅
い。 これらの欠点は、本発明の化合物を用いること
により解決する。 種々のβ−ラクタマーゼ抑制物質と種々のペニ
シリン類の間のイン・ビトロにおける相乗作用
は、両者の比を３：１〜１：３にした時特に著し
いことが見い出された。種々のペニシリン類は少
しずつ異なる生物学的半減期および分布特性を有
しているので生体および組織内で遊離された新規
化合物の成分間の比は少し変化することもある
が、通常は上記の好ましい範囲内にある。 本発明の製法の１つによれば、 式： 〔式中、Ｂはアジド、保護アミノ（たとえばベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、トリフエニルメ
チルアミノ、１−メトキシカルボニルプロペン−
２−イルアミノもしくは１−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニルプロペン−２−イルアミノ）また
は保護カルボキシ（たとえばベンジルオキシカル
ボニルもしくはシアノメトキシカルボニル）また
は類似の既知の保護アミノもしくはカルボニル基
を表わす。R1，R3およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物をＡおよびＢの種類に応じて接
触水素添加分解または加水分解する。 反応は、有機溶媒（たとえば酢酸エチルまたは
テトラヒドロフラン）および水の３：１〜１：
３、好ましくは１：１混合物中、０〜30℃で行
う。Ｂがアジドまたは水素添加分解によりアミノ
もしくはカルボキシに変換できる基であれば、た
とえばパラジウム／炭素を触媒として用いてもよ
い。また、Ｂが加水分解できる基であれば、酸
（たとえば塩酸、臭化水素酸または硫酸もしくは
ｐ−トルエンスルホン酸）を触媒とすることがで
きる。 中間体〔〕は、式： 〔式中、Ｘはハロゲンの様な脱離基を表わす。
R1，R3およびＢは前記と同意義。〕 で示される化合物を式： Ａ−Ｍ 〔式中、Ｍは陽イオン、たとえばNa+，K+、ア
ンモニウムイオン、トリ−もしくはテトラアルキ
ルアンモニウムイオン（テトラブチルアンモニウ
ムイオンなど）を表わす。Ａは前記と同意義。〕 で示される化合物と反応させて製造する。 この反応は、適当な溶媒（たとえばジメチルホ
ルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセ
トンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド）中、
所望の変換を完成させるのに適当な温度、通常０
〜60℃で充分な時間行う。 中間体〔〕の他の製法では、第１段で化合物
Ａ−Ｍを式： で示される化合物と反応させて式： で示される化合物を得る。 〔式中、Ｙは臭素、ヨー素、アルキルスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルオキシ、クロロス
ルホニルオキシまたはα−ハロアルコキシスルホ
ニルオキシを表わし、Ｘより脱離しやすい基であ
る。R3，ＡおよびＸは前記と同意義。〕 第１段の反応は、既知の化合物〔〕の製法と
同様であり、適当な溶媒（たとえばジメチルホル
ムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセト
ンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド）中、通
常０〜60℃で行う。 第２段では、中間体〔〕を式： 〔式中、R1，ＢおよびＭは前記と同意義。〕 で示されるペニシリン誘導体と反応させて中間体
〔〕を得る。要すれば化合物〔〕中のＸを予
めより脱離しやすい基に変換しておくことができ
る。 本発明の化合物の他の製法では、第１段で化合
物Ａ−Ｍを式： 〔式中、R3およびＸは前記と同意義。〕 で示される６−アミノペニシラン酸エステルまた
はそのアミノ基保護誘導体、たとえばトリアルキ
ルシリル誘導体と反応させて式： 〔式中、R3およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物を得る。この反応は、適当な有
機溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中、０
〜30℃で行う。 一方、中間体〔XI〕は、６−アミノペニシラン
酸またはその塩もしくはアミノ基保護誘導体を化
合物〔〕と反応させて調製することができる。 第２段では、化合物〔XI〕またはそのトリアル
キルシリル誘導体を式： 〔式中、R1およびＢは前記と同意義。Ｂはさ
らにNH＋ ３、Hal-でありうる。〕 で示される酸の反応性誘導体と反応させる。反応
性誘導体の例は、酸ハライド（たとえば酸クロリ
ドまたは酸ブロミド）、酸無水物、アルキル炭
酸、カルボン酸、無機酸もしくはスルホン酸など
との混合酸無水物または遊離酸〔XII〕をカルボジ
イミドもしくはＮ，N′−カルボニル−ジイミダ
ゾールもしくは類似の官能化合物と反応させて得
られるラジカルなどである。反応は、有機溶媒ま
たはそれと水との混合物中、低温またはやや高温
で行う。適当な溶媒は、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、ジオ
キサンまたは他の不活性溶媒である。 出発物質または中間体である化合物〔〕，
〔〕および〔XI〕も未知化合物である。 R2が第１級アミノである化合物〔〕が一段
反応で得られる製法は、式： 〔R1，R3，Ｍ，ＡおよびＸは前記と同意義。
好ましくはＸはヨー素を表わす。〕 で示されるアミノペニシリン、たとえばアンピシ
リンまたはアモキシシリンの塩を化合物〔〕と
反応させることから成る。反応は、適当な有機溶
媒（たとえば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジメチルホルムアミド）中、０〜40
℃、好ましくは室温で行う。 出発物質である化合物〔〕，〔〕，〔〕およ
び〔〕は既知化合物であるかまたは類似既知化
合物の製法に準じた方法で調製することができ
る。 出発物質Ａ−Ｍの多くのものまたは対応する酸
は既知化合物である。R5が２，６−ジメトキシ
ベンズアミド基を表わす基〔〕であるＡに対応
する酸および塩は新規化合物である。後者の化合
物としてはペニシリンスルホン類があり、これら
は既知の方法で調製される。 化合物〔〕は、通常の方法で精製、単離さ
れ、そのままでまたは塩型で得られる。 化合物〔〕は、ある場合にはジアステレオマ
ーの混合物として得られ、該混合物は所望により
既知の方法、たとえばクロマトグラフイにより分
離することができる。 本発明の他の目的は、ヒトおよび動物の感染症
の治療に有用であつて、経口、非経口または局所
投与に用いることができる薬理組成物を提供する
ことである。 この目的は、活性成分として化合物〔〕およ
びその塩の少くとも一種および固体または液体状
薬理担体および／または賦形剤を含む本発明の組
成物により達成される。 該組成物中、治療活性物質の担体物質に対する
割合は、１〜95重量％の範囲だ変化させることが
できる。組成物は、化合物〔〕およびその無毒
性塩を担体および／または賦形剤に混合して含有
する種々の形態、たとえば錠剤、丸剤、糖衣錠、
坐剤、カプセル剤、持効性錠剤、懸濁液などに製
剤される。 本発明の化合物を含有する組成物を調合するた
めに薬理学的に許容しうる無毒性の有機または無
機固体または液体状担体および／または賦形剤を
用いることができる。ゼラチン、チクトース、で
ん粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性および動物性油脂、ゴマ、ポリアルキレングリ
コール、緩衝剤または薬剤用の他の既知の担体、
佐剤および／または賦形剤などすべて好ましく用
いられる。 さらに、本発明の組成物は、感染症の治療に際
して本発明の化合物と一緒に投与できる他の治療
活性成分、たとえば他の抗菌剤、鎮咳剤、鎮痛
剤、プロベネシドなどを含有することができる。
特に、本発明の化合物がイン・ビボで加水分解さ
れて生成する活性成分の一方または双方と相乗作
用を示す抗菌剤が適している。 化合物〔〕はそのままでまたは塩型で用いら
れる。化合物〔〕自体は水にごくわずか溶解す
るだけであるが、多くの塩、たとえば塩酸塩およ
びナトリウム塩は水に易溶である。 先に示した様に、本発明の化合物は、懸濁液お
よび非水性軟膏を含め種々の形態に製剤される。
経口投与用の薬理剤形は、本発明の化合物一種を
含む懸濁液であることができ、該製剤は賦形剤１
ml当り化合物10〜100mgを含有している。 本発明の他の目的は、本発明の化合物の投与量
の選択および本発明組成物の単位投与形に存し、
該投与量および単位投与形は、同時に副作用を引
き起すことなく所望の活性が得られるように投与
することができる。ヒトの治療の場合、本発明の
化合物は、化合物〔〕に換算して50mg以上2500
mg以下、好ましくは100〜1000mgを含む単位投与
形組成物として（成人に）投与するのが好まし
い。 単位投与は、患者に服用させることができ、さ
らに活性物質をそのままでまたは固体もしくは液
体状薬理賦形剤、担体、溶媒および／または佐剤
との混合物として含有する物理的に安定な単位投
与量のままで容易に取り扱いおよび包装ができる
ような単位の、すなわち単一の投与量を意味す
る。 単位投与形にすれば、化合物は適当な間隔をお
いて１日１回またはそれ以上投与されるが、投与
量は、患者の症状に依存し、医師の処方箋に従つ
て投与されることはもちろんである。 好ましい１日の投与量は、化合物〔〕0.25〜
15ｇまたはそれに相当する量の塩であり、数個の
単位投与量に分割するのが便利である。 感染症患者を連続治療する場合、錠剤またはカ
プセル剤が好ましい製剤形であるが、所望により
持続性剤を用いることもできる。 動物の治療の場合、前述の薬理組成物を用いる
ことができ、好ましくは化合物50mg〜25ｇまたは
それに相当する量の塩を含有する単位投与形を用
いる。 乳房の疾患、特に牛の乳腺炎の場合、抗菌剤は
液体または半液体形、たとえば軟膏剤として、ま
たは実質的に非水溶性および非油溶性結合剤と共
に顆粒状で乳房内経路により投与される。 本発明のさらに他の目的は、感染症患者の治療
法を提供することであり、その治療法は、成人患
者に有効量の化合物〔〕をそのままでまたは塩
型で、好ましくは前述の単位投与形として投与す
ることから成る。化合物〔〕の典型的な投与量
は体重１Kg当り３〜200mg／日であり、これは成
人患者に対して0.25〜15ｇ／日に相当し、これと
相当量の化合物〔〕の塩を投与することもでき
る。 患者を治療する場合、本発明の化合物は、単独
でまたは細菌感染の治療を助ける他の治療活性化
合物、たとえばプロベネシドと共に投与すること
ができる。この様な複合治療は、治療活性化合物
全てを含む薬剤によりまたはそれぞれを別個の薬
剤とし、同時にもしくは適当な間隔をあけて投与
することにより行うことができる。 患者の治療に際しては、１日の投与量は、１度
にまたは分割して、たとえば１日に２，３もしく
は４回に分割して投与される。 なお、本発明の代表的な化合物および本発明の
化合物［］を構成する成分化合物のLD50を次
表に示す。なお、表中のLD50値で「以上」とあ
るのは、その量において実験を停止したことを意
味する。
ピシリンの血清でのレベルが等モル量のピブアン
ピシリンを投与した場合と同様に上昇することが
わかる。また、VD−1827の投与後のアンピシリ
ンの尿中への回収は、ピブアンピシリン投与の場
合に匹敵することがわかる。 第２表に示されているように、カリウム塩とし
て投与した場合には5.2％のペニシラン酸１，１
−ジオキシドしか尿中に排泄されていない。一
方、等モル量のVD−1827を投与すれば、71％の
ペニシラン酸１，１−ジオキシドが尿中に回収さ
れており、VD−1827が経口投与で効果的に吸収
されることがわかる。 本発明の化合物を用いることにより問題となつ
ているペニシリンの抗菌活性スペクトルが、β−
ラクタマーゼ生産細菌でさえ治療の対象となる程
広げられる。前述のごとく、β−ラクタマーゼ生
産細菌は増大する頻度で見い出され、臨床治療に
おいて重大な問題となつている。本発明の化合物
は、そのような意味においても非常に価値があ
る。 治療上も、本発明化合物は、それが加水分解さ
れて生成するペニシリンおよびβ−ラクタマーゼ
抑制物質の単なる組合せまたはそれらの経口投与
活性エステルの組合せに比べて顕著に有利であ
る。 たとえば、多くのβ−ラクタマーゼ抑制物質は
ペニシリン酸１，１−ジオキシドも含めて胃腸管
からほとんど吸収されないかまたは不規則にしか
吸収されない（第２表参照）。また、多くのペニ
シリン類はアンピシリンおよびカルベニシリンも
含めて完全には吸収されない。さらに、種々のペ
ニシリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制物質の吸
収率を個々に変化させても、多くの場合、二薬剤
を同時に与えても両活性成分が共存しないかある
いは最適比で存在しないということになるだけで
ある。 ペニシリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制物質
の容易に加水分解しうるある種のエステルは、対
応する遊離酸に比べて胃腸管からよく吸収され
る。けれども、この様なエステルを生体内で加水
分解すると不活性副生成物の生成量が増す。これ
ら副生成物は比較的無毒性ではあるが、生体を不
要の代謝物質にさらすことは望ましくない。ペニ
シリン類およびβ−ラクタマーゼ抑制剤の容易に
加水分解しうるエステルを使用することの他の不
利益は、エステル残基が化合物の分子量を大きく
し、それにより単位投与形の大きさが増すことで
ある。本発明の化合物を用いれば単位投与形の大
きさをかなり小さくするとができる。 加えて、その様なエステルの吸収は、両化合物
を患者に同時に投与したとしても通常は同時に起
らない。たとえば、アンピシリンのピバロイルオ
キシメチルエステルは非常に早く吸収されるが、
β−ラクタマーゼ抑制物質であるペニシラン酸
１，１−ジオキシドのピバロイルオキシメチルエ
ステルは少ししか溶解しないので吸収も非常に遅
い。 これらの欠点は、本発明の化合物を用いること
により解決する。 種々のβ−ラクタマーゼ抑制物質と種々のペニ
シリン類の間のイン・ビトロにおける相乗作用
は、両者の比を３：１〜１：３にした時特に著し
いことが見い出された。種々のペニシリン類は少
しずつ異なる生物学的半減期および分布特性を有
しているので生体および組織内で遊離された新規
化合物の成分間の比は少し変化することもある
が、通常は上記の好ましい範囲内にある。 本発明の製法の１つによれば、 式： 〔式中、Ｂはアジド、保護アミノ（たとえばベ
ンジルオキシカルボニルアミノ、トリフエニルメ
チルアミノ、１−メトキシカルボニルプロペン−
２−イルアミノもしくは１−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノカルボニルプロペン−２−イルアミノ）また
は保護カルボキシ（たとえばベンジルオキシカル
ボニルもしくはシアノメトキシカルボニル）また
は類似の既知の保護アミノもしくはカルボニル基
を表わす。R1，R3およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物をＡおよびＢの種類に応じて接
触水素添加分解または加水分解する。 反応は、有機溶媒（たとえば酢酸エチルまたは
テトラヒドロフラン）および水の３：１〜１：
３、好ましくは１：１混合物中、０〜30℃で行
う。Ｂがアジドまたは水素添加分解によりアミノ
もしくはカルボキシに変換できる基であれば、た
とえばパラジウム／炭素を触媒として用いてもよ
い。また、Ｂが加水分解できる基であれば、酸
（たとえば塩酸、臭化水素酸または硫酸もしくは
ｐ−トルエンスルホン酸）を触媒とすることがで
きる。 中間体〔〕は、式： 〔式中、Ｘはハロゲンの様な脱離基を表わす。
R1，R3およびＢは前記と同意義。〕 で示される化合物を式： Ａ−Ｍ 〔式中、Ｍは陽イオン、たとえばNa+，K+、ア
ンモニウムイオン、トリ−もしくはテトラアルキ
ルアンモニウムイオン（テトラブチルアンモニウ
ムイオンなど）を表わす。Ａは前記と同意義。〕 で示される化合物と反応させて製造する。 この反応は、適当な溶媒（たとえばジメチルホ
ルムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセ
トンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド）中、
所望の変換を完成させるのに適当な温度、通常０
〜60℃で充分な時間行う。 中間体〔〕の他の製法では、第１段で化合物
Ａ−Ｍを式： で示される化合物と反応させて式： で示される化合物を得る。 〔式中、Ｙは臭素、ヨー素、アルキルスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルオキシ、クロロス
ルホニルオキシまたはα−ハロアルコキシスルホ
ニルオキシを表わし、Ｘより脱離しやすい基であ
る。R3，ＡおよびＸは前記と同意義。〕 第１段の反応は、既知の化合物〔〕の製法と
同様であり、適当な溶媒（たとえばジメチルホル
ムアミド、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセト
ンまたはヘキサメチルリン酸トリアミド）中、通
常０〜60℃で行う。 第２段では、中間体〔〕を式： 〔式中、R1，ＢおよびＭは前記と同意義。〕 で示されるペニシリン誘導体と反応させて中間体
〔〕を得る。要すれば化合物〔〕中のＸを予
めより脱離しやすい基に変換しておくことができ
る。 本発明の化合物の他の製法では、第１段で化合
物Ａ−Ｍを式： 〔式中、R3およびＸは前記と同意義。〕 で示される６−アミノペニシラン酸エステルまた
はそのアミノ基保護誘導体、たとえばトリアルキ
ルシリル誘導体と反応させて式： 〔式中、R3およびＡは前記と同意義。〕 で示される化合物を得る。この反応は、適当な有
機溶媒（たとえばジメチルホルムアミド）中、０
〜30℃で行う。 一方、中間体〔XI〕は、６−アミノペニシラン
酸またはその塩もしくはアミノ基保護誘導体を化
合物〔〕と反応させて調製することができる。 第２段では、化合物〔XI〕またはそのトリアル
キルシリル誘導体を式： 〔式中、R1およびＢは前記と同意義。Ｂはさ
らにNH＋ ３、Hal-でありうる。〕 で示される酸の反応性誘導体と反応させる。反応
性誘導体の例は、酸ハライド（たとえば酸クロリ
ドまたは酸ブロミド）、酸無水物、アルキル炭
酸、カルボン酸、無機酸もしくはスルホン酸など
との混合酸無水物または遊離酸〔XII〕をカルボジ
イミドもしくはＮ，N′−カルボニル−ジイミダ
ゾールもしくは類似の官能化合物と反応させて得
られるラジカルなどである。反応は、有機溶媒ま
たはそれと水との混合物中、低温またはやや高温
で行う。適当な溶媒は、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、アセトン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、エーテル、ジオ
キサンまたは他の不活性溶媒である。 出発物質または中間体である化合物〔〕，
〔〕および〔XI〕も未知化合物である。 R2が第１級アミノである化合物〔〕が一段
反応で得られる製法は、式： 〔R1，R3，Ｍ，ＡおよびＸは前記と同意義。
好ましくはＸはヨー素を表わす。〕 で示されるアミノペニシリン、たとえばアンピシ
リンまたはアモキシシリンの塩を化合物〔〕と
反応させることから成る。反応は、適当な有機溶
媒（たとえば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ジメチルホルムアミド）中、０〜40
℃、好ましくは室温で行う。 出発物質である化合物〔〕，〔〕，〔〕およ
び〔〕は既知化合物であるかまたは類似既知化
合物の製法に準じた方法で調製することができ
る。 出発物質Ａ−Ｍの多くのものまたは対応する酸
は既知化合物である。R5が２，６−ジメトキシ
ベンズアミド基を表わす基〔〕であるＡに対応
する酸および塩は新規化合物である。後者の化合
物としてはペニシリンスルホン類があり、これら
は既知の方法で調製される。 化合物〔〕は、通常の方法で精製、単離さ
れ、そのままでまたは塩型で得られる。 化合物〔〕は、ある場合にはジアステレオマ
ーの混合物として得られ、該混合物は所望により
既知の方法、たとえばクロマトグラフイにより分
離することができる。 本発明の他の目的は、ヒトおよび動物の感染症
の治療に有用であつて、経口、非経口または局所
投与に用いることができる薬理組成物を提供する
ことである。 この目的は、活性成分として化合物〔〕およ
びその塩の少くとも一種および固体または液体状
薬理担体および／または賦形剤を含む本発明の組
成物により達成される。 該組成物中、治療活性物質の担体物質に対する
割合は、１〜95重量％の範囲だ変化させることが
できる。組成物は、化合物〔〕およびその無毒
性塩を担体および／または賦形剤に混合して含有
する種々の形態、たとえば錠剤、丸剤、糖衣錠、
坐剤、カプセル剤、持効性錠剤、懸濁液などに製
剤される。 本発明の化合物を含有する組成物を調合するた
めに薬理学的に許容しうる無毒性の有機または無
機固体または液体状担体および／または賦形剤を
用いることができる。ゼラチン、チクトース、で
ん粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性および動物性油脂、ゴマ、ポリアルキレングリ
コール、緩衝剤または薬剤用の他の既知の担体、
佐剤および／または賦形剤などすべて好ましく用
いられる。 さらに、本発明の組成物は、感染症の治療に際
して本発明の化合物と一緒に投与できる他の治療
活性成分、たとえば他の抗菌剤、鎮咳剤、鎮痛
剤、プロベネシドなどを含有することができる。
特に、本発明の化合物がイン・ビボで加水分解さ
れて生成する活性成分の一方または双方と相乗作
用を示す抗菌剤が適している。 化合物〔〕はそのままでまたは塩型で用いら
れる。化合物〔〕自体は水にごくわずか溶解す
るだけであるが、多くの塩、たとえば塩酸塩およ
びナトリウム塩は水に易溶である。 先に示した様に、本発明の化合物は、懸濁液お
よび非水性軟膏を含め種々の形態に製剤される。
経口投与用の薬理剤形は、本発明の化合物一種を
含む懸濁液であることができ、該製剤は賦形剤１
ml当り化合物10〜100mgを含有している。 本発明の他の目的は、本発明の化合物の投与量
の選択および本発明組成物の単位投与形に存し、
該投与量および単位投与形は、同時に副作用を引
き起すことなく所望の活性が得られるように投与
することができる。ヒトの治療の場合、本発明の
化合物は、化合物〔〕に換算して50mg以上2500
mg以下、好ましくは100〜1000mgを含む単位投与
形組成物として（成人に）投与するのが好まし
い。 単位投与は、患者に服用させることができ、さ
らに活性物質をそのままでまたは固体もしくは液
体状薬理賦形剤、担体、溶媒および／または佐剤
との混合物として含有する物理的に安定な単位投
与量のままで容易に取り扱いおよび包装ができる
ような単位の、すなわち単一の投与量を意味す
る。 単位投与形にすれば、化合物は適当な間隔をお
いて１日１回またはそれ以上投与されるが、投与
量は、患者の症状に依存し、医師の処方箋に従つ
て投与されることはもちろんである。 好ましい１日の投与量は、化合物〔〕0.25〜
15ｇまたはそれに相当する量の塩であり、数個の
単位投与量に分割するのが便利である。 感染症患者を連続治療する場合、錠剤またはカ
プセル剤が好ましい製剤形であるが、所望により
持続性剤を用いることもできる。 動物の治療の場合、前述の薬理組成物を用いる
ことができ、好ましくは化合物50mg〜25ｇまたは
それに相当する量の塩を含有する単位投与形を用
いる。 乳房の疾患、特に牛の乳腺炎の場合、抗菌剤は
液体または半液体形、たとえば軟膏剤として、ま
たは実質的に非水溶性および非油溶性結合剤と共
に顆粒状で乳房内経路により投与される。 本発明のさらに他の目的は、感染症患者の治療
法を提供することであり、その治療法は、成人患
者に有効量の化合物〔〕をそのままでまたは塩
型で、好ましくは前述の単位投与形として投与す
ることから成る。化合物〔〕の典型的な投与量
は体重１Kg当り３〜200mg／日であり、これは成
人患者に対して0.25〜15ｇ／日に相当し、これと
相当量の化合物〔〕の塩を投与することもでき
る。 患者を治療する場合、本発明の化合物は、単独
でまたは細菌感染の治療を助ける他の治療活性化
合物、たとえばプロベネシドと共に投与すること
ができる。この様な複合治療は、治療活性化合物
全てを含む薬剤によりまたはそれぞれを別個の薬
剤とし、同時にもしくは適当な間隔をあけて投与
することにより行うことができる。 患者の治療に際しては、１日の投与量は、１度
にまたは分割して、たとえば１日に２，３もしく
は４回に分割して投与される。 なお、本発明の代表的な化合物および本発明の
化合物［］を構成する成分化合物のLD50を次
表に示す。なお、表中のLD50値で「以上」とあ
るのは、その量において実験を停止したことを意
味する。
【表】
次に製造例を示し、新規な出発物質および中間
体の製法を詳しく説明する。 製造例 １ ６α−ブロモペニシラン酸１，１−ジオキシド
の製造：− 過マンガン酸カリ１・90ｇ（12ミリモル）の水
30mlおよび酢酸1.36ml（24ミリモル）溶液に、撹
拌しながら０〜５℃に氷冷した６α−ブロモペニ
シラン酸カリウム1.91ｇ（６ミリモル）の水25ml
溶液を滴加する。滴加終了後（約15分）、混合物
を同じく低温でさらに20分間撹拌する。冷浴を除
き、混合物に固体ピロ亜硫酸ナトリウム1.52mg
（８ミリモル）を加えて過剰の酸化剤を還元す
る。沈殿した酸化マンガンを去し、液約60ml
に固体塩化ナトリウム20ｇおよび酢酸エチル50ml
を加える。混合物のPHを4N塩酸を撹拌しながら
加えて1.5に調節し有機相を分離する。水相を酢
