JPH03209301A - 細胞特に赤血球の保存及び懸濁のための薬剤 - Google Patents

細胞特に赤血球の保存及び懸濁のための薬剤

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は当該技術分野の他の物質、例えば電解質及び糖
の外に多価金属イオン用キレート化剤を含む＃Ｉ＃１１
特に赤血球の防腐、保存及び懸濁剤に関する。
特定のパラメーターの測定（例えば補体測定）用試薬の
調製ｔコは抗凝固化した全血から分離し安定化した赤血
球を必要とする。
赤血球濃縮物は血液成分療法の一部として全血（保存血
液）から血漿を分離することにより調製される。これら
の濃縮物は現在広範囲の療法、例えば貧血症又は赤血球
投与を必要とする徴候がある場合に使用される。。赤血
球濃縮物を生理的に許容される粘度に調節するため希釈
剤溶液を添加することが必要であり、それにょう保存安
定性を増すために必要な物質を導入することも可能であ
る。
種々な薬剤が細胞特に赤血球の懸濁と保存に適している
。例えば、ｗｏ　８１１０２２３９はアデニン、マンニ
トール、グルコース又はフラクトース及び塩化ナトリウ
ムを含む溶液を記述している。
ｗｏ　８５１００８０９はアデニン、マンニトール、グ
ルコース、クエン酸カリウム及び塩化アンモニウム又は
酢酸アンモニウムを含む溶液を記述している。ｗｏ　８
７１０４０７２はＬ−アミノ酸又はその誘導体、脂肪酸
又はその誘導体、ホスホエノールピルベートのような解
糖反応の中間生成物及びそのアナログ、アデノシン又は
グアノシンのようなヌクレオシド、アデノシンモノホス
７エート及びその誘導体、アンモニウム、グリコーゲン
、アセチル−ＣｏＡ及び誘導体、アラントイン、４−エ
チルオキザロアセテート、フェニルエチルビグアニド及
びアナログ、クエルセチン、硫酸コバルト、硫酸ニッケ
ル、塩化マグネシウム、塩化マンガン及び種々なジホス
ホグリセレートホスファターゼの阻害剤を標準成分の抗
凝固剤、糖アルコール、グルコース及び塩化ナトリウム
の外に含有することができる溶液を記述している。Ｗｏ
　８９１０２２７４はグルコース、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン
酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウ
ムを含む溶液を記述している。米国特許第４．２６７．
２６９号はアデニンの外に糖アルコールのマンニトール
、グルコース又はフラクトース及び塩化ナトリウムを含
む溶液を記述している。米国特許第４．３５６．１７２
号はアデニン又はイノシン、シュクロース又はラクトー
ス、及びクエン酸又はその塩を含む溶液を記述している
。米国特許第４，７０４．３５２号は血液細胞を安定化
する７、０以下のｐＨを持ち、アデニン、マンニトール
、デキストロース、塩化ナトリウム及（／Ｌ−アスコル
ベート・２〜ホスフェートを含む溶液を記述している。
米国特許第４．７６９，３１８号はホスホエノールピル
ベートの誘導体、及ヒアデニン、糖（シュクロース、マ
ルトース、ガラクトース又はマンニトール）、クエン酸
又はそのナトリウム塩による輸血前置液の安定化と活性
化を記述している（欧州特許第０．２７５．１９８号も
同様）。欧州特許第０．０９９．３１５号はアデニン、
グルコース、シュクロース及び塩化ナトリウムを含むリ
