JPH03209335A - 慢性神経変質性疾病予防薬の製法及び作用量のｎｍｄａ―受容体複合体の拮抗剤を含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、Ｎ−メチル一〇一アスパルテート（ＮＭＤＡ
）一受容体複合体又はそれらの生理学的に認容性の塩の
拮抗剤の、慢性神経変質性（　ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅ
ｒａｔ　ｉｖ）疾病予防薬並びにこの化合物を含有する
薬剤としての新規使用法に関する。

［発明の構或］ 人を含めて啼乳動物の中枢神経中には、高濃度の興奮性
アミノ酸（　ｅｘｃｉｔａｔｏｒｉｓｃｈｅｎ　　Ａｍ
ｊｎｏｓｅａｕｒｅｎ　；　Ｅ　Ａ　Ｓ　）Ｗえばグル
タメート（ＧＬＵ）及びアスパルテート（　Ａ　Ｓ　Ｐ
　）　　（Ｆｏｎｎｕｍ．Ｆ　．　　，　　Ｊ　．　　
Ｎｅｕｔｒｏｃｈｅ＋ｍ．　　±２：ｌ−１１，１９８
４）が存在する。この興奮性アミノ酸に対して、相応す
るその特異的アゴニストが，Ｎ−ミチルーＤ−アスパル
テート（ＮＭＤＡ）一　カイ羊−ト（ＫＡ）−及びタワ
シクワレート（Ｑｕｉｓｑｕａｌａｔ　；　Ｑ　Ｕ　Ｘ
　Ｓ　）一受容体と称される、種々の受容体が存在する
。

ＮＭＤＡ一受容体は、脳中のＲＡＳに最も特徴的な受容
体であり、かつ複雑な単位であり、その正常な機能は、
種々の強化性及び抑制性の動的な平衡に左右される。こ
の凌能１こより、種ケの神経学的臨床像は、影響される
。

例えば、ＮＭＤＡ−拮抗剤に関しては、てんかん、不安
状態及びけいれん状態の斃に働く鎮経不安解消及び筋肉
緩和性作用の他に、虚血（Ｉｓｃｈａｅｍｉｅ）　／低
酸素症（シモン（Ｓｉｍｏｎ．　Ｒ　．Ｄ．）等著、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　２　２　６　：　８５０
〜８５２、＋９８４）、低血糖症（ヴイーロ７ホ（　Ｗ
ｉｅｌｏｃＬ　Ｔ−　）サイエンス２３０：６８１〜６
８３、１９８５）及びてんかん（チャイ（Ｃｈａｉ，　
Ｄ．Ｗ．　）等著、Ｙ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　８：Ｉ８
５〜１９６、１９８８）ｊこ依る神経ｌ！ｉｉ胞陣害ｊ
二対する保護作用も記載されている。

慢性の神経変質性疾病、例えばハンチングトン病（Ｍｏ
ｒｂｕｓ　　Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ）及びアルツハイマ
ー病（Ｍｏｒｂｕｓ　Ａｌｚｈｅｉ＋ｍｅｒ）　　（グ
リーナマイヤー（Ｇｒｅｅｎａ＋ａｙｒｅ，　Ｊ　．Ｔ
）等著、Ｐｒｏｇ．　Ｎｅｕｒｏｓｙｃｈｏｐｈａｒ＋
＋＋ａｃｏｌ．　Ｂｉｏｌ．　Ｐｓｙｃｈｉａｔ．上２
：４１２−４３０、ｌ９８８）、筋萎縮性側索硬化症及
びオリブ橋小皮質変ｔ！！−（プライタキス（ＰＩａｉ
Ｌａｋｊｓ．Ａ．）等著．Ａｎｎ．　Ｎｅｕｒｏ．２　
２　：　５　７　５　〜５　７９、１９８７；サイエン
ス２１６：１９３〜１９６．１９８２）において、興奮
性アミノ酸が病理生理学的に重要であるということに関
する文献は存在するが、ＥＡＳの特異的な拮抗剤が、脳
細胞変性に対して予防作用を及ぼすことは、従来認めら
れていなかった。

