JPH04210915A - 神経変性疾患用治療剤 - Google Patents
神経変性疾患用治療剤Info
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- JPH04210915A JPH04210915A JP2418309A JP41830990A JPH04210915A JP H04210915 A JPH04210915 A JP H04210915A JP 2418309 A JP2418309 A JP 2418309A JP 41830990 A JP41830990 A JP 41830990A JP H04210915 A JPH04210915 A JP H04210915A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１本発明は既知化合物のガバペンチン（ｇａ
ｂａｐｅｎ ｔ ｉ ｎ） 、その誘導体、及び医薬的
に受は入れられる塩の新規な治療的用途に関する。本発
明はそのような治療を必要とする哺乳動物における神経
変性疾患の治療方法に関する。 ［０００２］そのような神経変性疾患は、例えばアルツ
ハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及び筋
萎縮性側索硬化症である。本発明は又、急性脳損傷と称
する神経変性疾患の治療も包含する。これらは卒中、頭
外傷、及び窒息を含むが、それに限定されるものではな
い。 ［０００３］卒中は大脳血管疾病と称し、又大脳血管傷
病（ＣＶＡ）とも称し、急性血栓塞栓性卒中を含む。卒
中は巣状虚血と球状虚血の両者を含む。又、−過性大脳
虚血性発作及び大脳虚血を伴う大脳血管の諸問題も含む
。特に頚動脈終動脈切除、又は一般に他の大脳血管もし
くは血管外科処置、又は大脳血管造影法を含む診断的血
管処置などを受ける患者を含む。 ［０００４］他の傷病は頭部外傷、を髄外傷、又は一般
の無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症による損傷
、並びに塞栓症、ハイパーフュージョン（ｈｙｐｅｒｆ
ｕｓｉｏｎ）、及び低酸素症のための処置の間に見られ
る同様な損傷である。本発明は、例えば心臓バイパス手
術の間の傷病、頭蓋内出血の傷病、分娩時窒息、心臓停
止、及びてんかん重積持続状態における場合に有効であ
る。 ［０００５］熟練した医師は患者が例えば卒中にかかり
やすいか又は卒中になる危険があり、並びに卒中になっ
ている場合、本発明の方法による投与が適切である状態
を決定できるであろう。 ［０００６］米国特許第４，０２４，１７５とその分割
の第４，０８７，５４４号は本発明の化合物、その製造
方法、及びその幾つかの用途を包含する。開示された用
途はチオセミカルバジドにより誘導される痛撃に対する
保護硬化；カルジアゾール痙輩；大脳疾患のてんかん、
失神発作、運動低下症、及び頭蓋外傷に対する保護作用
；並びに大脳機能の回復である。本化合物は老人医学患
者に有用である。前記特許は参考例としてここに組み入
れる。 ［０００７］Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）は興奮性アミノ酸系伝達物質の効果を仲介する最良
の特徴を具えた受容体の一つの種類である。現在までの
ところ、ＮＭＤＡ受容体チャンネル複合体で活性を調節
する化合物の大部分は競争的又は非競争的拮抗物質、即
ち、それぞれＤ−ＡＰＶにのものはＤ−アミノ−５ホス
ホバレリアン酸である）及びＭＫ−８０１（このものは
ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）又は（＋）−
５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（
ａ、 ｄ）シクロへブテン−５，１０−イミンである
）であった。 ［０００８］最近、培養大脳ニューロンＮＭＤＡの反応