酸エチル25mlで再抽出し、有機抽出物を合して塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し乾燥した後、減圧
下に蒸発させる。得られた無定形残渣をエーテル
−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、６α−
ブロモペニシラン酸１，１−ジオキシドを得た。
融点124〜127℃ 上記化合物の結晶性カリウム塩は、６α−ブロ
モペニシラン酸１，１−ジオキシド0.94ｇ（３ミ
リモル）のアセトン12ml溶液に撹拌しながら２−
エチルヘキサン酸カリウムの1Mアセトン溶液3.6
mlを加えて得た。 ６α−ブロモペニシラン酸カリウム１，１−ジ
オキシドのNMRスペクトル（CD3OD）：δ＝
1.48（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.59（ｓ、3H；２
−ＣＨ ３）、4.48（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.10（ｄ、
Ｊ＝２Hz、1H；６−Ｈ）および5.35（ｄ、Ｊ＝
２Hz、1H；５−Ｈ）ppm.テトラメチルシランを
内部規準として用いた。 製造例 ２ ６α−クロロペニシラン酸１，１−ジオキシド
の製造：− 製造例１において６α−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６α−クロロペニシラン酸カリウ
ムを用いて６α−クロロペニシラン酸１，１−ジ
オキシドを得た。ジイソプロピルエーテルからの
結晶化物の融点134〜137℃。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.50（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.70（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H；６−Ｈ）および5.18（ｄ、Ｊ＝1.5
Hz、1H；５−Ｈ）ppm。テトラメチルシランを
内部規準に用いた。 上記化合物の結晶性カリウム塩は、６α−クロ
ロペニシラン酸１，１−ジオキシドのアセトン溶
液に撹拌しながら２−エチルヘキサン酸カリウム
の0.8Mアセトン溶液を加えて得た。 製造例 ３ ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシドの製造：− ペニシラン酸１，１−ジオキシド1.17ｇ（５ミ
リモル）のジメチルホルムアミド7.5ml溶液にト
リエチルアミン0.98ml（７ミリモル）およびクロ
ロヨードメタン2.18ml（30ミリモル）を加え、混
合物を室温で４時間撹拌する。酢酸エチル30mlで
希釈した後混合物を水（３×10ml）、次いで塩化
ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し乾燥した後、減
圧下に蒸発させて黄色油状の所望化合物を得た。
これをエーテル−石油エーテルから結晶化した。
融点94〜96℃。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.47（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.66（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、3.53（ｄ、Ｊ＝３Hz、2H；６α−Ｈおよび
６β−Ｈ）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.68（ｔ、
Ｊ＝３Hz、1H；５−Ｈ）および5.85（ABq、Ｊ
＝６Hz、2H；CCＨ 2Cl）ppm。テトラメチルシ
ランを内部基準として用いた。 製造例 ４ ペニシラン酸１−クロロエチルエステル１，１
−ジオキシドの製造：− 製造例３においてクロロヨードメタンの代りに
１−クロロ−１−ヨードエタンを用い、反応時間
を16時間に延ばす以外は同様の手順を繰り返して
黄色油状のペニシラン酸１−クロロエチルエステ
ル１，１−ジオキシド粗製物を得た。これをシリ
カゲルの乾式カラムクロマトグラフイ（溶離剤酢
酸エチル−石油エーテル７：３）により精製し
た。 製造例 ５ ６α−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ル１，１−ジオキシドの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの代りに６α−ブロモペニシラン酸１，１−
ジオキシドを用いる以外は同様の手順を繰り返し
て黄色油状の６α−ブロモペニシラン酸クロロメ
チルエステル１，１−ジオキシドを得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.48（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.71（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H；６−Ｈ）、5.17（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H；５−Ｈ）および5.80（ABq、Ｊ＝６Hz、
2H；OCＨ 2Cl）ppm。テトラメチルシランを内
部基準として用いた。 製造例 ６ ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドおよびトリメチルアミンの代りに６β−ブロ
モペニシラン酸カリウムを用い同様の手順を繰り
返して粘稠油状の６β−ブロモペニシラン酸クロ
ロメチルエステルを得た。 製造例 ７ クラブラン酸クロロメチルエステルの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドおよびトリエチルアミンの代りにクラブラン
酸ナトリウムを用い同様の手順を繰り返してクラ
ブラン酸クロロメチルエステルを得た。 製造例 ８ ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシドの製造：− ペニシラン酸カリウム１，１−ジオキシド1.08
ｇのジメチルホルムアミド12ml懸濁液にビス−ク
ロロメチル硫酸1.6ｇを加え、混合物を室温で45
分間撹拌する。酢酸エチル50mlで希釈した後、混
合物を水、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥した後、減圧下に蒸発させて油状物を
得た。これをシリカゲルによるクロマトグラフイ
により精製して製造例３の化合物と同一の所望化
合物を得た。 製造例 ９ ６α−クロロペニシラン酸クロロメチルエステ
ル１，１−ジオキシドの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの代りに６α−クロロペニシラン酸１，１−
ジオキシドを用い同様の手順を繰り返して粘稠油
状の６α−クロロペニシラン酸クロロメチルエス
テル１，１−ジオキシドを得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.48（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.47（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.68（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H；６−Ｈ）、5.17（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H；５−Ｈ）および5.81（ABq、Ｊ＝６Hz、
2H；OCＨ 2Cl）ppm。テトラメチルシランを内
部基準に用いた。 製造例 10 ペニシラン酸ヨードメチルエステル１，１−ジ
オキシドの製造：− ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシド5.6ｇ（20ミリモル）のアセトン45ml溶
液にヨー化ナトリウム９ｇを加え、混合物を室温
で16時間撹拌する。沈殿した塩化ナトリウム1.15
ｇを取し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣を酢酸エチル−エーテル（１：１）で処理す
る。不溶のヨー化ナトリウム６ｇを去し、液
を減圧下に蒸発させる。 油状残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ（溶離液酢酸エチル−ｎ−ヘキサン４：６）で
精製し、エーテルから結晶化して無色結晶の標記
化合物を得た。融点101〜102℃。 製造例 11 ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシド
水和物の製造：− Ａ ６β−ベンジルオキシカルボニルアミノペニ
シラン酸１，１−ジオキシドの製造：− ６β−ベンジルオキシカルボニルアミノペニシ
ラン酸63.5ｇおよび炭酸水素カリウム18.1ｇの水
1125ml溶液に撹拌しながら０℃で過マンガン酸カ
リ38ｇの水915ml溶液をゆつくり（約45分間にわ
たり）加える。酸化中、希硫酸を加えて反応混合
物のPHを6.5に保つ。不溶物を去し、液をエ
チルエーテルで抽出する。得られた水相を再び
過し、酢酸エチル600mlを加えた後、撹拌してPH
2.5に酸性化する。有機相を分離し、水相をさら
に酢酸エチル（２×300ml）で抽出する。酢酸エ
チル抽出物を合して乾燥した後、減圧下に蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチル（250ml）−石油エーテル
（500ml）から再結晶化して純品を得た。融点153
〜154℃。〔α〕２０ Ｄ＝＋146.9゜（ｃ＝１、96％エタ
ノール）。 Ｂ ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシ
ド水和物の製造：− ６β−ベンジルオキシカルボニルアミノペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド15.3ｇおよび炭酸水素
カリウム４ｇの水160ml溶液を過し、10％Pd／
BaSO45ｇ上でやや加圧下に４時間水素添加す
る。過し、エチルエーテル100mlで抽出した
後、氷冷水溶液のPHを2.5に調節する。形成され
た沈殿を取し、水洗し、風乾する。ジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶化して純一水和物を得
た。融点199〜200℃（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝252.9゜
（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。 製造例 12 １，１−ジオキソペニシラン酸クロロメチルエ
ステルの製造：− １，１−ジオキソペニシラン酸カリウム2.7ｇ
（10ミリモル）、炭酸水素カリウム6.0ｇ（60ミリ
モル）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.34
ｇ（１ミリモル）、水10mlおよびジクロロメタン
15mlの混合物にクロロ硫酸クロロメチル1.5mlを
加える。30℃で１時間撹拌した後、混合物を過
し、有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥す
る。２−プロパノール25mlで希釈した後、溶液を
減圧下に約10mlまで濃縮し、５℃で１時間放置す
る。結晶を取し、冷２−プロパノールで洗浄
し、減圧乾固して無色結晶標記化合物を得た。融
点94〜96℃。 製造例 13 １，１−ジオキソペニシラン酸１−クロロエチ
ルエステルの製造：− １，１−ジオキソペニシラン酸カリウム40.7ｇ
（0.15モル）、硝酸銀25.5ｇ（0.15モル）、酸化銀
7.5ｇ、アセトニトリル750mlの混合物に１−クロ
ロ−１−ヨードエタン42mlを加える。室温で48時
間撹拌した後、銀塩を去し、液を減圧下に乾
固する。残渣を酢酸エチル200mlに溶解し、溶液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、過、乾
燥した後、減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフイ（溶離液ヘキサン−酢酸エ
チル３：２）に対して２種のジアステレオマーの
結晶混合物として標記化合物を得た。融点130〜
132℃。 製造例 14 １，１−ジオキソペニシラン酸１−ヨードエチ
ルエステルの製造：− １，１−ジオキソペニシラン酸１−クロロエチ
ルエステル30ｇ（約0.1モル）のアセトン100ml溶
液にヨー化ナトリウム30ｇ（0.2モル）を加え、
混合物を室温で３日間撹拌する。チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え、減圧下にアセトンを除去す
る。分離した油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液
を水洗し、乾燥した後、減圧下に蒸発する。残留
油状物をシリカゲルでクロマトグラフイ（溶離液
ヘキサン−酢酸エチル３：１）に付して１−ヨー
ドエチルおよび１−クロロエチルエステルのジア
ステレオマー結晶混合物を得た。融点134〜136
℃。混合物は、ヨー素の微量分析によればヨード
化合物を40％含有していた。 製造例 15 ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− ６β−ブロモペニシラン酸カリウム0.96ｇ（３
ミリモル）および炭酸水素カリウム1.80ｇ（18ミ
リモル）の水９mlおよび酢酸エチル９ml溶液に撹
拌しながら硫酸水素テトラブチルアンモニウム
0.10ｇ（0.3ミリモル）を、次いでクロロ硫酸ク
ロロメチル0.45ml（4.5ミリモル）を加え、混合
物を室温で1.5時間撹拌する。有機相を分離し、
水相を酢酸エチル９mlで再抽出する。有機相を合
し、水（２×５ml）で洗浄し、乾燥した後、減圧
下に約５mlまで濃縮する。濃縮液をシリカゲルの
乾式カラムクロマトグラフイ（溶離液石油エーテ
ル−酢酸エチル９：１）に付してほとんど無色油
状の純６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエ
ステルを得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.54（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.70（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.54（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.35および5.59
（2d、Ｊ＝４Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）およ
び5.77（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2Cl）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 16 ６β−ブロモペニシラン酸ヨードメチルエステ
ルの製造：− ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ル0.82ｇ（2.5ミリモル）のアセトン５ml溶液に
ヨー化ナトリウム0.75ｇ（5.0ミリモル）を加
え、光を遮断した後、混合物を室温で24時間撹拌
する。沈殿した塩化ナトリウムを去し、アセト
ン（２×１ml）で洗浄し、液を減圧下に蒸発さ
せて油状残渣を得る。これを酢酸エチル20mlに溶
解し、得られた溶液を水洗（２×10ml）し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に約５mlまで
濃縮する。次いで、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイに付し、石油エーテル−酢酸エチル
（９：１）で溶離する。薄層クロマトグラフイに
より純標記化合物を含んでいることが示された留
分を合し、減圧下に蒸発させてやや黄色油状の６
β−ブロモペニシラン酸ヨードメチルエステルを
得た。 NMRスペクトル：δ＝1.55（ｓ、3H；２−Ｃ
Ｈ ３）、1.69（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、4.50（ｓ、
1H；３−Ｈ）、5.34および5.57（2d、Ｊ＝４Hz、
2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）および（ABq、Ｊ＝
５Hz、2H；OCＨ 2I）ppm。テトラメチルシラン
を内部基準として用いた。 製造例 17 １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸クロロメチルエ
ステルの製法：− １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸（メチシリンスル
ホン）6.2ｇ（15ミリモル）、炭酸水素カリウム
8.7ｇ（87ミリモル）、硫酸水素テトラブチルアン
モニウム0.51ｇ（1.5ミリモル）、水15mlおよびジ
クロロメタン15mlの混合物にクロロ硫酸クロロメ
チル1.8ml（18ミリモル）を室温で20分間にわた
り加える。 さらに15分間撹拌した後、有機相を分離し、乾
燥した後、減圧下に蒸発させて油状物を得る。こ
れを96％エタノールから結晶化して無色結晶を得
た。融点142〜143℃（分解）。アセトン−水から
２回再結晶化して純品を得た。融点154〜155℃
（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝＋195゜（ｃ＝１、CHCl3）。 製造例 18 １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸ヨードメチルエ
ステルの製造：− １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸クロロメチルエス
テル2.31ｇ（５ミリモル）のアセトン10ml溶液に
ヨー化ナトリウム３ｇ（20ミリモル）を加え、混
合物を室温で一夜撹拌する。水を加えて標記化合
物を結晶として沈殿させ、取し、減圧下に乾燥
する。融点153〜156℃（分解）。 生成物をアセトンと96％エタノールの混合物に
溶解し、アセトンを減圧下に除去し、所望の化合
物を結晶化させる。この手順を繰り返して融点
169〜170℃（分解）の化合物を得た。〔α〕２０ Ｄ＝＋
197゜（ｃ＝１、CHCl3）。 製造例 19 １，１−ジオキソ−６α−クロロペニシラン酸
クロロメチルエステルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに１，１−ジオキソ−６α−クロロ
ペニシラン酸カリウムを用い同様の手順を繰り返
し、エーテル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化して無色結晶の標記化合物を得た。融点111〜
113℃。〔α〕２０ Ｄ＝＋210゜（ｃ＝0.5、CHCl3）。 製造例 20 １，１−ジオキソ−６α−クロロペニシラン酸
ヨードメチルエステルの製造：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−クロロペニシラン酸クロロメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して無色泡状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.49（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.62（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.41（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.66および5.16
（2d、Ｊ＝1.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび6.01（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2I）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 21 １，１−ジオキソ−６α−ブロモペニシラン酸
クロロメチルエステルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに１，１−ジオキソ−６α−ブロモ
ペニシラン酸カリウムを用い同様の手順を繰り返
し、エーテル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化して無色結晶標記化合物を得た。融点92〜93
℃。〔α〕２０ Ｄ＝＋185゜（ｃ＝１、CHCl3）。 製造例 22 １，１−ジオキソ−６α−ブロモペニシラン酸
ヨードメチルエステルの製造：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して標記化合物を得
た。該化合物は結晶化しなかつた。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.49（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.63（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.41（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.70および5.16
（2d、Ｊ＝1.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび6.01（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2I）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 23 ６β−ヨードペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６β−ヨードペニシラン酸カリウ
ムを用いて同様の手順を繰り返してやや黄色油状
標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.52（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.71（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.55（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.40および5.63
（2d、Ｊ＝3.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび5.78（ABq、Ｊ＝5.5Hz、2H；OCＨ 2Cl）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 24 ６β−ヨードペニシラン酸ヨードメチルエステ
ルの製造：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに６β−ヨードペニシ
ラン酸クロロメチルエステルを用いて同様の手順
を繰り返して黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.53（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.70（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.53（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.39および5.61
（2d、Ｊ＝3.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび6.00（ABq、Ｊ＝5.5Hz、2H；OCＨ 2I）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 25 ６β−クロロペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６β−クロロペニシラン酸カリウ
ムを用い同様の手順を繰り返して無色油状標記化
合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.53（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.69（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.54（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.24および5.62
（2d、Ｊ＝４Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）およ
び5.80（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2Cl）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 26 ６β−クロロペニシラン酸ヨードメチルエステ