このような背景から、ＮＭＤＡ一拮抗剤がドーバミン作
動ノイロン　（　ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｅｒＮｅｕｒｏ
ｎｅｎ）の変性を妨げかつ従って神経保護作用を有する
効果的予防薬であることは、意外である。

脳の黒質（Ｓｕｂｓｔａｎｔｉａ　ｎｉｇｒａ）中の主
なドーバミン作動ノイロンの進行性破壊によって生じる
慢性神経変質性疾病に、４、パーキンソン病も属する。

この４、パーキンソン病の臨床的症状は、神経毒、例え
ばｌ−メチル−４−フェニルーｌ，２，３．６−テトラ
ヒドａピリジ＞　（ＭＰＴＰ）もし〈はその神経毒性代
謝産物１−メチル−４−７エニルビリジニウムイオン（
ＭＰＰ＋）が原因である（ラングストン（　Ｌａｎｇｓ
ｔｏｎ．　Ｙ　．Ｗ．）等著、サイエンス　２１９、９
７９〜９８０、１９８３）。

本発明による化合物の保護作用を証明するために、神経
毒性代謝産物ＭＰＰ十を局部的にラソテの黒質中に注射
すると、ドーバミンノイロンの迅速Ｉこ進行する変性が
起こる。同時に、選択的ＮＭＤＡ一受容体拮抗剤　２−
アミノー７ーホスホノへブタン酸（ＡＰ−７）を局部的
に投与することで、ドーパミンノイロンに対するＭＰＰ
＋の神変質性作用がほぼ完全に消える（第１表）。

第１表： ラッテの黒質緻密骨質部（　　ＳＮＣ　）へのＭＰＰ．
（片側につき０．０２５μモル）と共に局部的に適用後
の、種々の用量及び種々の時間でのＡＰ−７の予防作用
。ＡＰ−７を種々異なる用量でＭＰＰ＋と共にそれぞれ
右のＳＮＣに注射しＩ；。それぞれ左のＳＮＣをＭＰＰ
＋のみで処理し、かつ相応する病巣対照として使用しＩ
；。局部注射後に、種々の時点で、この動物を断頭し、
即座一固定の後、脳を取り出しかつ限定された切断面（
注射部分の直接吻状冠切断面）の、クレシルバイオレッ
ト（　Ｋｒｅｓｙｌｖｉｏｌｅｔｔ）で染色された脳切
片を用いて，ＳＮＣの無傷で典型的なドーバミンノイロ
ンの数を光学顕微鏡の下で数えｆ：　［ｘ　：　ｐ＜０
．０５　；　ｘｘ　：　ｐ＜０．０　１　；　ｘｘｘ　
：　ｐ（０．００　１　；　ｔ一試験対相応する対照１
。

前記試験に基づいて、ＮＭＤＡ一受容体一複合体の拮抗
剤は、慢性の、局限の及び良好に定義づけられたノイロ
ン損失によって特徴づけられｌ；、神経変質性疾病の予
防、例えばパーキンソン病におけるドーバミン作動ノイ
ロンアルツハイマー症におけるコリン作動性ノイロン又
は筋萎縮性側索硬化症及びオリブ橘小皮質変性における
中枢及び脊髄の運動性ノイロンの変性予防に好適である
。この神経保護作用は、ＮＭＤ八一受容体複合体の拮抗
剤に特異的である。