はマイクロモル以下の濃度のグリシンの存在により大き
く増強されることが示された（Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＡｓ
ｃｈｅｒ （１９８７）、Ｎａｔｕｒｅ３２５，５２９
〜５３１）。グリシンは培養マウス脳ニューロンにおけ
るＮＭＤＡ反応の力を増す。この部位はストリキニン不
感受性であり、従って古典的な阻害性グリシン受容体と
は関係がないようである。このグリシン増強はインビボ
でニューロンを取り巻く細胞外溶液におけると同濃度で
起こるので、薬品がグリシン調節部位における選択的作
用によりＮＭＤＡ受容体で作用する興奮性アミノ酸の作
用と拮抗し得る可能性がある。 ［０００９］ ＮＭＤＡ受容体の過刺激は幾つかの神経
学的疾患すなわちてんかんと大脳虚血の原因に含まれる
と考えられる。無酸素症、卒中、低血糖症、てんかん及
び多分ハンチントン病のような神経変性疾患に伴う脳損
傷は、少なくとも一部分はＮＭＤＡ受容体の過剰な活性
化により起こるとする根拠も蓄積されつつある（Ｋｅｍ
ｐ、 Ｊ、Ａ、、 Ｆｏｓｔｅｒ、 Ａ、Ｃ
，、Ｗ。 ｎｇ、 Ｅ、 Ｈ，Ｆ、 ｒ興奮性アミノ酸受容
体の非競争的拮抗物質（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐｅｔ ｉ ｔ
ｉｖｅａｎｔａｇＯｎｉＳｔＳ ｏｆ ｅｘｃｔ
ｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒｓ）Ｊ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９８７）１０ （７）、２９４
〜２９８）。 ［００１０１ＮＭＤＡ受容体の活性化は神経変性疾患の
発生に関係し、グリシンはＮＭＤＡに対する反応を増強
することから、ＮＭＤＡ受容体の調節部位においてグリ
シンの作用に拮抗する薬品は大きな治療面の可能性を持
つ。 ［００１１１線条体は皮質から大部分のニューロン入力
を受けており、この皮質線条体径路はＬ−グルタメート
をその興奮性伝達物質として使用すると信じられている
。グルタメートがラット脳の皮質線条体と皮質視床繊維
における神経伝達物質である生化学的証拠がある（Ｆｏ
ｎｎｕｍ、 Ｆ、、 Ｓｔｏｒｍ−Ｍａｔｈｉ
ｓｅｎ、 Ｊ、、 Ｄｉｖａｃ、 １．
（１９８１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６． ８
６３〜８７３）。 ［００１２］以前のインビトロ研究から興奮性アミノ酸
は胴切片と分離培養において線条体神経から反応を引き
出すことができることが分かった（Ｃｈｅｒｕｂｉｎｉ
、Ｅ、、 Ｇｅｒｒｌｉｎｇ、 Ｐ、Ｌ、、 Ｌ
ａｎｆｕｍｅｙ、 Ｌ、、 ５ｔａｎｚｉｏｎ
ｅ、 Ｐ。 （１９８８） ｒインビトロのラット線条体神経の
シナプス興奮における興奮性アミノ酸（Ｅｘｃｉｔａｔ
ｏｒｙ ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ ｉｎ ５ｙｎａ
ｐｔｉｃｅＸｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ
５ｔｒｉａｔａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ）Ｊ 、 Ｊ。 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ４００，６７７〜６９０；Ａｓ
ｃｈｅｒ、 Ｐ、、 Ｇｒｅｇｅｓｔｏｖｓｋ
ｉ、 ｐ、。 Ｎｏｗａｌ、 Ｌ、 （１９８８） ｒ無マ
グネシウム溶液におけるマウス中枢ニューロンのＮＭＤ
Ａ活性化チャンネル（ＮＭＤＡ ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｃｅ
ｎｔｒａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｍａｇｎｅ
ｓｉｕｍ−ｆｒｅｅ ５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏｌ、３９９，２０７〜２２６；５ｐ
ｒｏｓｅｎ、 Ｔ、Ｓ、、 Ｂｏｄｅｎ、Ｐ、
Ｒ，、Ｈｕｇｈｅｓ、 Ｊ、 （１９８９）
「ラット胎児線条体の分離培養における興奮性アミノ酸
反応の発生（Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 。 ｆ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏａｃｉｄ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｄｉｓｓｏｃｉａｔ
ｅｄ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｅｔａｌ
ｒａｔ ｓｔｒｉａｔｕｍ）」、 Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉ
ｏｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｔｕｒｉｎ、 Ｉｔａ
ｌｙ、 １５．１２ ｐ４３）。 ［００１３］ガバペンチンは４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ
）合成又はＧＡＢＡ受容体拮抗物質により引き出される
発作からマウスを保護することが示された。更に、ＮＭ
ＤＡにより引き出される発作の開始の潜伏期を延長する
ことが分かった。 （Ｂａｒｔｏｓｚｙｋ、 Ｇ。 Ｄ、、 Ｆｒ１ｔｓｃｈｉ、 Ｅ、 Ｈｅｒｒｍ
ａｎ。 Ｍ、、 Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ、 Ｇ、 （１９８
３）「ガバペンチン作用機作におけるＧＡＢＡシステム
包含の徴候（Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒａｎ
ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＧＡ
ＢＡ−ｓｙｓｔｅｍ ｉｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｂａｐｅｎ
ｔ １ｎ）Ｊ 、 Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅ
ｂｅｒｇ ｓ Ａｒｃ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、 ３２２．Ｒ９４）。 機作に関しては、ガバペ
ンチンの抗痙中作用はＧＡＢＡシステムの作用とは関係
がないと考えられ、なぜならそれはＧＡＢＡＡ又はＧＡ
ＢＡ Ｂ結合と置き変わらず、又ニューロンのＧＡＢＡ
摂取を妨げないからである。 ［００１４］ この研究はＮＭＤＡ受容体チャンネル複
合体のグリシン調節部位における部分アゴニストとして
作用するというガバペンチンの抗痙中作用の可能な機作
を提供する。ガバペンチンの部分アゴニストの性質は調
節部位におけるグリシンの作用に拮抗する能力、及びＮ
ＭＤＡに対する反応を増強する能力（外生グリシンの不
存在下において、グリシン調節部位におけるアゴニスト
作用による）に反映される。 （００１５］グリシンは生理的濃度でＮＭＤＡに対する
反応を増強するから、ガバペンチンは調節部位で内生グ
リシンの作用に拮抗するように作用し、このためＮＭＤ
Ａ受容体活性化の効果を「減衰させる（ｄ ａｍｐ −
ｄ 。 ｗｎ）Ｊ。 ［００１６］その抗痙中作用の外に、これらの結果はガ
バペンチンが別の治療的指示を持つことを示唆する。Ｎ
ＭＤＡ受容体の過刺激は無酸素症、卒中、低血糖症、ハ
ンチントン病、並びにてんかんにより誘導されるニュー
ロン損傷の原因に関連する。 ［００１７］上記参考例には米国特許第４． ０２４．
１７５号の化合物を神経変性疾患の治療に使用する本
発明の新しい用途を明らかにする開示はなされていない