ン酸緩衝溶液を記述している。欧州特許第０．１００，
４１９号はアデニン及び／又はグアノシン、糖アルコー
ル（ソルビトール又はキシリトール）、グルコース又は
フラクトース、塩化ナトリウム及びコロイドを含むリン
酸緩衝溶液を記述している。欧州特許第０．３０１，２
５０号はアデニン及び／又はグアノシン、糖アルコール
（ソルビトール、マンニトール又はキシリトール）、グ
ルコース又はフラクトース、塩化ナトリウム及びコロイ
ドを含むリン酸緩衝溶液を記述している（ＤＥ−Ａ　３
７２２９８４も参照される）。ＤＥ　３，２２０．２３
２はヨードアセタミド、イミノ酢酸及び静菌剤を使用す
る血小板安定化のための方法と溶液を記述している。Ｄ
Ｅ−Ａ３．２２５．４０８はアデニン又はグアノシン、
糖アルコール（ソルビトール又はキシリトール）、グル
コース又はフラクトースを含む溶液を記述している。更
に、Ｈｅａｔｏｎ等（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆＨａｅｍａｔｏｌｏｇｙ　５７．４６７−４７８
．１９８４）は本質的にアデニン、マンニトール、デキ
ストロース及ヒ塩化ナトリウムからなる赤血球安定化の
ための溶液（ＡＤＳＯＬ（Ｒ））を記述している。同様
にヒトに有毒な可塑剤のジエチルへキシルフタレートの
安定化作用も知られている（Ｈｏｒｏｖｉｔｓ　Ｂ、　
ｅｔ　ａｌ、。
Ｖｏｘ　Ｓａｎｇ、　４８．１５０〜１５５．１９８５
）。
赤血球濃縮物へのそのような懸濁溶液の添加は赤血球の
生存率従って保存安定性を改良したが、これらの改良は
余りにも小さく、例えば診断補助剤の最小限の貯蔵寿命
という厳しい要求を満たすに至らなかった。又、調節し
た赤血球濃度と赤血球の性質は保存中変化することから
、即時使用可能な試薬の調製に使用することはできなか
った。
従って本発明の目的は細胞の生存率、従って保存安定性
、又は赤血球の溶血率を改善することであった。
本発明は緩衝水溶液中当該技術分野で公知の他の物質、
例えば抗凝固剤、電解質、糖及び糖アルコールの外に多
価金属イオン用キレート化剤を含む生物学的活性細胞又
は細胞成分、特に赤血球の懸濁、防腐及び保存のだめの
薬剤に関する。驚くべきことに、細胞特に赤血球はこの
種の溶液に保存する場合相当高い生存率と大きく減少し
た溶血率を示すことを発見した。
多価金属イオン用キレート化剤は当該技術分野で公知で
ある。二価金属イオン用キレート化剤を使用するのが好
ましく、エチレンジアミンテトラアセテート（ＥＤＴＡ
）　、エチレングリコールビスアミノエチルエーテルテ
トラアセテート（ＥＣ，ＴＡ）又はオキサロ酢酸を使用
するのが特に好ましく　１．ＥＧＴＡを使用するのがと
りわけ特に好ましい。キレート剤は０〜ＬＯＯｍｖａｏ
Ｑ／　Ｑ、好ましくは０．１〜５０ｍｒａｏＱ／　Ｑ及
び特に好ましくは２〜１０ｍｍｏＱ／（ｌの濃度で使用
する。
特に適当な電解質は塩化物、硫酸塩又はクエン酸塩のナ
トリウム、カリウム及びマグネシウム塩である。
糖として使用するのが好ましいのはシュクロースとフラ
クトースであり、糖アルコールとしてはマンニトール、
グルコース及びソルビトールである。
他の適当な添加物はなかんずくコロイドであｇｅ　ｌ　
１ｎｅ）が好ましい。
好ましい抗凝固剤はヘパリンとクエン酸塩である。保存
性は更に細胞にとって有害でない抗生物質、例えばＫａ
ｔｈｏｎ　ＤＰ■（Ｒ５ｔ＋ｍ　＆　Ｈａａｓ）又はク