このような新規使用のためには、例えば次に示すような
化合物又はそれらの生理学的に認容性の塩が使用される
： １）　競合的ＮＭＤＡ一拮抗剤、例えば２−アミノー７
−ホスホノへブタン酸（ＡＰ−７）及び類似物；３−（
（±）２−カルボキシービベラジン−４−イル）一フロ
ビル−１−ホスホン酸（ＣＰＰ）及び類似物、シスー４
−ホスホノメチル−２−ビペリジンカルポン酸（ＣＧＳ
１９７５５） ２）　非一競合的ＮＭＤＡ−拮抗剤、例えば（±）１０
．１１−ジヒドロ−５−メチノレ−５Ｈジベンゾ−［ａ
，ｄ］　一シクロへプテン−５ｌＯ−イミン（ＭＫ−８
０１），　　メマンテイーネ（　Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）
及び他のアマンタジン（Ａ＋＋＋ａｎｔａｄｉｎ）一類
似物、ケタン（　１（ｅｔａｍｉｎ）及び類似物、イフ
エンプロジル（　ｌｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）及び類似物。

３）　グリシンー形戊部の拮抗剤、例えばキヌレン酸及
び類似物、１−ヒドロキシー３−アミノーピロリジン−
２−オン（ＨＡ−９６６）及び類似物。

４）　ポリアミン、例えばスペルミン及びスペルミシン
。

５）　　ＮＭＤＡ一拮抗剤的作用を有する抗コリン作用
剤、例えばビペリデン、トリへキシフエニジル。

６）　興奮性アミノ酸一合成の抑制剤。

殊に本発明では、特異的に、神経毒ＭＰＰ＋によって生
じるドーパミンノイロンの変性に対して予防的に作用す
るようなＮＭＤＡ一受容体一拮抗体剤が、好適である。

本発明は、前記化合物を有する薬剤、その製造並びに前
記疾病の治療及び予防に好適な薬剤を製造するＩ；めの
本発明による化合物の使用をも包含している。薬剤は、
自体公知の方法で製されるが、その際担持剤、助剤及び
／又は添加剤を用いて、作用物質を腸又は腸管外適用に
好適な製剤形にする。好適な薬剤形或用助剤としては、
専門家に公知の不活性有機一及び無機担持物質、例えば
、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステ
アリン酸マグネシウムタルク、植物油、ポリアルキレン
グリコール等が好適である。場合によって、更に保存剤
、安定剤、湿潤剤又は乳化剤、滲透圧を変化するための
塩又は緩衝液を含有してよい。

製剤は、固体形、例えば錠剤、糖衣丸、ざ坐薬、カプセ
ル剤で、又は液体形、例えば溶液、懸濁液又は乳剤とし
て存在することができる。

作用物質の用量は、投薬法、患者の午令及び体重、治療
すべき疾病の種類及び程度及び類似の要因によってそれ
ぞれ変化しうる。１日の用量は、０．００１−０．０３
４ｔ＋ｉであり、その際この用量を、１＠で服用すべき
１回量としてか又は２回以上に分けて１日量として与え
ることができる。

本発明で使用する物質は、場合によって他の慣用の抗４
、パーキンソン作用を有する薬剤、例えばＬ−ドーバと
共に使用することができる。本発明による薬剤と慣用の
ドーパミン増強性抗バーキンンン薬剤との組み合わせに
より、服用すべき慣用薬剤の用量は、削減される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）−受
   容体複合体又はその生理学的に認容性の塩の拮抗剤を使
   用することを特徴とする慢性神経変質性疾病予防薬の製
   法。 ２、ドーパミンノイロンの変質を抑制する、請求項１記
   載の方法。 ３、神経毒素１−メチル−４−フエニル−ピリジニウム
   イオン（ＭＰＰ＾＋）により生じる変質を抑制する、請
   求項１又は２記載の方法。 ４、パーキンソン病を予防するための請求項１記載の方
   法。 ５、作用量のＮＭＤＡ−受容体複合体又はその生理学的
   に認容性の塩の拮抗剤を含有することを特徴とする慢性
   神経変質性疾病の予防薬剤。 ６、ドーパミン増強薬と組み合わせた請求項５記載の薬
   剤。 ７、作用物質を、好適な担持剤、助剤及び／又は添加剤
   を用いて好適な投薬形にすることを特徴とする、請求項
   ５又は６記載の薬剤の製法。