。 ［００１８］卒中に続いて、神経伝達物質グルタメート
の大規模且つ過剰な放出が起こる。グルタメートはＮＭ
ＤＡ受容体と称するある型のグルタメート受容体に作用
してカルシウムの流入を引き起こす。ＮＭＤＡ受容体の
過剰な刺激に続き、極めて多量のカルシウムが感受性ニ
ューロンに流入し、細胞死を引き起こす。海馬は特にＮ
ＭＤＡが誘導する毒性に傷つきやすいニューロンを含む
。従ってガバペンチンが海馬においてＮＭＤＡを封鎖す
るという発見は卒中に対する有用性を示唆する。てんか
ん重積持続状態におけるような過剰の痙彎性活性がＮＭ
ＤＡ受容体上に放出されたグルタメートにより生成し、
海馬において一部のニューロンの神経変性を引き起こす
。従ってガバペンチンはこの種類の神経変性における用
途が示唆される。 ［００１９］本発明は神経変性疾患の治療を必要とする
哺乳動物において神経変性疾患を治療する新しい方法に
関する。治療は式
ｂａｐｅｎ ｔ ｉ ｎ） 、その誘導体、及び医薬的
に受は入れられる塩の新規な治療的用途に関する。本発
明はそのような治療を必要とする哺乳動物における神経
変性疾患の治療方法に関する。 ［０００２］そのような神経変性疾患は、例えばアルツ
ハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、及び筋
萎縮性側索硬化症である。本発明は又、急性脳損傷と称
する神経変性疾患の治療も包含する。これらは卒中、頭
外傷、及び窒息を含むが、それに限定されるものではな
い。 ［０００３］卒中は大脳血管疾病と称し、又大脳血管傷
病（ＣＶＡ）とも称し、急性血栓塞栓性卒中を含む。卒
中は巣状虚血と球状虚血の両者を含む。又、−過性大脳
虚血性発作及び大脳虚血を伴う大脳血管の諸問題も含む
。特に頚動脈終動脈切除、又は一般に他の大脳血管もし
くは血管外科処置、又は大脳血管造影法を含む診断的血
管処置などを受ける患者を含む。 ［０００４］他の傷病は頭部外傷、を髄外傷、又は一般
の無酸素症、低酸素症、低血糖症、低血圧症による損傷
、並びに塞栓症、ハイパーフュージョン（ｈｙｐｅｒｆ
ｕｓｉｏｎ）、及び低酸素症のための処置の間に見られ
る同様な損傷である。本発明は、例えば心臓バイパス手
術の間の傷病、頭蓋内出血の傷病、分娩時窒息、心臓停
止、及びてんかん重積持続状態における場合に有効であ
る。 ［０００５］熟練した医師は患者が例えば卒中にかかり
やすいか又は卒中になる危険があり、並びに卒中になっ
ている場合、本発明の方法による投与が適切である状態
を決定できるであろう。 ［０００６］米国特許第４，０２４，１７５とその分割
の第４，０８７，５４４号は本発明の化合物、その製造
方法、及びその幾つかの用途を包含する。開示された用
途はチオセミカルバジドにより誘導される痛撃に対する
保護硬化；カルジアゾール痙輩；大脳疾患のてんかん、
失神発作、運動低下症、及び頭蓋外傷に対する保護作用
；並びに大脳機能の回復である。本化合物は老人医学患
者に有用である。前記特許は参考例としてここに組み入
れる。 ［０００７］Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤ
Ａ）は興奮性アミノ酸系伝達物質の効果を仲介する最良
の特徴を具えた受容体の一つの種類である。現在までの
ところ、ＮＭＤＡ受容体チャンネル複合体で活性を調節
する化合物の大部分は競争的又は非競争的拮抗物質、即
ち、それぞれＤ−ＡＰＶにのものはＤ−アミノ−５ホス
ホバレリアン酸である）及びＭＫ−８０１（このものは
ジゾシルピン（ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）又は（＋）−
５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（
ａ、 ｄ）シクロへブテン−５，１０−イミンである
）であった。 ［０００８］最近、培養大脳ニューロンＮＭＤＡの反応
はマイクロモル以下の濃度のグリシンの存在により大き