ロラムフェニコールの添加により更に改善することがで
きる。
本発明の薬剤は更に当該技術分野で公知のヌクレオシド
の類（例えばアデノシン又はグアノシン）、プリン塩基
の類（例えばアデニン）、又は解糖反応の中間生成物と
基質から選ばれる他の物質を含むことができる。公知薬
剤で使用される他の添加物も本発明の薬剤と組み合わせ
ることができる。
この種の溶液の有利な性質は更にアデノシントリホスフ
ェート（ＡＴＰ）の添加及び／又は第二の緩衝物質とと
してリン酸のナトリウム塩を使用することにより改善す
ることができる。
す、この場合ゼラチンとポリゼリン（ｐｏｌｙ−緩衝物
質はすべて生理的に許容される緩衝物質であり、ＨＥＰ
ＥＳ又は水溶性ホスフェートを使用するのが好ましい。
実施例２と３の薬剤がとりわけ特に好ましい。
典型的な即時使用可能な溶液は次の組成、例えば蒸留水
に溶解した溶液リッター当たりＯ〜１００ＩＩ１１１ｏ
ｆ２のグルコース、２０〜２００ｒａｍｏ（ｌの塩化ナ
トリウム、０〜５０ｒｓｔａｏ（ｌの塩化カリウム、０
〜１０ｒｓｍｏ（ｌの塩化マグネシウム、２〜１００ｒ
ｔｚｔｘｏ（ｌの）ｆＥＰＥｓ。
０〜１００ＩＩＩＩ＋Ｉｏａのリン酸ナトリウム、０．
１〜５０ｔａｒａｏ（１のエチレンジアミンテトラアセ
テート（ＥＤＴＡ）、エチレンゴリコールビスアミノエ
チルエーテルテトラアセテート（ＥＧＴＡ）又はオキザ
ル酢！！、好ましくはＥＧＴＡ、　　Ｏ〜２０，０００
単位のヘパリン、０〜５ｇのゼラチン、０〜５０ｍｍｏ
ＱのＡＴＰ及び０〜１９（７）　力Ｖ　７　（Ｋａｔｈ
ｏｎ）　又はクロラムフェニコールを持ち、ｐｕは５．
０と９．０の間、好ましくは６．５〜７．５であり、並
びに特に好ましくはＫａｔｈｏｎを使用する場合６．８
及びクロラムフェニコールを使用する場合７．４である
。溶液の組成はほぼ等張性であるのが好ましい。
これらの溶液を使用する典型的な手順はヒト又は動物由
来のクエン酸又はヘパリン安定化全血を調製するような
場合である。全血は遠心分離し、赤血球の境界層を含む
血漿を除く。ついで赤血球をＡＴＰ無添加緩衝溶液で２
回洗浄する。
次に洗浄した赤血球を完全緩衝液で所望の濃度に調節し
、２〜８℃に保存するか又は直ちに使用する。
次の実施例は本発明を例証する役割をするのであり、何
等かの方法でそれを限定するものではない。
実施例　１ 診断用赤血球懸濁液の調製 ヒツジから３００＋ｍｆｆの血液を抗凝固剤としてクエ
ン酸塩を添加した容器に無菌状態で採血した。
全血を１０００Ｘｙで１５分間遠心分離して血漿を除い
た。血漿を細胞ペレットの境界層を含めて吸引して除き
、赤血球を同容量（赤血球ペレット量に基づく）の洗浄
用緩衝液（ＥＧＴＡ、　ＡＴＰ及びヘパリンを除いた実
施ｆ’１３記述の安定化剤）に取り、混合した。次いで
細胞を上のように回転沈降させ、もう−度洗浄過程を繰
り返した。赤血球の正しい濃度に調節するため、後者を
実施例３に記述した安定化剤の同容量に再懸濁し、５７
８ｍｍの吸収を安定化用緩衝液中で１　：　１００に希
釈して測定する。所望の希釈をこの値から計算し、赤血
球を適当な値に希釈する。次いで懸濁した赤血球を瓶に
分注した。このように調製した懸濁液は関連する溶血又
は診断有用性の喪失を何等起こすことなく、２〜８℃で
２年間保存できることを見出した（第１表）。
第　　１ 表 ０　　　　　　０　　　　　　　４５ １月　　　　　　０４４ ６月　　　　　　０　　　　　　　　４４１２月　　　