ルの製法：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに６β−クロロペニシ
ラン酸クロロメチルエステルを用い同様の手順を
繰り返してやや黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.52（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.69（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.52（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.22および5.58
（2d、Ｊ＝４Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）およ
び5.99（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2I）ppm。
テトラメチルシランを内部基準として用いた。 製造例 27 ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製法− Ａ ６，６−ジブロモペニシラン酸クロロメチル
エステルの製法：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６，６−ジブロモペニシラン酸カ
リウムを用い同様の手順を繰り返してやや黄色油
状物を得、これをエーテル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化した。融点105〜107℃。〔α〕２０ Ｄ＝
＋206゜（ｃ＝0.5、CHCl3）。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.54（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.66（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.60（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.80（ABq、Ｊ＝
５Hz、2H；OCＨ 2Cl）および（ｓ、1H；５−
Ｈ）ppm。テトラメチルシランを内部基準とし
て用いた。 Ｂ ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエス
テルの製法：− ６，６−ジブロモペニシラン酸クロロメチルエ
ステル1.63ｇ（４ミリモル）の乾燥ベンゼン40ml
溶液に撹拌しながら０℃でトリ−ｎ−ブチルチン
水素化物1.16ｇ（４ミリモル）を加える。室温で
18時間撹拌した後、混合物を減圧下に蒸発させ
る。油状残渣をシリカゲルの乾式カラムクロマト
グラフイ（溶離液石油エーテル−酢酸エチル85：
15）に対して精製し、やや黄色油状の純６β−ブ
ロモペニシラン酸クロロメチルエステルを得た。 NMRスペクトルは製造例15で得られた化合物
のものと同一であつた。 製造例 28 １，１−ジオキソペニシラン酸ブロモメチルエ
ステルの製法：− 臭化ナトリウム1.0ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10ml溶液に１，１−ジオキソペニシラン
酸クロロメチルエステル0.28ｇ（１ミリモル）を
加え、混合物を室温で20寺間撹拌する。酢酸エチ
ル50mlで希釈した後、混合物を水洗（４×10ml）
し、乾燥した後、減圧下に蒸発させる。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイにより精製し
て黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.49（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、3.52（ｍ、2H；６−Ｈ）、4.47（ｓ、1H；
３−Ｈ）、4.75（ｍ、1H；５−Ｈ）および5.98
（ABq、Ｊ＝4.5Hz、2H；OCＨ 2Br）ppm。テト
ラメチルシランを内部基準として用いた。 次に実施例を示し本発明を更に詳しく説明す
る。 実施例 １ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステルの製法：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クロロメチルエステル2.54ｇ
（６ミリモル）のジメチルホルムアミド35ml溶液
にペニシラン酸カリウム１，１−ジオキシド1.63
ｇ（６ミリモル）を滴加し、混合物を室温で20時
間撹拌する。酢酸エチル140mlで希釈した後、混
合物を水洗（４×35ml）し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液20mlで洗浄した後、有機相を乾燥
し、減圧下に蒸発させる。得られた黄色油状残渣
をシリカゲルの乾式カラムクロマトグラフイ（溶
離液シクロヘキサン−酢酸エチル１：１）により
精製して黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.43（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.52（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.59（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.66（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、3.48（ｄ、Ｊ＝３Hz、2H；６
α−Ｈおよび６β−Ｈ）、4.44（ｓ、1H；３−
Ｈ）、4.51（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.63（ｔ、Ｊ＝３
Hz、1H；５−Ｈ）、5.13（ｓ、1H；ＣＨN3）、
5.65（ｍ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、5.92
（ｓ、2H；OCＨ 2O）および7.48（ｓ、5H；芳香
族ＣＨ）ppm。テトラメチルシランを内部基準
として用いた。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製法：
− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチルエステル1.77ｇ（2.85ミリモ
ル）の酢酸エチル25ml溶液を、ガス導入／排出
管、ガラス−カロメル電極および自動滴定器によ
り制御されたビユレツトを備えた三ツ口フラスコ
に仕込む。水20mlおよび10％パルジウム／炭素触
媒1.77ｇを加え、系を窒素で満す。次いで懸濁液
に撹拌しながら水素を吹き込む。この間、自動滴
定器により0.5N塩酸を加えて水相のPHを2.5に保
つておく。酸の消費が終了した時、フラスコを全
水素が除去されるまで窒素で置換し、次いで触媒
を去する。水相を分離し、凍結乾燥して無色泡
状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.38（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.46（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.58（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、3.56（ｍ、
2H；；６α−Ｈおよび６β−Ｈ）、4.60（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.63（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.03
（ｍ、1H；５−Ｈ）、5.27（ｓ、1H；ＣＨ−
NH2）、5.53（ｓ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、
5.97（bs、1H；OCＨ 2O）および7.53（ｓ、5H；
芳香族ＣＨ）ppm。テトラメチルシランを外部
基準として用いた。 実施例 ２ ６−［Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ
−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１−ジオ
キソペニシラノイルオキシメチルエステルの製
造：− ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシド1.41ｇ（５ミリモル）（またはより短い
反応時間で得られる対応するヨードメチルエステ
ル等量）のジメチルホルムアミド25ml溶液に６−
〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−α−ア
ミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸カリウム2.46ｇ（５ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で18時間撹拌する。酢
酸エチル100mlで希釈した後、混合物を水洗（４
×25ml）し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。油状
残渣をシリカゲルの乾式カラムクロマトグラフイ
（溶離液酢酸エチル−石油エーテル８：２）によ
り精製して黄色油状標記化合物を得た。 Ｂ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル塩酸塩の製造：− 上記Ａで得た化合物のベンジルオキシカルボニ
ル保護基を、実施例1Bに記載の方法により常圧
で水素化して脱離して無色無定形標記化合物を得
た。 実施例 ３ Ａ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１−（１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシ）エチルエステル塩酸塩
の製造：− 実施例1Aにおいて対応するクロロメチルエス
テルの代りに６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸α−クロロエチル
エステルを用い同様の手順を繰り返して６−（Ｄ
−α−アジド−α−フエニルアセトアミド）ペニ
シラン酸１−（１，１−ジオキソペニシラノイル
オキシ）メチルエステルを得た。 Ｂ 実施例1Bにおいて６−（Ｄ−α−アジド−α
−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ルの代りに６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１−（１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシ）エチルエステ
ルを用いて無定形６−（Ｄ−α−アミノ−α−
フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１−
（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ）エ
チルエステル塩酸塩を得た。 実施例 ４ ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニル
アセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチルエステルナトリウ
ム塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
エステルの製造：− 実施例2Aにおいて６−〔Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−α−アミノ−α−（ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸カリウムの
代りに６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボ
ニル−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
ナトリウムを用い同様の手順を繰り返して標記化
合物を得た。 Ｂ ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキ
ソペニシラノイルオキシメチルエステルナトリ
ウム塩の製造：− ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニル
−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，
１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル1.43ｇ（２ミリモル）のエタノール20ml溶液に
10％パラジウム／炭素触媒を加え、混合物を常圧
で水素の消費が止まるまで水素化する。触媒を
去し、エタノールで洗浄し、液は減圧下に蒸発
させる。得られた油状残渣を酢酸エチル15mlに溶
解し、水15mlを加える。撹拌しながら0.2N水酸
化ナトリウム水溶液を加えて水相の見かけPHを
7.0に調節する。水相を分離し、凍結乾燥して黄
色泡状標記化合物を得た。 実施例 ５ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメチ
ルエステル塩酸塩の製造：− 実施例1Aにおいてペニシラン酸カリウム１，
１−ジオキシドの代りにグラブラン酸ナトリウム
を用い同様の手順を繰り返して黄色油状６−（Ｄ
−α−アジド−α−フエニルアセトアミド）ペニ
シラン酸クラブラノイルオキシメチルエステルを
得た。 この中間体を実施例1Bの方法により接触水素
添加して無定形粉状標記化合物を得た。 実施例 ６ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α−
クロロペニシラノイルオキシメチルエステル塩
酸塩の製造：− 実施例2Aにおいてペニシラン酸クロロメチル
エステル１，１−ジオキシドの代りに６α−クロ
ロペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシドを、６−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕ペニシラン酸カリウムの代
りに６−〔Ｎ−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニルプロペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−
α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸トリエ
チルアンモニウムを用い同様の手順を繰り返して
６−〔Ｎ−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ルプロペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−
フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸１，１−ジ
オキソ−６α．クロロペニシラノイルオキシメチ
ルエステルを得た。 この中間体の保護基を酢酸エチル−水混合物
（１：１）中で酸触媒（PH約３）加水分解し、水
相を分離、凍結乾燥して無定形標記化合物を得
た。 実施例 ７ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−ブロモペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− 実施例2Aにおいてペニシラン酸クロロメチル
エステル１，１−ジオキシドの代りに６β−ブロ
モペニシラン酸クロロメチルエステルを、６−
〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−α−ア
ミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸カリウムの代りに６−〔Ｎ−
（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルプロペ
ン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニル
アセトアミド〕ペニシラン酸トリエチルアンモニ
ウムを用い同様の手順を繰り返して６−〔Ｎ−（１
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルプロペン−
２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸６β−ブロモペニシラノ
イルオキシメチルエステルを得た。 この中間体の保護基を酢酸エチル−水混合物
（１：１）中で酸触媒（PH約３）接触水素添加
し、水相を分離、凍結乾燥して無定形標記化合物
を得た。 実施例 ８ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニウ
ムの製造：− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸三水和物8.08ｇ、硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム6.9ｇ、水20mlおよびジ
クロロメタン40mlの混合物に５℃に冷却し撹拌し
ながら2N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え
る。有機相を分離し、水相をジクロロメタン20ml
で抽出する。ジクロロメタン相を合し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に蒸発させて粘稠
油状物を得る。この油状物を酢酸エチル100mlに
溶解し、残留ジクロロメタンを減圧下に除去す
る。５℃で一夜放置した後、沈殿した結晶を採取
し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下に乾燥して
無色のやや吸湿性結晶の標記化合物を得た。融点
125〜130℃（分解）。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸ナトラブチルアンモニウム
2.95ｇの酢酸エチル20mlおよびジクロロメタン５
ml懸濁液に撹拌しながら１，１−ジオキソペニシ
ラン酸ヨードメチル1.9ｇの酢酸エチル10ml溶液
を加える。数分後、ほぼ透明な溶液が得られる。
減圧下にジクロロメタンを留去し、沈殿したヨー
化テトラブチルアンモニウムを去する。液か
ら標記化合物を1N塩酸を含んだ水相25ml（PH
3.0、５℃）に移し、さらに水相から0.5M炭酸水
素ナトリウム水溶液を含んだ有機相（酢酸エチル
25ml、PH7.0、５℃）にもどす。有機相を水洗
し、上記の手順で標記化合物を再び水相に移す。
水相にｎ−ブタノールを加え、減圧下に共沸させ
て無色結晶標記化合物を得た。融点175〜177℃
（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝＋201゜（ｃ＝１、水）。 実施例 ９ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステルの製造：− ５℃に冷却した実施例８で得た化合物0.631ｇ
の水10ml溶液に酢酸エチル10mlを加え、0.5M炭
酸水素ナトリウム水溶液を撹拌しながら加えて混
合物のPHを7.0に調節する。有機相を分離し、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
蒸発させて無色固体の標記化合物を得た。 IRスペクトル（KBr）は1780および1690cm-1に
強い吸収を示した。 実施例 10 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸テトラ
ブチルアンモニウムの製造：− 硫酸水素テトラブチルアンモニウム3.57ｇ
（10.5ミリモル）の水10ml溶液に５℃に冷却し撹
拌しながらジクロロメタン−ｎ−ブタノール混合
物（９：１）20mlを加え、次いで2N水酸化ナト
リウム水溶液を加えてPHを約３にする。アモキシ
シリン（６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸）三
水和物4.2ｇ（10ミリモル）を加え、2N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてPHを９に調節する。有機
相を分離し、水相をジクロロメタン−ｎ−ブタノ
ール（９：１）10mlで２回抽出する。抽出物を合
し、減圧下に濃縮して粘稠油状物を得る。残渣を
酢酸エチル50mlに溶解し、こすつて
（scratching）結晶化し、５℃で２時間放置した
後、結晶を取し、洗浄、乾燥して標記化合物を
得た。融点148〜151℃（分解）。 Ｂ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル塩酸塩の製造：− ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸テトラブチ
ルアンモニウム0.606ｇ（１ミリモル）のアセト
ニトリル５ml溶液に５℃に冷却し撹拌しながら
１，１−ジオキソペニシラン酸0.373ｇ（１ミリ
モル）のアセトニトリル２ml溶液を加える。５℃
で10分間撹拌した後、酢酸エチル50mlを加え、溶
媒を減圧下に除去する。残渣を酢酸エチル20mlに
溶解し、結晶化したヨー化テトラブチルアンモニ
ウムを去する。液に水10mlを加え、1N塩酸
でPHを３に調節する。水相を分離し、凍結乾燥し
て無色粉状標記化合物を得た。 NMRスペクトル〔（CD3）2SO〕：δ＝1.37
（ｓ、6H；２−ＣＨ ３）、1.50（ｓ、6H；２−Ｃ
Ｈ ３）、3.46（ｍ、2H；６α−Ｈおよび６β−
Ｈ）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.57（ｓ、1H；
３−Ｈ）、5.04（bs、1H；ＣＨNH2）、5.27（ｍ、
1H；５−Ｈ）、5.58（ｍ、2H；５−Ｈおよび６−
Ｈ）、５・96（bs、2H；OCＨ 2O）、6.87および
7.37（2d、Ｊ＝8.5Hz、4H；芳香族ＣＨ）ppm。
テトラメチルシランを内部基準として用いた。 実施例 11 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１−（１，１−ジオキソペ
ニシラノイルオキシ）エチルエステル塩酸塩の
製造：− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム
5.9ｇ（10ミリモル）のジクロロメタン10mlおよ
び酢酸エチル40ml溶液に１，１−ジオキソペニシ
ラン酸１−ヨードエチルエステル10.55ｇ（純度
40％、4.22ｇ（10.9ミリモル）に相当）の酢酸エ
チル30ml溶液を加える。透明溶液に直ちにヨー化
テトラブチルアンモニウムの種結晶を加え、ジク
ロロメタンを減圧下に留去して分離したヨー化テ
トラブチルアンモニウムを去する。液から標
記化合物を1N塩酸を含んだ水相50ml（PH3.0、５
℃）に移し、さらに水相から炭酸水素ナトリウム
を含んだ有機相（酢酸エチル50ml、PH7.0、５
℃）にもどす。有機相を水洗し、標記化合物を上
記の手順で再び水相に移す。水相を凍結乾燥して
無色粉状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.38（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.43（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.55（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.56（ｄ、
3H；CHCＨ ３）、3.50（ｍ、2H；６α−Ｈおよ
び６β−Ｈ）、4.53（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.55およ
び4.59（2s、1H；３−Ｈ）、4.96（ｍ、1H；５−
Ｈ）、5.26（ｓ、1H；ＣＨNH2）、5.51（ｓ、
2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、6.95（ｍ、1H；ＣＨ
CH3）および7.51（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 12 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−ブロモペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム
0.82ｇ（1.4ミリモル）の酢酸エチル2.8mlおよび
ジクロロメタン1.4ml混合物溶液に撹拌しながら
６β−ブロモペニシラン酸ヨードメチル0.60ｇ
（1.4ミリモル）の酢酸エチル5.6ml溶液を加え
る。室温で数分間撹拌すると、ヨー化テトラブチ
ルアンモニウムの結晶が沈殿し始める。反応混合
物からジクロロメタンを減圧留去し、結晶を去
し、酢酸エチル（２×2.5ml）で洗浄する。液
を水５mlで洗浄し、有機相に蒸留水10mlを加えた
後、1N塩酸を撹拌しながら加えて水相のPHを3.1
に調節する。水相を分離し、凍結乾燥して無色泡