く増強されることが示された（Ｊｏｈｎｓｏｎ及びＡｓ
ｃｈｅｒ （１９８７）、Ｎａｔｕｒｅ３２５，５２９
〜５３１）。グリシンは培養マウス脳ニューロンにおけ
るＮＭＤＡ反応の力を増す。この部位はストリキニン不
感受性であり、従って古典的な阻害性グリシン受容体と
は関係がないようである。このグリシン増強はインビボ
でニューロンを取り巻く細胞外溶液におけると同濃度で
起こるので、薬品がグリシン調節部位における選択的作
用によりＮＭＤＡ受容体で作用する興奮性アミノ酸の作
用と拮抗し得る可能性がある。 ［０００９］ ＮＭＤＡ受容体の過刺激は幾つかの神経
学的疾患すなわちてんかんと大脳虚血の原因に含まれる
と考えられる。無酸素症、卒中、低血糖症、てんかん及
び多分ハンチントン病のような神経変性疾患に伴う脳損
傷は、少なくとも一部分はＮＭＤＡ受容体の過剰な活性
化により起こるとする根拠も蓄積されつつある（Ｋｅｍ
ｐ、 Ｊ、Ａ、、 Ｆｏｓｔｅｒ、 Ａ、Ｃ
，、Ｗ。 ｎｇ、 Ｅ、 Ｈ，Ｆ、 ｒ興奮性アミノ酸受容
体の非競争的拮抗物質（Ｎｏｎ−ｃｏｍｐｅｔ ｉ ｔ
ｉｖｅａｎｔａｇＯｎｉＳｔＳ ｏｆ ｅｘｃｔ
ｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｒｅｃｅ
ｐｔｏｒｓ）Ｊ、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ （１９８７）１０ （７）、２９４
〜２９８）。 ［００１０１ＮＭＤＡ受容体の活性化は神経変性疾患の
発生に関係し、グリシンはＮＭＤＡに対する反応を増強
することから、ＮＭＤＡ受容体の調節部位においてグリ
シンの作用に拮抗する薬品は大きな治療面の可能性を持
つ。 ［００１１１線条体は皮質から大部分のニューロン入力
を受けており、この皮質線条体径路はＬ−グルタメート
をその興奮性伝達物質として使用すると信じられている
。グルタメートがラット脳の皮質線条体と皮質視床繊維
における神経伝達物質である生化学的証拠がある（Ｆｏ
ｎｎｕｍ、 Ｆ、、 Ｓｔｏｒｍ−Ｍａｔｈｉ
ｓｅｎ、 Ｊ、、 Ｄｉｖａｃ、 １．
（１９８１）Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６． ８
６３〜８７３）。 ［００１２］以前のインビトロ研究から興奮性アミノ酸
は胴切片と分離培養において線条体神経から反応を引き
出すことができることが分かった（Ｃｈｅｒｕｂｉｎｉ
、Ｅ、、 Ｇｅｒｒｌｉｎｇ、 Ｐ、Ｌ、、 Ｌ
ａｎｆｕｍｅｙ、 Ｌ、、 ５ｔａｎｚｉｏｎ
ｅ、 Ｐ。 （１９８８） ｒインビトロのラット線条体神経の
シナプス興奮における興奮性アミノ酸（Ｅｘｃｉｔａｔ
ｏｒｙ ａｍｉｎｏａｃｉｄｓ ｉｎ ５ｙｎａ
ｐｔｉｃｅＸｃｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｔ
５ｔｒｉａｔａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｖｉ
ｔｒｏ）Ｊ 、 Ｊ。 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ４００，６７７〜６９０；Ａｓ
ｃｈｅｒ、 Ｐ、、 Ｇｒｅｇｅｓｔｏｖｓｋ
ｉ、 ｐ、。 Ｎｏｗａｌ、 Ｌ、 （１９８８） ｒ無マ
グネシウム溶液におけるマウス中枢ニューロンのＮＭＤ
Ａ活性化チャンネル（ＮＭＤＡ ａｃｔｉｖａｔｅｄ
ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｃｅ
ｎｔｒａｌ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｍａｇｎｅ
ｓｉｕｍ−ｆｒｅｅ ５ｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊ、
Ｐｈｙｓｉｏｌ、３９９，２０７〜２２６；５ｐ
ｒｏｓｅｎ、 Ｔ、Ｓ、、 Ｂｏｄｅｎ、Ｐ、
Ｒ，、Ｈｕｇｈｅｓ、 Ｊ、 （１９８９）