　　　　０　　　　　　　　４３１８月　　　　　　１
　　　　　　　　４２２４月　　　　　　３４５ 実施例　２ 懸濁溶液の調製 ２０１ｍ０Ｑのグルコース、■５０ＩＩＩＲＯＩ２の塩
化ナトリウム、ｌＯｍｍｏ（＋の塩化カリウム、０．５
ｍｍｏＱの塩化マグネシウム、ｌＯｍｍｏｕ）　ＨＥＰ
ＥＳ、　ｌＯ＋＋ｎｏＱ（ｒ）　ＥＤＴＡ。
１ｇのゼラチン及び２ｍｍｏ１２（７）ＡＴＰを秤量し
、９００ｍ（ｌの蒸留水に溶解する。次いで１０．００
０単位のヘパリンと０．０５％のＫａｔｈｏｎを添加す
る。ｐＨを６．８に調節した後、溶液を蒸留水で１リツ
ターにする。次いで溶液を孔径０，２μｍのメンプラン
フイルターで減圧下で濾過して無菌化する。
実施例　３ 改変懸濁溶液の調製 ８０＋＊ｍｏ（２のグルコース、１５０ｍｍｏＱの塩化
ナトリウム、ＩＯａｍｏｆｆの塩化カリウム、０．５ｍ
＋１ｏ（２の塩化マグネシウム、１０＋ｉｍｏ（ｌのＨ
ＥＰＥＳ、　４０ｍｍｏＱのＮａＨ２ＰＯイ２　ｍｙａ
ｏＱのＥＧＴＡ、　　１１？のゼラチン及び２ＩｏＱの
ＡＴＰを秤量し、９００ｔ１２の蒸留水に溶解する。
次いで１０，０００単位のヘパリンと０．５９のＫａｔ
ｈｏｎを添加する。ｐＨを６．８に調節した後、溶液を
蒸留水で１リツターにする。次いで溶液を孔径０．２μ
ｍのメンブランフィルタ−で減圧下で濾過して無菌化す
る。
第３図は従来技術の溶液ＣＢ０ｒａｒｘｏＱ／　（ｌの
グルコース、１５０ｒｘｒｘｏ（１／　Ｑｔ７）　Ｎａ
Ｃｌ２．１０ｒｔｒｔｎｏＱ／　（ｉ）ＨＥＰＥＳ。
ＩＣＪｒｔｒｍｏ（１／（ｌのＫＣ（１，０，５ｍｔｓ
ｏ（１／（１（７）アデニン、０．１％のゼラチンＸｘ
−ｘ）；キレータ−ＥＤＴＡを添加した従来技術の溶液
（＋−＋）；実施例２の溶液（＊　　＊）　、及び実施
例３の溶液（ローロ）につき４℃で２年間にわたって溶
血の時間経過を比較しｌ；結果を示す。
実施例　４ 赤血球懸濁液を使用するＣ４活性の測定法試薬の調製：
　０．５ｉ１２の赤血球懸濁液を赤血球に対する抗体を
含む５ｍＩ２の溶液と混合し、３７℃に加熱する。次い
で試薬は即時使用可能となる。
測定の手順＝ｌＯμａの試料を１００μａの０４−不全
血漿と混合する。ｌ＋ｉ（＋の試薬をピペットでこれに
添加し、赤血球の溶血により５７８ｎｍの吸収が０．１
Ａだけ減少する間に経過する時間を測定する。求めた時
間を予め同様に作成した検定図からの値と比較して機能
的活性Ｃ４の含量が得られる。
８２図は安定化した赤血球の溶血時間の試料中の０４活
性への依存を示す。
実施例　５ 赤血球懸濁液を使用する全補体活性の測定法試薬の調製
：　０．５ｍｆｆの赤血球懸濁液を赤血球に対する抗体
を含む５１ＩＩ２の溶液と混合し、３７℃に加熱する。
次いで、試薬は即時使用可能となる。測定の手順：１ａ
ｆｆの試薬を１００μｇの試料にピペットで添加し、赤
血球の溶血により５７８ｎｍの吸収がＯ，ｌＡだけ減少
する間に経過する時間を測定する。求めた時間を合併し
た血漿の等張性食塩水による希釈液につき予め同様に作
成した検定図からの値と比較して試料の補体活性が得ら
れる。
第１図は安定化した赤血球の溶血時間の試料中の全補体
活性への依存を示す。
【図面の簡単な説明】
第１図は安定化した赤血球の溶血時間の試料中の全補体
活性への依存を示し、 第２図は安定化した赤血球の溶血時間の試料中の０４活
性への依存を示し、 第３図は４℃で種々な保存培地におけるヒツジ赤血球の