状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.34（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.36（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.43（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.58（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、4.54（ｓ、1H；３−Ｈ）、
4.75（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.24（ｓ、1H；ＣＨ
NH2）、5.46〜5.62（ｍ、4H；５−Ｈおよび６−
Ｈ）、5.88（bs、2H；OCＨ 2O）および7.47
（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 13 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α−
クロロ−ペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−クロロペニシラン酸ヨードメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して無色泡状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.35（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.41（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.53（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、4.57（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.73（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.08
（ｓ、1H；５−Ｈまたは６−Ｈ）、5.26（ｓ、
1H；ＣＨNH2）、5.34（ｓ、1H；５−Ｈまたは６
−Ｈ）、5.49（ｓ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、
5.94（ｂ、2H；OCＨ 2O）および7.49（ｓ、5H；
芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 14 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α
−ブロモペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−ブロモペニシラン酸ヨードメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して無色泡状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.36（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.41（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.54（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、4.57（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.71（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.09
（ｓ、1H；５−Ｈまたは６−Ｈ）、5.27（ｓ、
1H；ＣＨNH2）、5.35（ｓ、1H；５−Ｈまたは６
−Ｈ）、5.50（ｓ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、
5.95（ｂ、2H；OCＨ 2O）および7.50（ｓ、5H；
芳香族ＣＨ）ppm。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α−ブ
ロモペニシラノイルオキシメチルエステル（対応
する塩酸塩1.36ｇから遊離）の酢酸エチル50ml溶
液に水25mlおよび10％パラジウム／炭素触媒0.7
ｇを加え、混合物を水素雰囲気中で40分間振とう
する。触媒を去した後、1N塩酸を加えて水相
のPHを2.5に調節する。液から標記化合物を炭
酸水素カリウム水溶液を含んだ有機相（酢酸エチ
ル25mlPH7.0、５℃）に移し、さらに1N塩酸を含
んだ新鮮水相（PH2.7）にもどす。水相を凍結乾
燥して無色粉状標記化合物を得た。 NMRスペクトルは実施例１で得られた化合物
のものと同一であつた。 実施例 15 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−ヨードペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに６β−ヨードペニシ
ラン酸ヨードメチルエステルを用いて無色泡状標
記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.33（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.38（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.45（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.60（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、4.56（ｓ、1H；３−Ｈ）、
4.74（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.22（ｓ、1H；ＣＨ
NH2）、5.3〜5.7（ｍ、4H；５−Ｈおよび６−
Ｈ）、5.92（bs、2H；OCＨ 2O）および7.49
（ｓ、5H：芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 16 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−クロロペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに６β−クロロペニシ
ラン酸ヨードメチルエステルを用い同様の手順を
繰り返して無色泡状標記化合物を得た。 IRスペクトルは1790〜1770および1690cm-1に強
い吸収を示した。 実施例 17 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメチ
ルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸ヨードメチルエステルの
製造：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クロロメチルエステル1.32ｇ
（３ミリモル）のアセトン25ml溶液にヨー化ナト
リウム1.80ｇ（12ミリモル）を加え、混合物を室
温で18時間撹拌する。沈殿を去し、液を減圧
下に蒸発させる。残渣を酢酸エチル25mlで抽出
し、抽出物を約３mlに濃縮した後、シリカゲルの
カラムクロマトグラフイに付し、ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）で溶離した。所望化合物を含む
画分を合し、減圧下に蒸発させて黄色油状標記化
合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.58（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.67（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.47（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.13（ｓ、1H；
ＣＨN3）、5.52〜5.82（ｍ、2H；５−Ｈおよび６
−Ｈ）、6.00（ABq、2H；OCＨ 2I）、7.4（ｓ、
5H；芳香族ＣＨ）および7.0〜7.4（ｍ、1H；
CONＨ）ppm。テトラメチルシランを内部基準
として用いた。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメ
チルエステルの製造：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸ヨードメチルエステル0.378
ｇ（0.73ミリモル）のリン酸ヘキサメチルトリア
ミド3.8ml溶液にクラブラン酸リチウム0.09ｇ
（0.44ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間
撹拌する。混合物を酢酸エチル90mlで希釈し、水
（３×20ml）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液
（10ml）で洗浄し、乾燥した後、減圧下に蒸発さ
せる。得られた黄色油状残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：４）で溶離してやや黄色泡状標記化合物
を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.51（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、3.11（ｄ、Ｊ＝17Hz、1H；６−Ｈ）、3.51
（dd、J1＝17Hz、J2＝３Hz、1H；６−Ｈ）、4.25
（ｄ、Ｊ＝７Hz、2H；ＣＨ 2OH）、4.51（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.92（ｍ、1H；＝ＣＨ−）、5.13
（ｓ、1H；５−Ｈ）、5.13（ｓ、1H；３−Ｈ）、
5.5〜5.8（ｍ、3H；５−Ｈ、６−ＨおよびＣＨ
N3）、5.89（ABq、2H；OCＨ 2O）、7.16（ｄ、Ｊ
＝8.5Hz、1H；CONＨ）および7.41（ｍ、5H；芳
香族ＣＨ）ppm。テトラメチルシランを内容基
準として用いた。 Ｃ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメ
チルエステル塩酸塩の製造：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミドペニシラン酸クラブラノイルオキシメチルエ
ステル0.13ｇ（0.22ミリモル）の酢酸エチル20ml
溶液を、ガス導入／排出口、ガラス−カロメル電
極およびビユレツトを備えた三ツ口フラスコに仕
込む。水20mlおよび10％パラジウム／炭素触媒
0.13ｇを加え、系を窒素で満す。混合物に撹拌し
ながら水素を通じ、同時に0.1N塩酸を加えてPH
を2.5に保つ。酸の消費が終わつたならばフラス
コを窒素で満し、触媒を去する。水相を分離
し、去し、凍結乾燥して無色粉状標記化合物を
得た。 NMRスペクトル〔（CD3）2SO〕：δ＝1.30
（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.44（ｓ、3H；２−Ｃ
Ｈ ３）、3.12（ｄ、Ｊ＝17Hz、1H；６−Ｈ）、3.65
（dd、J1＝17Hz、J2＝３Hz、1H；６−Ｈ）、4.00
（ｍ、2H；ＣＨ 2OH）、4.42（ｓ、1H；３−Ｈ）、
4.75（ｍ、1H；−ＣＨ＝ ）、5.15（bs、1H；３
−Ｈ）、5.40〜5.75（ｍ、3H；５−Ｈ、６−Ｈお
よびＣＨNH2）、5.85（ABq、2H；OCＨ 2O）、
7.50（ｍ、5H；芳香族ＣＨ）および9.45（ｄ、Ｊ
＝７Hz、1H；CONＨ）ppm。テトラメチルシラ
ンを内部基準として用いた。 実施例 18 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸クラブラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕ペニシラン酸クロロメチルエス
テルの製造：− ６−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕ペニシラン酸カリウム2.46ｇ（５ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25ml懸濁
液にクロロヨードメタン2.18ml（30ミリモル）を
加え、混合物を室温で３時間撹拌する。酢酸エチ
ル100mlで希釈した後、混合物を水洗（４×25
ml）し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（１：１）で溶離して黄色油状
標記化合物を得た。 Ｂ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸クラブ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− 実施例17A，17Bおよび17Cにおいて６−（Ｄ−
α−アジド−α−フエニルアセトアミド）ペニシ
ラン酸クロロメチルエステルの代りに６−〔Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ−α
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕ペ
ニシラン酸クロロメチルエステルを用い同様の手
順を繰り返し、凍結乾燥して無色粉状標記化合物
を得た。 IRスペクトル（KRr）は1775および1690cm-1に
強い吸収を示した。 実施例 19 ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニル
アセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチルエステルナトリウ
ム塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
エステルの製造：− ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニル
−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸ナト
リウム0.98ｇ（２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド10ml溶液にペニシラン酸ヨードメチ
ルエステル１，１−ジオキシド0.75ｇ（２ミリモ
ルを加え、混合物を室温で30分間撹拌する。酢酸
エチル50mlを加え、混合物を塩化カルシウム飽和
水溶液（３×12ml）で抽出し、乾燥した後、減圧
下に蒸発させる。油状残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイ（溶離液ヘキサン−酢酸エチル
１：１）により精製して黄色油状標記化合物を得
た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.4〜1.6
（ｍ、12H；２−ＣＨ ３）、3.46（ｍ、2H；６−
Ｈ）、4.4〜4.5（ｍ、2H；３−ＨおよびＣＨ
CO）、4.56〜4.65（ｍ、2H；３−Ｈおよび５−
Ｈ）、5.19（ｓ、2H；PhCＨ 2O）、5.4〜5.75
（ｍ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、5.9（ABq、
2H；OCＨ 2O）、7.3（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）、
7.35（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）および7.5〜7.95
（ｍ、1H；CONＨ）ppm。テトラメチルシラン
を内容基準として用いた。 Ｂ ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキ
ソペニシラノイルオキシメチルエステルナトリ
ウム塩の製造：− ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニル
−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，
１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル1.0ｇ（1.4ミリモル）の酢酸エチル25ml溶液に
水25mlおよび10％パラジウム／炭素触媒1.0ｇを
加え、混合物のPHを7.0に調節する。混合物に撹
拌しながら水素を通じ、混合物のPHは0.1N水酸
化ナトリウムを加えて7.0に調節する。塩基の消
費が止まつたならば（約１時間後）触媒を去
し、水相を分離、乾燥、凍結乾燥して無色粉状標
記化合物を得た。 NMR−スペクトル（D2O）：δ＝1.47（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.53（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.63（ｓ、6H；２−ＣＨ ３）、3.55（ｍ、
2H；６−Ｈ）、4.12（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.17
（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.70（ｓ、1H；ＣＨCO）、
5.00（ｍ、1H；５−Ｈ）、5.4〜5.7（ｍ、2H；５
−Ｈおよび６−Ｈ）、6.00（bs、2H；OCＨ 2O）、
7.42（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）ppm。テトラメチ
ルシランを外部基準として用いた。 実施例 20 ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製
造：− Ａ ６β−アミノペニシラン酸テトラブチルアン
モニウムの製造：− ６β−アミノペニシラン酸4.32ｇ（20ミリモ
ル）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム6.8ｇ
（20ミリモル）、ジクロロメタン50mlおよび水20ml
の氷冷混合物に撹拌しながら水酸化ナトリウム
1.60ｇ（40ミリモル）の水3.5ml溶液をゆつくり
加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン
（２×25ml）で抽出する。有機相を合して乾燥し
た後、減圧下に蒸発させて粘稠油状標記化合物を
得た。 IRスペクトル（CHCl3）は1760および1610cm-1
に強い吸収帯を示した。 Ｂ ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキソ
ペニシラノイルメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６β−アミノペニシラン酸テトラブチルアンモ
ニウム5.1ｇ（11ミリモル）の酢酸エチル25ml溶
液にペニシラン酸ヨードメチルエステル１，１−
ジオキシド3.73ｇ（10ミリモル）の酢酸エチルエ
ステル25ml溶液を加える。室温で15分間撹拌した
後、沈殿を去し、液を減圧下に蒸発させる。
残渣をセフアデツクス（Sephadex、商標）LH20
のカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム
−ヘキサン（65：35）で溶離して精製する。精製
物を酢酸エチル25mlに溶解し、水2.5mlを加え、
混合物のPHを2N塩酸の添加により2.0に調節す
る。 水相を分離し、凍結乾燥して無色粉状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.52（ｓ、
2H；２−ＣＨ ３）、1.60（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.65（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.76（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、3.52〜3.8（ｓ、2H；６−
Ｈ）、4.78（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.90（ｓ、1H；
３−Ｈ）、5.05〜5.25（ｍ、1H；５−Ｈ）、5.20
（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H；６−Ｈ）、5.78（ｄ、Ｊ＝
４Hz、1H；５−Ｈ）および6.08（bs、2H；OCＨ
2O）ppm。テトラメチルシランを外部基準とし
て用いた。 実施例 21 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ｄ−α−フエニルグリシルクロリド塩酸塩1.98
ｇ（10ミリモル）のジクロロメタン25ml懸濁液に
０℃で撹拌しながら炭酸水素ナトリウム1.68ｇ
（20ミリモル）、次いで６−アミノペニシラン酸
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエ
ステル3.98ｇ（８ミリモル）を加える。０℃で
1.5時間激しく撹拌した後、混合物を減圧下に蒸
発させる。残渣を酢酸エチル25mlおよび炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液25mlの氷冷混合物に溶解す
る。有機相を分離し、水20mlを加え、混合物のPH
を2N塩酸の添加により2.5に調節する。水相を分
離し、凍結乾燥して無定形粉末を得る。これをエ
タノール−ブタノン−２から結晶化して実施例８
で得た化合物と同一の化合物を得た。 実施例 22 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｎ−（１−ジメチルアミノカルボニルプ
ロペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フ
エニルアセトアミド〕ペニシラン酸カリウムの
製造：− ６−〔Ｎ−（１−ジメチルアミノカルボニルプロ
ペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸トリエチルアンモ
ニウム27.3ｇ（48ミリモル）のアセトン1000ml溶
液に２−エチルヘキサン酸カリウムのアセトン
2M溶液49mlを滴加する。室温で２時間撹拌した
後、沈殿を取し、メタノール−イソプロパノー
ルから再結晶化して標記化合物を得た。融点201
〜203℃（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝＋174゜（ｃ＝１、
水）。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６−〔Ｎ−（１−ジメチルアミノカルボニルプロ
ペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸カリウム5.49ｇ
（11ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
25ml氷冷溶液にペニシラン酸ヨードメチルエステ
ル１，１−ジオキシド3.73ｇ（10ミリモル）を加
え、混合物を５℃で30分間撹拌する。酢酸エチル
100mlで希釈し、混合物を水（４×25ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液25mlで抽出する。有機
相を乾燥し、減圧下に初期体積の半分まで蒸発さ
せる。水25mlを加え、撹拌しながら2N塩酸を加
えて混合物の見かけPHを2.5に調節する。加水分
解中、このPH値をさらに塩酸を加えて保持する。
酸の消費が止まつたならば（約30分後）、水相を
分離し、凍結乾燥して生成物を得る。これをエタ
ノール−ブタノン−２から結晶化したところ実施
例８で得た化合物と同一であつた。 実施例 23 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６β−
（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸ヨードメチルエス
テル1.11ｇ（２ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド10ml氷冷溶液に６−（Ｄ−α−アミノ−α−フ
エニルアセトアミド）ペニシラン酸ナトリウム
0.75ｇ（２ミリモル）を加える。得られた溶液を
氷浴中で30分間保ち、酢酸エチル40mlで希釈し、
水洗（４×40ml）する。有機相を水と共に撹拌
し、この間塩酸を加えてPHを2.5に保つておく。
水相を分離し、凍結乾燥して無色粉状標記化合物
を得た。 NMRスペクトル（CD3OD、内部基準テトラメ
チルシラン）：δ＝1.47（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.50（ｓ、6H；２−ＣＨ ３）、1.58（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、3.83（ｓ、6H；OCＨ ３）、
4.50（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.69（ｓ、1H；３−