「ラット胎児線条体の分離培養における興奮性アミノ酸
反応の発生（Ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ 。 ｆ ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｍｉｎｏａｃｉｄ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ ｄｉｓｓｏｃｉａｔ
ｅｄ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｏｆ ｆｅｔａｌ
ｒａｔ ｓｔｒｉａｔｕｍ）」、 Ｅｕｒｏｐｅ
ａｎＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉ
ｏｎ Ａｂｓｔｒａｃｔ、Ｔｕｒｉｎ、 Ｉｔａ
ｌｙ、 １５．１２ ｐ４３）。 ［００１３］ガバペンチンは４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ
）合成又はＧＡＢＡ受容体拮抗物質により引き出される
発作からマウスを保護することが示された。更に、ＮＭ
ＤＡにより引き出される発作の開始の潜伏期を延長する
ことが分かった。 （Ｂａｒｔｏｓｚｙｋ、 Ｇ。 Ｄ、、 Ｆｒ１ｔｓｃｈｉ、 Ｅ、 Ｈｅｒｒｍ
ａｎ。 Ｍ、、 Ｓａｔｚｉｎｇｅｒ、 Ｇ、 （１９８
３）「ガバペンチン作用機作におけるＧＡＢＡシステム
包含の徴候（Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒａｎ
ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＧＡ
ＢＡ−ｓｙｓｔｅｍ ｉｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ
ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｂａｐｅｎ
ｔ １ｎ）Ｊ 、 Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅ
ｂｅｒｇ ｓ Ａｒｃ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、 ３２２．Ｒ９４）。 機作に関しては、ガバペ
ンチンの抗痙中作用はＧＡＢＡシステムの作用とは関係
がないと考えられ、なぜならそれはＧＡＢＡＡ又はＧＡ
ＢＡ Ｂ結合と置き変わらず、又ニューロンのＧＡＢＡ
摂取を妨げないからである。 ［００１４］ この研究はＮＭＤＡ受容体チャンネル複
合体のグリシン調節部位における部分アゴニストとして
作用するというガバペンチンの抗痙中作用の可能な機作
を提供する。ガバペンチンの部分アゴニストの性質は調
節部位におけるグリシンの作用に拮抗する能力、及びＮ
ＭＤＡに対する反応を増強する能力（外生グリシンの不
存在下において、グリシン調節部位におけるアゴニスト
作用による）に反映される。 （００１５］グリシンは生理的濃度でＮＭＤＡに対する
反応を増強するから、ガバペンチンは調節部位で内生グ
リシンの作用に拮抗するように作用し、このためＮＭＤ
Ａ受容体活性化の効果を「減衰させる（ｄ ａｍｐ −
ｄ 。 ｗｎ）Ｊ。 ［００１６］その抗痙中作用の外に、これらの結果はガ
バペンチンが別の治療的指示を持つことを示唆する。Ｎ
ＭＤＡ受容体の過刺激は無酸素症、卒中、低血糖症、ハ
ンチントン病、並びにてんかんにより誘導されるニュー
ロン損傷の原因に関連する。 ［００１７］上記参考例には米国特許第４． ０２４．
１７５号の化合物を神経変性疾患の治療に使用する本
発明の新しい用途を明らかにする開示はなされていない
。 ［００１８］卒中に続いて、神経伝達物質グルタメート
の大規模且つ過剰な放出が起こる。グルタメートはＮＭ
ＤＡ受容体と称するある型のグルタメート受容体に作用
してカルシウムの流入を引き起こす。ＮＭＤＡ受容体の
過剰な刺激に続き、極めて多量のカルシウムが感受性ニ