生存率を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）緩衝水溶液中に多価金属イオンのためのキレート化
    剤を含有する生物学的活性細胞又は細胞成分、特に赤血
    球の懸濁、防腐及び保存のための薬剤。 ２）追加的にＡＴＰ又は水溶液ホスフェート、又はその
    両方を含有する請求項１記載の薬剤。 ３）追加的に次の物質：ヘパリン、カリウムイオン、ゼ
    ラチン、化学変性ゼラチン及び ＨＥＰＥＳの少なくとも１つを含有する請求項１又は２
    記載の薬剤。 ４）キレート化剤はＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ又はオキサロ酢
    酸である請求項１又は３の少なくとも１項記載の薬剤。 ５）生物学的活性細胞又は細胞成分の即時使用可能な懸
    濁液はリッター当たり０〜１００ｍｍｏｌのグルコース
    又はフラクトース、２０〜２００ｍｍｏｌの塩化ナトリ
    ウム、０〜５０ｍｍｏｌの塩化カリウム、０〜１００ｍ
    ｍｏｌの塩化マグネシウム、２〜１００ｍｍｏｌのＨＥ
    ＰＥＳ、０〜１００ｍｍｏｌのリン酸ナトリウム、０．
    １〜５０ｍｍｏｌのキレート化剤、０〜２０，０００単
    位のヘパリン、０〜５ｇのゼラチン又はポリゼリン（ｐ
    ｏｌｙｇｅｌｉｎｅ）、０〜５０ｍｍｏｌのＡＴＰ及び
    ０〜１ｇのカソン（Ｋａｔｈｏｎ）又はクロラムフェニ
    コールを含み、及びｐＨは５と９の間、好ましくは６．
    ５〜７．５である請求項１〜４の少なくとも１項記載の
    薬剤。 ６）補体系の活性測定用診断補助成分としての請求項１
    〜５の少なくとも１項記載の薬剤の使用。 ７）補体系の個々の因子又は阻害剤の活性測定用診断補
    助成分としての請求項１〜５の少なくとも１項記載の薬
    剤の使用。 ８）請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤を使用するこ
    とからなる生物学的活性細胞又は細胞成分、特に赤血球
    の懸濁、防腐及び保存法。
JP2315717A 1989-11-24 1990-11-22 細胞特に赤血球の保存及び懸濁のための薬剤 Expired - Lifetime JP3003945B2 (ja)

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DE3938907A DE3938907C2 (de) 1989-11-24 1989-11-24 Mittel zum Lagern und Suspendieren von Zellen, insbesondere Erythrozyten

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JPH03209301A true JPH03209301A (ja) 1991-09-12
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US (1) US5554527A (ja)
EP (1) EP0431385A1 (ja)
JP (1) JP3003945B2 (ja)
AU (1) AU648999B2 (ja)
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