Ｈ）、5.18（ｓ、1H；ＣＨNH2）、5.21（ｄ、Ｊ＝
４Hz、1H；５−Ｈ）、5.4〜5.8（ｍ、2H；５−Ｈ
および６−Ｈ）、6.00（ｍ、2H；OCＨ 2O）、6.27
（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H；６−Ｈ）、6.73（ｄ、2H；
芳香族３−Ｈおよび５−Ｈ）、7.43（ｔ、1H；芳
香族４−Ｈ）および7.53（ｓ、5H；芳香族Ｃ
Ｈ）ppm。 実施例 24 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１−
（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシエチ
ルエステル塩酸塩の製造：− 実施例10Bにおいて１，１−ジオキソペニシラ
ン酸ヨードメチルエステルの代りに１，１−ジオ
キソペニシラン酸１−ヨードエチルエステルを用
い同様の手順を繰り返して無色粉状標記化合物を
得た。 IRスペクトル（KBr）は1785、1690および1655
cm-1に強い吸収帯を示した。 実施例 25 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸６β−ブ
ロモペニシラノイルオキシメチルエステル塩酸
塩の製造：− 実施例10Bにおいて１，１−ジオキソペニシラ
ン酸ヨードメチルエステルの代りに６β−ブロモ
ペニシラン酸ヨードメチルエステルを用いて同様
の手順を繰り返して黄色粉状標記化合物を得た。 IRスペクトル（KBr）は1790、1775および1690
cm-1に強い吸収帯を示した。 実施例 26 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸６β−ヨ
ードペニシラノイルオキシメチルエステル塩酸
塩の製造：− 実施例10Bにおいて１，１−ジオキソペニシラ
ン酸ヨードメチルエステルの代りに６β−ヨード
ペニシラン酸ヨードメチルエステルを用い同様の
手順を繰り返して無定形粉状標記化合物を得た。 IRスペクトル（KBr）は1790、1775および1685
cm-1に強い吸収帯を示した。
体の製法を詳しく説明する。 製造例 １ ６α−ブロモペニシラン酸１，１−ジオキシド
の製造：− 過マンガン酸カリ１・90ｇ（12ミリモル）の水
30mlおよび酢酸1.36ml（24ミリモル）溶液に、撹
拌しながら０〜５℃に氷冷した６α−ブロモペニ
シラン酸カリウム1.91ｇ（６ミリモル）の水25ml
溶液を滴加する。滴加終了後（約15分）、混合物
を同じく低温でさらに20分間撹拌する。冷浴を除
き、混合物に固体ピロ亜硫酸ナトリウム1.52mg
（８ミリモル）を加えて過剰の酸化剤を還元す
る。沈殿した酸化マンガンを去し、液約60ml
に固体塩化ナトリウム20ｇおよび酢酸エチル50ml
を加える。混合物のPHを4N塩酸を撹拌しながら
加えて1.5に調節し有機相を分離する。水相を酢
酸エチル25mlで再抽出し、有機抽出物を合して塩
化ナトリウム飽和溶液で洗浄し乾燥した後、減圧
下に蒸発させる。得られた無定形残渣をエーテル
−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、６α−
ブロモペニシラン酸１，１−ジオキシドを得た。
融点124〜127℃ 上記化合物の結晶性カリウム塩は、６α−ブロ
モペニシラン酸１，１−ジオキシド0.94ｇ（３ミ
リモル）のアセトン12ml溶液に撹拌しながら２−
エチルヘキサン酸カリウムの1Mアセトン溶液3.6
mlを加えて得た。 ６α−ブロモペニシラン酸カリウム１，１−ジ
オキシドのNMRスペクトル（CD3OD）：δ＝
1.48（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.59（ｓ、3H；２
−ＣＨ ３）、4.48（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.10（ｄ、
Ｊ＝２Hz、1H；６−Ｈ）および5.35（ｄ、Ｊ＝
２Hz、1H；５−Ｈ）ppm.テトラメチルシランを
内部規準として用いた。 製造例 ２ ６α−クロロペニシラン酸１，１−ジオキシド
の製造：− 製造例１において６α−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６α−クロロペニシラン酸カリウ
ムを用いて６α−クロロペニシラン酸１，１−ジ
オキシドを得た。ジイソプロピルエーテルからの
結晶化物の融点134〜137℃。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.50（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.70（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H；６−Ｈ）および5.18（ｄ、Ｊ＝1.5
Hz、1H；５−Ｈ）ppm。テトラメチルシランを
内部規準に用いた。 上記化合物の結晶性カリウム塩は、６α−クロ
ロペニシラン酸１，１−ジオキシドのアセトン溶
液に撹拌しながら２−エチルヘキサン酸カリウム
の0.8Mアセトン溶液を加えて得た。 製造例 ３ ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシドの製造：− ペニシラン酸１，１−ジオキシド1.17ｇ（５ミ
リモル）のジメチルホルムアミド7.5ml溶液にト
リエチルアミン0.98ml（７ミリモル）およびクロ
ロヨードメタン2.18ml（30ミリモル）を加え、混
合物を室温で４時間撹拌する。酢酸エチル30mlで
希釈した後混合物を水（３×10ml）、次いで塩化
ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し乾燥した後、減
圧下に蒸発させて黄色油状の所望化合物を得た。
これをエーテル−石油エーテルから結晶化した。
融点94〜96℃。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.47（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.66（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、3.53（ｄ、Ｊ＝３Hz、2H；６α−Ｈおよび
６β−Ｈ）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.68（ｔ、
Ｊ＝３Hz、1H；５−Ｈ）および5.85（ABq、Ｊ
＝６Hz、2H；CCＨ 2Cl）ppm。テトラメチルシ
ランを内部基準として用いた。 製造例 ４ ペニシラン酸１−クロロエチルエステル１，１
−ジオキシドの製造：− 製造例３においてクロロヨードメタンの代りに
１−クロロ−１−ヨードエタンを用い、反応時間
を16時間に延ばす以外は同様の手順を繰り返して
黄色油状のペニシラン酸１−クロロエチルエステ
ル１，１−ジオキシド粗製物を得た。これをシリ
カゲルの乾式カラムクロマトグラフイ（溶離剤酢
酸エチル−石油エーテル７：３）により精製し
た。 製造例 ５ ６α−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ル１，１−ジオキシドの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの代りに６α−ブロモペニシラン酸１，１−
ジオキシドを用いる以外は同様の手順を繰り返し
て黄色油状の６α−ブロモペニシラン酸クロロメ
チルエステル１，１−ジオキシドを得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.48（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.71（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H；６−Ｈ）、5.17（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H；５−Ｈ）および5.80（ABq、Ｊ＝６Hz、
2H；OCＨ 2Cl）ppm。テトラメチルシランを内
部基準として用いた。 製造例 ６ ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドおよびトリメチルアミンの代りに６β−ブロ
モペニシラン酸カリウムを用い同様の手順を繰り
返して粘稠油状の６β−ブロモペニシラン酸クロ
ロメチルエステルを得た。 製造例 ７ クラブラン酸クロロメチルエステルの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドおよびトリエチルアミンの代りにクラブラン
酸ナトリウムを用い同様の手順を繰り返してクラ
ブラン酸クロロメチルエステルを得た。 製造例 ８ ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシドの製造：− ペニシラン酸カリウム１，１−ジオキシド1.08
ｇのジメチルホルムアミド12ml懸濁液にビス−ク
ロロメチル硫酸1.6ｇを加え、混合物を室温で45
分間撹拌する。酢酸エチル50mlで希釈した後、混
合物を水、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥した後、減圧下に蒸発させて油状物を
得た。これをシリカゲルによるクロマトグラフイ
により精製して製造例３の化合物と同一の所望化
合物を得た。 製造例 ９ ６α−クロロペニシラン酸クロロメチルエステ
ル１，１−ジオキシドの製造：− 製造例３においてペニシラン酸１，１−ジオキ
シドの代りに６α−クロロペニシラン酸１，１−
ジオキシドを用い同様の手順を繰り返して粘稠油
状の６α−クロロペニシラン酸クロロメチルエス
テル１，１−ジオキシドを得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.48（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.47（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.68（ｄ、Ｊ＝
1.5Hz、1H；６−Ｈ）、5.17（ｄ、Ｊ＝1.5Hz、
1H；５−Ｈ）および5.81（ABq、Ｊ＝６Hz、
2H；OCＨ 2Cl）ppm。テトラメチルシランを内
部基準に用いた。 製造例 10 ペニシラン酸ヨードメチルエステル１，１−ジ
オキシドの製造：− ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシド5.6ｇ（20ミリモル）のアセトン45ml溶
液にヨー化ナトリウム９ｇを加え、混合物を室温
で16時間撹拌する。沈殿した塩化ナトリウム1.15
ｇを取し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残
渣を酢酸エチル−エーテル（１：１）で処理す
る。不溶のヨー化ナトリウム６ｇを去し、液
を減圧下に蒸発させる。 油状残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イ（溶離液酢酸エチル−ｎ−ヘキサン４：６）で
精製し、エーテルから結晶化して無色結晶の標記
化合物を得た。融点101〜102℃。 製造例 11 ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシド
水和物の製造：− Ａ ６β−ベンジルオキシカルボニルアミノペニ
シラン酸１，１−ジオキシドの製造：− ６β−ベンジルオキシカルボニルアミノペニシ
ラン酸63.5ｇおよび炭酸水素カリウム18.1ｇの水
1125ml溶液に撹拌しながら０℃で過マンガン酸カ
リ38ｇの水915ml溶液をゆつくり（約45分間にわ
たり）加える。酸化中、希硫酸を加えて反応混合
物のPHを6.5に保つ。不溶物を去し、液をエ
チルエーテルで抽出する。得られた水相を再び
過し、酢酸エチル600mlを加えた後、撹拌してPH
2.5に酸性化する。有機相を分離し、水相をさら
に酢酸エチル（２×300ml）で抽出する。酢酸エ
チル抽出物を合して乾燥した後、減圧下に蒸発さ
せる。残渣を酢酸エチル（250ml）−石油エーテル
（500ml）から再結晶化して純品を得た。融点153
〜154℃。〔α〕２０ Ｄ＝＋146.9゜（ｃ＝１、96％エタ
ノール）。 Ｂ ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキシ
ド水和物の製造：− ６β−ベンジルオキシカルボニルアミノペニシ
ラン酸１，１−ジオキシド15.3ｇおよび炭酸水素
カリウム４ｇの水160ml溶液を過し、10％Pd／
BaSO45ｇ上でやや加圧下に４時間水素添加す
る。過し、エチルエーテル100mlで抽出した
後、氷冷水溶液のPHを2.5に調節する。形成され
た沈殿を取し、水洗し、風乾する。ジメチルホ
ルムアミド−水から再結晶化して純一水和物を得
た。融点199〜200℃（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝252.9゜
（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。 製造例 12 １，１−ジオキソペニシラン酸クロロメチルエ
ステルの製造：− １，１−ジオキソペニシラン酸カリウム2.7ｇ
（10ミリモル）、炭酸水素カリウム6.0ｇ（60ミリ
モル）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.34
ｇ（１ミリモル）、水10mlおよびジクロロメタン
15mlの混合物にクロロ硫酸クロロメチル1.5mlを
加える。30℃で１時間撹拌した後、混合物を過
し、有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥す
る。２−プロパノール25mlで希釈した後、溶液を
減圧下に約10mlまで濃縮し、５℃で１時間放置す
る。結晶を取し、冷２−プロパノールで洗浄
し、減圧乾固して無色結晶標記化合物を得た。融
点94〜96℃。 製造例 13 １，１−ジオキソペニシラン酸１−クロロエチ
ルエステルの製造：− １，１−ジオキソペニシラン酸カリウム40.7ｇ
（0.15モル）、硝酸銀25.5ｇ（0.15モル）、酸化銀
7.5ｇ、アセトニトリル750mlの混合物に１−クロ
ロ−１−ヨードエタン42mlを加える。室温で48時
間撹拌した後、銀塩を去し、液を減圧下に乾
固する。残渣を酢酸エチル200mlに溶解し、溶液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、過、乾
燥した後、減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲ
ルでクロマトグラフイ（溶離液ヘキサン−酢酸エ
チル３：２）に対して２種のジアステレオマーの
結晶混合物として標記化合物を得た。融点130〜
132℃。 製造例 14 １，１−ジオキソペニシラン酸１−ヨードエチ
ルエステルの製造：− １，１−ジオキソペニシラン酸１−クロロエチ
ルエステル30ｇ（約0.1モル）のアセトン100ml溶
液にヨー化ナトリウム30ｇ（0.2モル）を加え、
混合物を室温で３日間撹拌する。チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液を加え、減圧下にアセトンを除去す
る。分離した油状物を酢酸エチルに溶解し、溶液
を水洗し、乾燥した後、減圧下に蒸発する。残留
油状物をシリカゲルでクロマトグラフイ（溶離液
ヘキサン−酢酸エチル３：１）に付して１−ヨー
ドエチルおよび１−クロロエチルエステルのジア
ステレオマー結晶混合物を得た。融点134〜136
℃。混合物は、ヨー素の微量分析によればヨード
化合物を40％含有していた。 製造例 15 ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− ６β−ブロモペニシラン酸カリウム0.96ｇ（３
ミリモル）および炭酸水素カリウム1.80ｇ（18ミ
リモル）の水９mlおよび酢酸エチル９ml溶液に撹
拌しながら硫酸水素テトラブチルアンモニウム
0.10ｇ（0.3ミリモル）を、次いでクロロ硫酸ク
ロロメチル0.45ml（4.5ミリモル）を加え、混合
物を室温で1.5時間撹拌する。有機相を分離し、
水相を酢酸エチル９mlで再抽出する。有機相を合
し、水（２×５ml）で洗浄し、乾燥した後、減圧
下に約５mlまで濃縮する。濃縮液をシリカゲルの
乾式カラムクロマトグラフイ（溶離液石油エーテ
ル−酢酸エチル９：１）に付してほとんど無色油
状の純６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエ
ステルを得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.54（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.70（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.54（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.35および5.59
（2d、Ｊ＝４Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）およ
び5.77（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2Cl）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 16 ６β−ブロモペニシラン酸ヨードメチルエステ
ルの製造：− ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ル0.82ｇ（2.5ミリモル）のアセトン５ml溶液に
ヨー化ナトリウム0.75ｇ（5.0ミリモル）を加
え、光を遮断した後、混合物を室温で24時間撹拌
する。沈殿した塩化ナトリウムを去し、アセト
ン（２×１ml）で洗浄し、液を減圧下に蒸発さ
せて油状残渣を得る。これを酢酸エチル20mlに溶
解し、得られた溶液を水洗（２×10ml）し、硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧下に約５mlまで
濃縮する。次いで、シリカゲルのカラムクロマト
グラフイに付し、石油エーテル−酢酸エチル
（９：１）で溶離する。薄層クロマトグラフイに
より純標記化合物を含んでいることが示された留
分を合し、減圧下に蒸発させてやや黄色油状の６
β−ブロモペニシラン酸ヨードメチルエステルを
得た。 NMRスペクトル：δ＝1.55（ｓ、3H；２−Ｃ
Ｈ ３）、1.69（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、4.50（ｓ、
1H；３−Ｈ）、5.34および5.57（2d、Ｊ＝４Hz、
2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）および（ABq、Ｊ＝
５Hz、2H；OCＨ 2I）ppm。テトラメチルシラン
を内部基準として用いた。 製造例 17 １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸クロロメチルエ
ステルの製法：− １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸（メチシリンスル
ホン）6.2ｇ（15ミリモル）、炭酸水素カリウム
8.7ｇ（87ミリモル）、硫酸水素テトラブチルアン
モニウム0.51ｇ（1.5ミリモル）、水15mlおよびジ
クロロメタン15mlの混合物にクロロ硫酸クロロメ
チル1.8ml（18ミリモル）を室温で20分間にわた
り加える。 さらに15分間撹拌した後、有機相を分離し、乾
燥した後、減圧下に蒸発させて油状物を得る。こ
れを96％エタノールから結晶化して無色結晶を得
た。融点142〜143℃（分解）。アセトン−水から
２回再結晶化して純品を得た。融点154〜155℃
（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝＋195゜（ｃ＝１、CHCl3）。 製造例 18 １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸ヨードメチルエ
ステルの製造：− １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸クロロメチルエス
テル2.31ｇ（５ミリモル）のアセトン10ml溶液に
ヨー化ナトリウム３ｇ（20ミリモル）を加え、混
合物を室温で一夜撹拌する。水を加えて標記化合
物を結晶として沈殿させ、取し、減圧下に乾燥
する。融点153〜156℃（分解）。 生成物をアセトンと96％エタノールの混合物に
溶解し、アセトンを減圧下に除去し、所望の化合
物を結晶化させる。この手順を繰り返して融点
169〜170℃（分解）の化合物を得た。〔α〕２０ Ｄ＝＋
197゜（ｃ＝１、CHCl3）。 製造例 19 １，１−ジオキソ−６α−クロロペニシラン酸
クロロメチルエステルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに１，１−ジオキソ−６α−クロロ
ペニシラン酸カリウムを用い同様の手順を繰り返
し、エーテル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化して無色結晶の標記化合物を得た。融点111〜
113℃。〔α〕２０ Ｄ＝＋210゜（ｃ＝0.5、CHCl3）。 製造例 20 １，１−ジオキソ−６α−クロロペニシラン酸
ヨードメチルエステルの製造：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−クロロペニシラン酸クロロメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して無色泡状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.49（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.62（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.41（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.66および5.16
（2d、Ｊ＝1.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび6.01（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2I）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 21 １，１−ジオキソ−６α−ブロモペニシラン酸
クロロメチルエステルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに１，１−ジオキソ−６α−ブロモ
ペニシラン酸カリウムを用い同様の手順を繰り返
し、エーテル−ジイソプロピルエーテルから結晶
化して無色結晶標記化合物を得た。融点92〜93
℃。〔α〕２０ Ｄ＝＋185゜（ｃ＝１、CHCl3）。 製造例 22 １，１−ジオキソ−６α−ブロモペニシラン酸
ヨードメチルエステルの製造：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して標記化合物を得
た。該化合物は結晶化しなかつた。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.49（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.63（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.41（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.70および5.16
（2d、Ｊ＝1.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび6.01（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2I）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 23 ６β−ヨードペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６β−ヨードペニシラン酸カリウ
ムを用いて同様の手順を繰り返してやや黄色油状
標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.52（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.71（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.55（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.40および5.63
（2d、Ｊ＝3.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび5.78（ABq、Ｊ＝5.5Hz、2H；OCＨ 2Cl）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 24 ６β−ヨードペニシラン酸ヨードメチルエステ
ルの製造：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに６β−ヨードペニシ