ューロンに流入し、細胞死を引き起こす。海馬は特にＮ
ＭＤＡが誘導する毒性に傷つきやすいニューロンを含む
。従ってガバペンチンが海馬においてＮＭＤＡを封鎖す
るという発見は卒中に対する有用性を示唆する。てんか
ん重積持続状態におけるような過剰の痙彎性活性がＮＭ
ＤＡ受容体上に放出されたグルタメートにより生成し、
海馬において一部のニューロンの神経変性を引き起こす
。従ってガバペンチンはこの種類の神経変性における用
途が示唆される。 ［００１９］本発明は神経変性疾患の治療を必要とする
哺乳動物において神経変性疾患を治療する新しい方法に
関する。治療は式
【２】
（式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル、及びｎは４．５
、又は６である）の化合物又はその医薬的に受は入れら
れる塩の治療的有効量を単位投薬形態で投与することか
らなる。用語低級アルキルは炭素原子数８までの直鎖又
は分岐した鎖のアルキル基を含む。 ［００２０１上の式■の好ましい化合物は１−アミノメ
チル−１−シクロヘキサン−酢酸、エチル・１−アミノ
メチル−１−シクロヘキサン−アセテート、１−アミノ
メチル−１−シクロへブタン−酢酸、１−アミノメチル
１−シクロペンタン−酢酸、メチル・１−アミノメチル
−１−シクロヘキサン−アセテート、ｎ−ブチル・１ア
ミノメチル−１−シクロヘキサン−アセテート、メチル
・１−アミノメチル−１−シクロへブタン−アセテート
、ｎ−ブチル・１−アミノメチル−１−シクロへブタン
−アセテート、トルエンスルホネート、■−アミノメチ
ルー１−シクロペンタン−アセテート、ベンゼンスルホ
ネート、及びｎ−ブチル・１−アミノメチル−１シクロ
ペンタン−アセテートを含むが、これのみに限定される
ものではない。もっとも好ましい化合物は１−アミノメ
チル−シクロヘキサン−酢酸（ガバペンチン）である。 ［００２１］本発明の化合物又はその塩の医薬組成物は
活性化合物を医薬用担体と共に単位投薬形態に処方する
ことにより製造される。単位投薬形態の幾つかの例は錠
剤、カプセル、ピル、粉末、水性および非水性経口用溶
液及び懸濁液、並びに１つ又は幾つかの数の投薬単位を
含み、個々の用量に分割することができる容器に包装さ
れた非経口用溶液である。医薬用希釈剤を含む適当な医
薬用担体の幾つかの例はゼラチンカプセル；糖例えば乳
糖とシュクロース；澱粉例えばコーンスターチと馬鈴し
よ澱粉；セルロース誘導体例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、及びセルロースアセテートフタレート；ゼラチン；
タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植
物油例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コ
ーン油、及びテオブロマ油；プロピレングリコール、グ
リセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水
；寒天、アルギン酸；等張性食塩水、及びリン酸緩衝液
；並びに通常医薬処方に使用される他の融和性物質であ
る。本発明の組成物は着色剤、及び／又は防腐剤のよう
な他の成分を含むこともできる。これらの材料が存在す
る場合、通常は比較的小量が使用される。この組成物は
所望により他の治療剤を含むこともできる。 ［００２２］前述の組成物中の活性成分のパーセンテー
ジは広範囲に変動させることができるが、実際の目的に
は固体組成物中央なくとも１０％及び−次液体組成物中
少なくとも２％の濃度で存在するのが好ましい。最も満
足し得る組成物はより高い比率で活性成分が存在するそ
れである。 ［００２３］主題化合物又はその塩の投与径路は経口又
は非経口である。例えば、有用な静脈内用量は５〜５０
ｍｇ、及び有用な経口用量は２０〜２００ｍｇである。 ［００２４］本発明の単位投薬形態は神経変性疾患の治