ラン酸クロロメチルエステルを用いて同様の手順
を繰り返して黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.53（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.70（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.53（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.39および5.61
（2d、Ｊ＝3.5Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）お
よび6.00（ABq、Ｊ＝5.5Hz、2H；OCＨ 2I）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 25 ６β−クロロペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製造：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６β−クロロペニシラン酸カリウ
ムを用い同様の手順を繰り返して無色油状標記化
合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.53（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.69（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.54（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.24および5.62
（2d、Ｊ＝４Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）およ
び5.80（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2Cl）
ppm。テトラメチルシランを内部基準として用
いた。 製造例 26 ６β−クロロペニシラン酸ヨードメチルエステ
ルの製法：− 製造例16において６β−ブロモペニシラン酸ク
ロロメチルエステルの代りに６β−クロロペニシ
ラン酸クロロメチルエステルを用い同様の手順を
繰り返してやや黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.52（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.69（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.52（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.22および5.58
（2d、Ｊ＝４Hz、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）およ
び5.99（ABq、Ｊ＝５Hz、2H；OCＨ 2I）ppm。
テトラメチルシランを内部基準として用いた。 製造例 27 ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエステ
ルの製法− Ａ ６，６−ジブロモペニシラン酸クロロメチル
エステルの製法：− 製造例15において６β−ブロモペニシラン酸カ
リウムの代りに６，６−ジブロモペニシラン酸カ
リウムを用い同様の手順を繰り返してやや黄色油
状物を得、これをエーテル−ジイソプロピルエー
テルから結晶化した。融点105〜107℃。〔α〕２０ Ｄ＝
＋206゜（ｃ＝0.5、CHCl3）。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.54（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.66（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.60（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.80（ABq、Ｊ＝
５Hz、2H；OCＨ 2Cl）および（ｓ、1H；５−
Ｈ）ppm。テトラメチルシランを内部基準とし
て用いた。 Ｂ ６β−ブロモペニシラン酸クロロメチルエス
テルの製法：− ６，６−ジブロモペニシラン酸クロロメチルエ
ステル1.63ｇ（４ミリモル）の乾燥ベンゼン40ml
溶液に撹拌しながら０℃でトリ−ｎ−ブチルチン
水素化物1.16ｇ（４ミリモル）を加える。室温で
18時間撹拌した後、混合物を減圧下に蒸発させ
る。油状残渣をシリカゲルの乾式カラムクロマト
グラフイ（溶離液石油エーテル−酢酸エチル85：
15）に対して精製し、やや黄色油状の純６β−ブ
ロモペニシラン酸クロロメチルエステルを得た。 NMRスペクトルは製造例15で得られた化合物
のものと同一であつた。 製造例 28 １，１−ジオキソペニシラン酸ブロモメチルエ
ステルの製法：− 臭化ナトリウム1.0ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10ml溶液に１，１−ジオキソペニシラン
酸クロロメチルエステル0.28ｇ（１ミリモル）を
加え、混合物を室温で20寺間撹拌する。酢酸エチ
ル50mlで希釈した後、混合物を水洗（４×10ml）
し、乾燥した後、減圧下に蒸発させる。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイにより精製し
て黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.49（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、3.52（ｍ、2H；６−Ｈ）、4.47（ｓ、1H；
３−Ｈ）、4.75（ｍ、1H；５−Ｈ）および5.98
（ABq、Ｊ＝4.5Hz、2H；OCＨ 2Br）ppm。テト
ラメチルシランを内部基準として用いた。 次に実施例を示し本発明を更に詳しく説明す
る。 実施例 １ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステルの製法：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クロロメチルエステル2.54ｇ
（６ミリモル）のジメチルホルムアミド35ml溶液
にペニシラン酸カリウム１，１−ジオキシド1.63
ｇ（６ミリモル）を滴加し、混合物を室温で20時
間撹拌する。酢酸エチル140mlで希釈した後、混
合物を水洗（４×35ml）し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液20mlで洗浄した後、有機相を乾燥
し、減圧下に蒸発させる。得られた黄色油状残渣
をシリカゲルの乾式カラムクロマトグラフイ（溶
離液シクロヘキサン−酢酸エチル１：１）により
精製して黄色油状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.43（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.52（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.59（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.66（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、3.48（ｄ、Ｊ＝３Hz、2H；６
α−Ｈおよび６β−Ｈ）、4.44（ｓ、1H；３−
Ｈ）、4.51（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.63（ｔ、Ｊ＝３
Hz、1H；５−Ｈ）、5.13（ｓ、1H；ＣＨN3）、
5.65（ｍ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、5.92
（ｓ、2H；OCＨ 2O）および7.48（ｓ、5H；芳香
族ＣＨ）ppm。テトラメチルシランを内部基準
として用いた。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製法：
− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラノ
イルオキシメチルエステル1.77ｇ（2.85ミリモ
ル）の酢酸エチル25ml溶液を、ガス導入／排出
管、ガラス−カロメル電極および自動滴定器によ
り制御されたビユレツトを備えた三ツ口フラスコ
に仕込む。水20mlおよび10％パルジウム／炭素触
媒1.77ｇを加え、系を窒素で満す。次いで懸濁液
に撹拌しながら水素を吹き込む。この間、自動滴
定器により0.5N塩酸を加えて水相のPHを2.5に保
つておく。酸の消費が終了した時、フラスコを全
水素が除去されるまで窒素で置換し、次いで触媒
を去する。水相を分離し、凍結乾燥して無色泡
状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.38（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.46（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.58（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、3.56（ｍ、
2H；；６α−Ｈおよび６β−Ｈ）、4.60（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.63（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.03
（ｍ、1H；５−Ｈ）、5.27（ｓ、1H；ＣＨ−
NH2）、5.53（ｓ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、
5.97（bs、1H；OCＨ 2O）および7.53（ｓ、5H；
芳香族ＣＨ）ppm。テトラメチルシランを外部
基準として用いた。 実施例 ２ ６−［Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ
−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニ
ル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１−ジオ
キソペニシラノイルオキシメチルエステルの製
造：− ペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシド1.41ｇ（５ミリモル）（またはより短い
反応時間で得られる対応するヨードメチルエステ
ル等量）のジメチルホルムアミド25ml溶液に６−
〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−α−ア
ミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸カリウム2.46ｇ（５ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で18時間撹拌する。酢
酸エチル100mlで希釈した後、混合物を水洗（４
×25ml）し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。油状
残渣をシリカゲルの乾式カラムクロマトグラフイ
（溶離液酢酸エチル−石油エーテル８：２）によ
り精製して黄色油状標記化合物を得た。 Ｂ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル塩酸塩の製造：− 上記Ａで得た化合物のベンジルオキシカルボニ
ル保護基を、実施例1Bに記載の方法により常圧
で水素化して脱離して無色無定形標記化合物を得
た。 実施例 ３ Ａ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１−（１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシ）エチルエステル塩酸塩
の製造：− 実施例1Aにおいて対応するクロロメチルエス
テルの代りに６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸α−クロロエチル
エステルを用い同様の手順を繰り返して６−（Ｄ
−α−アジド−α−フエニルアセトアミド）ペニ
シラン酸１−（１，１−ジオキソペニシラノイル
オキシ）メチルエステルを得た。 Ｂ 実施例1Bにおいて６−（Ｄ−α−アジド−α
−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ルの代りに６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１−（１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシ）エチルエステ
ルを用いて無定形６−（Ｄ−α−アミノ−α−
フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１−
（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシ）エ
チルエステル塩酸塩を得た。 実施例 ４ ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニル
アセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチルエステルナトリウ
ム塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
エステルの製造：− 実施例2Aにおいて６−〔Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｄ−α−アミノ−α−（ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸カリウムの
代りに６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボ
ニル−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
ナトリウムを用い同様の手順を繰り返して標記化
合物を得た。 Ｂ ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキ
ソペニシラノイルオキシメチルエステルナトリ
ウム塩の製造：− ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニル
−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，
１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル1.43ｇ（２ミリモル）のエタノール20ml溶液に
10％パラジウム／炭素触媒を加え、混合物を常圧
で水素の消費が止まるまで水素化する。触媒を
去し、エタノールで洗浄し、液は減圧下に蒸発
させる。得られた油状残渣を酢酸エチル15mlに溶
解し、水15mlを加える。撹拌しながら0.2N水酸
化ナトリウム水溶液を加えて水相の見かけPHを
7.0に調節する。水相を分離し、凍結乾燥して黄
色泡状標記化合物を得た。 実施例 ５ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメチ
ルエステル塩酸塩の製造：− 実施例1Aにおいてペニシラン酸カリウム１，
１−ジオキシドの代りにグラブラン酸ナトリウム
を用い同様の手順を繰り返して黄色油状６−（Ｄ
−α−アジド−α−フエニルアセトアミド）ペニ
シラン酸クラブラノイルオキシメチルエステルを
得た。 この中間体を実施例1Bの方法により接触水素
添加して無定形粉状標記化合物を得た。 実施例 ６ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α−
クロロペニシラノイルオキシメチルエステル塩
酸塩の製造：− 実施例2Aにおいてペニシラン酸クロロメチル
エステル１，１−ジオキシドの代りに６α−クロ
ロペニシラン酸クロロメチルエステル１，１−ジ
オキシドを、６−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエ
ニル）アセトアミド〕ペニシラン酸カリウムの代
りに６−〔Ｎ−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニルプロペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−
α−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸トリエ
チルアンモニウムを用い同様の手順を繰り返して
６−〔Ｎ−（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ
ルプロペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−
フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸１，１−ジ
オキソ−６α．クロロペニシラノイルオキシメチ
ルエステルを得た。 この中間体の保護基を酢酸エチル−水混合物
（１：１）中で酸触媒（PH約３）加水分解し、水
相を分離、凍結乾燥して無定形標記化合物を得
た。 実施例 ７ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−ブロモペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− 実施例2Aにおいてペニシラン酸クロロメチル
エステル１，１−ジオキシドの代りに６β−ブロ
モペニシラン酸クロロメチルエステルを、６−
〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−α−ア
ミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトア
ミド〕ペニシラン酸カリウムの代りに６−〔Ｎ−
（１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルプロペ
ン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニル
アセトアミド〕ペニシラン酸トリエチルアンモニ
ウムを用い同様の手順を繰り返して６−〔Ｎ−（１
−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルプロペン−
２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸６β−ブロモペニシラノ
イルオキシメチルエステルを得た。 この中間体の保護基を酢酸エチル−水混合物
（１：１）中で酸触媒（PH約３）接触水素添加
し、水相を分離、凍結乾燥して無定形標記化合物
を得た。 実施例 ８ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニウ
ムの製造：− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸三水和物8.08ｇ、硫酸水素テ
トラブチルアンモニウム6.9ｇ、水20mlおよびジ
クロロメタン40mlの混合物に５℃に冷却し撹拌し
ながら2N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加え
る。有機相を分離し、水相をジクロロメタン20ml
で抽出する。ジクロロメタン相を合し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に蒸発させて粘稠
油状物を得る。この油状物を酢酸エチル100mlに
溶解し、残留ジクロロメタンを減圧下に除去す
る。５℃で一夜放置した後、沈殿した結晶を採取
し、酢酸エチルで洗浄した後、減圧下に乾燥して
無色のやや吸湿性結晶の標記化合物を得た。融点
125〜130℃（分解）。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸ナトラブチルアンモニウム
2.95ｇの酢酸エチル20mlおよびジクロロメタン５
ml懸濁液に撹拌しながら１，１−ジオキソペニシ
ラン酸ヨードメチル1.9ｇの酢酸エチル10ml溶液
を加える。数分後、ほぼ透明な溶液が得られる。
減圧下にジクロロメタンを留去し、沈殿したヨー
化テトラブチルアンモニウムを去する。液か
ら標記化合物を1N塩酸を含んだ水相25ml（PH
3.0、５℃）に移し、さらに水相から0.5M炭酸水
素ナトリウム水溶液を含んだ有機相（酢酸エチル
25ml、PH7.0、５℃）にもどす。有機相を水洗
し、上記の手順で標記化合物を再び水相に移す。
水相にｎ−ブタノールを加え、減圧下に共沸させ
て無色結晶標記化合物を得た。融点175〜177℃
（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝＋201゜（ｃ＝１、水）。 実施例 ９ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステルの製造：− ５℃に冷却した実施例８で得た化合物0.631ｇ
の水10ml溶液に酢酸エチル10mlを加え、0.5M炭
酸水素ナトリウム水溶液を撹拌しながら加えて混
合物のPHを7.0に調節する。有機相を分離し、水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に
蒸発させて無色固体の標記化合物を得た。 IRスペクトル（KBr）は1780および1690cm-1に
強い吸収を示した。 実施例 10 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸テトラ
ブチルアンモニウムの製造：− 硫酸水素テトラブチルアンモニウム3.57ｇ
（10.5ミリモル）の水10ml溶液に５℃に冷却し撹
拌しながらジクロロメタン−ｎ−ブタノール混合
物（９：１）20mlを加え、次いで2N水酸化ナト
リウム水溶液を加えてPHを約３にする。アモキシ
シリン（６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロ
キシフエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸）三
水和物4.2ｇ（10ミリモル）を加え、2N水酸化ナ
トリウム水溶液を加えてPHを９に調節する。有機
相を分離し、水相をジクロロメタン−ｎ−ブタノ
ール（９：１）10mlで２回抽出する。抽出物を合
し、減圧下に濃縮して粘稠油状物を得る。残渣を
酢酸エチル50mlに溶解し、こすつて
（scratching）結晶化し、５℃で２時間放置した
後、結晶を取し、洗浄、乾燥して標記化合物を
得た。融点148〜151℃（分解）。 Ｂ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル塩酸塩の製造：− ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸テトラブチ
ルアンモニウム0.606ｇ（１ミリモル）のアセト
ニトリル５ml溶液に５℃に冷却し撹拌しながら
１，１−ジオキソペニシラン酸0.373ｇ（１ミリ
モル）のアセトニトリル２ml溶液を加える。５℃
で10分間撹拌した後、酢酸エチル50mlを加え、溶
媒を減圧下に除去する。残渣を酢酸エチル20mlに
溶解し、結晶化したヨー化テトラブチルアンモニ
ウムを去する。液に水10mlを加え、1N塩酸
でPHを３に調節する。水相を分離し、凍結乾燥し
て無色粉状標記化合物を得た。 NMRスペクトル〔（CD3）2SO〕：δ＝1.37
（ｓ、6H；２−ＣＨ ３）、1.50（ｓ、6H；２−Ｃ
Ｈ ３）、3.46（ｍ、2H；６α−Ｈおよび６β−
Ｈ）、4.46（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.57（ｓ、1H；
３−Ｈ）、5.04（bs、1H；ＣＨNH2）、5.27（ｍ、
1H；５−Ｈ）、5.58（ｍ、2H；５−Ｈおよび６−
Ｈ）、５・96（bs、2H；OCＨ 2O）、6.87および
7.37（2d、Ｊ＝8.5Hz、4H；芳香族ＣＨ）ppm。
テトラメチルシランを内部基準として用いた。 実施例 11 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１−（１，１−ジオキソペ
ニシラノイルオキシ）エチルエステル塩酸塩の
製造：− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム
5.9ｇ（10ミリモル）のジクロロメタン10mlおよ
び酢酸エチル40ml溶液に１，１−ジオキソペニシ
ラン酸１−ヨードエチルエステル10.55ｇ（純度
40％、4.22ｇ（10.9ミリモル）に相当）の酢酸エ
チル30ml溶液を加える。透明溶液に直ちにヨー化
テトラブチルアンモニウムの種結晶を加え、ジク
ロロメタンを減圧下に留去して分離したヨー化テ
トラブチルアンモニウムを去する。液から標
記化合物を1N塩酸を含んだ水相50ml（PH3.0、５
℃）に移し、さらに水相から炭酸水素ナトリウム
を含んだ有機相（酢酸エチル50ml、PH7.0、５
℃）にもどす。有機相を水洗し、標記化合物を上
記の手順で再び水相に移す。水相を凍結乾燥して
無色粉状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.38（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.43（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.55（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.56（ｄ、
3H；CHCＨ ３）、3.50（ｍ、2H；６α−Ｈおよ
び６β−Ｈ）、4.53（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.55およ
び4.59（2s、1H；３−Ｈ）、4.96（ｍ、1H；５−
Ｈ）、5.26（ｓ、1H；ＣＨNH2）、5.51（ｓ、
2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、6.95（ｍ、1H；ＣＨ
CH3）および7.51（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 12 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−ブロモペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸テトラブチルアンモニウム
0.82ｇ（1.4ミリモル）の酢酸エチル2.8mlおよび
ジクロロメタン1.4ml混合物溶液に撹拌しながら
６β−ブロモペニシラン酸ヨードメチル0.60ｇ
（1.4ミリモル）の酢酸エチル5.6ml溶液を加え
る。室温で数分間撹拌すると、ヨー化テトラブチ
ルアンモニウムの結晶が沈殿し始める。反応混合
物からジクロロメタンを減圧留去し、結晶を去
し、酢酸エチル（２×2.5ml）で洗浄する。液
を水５mlで洗浄し、有機相に蒸留水10mlを加えた
後、1N塩酸を撹拌しながら加えて水相のPHを3.1
に調節する。水相を分離し、凍結乾燥して無色泡
状標記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.34（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.36（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.43（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.58（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、4.54（ｓ、1H；３−Ｈ）、
4.75（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.24（ｓ、1H；ＣＨ
NH2）、5.46〜5.62（ｍ、4H；５−Ｈおよび６−
Ｈ）、5.88（bs、2H；OCＨ 2O）および7.47
（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 13 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α−
クロロ−ペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−クロロペニシラン酸ヨードメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して無色泡状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.35（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.41（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.53（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、4.57（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.73（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.08
（ｓ、1H；５−Ｈまたは６−Ｈ）、5.26（ｓ、
1H；ＣＨNH2）、5.34（ｓ、1H；５−Ｈまたは６
−Ｈ）、5.49（ｓ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、
5.94（ｂ、2H；OCＨ 2O）および7.49（ｓ、5H；
芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 14 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α
−ブロモペニシラノイルオキシメチルエステル
塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに１，１−ジオキソ−
６α−ブロモペニシラン酸ヨードメチルエステル
を用い同様の手順を繰り返して無色泡状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.36（ｓ、
6H；２−ＣＨ ３）、1.41（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.54（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、4.57（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.71（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.09
（ｓ、1H；５−Ｈまたは６−Ｈ）、5.27（ｓ、
1H；ＣＨNH2）、5.35（ｓ、1H；５−Ｈまたは６
−Ｈ）、5.50（ｓ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、
5.95（ｂ、2H；OCＨ 2O）および7.50（ｓ、5H；
芳香族ＣＨ）ppm。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６α−ブ
ロモペニシラノイルオキシメチルエステル（対応
する塩酸塩1.36ｇから遊離）の酢酸エチル50ml溶
液に水25mlおよび10％パラジウム／炭素触媒0.7
ｇを加え、混合物を水素雰囲気中で40分間振とう
する。触媒を去した後、1N塩酸を加えて水相
のPHを2.5に調節する。液から標記化合物を炭
酸水素カリウム水溶液を含んだ有機相（酢酸エチ
ル25mlPH7.0、５℃）に移し、さらに1N塩酸を含
んだ新鮮水相（PH2.7）にもどす。水相を凍結乾
燥して無色粉状標記化合物を得た。 NMRスペクトルは実施例１で得られた化合物
のものと同一であつた。 実施例 15 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−ヨードペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに６β−ヨードペニシ
ラン酸ヨードメチルエステルを用いて無色泡状標
記化合物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.33（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.38（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.45（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.60（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、4.56（ｓ、1H；３−Ｈ）、
4.74（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.22（ｓ、1H；ＣＨ
NH2）、5.3〜5.7（ｍ、4H；５−Ｈおよび６−
Ｈ）、5.92（bs、2H；OCＨ 2O）および7.49
（ｓ、5H：芳香族ＣＨ）ppm。 実施例 16 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸６β−クロロペニシラノイ
ルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− 実施例12において６β−ブロモペニシラン酸ヨ
ードメチルエステルの代りに６β−クロロペニシ
ラン酸ヨードメチルエステルを用い同様の手順を
繰り返して無色泡状標記化合物を得た。 IRスペクトルは1790〜1770および1690cm-1に強
い吸収を示した。 実施例 17 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメチ
ルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸ヨードメチルエステルの
製造：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸クロロメチルエステル1.32ｇ
（３ミリモル）のアセトン25ml溶液にヨー化ナト
リウム1.80ｇ（12ミリモル）を加え、混合物を室
温で18時間撹拌する。沈殿を去し、液を減圧
下に蒸発させる。残渣を酢酸エチル25mlで抽出
し、抽出物を約３mlに濃縮した後、シリカゲルの
カラムクロマトグラフイに付し、ヘキサン−酢酸
エチル（１：１）で溶離した。所望化合物を含む
画分を合し、減圧下に蒸発させて黄色油状標記化
合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.58（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.67（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、4.47（ｓ、1H；３−Ｈ）、5.13（ｓ、1H；
ＣＨN3）、5.52〜5.82（ｍ、2H；５−Ｈおよび６
−Ｈ）、6.00（ABq、2H；OCＨ 2I）、7.4（ｓ、
5H；芳香族ＣＨ）および7.0〜7.4（ｍ、1H；
CONＨ）ppm。テトラメチルシランを内部基準
として用いた。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメ
チルエステルの製造：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸ヨードメチルエステル0.378
ｇ（0.73ミリモル）のリン酸ヘキサメチルトリア
ミド3.8ml溶液にクラブラン酸リチウム0.09ｇ
（0.44ミリモル）を加え、混合物を室温で１時間
撹拌する。混合物を酢酸エチル90mlで希釈し、水
（３×20ml）、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液
（10ml）で洗浄し、乾燥した後、減圧下に蒸発さ
せる。得られた黄色油状残渣をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチ
ル（１：４）で溶離してやや黄色泡状標記化合物
を得た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.51（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.64（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、3.11（ｄ、Ｊ＝17Hz、1H；６−Ｈ）、3.51
（dd、J1＝17Hz、J2＝３Hz、1H；６−Ｈ）、4.25
（ｄ、Ｊ＝７Hz、2H；ＣＨ 2OH）、4.51（ｓ、
1H；３−Ｈ）、4.92（ｍ、1H；＝ＣＨ−）、5.13
（ｓ、1H；５−Ｈ）、5.13（ｓ、1H；３−Ｈ）、
5.5〜5.8（ｍ、3H；５−Ｈ、６−ＨおよびＣＨ
N3）、5.89（ABq、2H；OCＨ 2O）、7.16（ｄ、Ｊ
＝8.5Hz、1H；CONＨ）および7.41（ｍ、5H；芳
香族ＣＨ）ppm。テトラメチルシランを内容基
準として用いた。 Ｃ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸クラブラノイルオキシメ
チルエステル塩酸塩の製造：− ６−（Ｄ−α−アジド−α−フエニルアセトア
ミドペニシラン酸クラブラノイルオキシメチルエ
ステル0.13ｇ（0.22ミリモル）の酢酸エチル20ml
溶液を、ガス導入／排出口、ガラス−カロメル電
極およびビユレツトを備えた三ツ口フラスコに仕
込む。水20mlおよび10％パラジウム／炭素触媒
0.13ｇを加え、系を窒素で満す。混合物に撹拌し
ながら水素を通じ、同時に0.1N塩酸を加えてPH
を2.5に保つ。酸の消費が終わつたならばフラス
コを窒素で満し、触媒を去する。水相を分離
し、去し、凍結乾燥して無色粉状標記化合物を
得た。 NMRスペクトル〔（CD3）2SO〕：δ＝1.30
（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.44（ｓ、3H；２−Ｃ
Ｈ ３）、3.12（ｄ、Ｊ＝17Hz、1H；６−Ｈ）、3.65
（dd、J1＝17Hz、J2＝３Hz、1H；６−Ｈ）、4.00
（ｍ、2H；ＣＨ 2OH）、4.42（ｓ、1H；３−Ｈ）、
4.75（ｍ、1H；−ＣＨ＝ ）、5.15（bs、1H；３
−Ｈ）、5.40〜5.75（ｍ、3H；５−Ｈ、６−Ｈお
よびＣＨNH2）、5.85（ABq、2H；OCＨ 2O）、
7.50（ｍ、5H；芳香族ＣＨ）および9.45（ｄ、Ｊ
＝７Hz、1H；CONＨ）ppm。テトラメチルシラ
ンを内部基準として用いた。 実施例 18 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸クラブラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−
α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）
アセトアミド〕ペニシラン酸クロロメチルエス
テルの製造：− ６−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−α
−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセ
トアミド〕ペニシラン酸カリウム2.46ｇ（５ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド25ml懸濁
液にクロロヨードメタン2.18ml（30ミリモル）を
加え、混合物を室温で３時間撹拌する。酢酸エチ
ル100mlで希釈した後、混合物を水洗（４×25
ml）し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（１：１）で溶離して黄色油状
標記化合物を得た。 Ｂ ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フエニル）アセトアミド〕ペニシラン酸クラブ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− 実施例17A，17Bおよび17Cにおいて６−（Ｄ−
α−アジド−α−フエニルアセトアミド）ペニシ
ラン酸クロロメチルエステルの代りに６−〔Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−α−アミノ−α
−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕ペ
ニシラン酸クロロメチルエステルを用い同様の手
順を繰り返し、凍結乾燥して無色粉状標記化合物
を得た。 IRスペクトル（KRr）は1775および1690cm-1に
強い吸収を示した。 実施例 19 ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニル
アセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチルエステルナトリウ
ム塩の製造：− Ａ ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
エステルの製造：− ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニル
−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸ナト
リウム0.98ｇ（２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド10ml溶液にペニシラン酸ヨードメチ
ルエステル１，１−ジオキシド0.75ｇ（２ミリモ
ルを加え、混合物を室温で30分間撹拌する。酢酸
エチル50mlを加え、混合物を塩化カルシウム飽和
水溶液（３×12ml）で抽出し、乾燥した後、減圧
下に蒸発させる。油状残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイ（溶離液ヘキサン−酢酸エチル
１：１）により精製して黄色油状標記化合物を得
た。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝1.4〜1.6
（ｍ、12H；２−ＣＨ ３）、3.46（ｍ、2H；６−
Ｈ）、4.4〜4.5（ｍ、2H；３−ＨおよびＣＨ
CO）、4.56〜4.65（ｍ、2H；３−Ｈおよび５−
Ｈ）、5.19（ｓ、2H；PhCＨ 2O）、5.4〜5.75
（ｍ、2H；５−Ｈおよび６−Ｈ）、5.9（ABq、
2H；OCＨ 2O）、7.3（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）、
7.35（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）および7.5〜7.95
（ｍ、1H；CONＨ）ppm。テトラメチルシラン
を内容基準として用いた。 Ｂ ６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキ
ソペニシラノイルオキシメチルエステルナトリ
ウム塩の製造：− ６−（Ｄ，Ｌ−α−ベンジルオキシカルボニル
−α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，
１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステ
ル1.0ｇ（1.4ミリモル）の酢酸エチル25ml溶液に
水25mlおよび10％パラジウム／炭素触媒1.0ｇを
加え、混合物のPHを7.0に調節する。混合物に撹
拌しながら水素を通じ、混合物のPHは0.1N水酸
化ナトリウムを加えて7.0に調節する。塩基の消
費が止まつたならば（約１時間後）触媒を去
し、水相を分離、乾燥、凍結乾燥して無色粉状標
記化合物を得た。 NMR−スペクトル（D2O）：δ＝1.47（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、1.53（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.63（ｓ、6H；２−ＣＨ ３）、3.55（ｍ、
2H；６−Ｈ）、4.12（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.17
（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.70（ｓ、1H；ＣＨCO）、
5.00（ｍ、1H；５−Ｈ）、5.4〜5.7（ｍ、2H；５
−Ｈおよび６−Ｈ）、6.00（bs、2H；OCＨ 2O）、
7.42（ｓ、5H；芳香族ＣＨ）ppm。テトラメチ
ルシランを外部基準として用いた。 実施例 20 ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキソペ
ニシラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製
造：− Ａ ６β−アミノペニシラン酸テトラブチルアン
モニウムの製造：− ６β−アミノペニシラン酸4.32ｇ（20ミリモ
ル）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム6.8ｇ
（20ミリモル）、ジクロロメタン50mlおよび水20ml
の氷冷混合物に撹拌しながら水酸化ナトリウム
1.60ｇ（40ミリモル）の水3.5ml溶液をゆつくり
加える。有機相を分離し、水相をジクロロメタン
（２×25ml）で抽出する。有機相を合して乾燥し
た後、減圧下に蒸発させて粘稠油状標記化合物を
得た。 IRスペクトル（CHCl3）は1760および1610cm-1
に強い吸収帯を示した。 Ｂ ６β−アミノペニシラン酸１，１−ジオキソ
ペニシラノイルメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６β−アミノペニシラン酸テトラブチルアンモ
ニウム5.1ｇ（11ミリモル）の酢酸エチル25ml溶
液にペニシラン酸ヨードメチルエステル１，１−
ジオキシド3.73ｇ（10ミリモル）の酢酸エチルエ
ステル25ml溶液を加える。室温で15分間撹拌した
後、沈殿を去し、液を減圧下に蒸発させる。
残渣をセフアデツクス（Sephadex、商標）LH20
のカラムクロマトグラフイに付し、クロロホルム
−ヘキサン（65：35）で溶離して精製する。精製
物を酢酸エチル25mlに溶解し、水2.5mlを加え、
混合物のPHを2N塩酸の添加により2.0に調節す
る。 水相を分離し、凍結乾燥して無色粉状標記化合
物を得た。 NMRスペクトル（D2O）：δ＝1.52（ｓ、
2H；２−ＣＨ ３）、1.60（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.65（ｓ、3H；２−ＣＨ ３）、1.76（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、3.52〜3.8（ｓ、2H；６−
Ｈ）、4.78（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.90（ｓ、1H；
３−Ｈ）、5.05〜5.25（ｍ、1H；５−Ｈ）、5.20
（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H；６−Ｈ）、5.78（ｄ、Ｊ＝
４Hz、1H；５−Ｈ）および6.08（bs、2H；OCＨ
2O）ppm。テトラメチルシランを外部基準とし
て用いた。 実施例 21 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ｄ−α−フエニルグリシルクロリド塩酸塩1.98
ｇ（10ミリモル）のジクロロメタン25ml懸濁液に
０℃で撹拌しながら炭酸水素ナトリウム1.68ｇ
（20ミリモル）、次いで６−アミノペニシラン酸
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエ
ステル3.98ｇ（８ミリモル）を加える。０℃で
1.5時間激しく撹拌した後、混合物を減圧下に蒸
発させる。残渣を酢酸エチル25mlおよび炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液25mlの氷冷混合物に溶解す
る。有機相を分離し、水20mlを加え、混合物のPH
を2N塩酸の添加により2.5に調節する。水相を分
離し、凍結乾燥して無定形粉末を得る。これをエ
タノール−ブタノン−２から結晶化して実施例８
で得た化合物と同一の化合物を得た。 実施例 22 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− Ａ ６−〔Ｎ−（１−ジメチルアミノカルボニルプ
ロペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フ
エニルアセトアミド〕ペニシラン酸カリウムの
製造：− ６−〔Ｎ−（１−ジメチルアミノカルボニルプロ
ペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸トリエチルアンモ
ニウム27.3ｇ（48ミリモル）のアセトン1000ml溶
液に２−エチルヘキサン酸カリウムのアセトン
2M溶液49mlを滴加する。室温で２時間撹拌した
後、沈殿を取し、メタノール−イソプロパノー
ルから再結晶化して標記化合物を得た。融点201
〜203℃（分解）。〔α〕２０ Ｄ＝＋174゜（ｃ＝１、
水）。 Ｂ ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセト
アミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：
− ６−〔Ｎ−（１−ジメチルアミノカルボニルプロ
ペン−２−イル）−Ｄ−α−アミノ−α−フエニ
ルアセトアミド〕ペニシラン酸カリウム5.49ｇ
（11ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
25ml氷冷溶液にペニシラン酸ヨードメチルエステ
ル１，１−ジオキシド3.73ｇ（10ミリモル）を加
え、混合物を５℃で30分間撹拌する。酢酸エチル
100mlで希釈し、混合物を水（４×25ml）および
塩化ナトリウム飽和水溶液25mlで抽出する。有機
相を乾燥し、減圧下に初期体積の半分まで蒸発さ
せる。水25mlを加え、撹拌しながら2N塩酸を加
えて混合物の見かけPHを2.5に調節する。加水分
解中、このPH値をさらに塩酸を加えて保持する。
酸の消費が止まつたならば（約30分後）、水相を
分離し、凍結乾燥して生成物を得る。これをエタ
ノール−ブタノン−２から結晶化したところ実施
例８で得た化合物と同一であつた。 実施例 23 ６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニルアセトア
ミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ−６β−
（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシラ
ノイルオキシメチルエステル塩酸塩の製造：− １，１−ジオキソ−６β−（２，６−ジメトキ
シベンズアミド）ペニシラン酸ヨードメチルエス
テル1.11ｇ（２ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド10ml氷冷溶液に６−（Ｄ−α−アミノ−α−フ
エニルアセトアミド）ペニシラン酸ナトリウム
0.75ｇ（２ミリモル）を加える。得られた溶液を
氷浴中で30分間保ち、酢酸エチル40mlで希釈し、
水洗（４×40ml）する。有機相を水と共に撹拌
し、この間塩酸を加えてPHを2.5に保つておく。
水相を分離し、凍結乾燥して無色粉状標記化合物
を得た。 NMRスペクトル（CD3OD、内部基準テトラメ
チルシラン）：δ＝1.47（ｓ、3H；２−ＣＨ
３）、1.50（ｓ、6H；２−ＣＨ ３）、1.58（ｓ、
3H；２−ＣＨ ３）、3.83（ｓ、6H；OCＨ ３）、
4.50（ｓ、1H；３−Ｈ）、4.69（ｓ、1H；３−
Ｈ）、5.18（ｓ、1H；ＣＨNH2）、5.21（ｄ、Ｊ＝
４Hz、1H；５−Ｈ）、5.4〜5.8（ｍ、2H；５−Ｈ
および６−Ｈ）、6.00（ｍ、2H；OCＨ 2O）、6.27
（ｄ、Ｊ＝４Hz、1H；６−Ｈ）、6.73（ｄ、2H；
芳香族３−Ｈおよび５−Ｈ）、7.43（ｔ、1H；芳
香族４−Ｈ）および7.53（ｓ、5H；芳香族Ｃ
Ｈ）ppm。 実施例 24 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸１−
（１，１−ジオキソペニシラノイルオキシエチ
ルエステル塩酸塩の製造：− 実施例10Bにおいて１，１−ジオキソペニシラ
ン酸ヨードメチルエステルの代りに１，１−ジオ
キソペニシラン酸１−ヨードエチルエステルを用
い同様の手順を繰り返して無色粉状標記化合物を
得た。 IRスペクトル（KBr）は1785、1690および1655
cm-1に強い吸収帯を示した。 実施例 25 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸６β−ブ
ロモペニシラノイルオキシメチルエステル塩酸
塩の製造：− 実施例10Bにおいて１，１−ジオキソペニシラ
ン酸ヨードメチルエステルの代りに６β−ブロモ
ペニシラン酸ヨードメチルエステルを用いて同様
の手順を繰り返して黄色粉状標記化合物を得た。 IRスペクトル（KBr）は1790、1775および1690
cm-1に強い吸収帯を示した。 実施例 26 ６−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロキシフ
エニル）アセトアミド〕ペニシラン酸６β−ヨ
ードペニシラノイルオキシメチルエステル塩酸
塩の製造：− 実施例10Bにおいて１，１−ジオキソペニシラ
ン酸ヨードメチルエステルの代りに６β−ヨード
ペニシラン酸ヨードメチルエステルを用い同様の
手順を繰り返して無定形粉状標記化合物を得た。 IRスペクトル（KBr）は1790、1775および1685
cm-1に強い吸収帯を示した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその塩 ［式中、R1はフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、１，４−シクロヘキサジエニルまたは３−
チエニル；R2は第１級アミノまたはカルボキ
シ；R3は水素または低級アルキル；Ａは (a) 式： （式中、R4は水素またはハロゲン；R5は水
素、アミノまたは２，６−ジメトキシベンズア
ミドを表わし、R4およびR5の少くとも一方
は、水素である。）、 (b) 式： （式中、R6はハロゲンを表わす。） および (c) 式： で示される基から成る群から選ばれた遊離基で
ある。］。 ２ 純ジアステレオマーならびにその混合物およ
びジアステレオマーの塩ならびにその混合物であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R2が第１級アミノであり、R1およびＡが特
許請求の範囲第１項の定義と同意義である特許請
求の範囲第１項記載の化合物およびその薬理学的
に許容しうる無毒性酸塩。 ４ R2がカルボキシであり、R1およびＡが特許
請求の範囲第１項の定義と同意義である特許請求
の範囲第１項記載の化合物およびその薬理学的に
許容しうる無毒性塩基塩。 ５ Ａが、R4およびR5が共に水素である(a)式で
示される遊離基である特許請求の範囲第１項記載
の化合物およびその塩。 ６ Ａが、R6がハロゲンである(b)式で示される
遊離基である特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその塩。 ７ R6が臭素またはヨー素である特許請求の範
囲第６項記載の化合物およびその薬理学的に許容
しうる無毒性酸または塩基塩。 ８ Ａが、(c)式で示される基である特許請求の範
囲第１項記載の化合物およびその塩。 ９ 化合物名６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエニ
ルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソ
ペニシラノイルオキシメチルエステルである特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬理学
的に許容しうる無毒性酸塩。 １０ 化合物名６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１−（１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシ）エチルエステル
である特許請求の範囲第１項記載の化合物および
その薬理学的に許容しうる無毒性酸塩。 １１ 化合物名６−［Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド］ペニシラン
酸１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチル
エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物およびその薬理学的に許容しうる無毒性酸塩。 １２ 化合物名６−［Ｄ−α−アミノ−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）アセトアミド］ペニシラン酸
１，１−ジオキソペニシラノイルオキシエチルエ
ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその薬理学的に許容しうる無毒性酸塩。 １３ 化合物名６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキ
ソ−６α−クロロペニシラノイルオキシメチルエ
ステルである特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその薬理学的に許容しうる無毒性酸塩。 １４ 化合物名６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオキ
ソ−６β−（２，６−ジメトキシベンズアミド）
ペニシラノイルオキシメチルエステルである特許
請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬理学
的に許容しうる無毒性酸塩。 １５ 化合物名６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸６β−ブロモペ
ニシラノイルオキシメチルエステルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物およびその薬理学的
に許容しうる無毒性酸塩。 １６ 化合物名６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸６β−ヨードペ
ニシラノイルオキシメチルエステルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物およびその薬理学的
に許容しうる無毒性酸塩。 １７ 化合物名６−［Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド］ペニシラン
酸６β−ブロモペニシラノイルオキシメチルエス
テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物お
よびその薬理学的に許容しうる無毒性酸塩。 １８ 化合物名６−［Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド］ペニシラン
酸６β−ヨードペニシラノイルオキシメチルエス
テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物お
よびその薬理学的に許容しうる無毒性酸塩。 １９ 化合物名６−（Ｄ，Ｌ−α−カルボキシ−
α−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１
−ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステル
である特許請求の範囲第１項記載の化合物および
その薬理学的に許容しうる無毒性塩基塩。 ２０ 化合物名６−（Ｄ−α−アミノ−α−フエ
ニルアセトアミド）ペニシラン酸クラブラノイル
オキシメチルエステルである特許請求の範囲第１
項記載の化合物およびその薬理学的に許容しうる
無毒性酸塩。 ２１ 化合物名６−［Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−
ヒドロキシフエニル）アセトアミド］ペニシラン
酸クラブラノイルオキシメチルエステルである特
許請求の範囲第１項記載の化合物およびその薬理
学的に許容しうる無毒性酸塩。 ２２ 式： ［式中、R1はフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、１，４−シクロヘキサジエニルまたは３−
チエニル；R3は水素または低級アルキル；Ａは (a) 式： （式中、R4は水素またはハロゲン；R5は水
素、アミノまたは２，６−ジメトキシベンズア
ミドを表わし、R4およびR5の少くとも一方
は、水素である。）、 (b) 式： （式中、R6はハロゲンを表わす。） および (c) 式： で示される基から成る群から選ばれた遊離基で
ある。Ｂはアジド、保護アミノまたは保護カル
ボキシを表わす。］ で示される化合物をＡおよびＢの種類に応じて接
触水素添加分解または加水分解し、 次いで目的化合物をそのままでまたは塩型で回
収することを特徴とする 式： ［式中、R2は第１級アミノまたはカルボキシ
を表わす。R1，R3およびＡは前記と同意義］ で示される化合物の製法。 ２３ Ｂがベンジルオキシカルボニルアミノ、ト
リフエニルメチルアミノ、１−メトキシカルボニ
ルプロペン−２−イルアミノ、１−Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノカルボニルプロペン−２−イルアミ
ノ、ベンジルオキシカルボニルまたはシアノメト
キシカルボニルである特許請求の範囲第２２項記
載の製法。 ２４ 式： ［式中、R3は水素または低級アルキル；Ａは (a) 式： （式中、R4は水素またはハロゲン；R5は水
素、アミノまたは２，６−ジメトキシベンズア
ミドを表わし、R4およびR5の少くとも一方
は、水素である。）、 (b) 式： （式中、R6はハロゲンを表わす。） および (c) 式： で示される基から成る群から選ばれた遊離基で
ある。］ で示される６−アミノペニシラン酸エステルまた
はそのトリアルキルシリル誘導体を 式： ［式中、ＢはNH3 +またはHal-；R1はフエニ
ル、４−ヒドロキシフエニル、１，４−シクロヘ
キサジエニルまたは３−チエニルを表わす。］ で示される酸の反応性誘導体と反応させ、 次いで目的化合物をそのままでまたは塩型で回
収することを特徴とする 式： ［式中、R2は第１級アミノまたはカルボキシ
を表わす。R1，R3およびＡは前記と同意義］ で示される化合物の製法。 ２５ 一般式： ［式中、Ｍは陽イオン；R1はフエニル、４−
ヒドロキシフエニル、１，４−シクロヘキサジエ
ニルまたは３−チエニルを表わす。］ で示されるアミノペニシリンを 式： ［式中、Ｘはハロゲンまたは類似の脱離基；
R3は水素または低級アルキル；Ａは (a) 式： （式中、R4は水素またはハロゲン；R5は水
素、アミノまたは２，６−ジメトキシベンズア
ミドを表わし、R4およびR5の少くとも一方
は、水素である。）、 (b) 式： （式中、R6はハロゲンを表わす。） および (c) 式： で示される基から成る群から選ばれた遊離基で
ある。］ で示される化合物と反応させ、 次いで目的化合物をそのままでまたは塩型で回
収することを特徴とする 式： ［式中、R2は第１級アミノまたはカルボキシ
を表わす。R1，R3およびＡは前記と同意義］ で示される化合物の製法。 ２６ Ｘがヨー素である特許請求の範囲第２５項
記載の製法。 ２７ 式： で示される化合物およびその塩を担体物質および
佐剤と共に含み、活性物質を１〜95％含有する抗
菌薬理組成物。 ［式中、R1はフエニル、４−ヒドロキシフエ
ニル、１，４−シクロヘキサジエニルまたは３−
チエニル；R2は第１級アミノまたはカルボキ
シ；R3は水素または低級アルキル；Ａは (a) 式： （式中、R4は水素またはハロゲン；R5は水
素、アミノまたは２，６−ジメトキシベンズア
ミドを表わし、R4およびR5の少くとも一方
は、水素である。）、 (b) 式： （式中、R6はハロゲンを表わす。） および (c) 式： で示される基から成る群から選ばれた遊離基で
ある。］。 ２８ 活性成分を既知のアミジノペニシラン酸誘
導体と共に含有し、両活性化合物の割合が１：20
〜20：１、好ましくは１：５〜５：１である様に
調合された特許請求の範囲第２７項記載の薬理組
成物。 ２９ 活性成分が６−（Ｄ−α−アミノ−α−フ
エニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−ジオ
キソペニシラノイルオキシメチルエステルであ
り、アミジノペニシラン酸誘導体が６−［（ヘキサ
ヒドロ−1H−アゼピン−１−イル）−メチレンア
ミノ］ペニシラン酸ピバロイルオキシメチルエス
テルであり、両活性化合物は場合によりその薬理
学的に許容しうる無毒性酸塩形で用いられる特許
請求の範囲第２７項記載の薬理組成物。 ３０ 式： ［式中、R1，R2，R3およびＡは前記と同意
義。］ で示される化合物およびその塩0.025〜2.5ｇを活
性成分として薬理学的に許容しうる無毒性担体と
共に含む単位投与形である特許請求の範囲第２７
項記載の薬理組成物。 ３１ 活性成分を0.05〜1.5ｇ含有する経口投与
用の特許請求の範囲第３０項記載の薬理組成物。 ３２ 活性成分として６−（Ｄ−α−アミノ−α
−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸１，１−
ジオキソペニシラノイルオキシメチルエステルま
たはその薬理学的に許容しうる無毒性酸塩を含有
する特許請求の範囲第３０項記載の薬理組成物。 ３３ 活性成分として、６−［Ｄ−α−アミノ−
α−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド）
ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラノイルオ
キシメチルエステルまたはその薬理学的に許容し
うる無毒性酸塩を含有する特許請求の範囲第３０
項記載の薬理組成物。 ３４ 活性成分として６−（Ｄ−α−アミノ−α
−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸６β−ブ
ロモペニシラノイルオキシメチルエステルまたは
その薬理学的に許容しうる無毒性酸塩を含有する
特許請求の範囲第３０項記載の薬理組成物。 ３５ 活性成分として６−（Ｄ−α−アミノ−α
−フエニルアセトアミド）ペニシラン酸６β−ヨ
ードペニシラノイルオキシメチルエステルまたは
その薬理学的に許容しうる無毒性酸塩を含有する
特許請求の範囲第３０項記載の薬理組成物。 ３６ 錠剤、丸剤またはカプセル剤である特許請
求の範囲第３２項、第３３項、第３４項または第
３５項に記載の薬理組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7905020 | 1979-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55113790A JPS55113790A (en) | 1980-09-02 |
| JPS6259709B2 true JPS6259709B2 (ja) | 1987-12-12 |
Family
ID=10503160
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1719780A Granted JPS55113790A (en) | 1979-02-13 | 1980-02-13 | Novel penicillanic ester derivative and its manufacture and use |
| JP62114399A Granted JPS62281879A (ja) | 1979-02-13 | 1987-05-11 | β−ラクタム中間体およびその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62114399A Granted JPS62281879A (ja) | 1979-02-13 | 1987-05-11 | β−ラクタム中間体およびその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS55113790A (ja) |
| KR (1) | KR830001903B1 (ja) |
| BE (1) | BE881675A (ja) |
| ZA (1) | ZA80796B (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4309347A (en) | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4478748A (en) * | 1981-02-20 | 1984-10-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols |
| HU196412B (en) * | 1981-03-23 | 1988-11-28 | Pfizer | Process for production of penicillin-acid-penicillakiroloximethil-esthers |
| US4381263A (en) | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| IN159362B (ja) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
| US4419284A (en) * | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| JPS5857384A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-04-05 | フアイザ−・インコ−ポレ−テツド | 抗菌性のペニシラン酸６′‐（２‐アミノ‐２‐〔４‐アシルオキシフェニル〕アセタミド）ペニシラノイルオキシメチル１，１‐ジオキシド化合物 |
| US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| US4359472A (en) * | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
| US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
| PH20068A (en) * | 1982-12-06 | 1986-09-18 | Pfizer | Process and intermediates for sultamicillin and analogs |
| US4835674A (en) * | 1986-07-28 | 1989-05-30 | Bull Hn Information Systems Inc. | Computer network system for multiple processing elements |
| KR20020028298A (ko) * | 2000-10-09 | 2002-04-17 | 황해용 | 초배지 및 그 제조장치 |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
-
1980
- 1980-02-12 KR KR1019800000546A patent/KR830001903B1/ko not_active Expired
- 1980-02-12 ZA ZA00800796A patent/ZA80796B/xx unknown
- 1980-02-12 BE BE0/199363A patent/BE881675A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-13 JP JP1719780A patent/JPS55113790A/ja active Granted
-
1987
- 1987-05-11 JP JP62114399A patent/JPS62281879A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0470315B2 (ja) | 1992-11-10 |
| ZA80796B (en) | 1981-02-25 |
| JPS62281879A (ja) | 1987-12-07 |
| BE881675A (fr) | 1980-08-12 |
| KR830001947A (ko) | 1983-05-21 |
| KR830001903B1 (ko) | 1983-09-19 |
| JPS55113790A (en) | 1980-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4840944A (en) | Antibacterial beta-lactams, pharmaceuticals thereof and methods of using them | |
| JPS6259709B2 (ja) | ||
| JPH0140837B2 (ja) | ||
| US6303592B1 (en) | 7-alkylidene cephalosporanic acid derivatives and methods of using the same | |
| HU203355B (en) | Process for producing azabicyclo (3,2,0)hept-2-enecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5597817A (en) | 7-vinylidene cephalosporins and methods of using the same | |
| US4325960A (en) | 6-Amidinopenicillanic acid derivatives including the radical of a β-lactamase inhibitor | |
| JPS59139386A (ja) | ２―置換アルケニルチオ―ペン―２―エム３―カルボキシル酸 | |
| JPH02145519A (ja) | 製薬学的調製物 | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| FR2696179A1 (fr) | Dérivés de thioalkylthiocarbacéphalosporine, procédé pour leurs préparations et formulation pharmaceutique les contenant pour le traitement ou la prophylaxie des infections bactériennes. | |
| KR0177844B1 (ko) | 항균성 페넴화합물 | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| CA2085834A1 (en) | (1s) -hydroxyalkyl-oxapenem-3-carboxylic acids and their use as betalactamase inhibitors | |
| JPS60500497A (ja) | β−ラクタム抗菌剤 | |
| JP2000302787A (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| JPWO1996005205A1 (ja) | 新規セフェム誘導体 |