療に有用な他の化合物を含むこともできる。 ［００２５１本発明において式■の化合物、特にガバペ
ンチンを使用する利点は化合物の比較的無毒な性質、製
造の容易なこと、化合物への耐性がよく獲得されること
及び薬品の投与が容易なことを含む。更にこの薬品は体
内で代謝されない。 ［００２６］ ここで使用される対象は哺乳動物特に人
間である。上の式■の化合物及びその塩の神経変性疾患
用薬剤としての有用性を標準の薬理学的試験方法により
例証する。 ［００２７］図１と図２は一７０ｍＶの保持電位に保っ
た１３日令の線条体ニューロンからの電圧クランプ記録
である。逆三角形はＮＭＤＡの迅速加圧放出（０，１ｓ
／ １ ｍＭ）の時期を示す。棒線は潅流装置を経由す
る薬品適用の時期を示す。 ［００２８］図３は一７０ｍＶの保持電位に保った１４
日令の線条体ニューロンからの電圧クランプ記録である
。逆三角形はＮＭＤＡの迅速加圧放出（０，１ｓ／１ｍ
Ｍ）の時期を示す。棒線は潅流装置を経由する薬品適用
の時期を示す。各記録は４分の一定時間間隔で分離され
ている。 ［００２９］図１はＮＭＤＡに対するガバペンチンの増
強効果を示す。上の線はＮＭＤＡ単独に対する対照の反
応と次にＮＭＤＡ存在下で１０μＭガバペンチンにより
生ずる大きな反応を示す。効果は洗浄により逆転し、下
の線に示す。
、又は６である）の化合物又はその医薬的に受は入れら
れる塩の治療的有効量を単位投薬形態で投与することか
らなる。用語低級アルキルは炭素原子数８までの直鎖又
は分岐した鎖のアルキル基を含む。 ［００２０１上の式■の好ましい化合物は１−アミノメ
チル−１−シクロヘキサン−酢酸、エチル・１−アミノ
メチル−１−シクロヘキサン−アセテート、１−アミノ
メチル−１−シクロへブタン−酢酸、１−アミノメチル
１−シクロペンタン−酢酸、メチル・１−アミノメチル
−１−シクロヘキサン−アセテート、ｎ−ブチル・１ア
ミノメチル−１−シクロヘキサン−アセテート、メチル
・１−アミノメチル−１−シクロへブタン−アセテート
、ｎ−ブチル・１−アミノメチル−１−シクロへブタン
−アセテート、トルエンスルホネート、■−アミノメチ
ルー１−シクロペンタン−アセテート、ベンゼンスルホ
ネート、及びｎ−ブチル・１−アミノメチル−１シクロ
ペンタン−アセテートを含むが、これのみに限定される
ものではない。もっとも好ましい化合物は１−アミノメ
チル−シクロヘキサン−酢酸（ガバペンチン）である。 ［００２１］本発明の化合物又はその塩の医薬組成物は
活性化合物を医薬用担体と共に単位投薬形態に処方する
ことにより製造される。単位投薬形態の幾つかの例は錠
剤、カプセル、ピル、粉末、水性および非水性経口用溶
液及び懸濁液、並びに１つ又は幾つかの数の投薬単位を
含み、個々の用量に分割することができる容器に包装さ
れた非経口用溶液である。医薬用希釈剤を含む適当な医
薬用担体の幾つかの例はゼラチンカプセル；糖例えば乳
糖とシュクロース；澱粉例えばコーンスターチと馬鈴し
よ澱粉；セルロース誘導体例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロー
ス、及びセルロースアセテートフタレート；ゼラチン；
タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；植
物油例えば落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コ
ーン油、及びテオブロマ油；プロピレングリコール、グ
リセリン；ソルビトール；ポリエチレングリコール；水
；寒天、アルギン酸；等張性食塩水、及びリン酸緩衝液
；並びに通常医薬処方に使用される他の融和性物質であ
る。本発明の組成物は着色剤、及び／又は防腐剤のよう
な他の成分を含むこともできる。これらの材料が存在す
る場合、通常は比較的小量が使用される。この組成物は
所望により他の治療剤を含むこともできる。 ［００２２］前述の組成物中の活性成分のパーセンテー
ジは広範囲に変動させることができるが、実際の目的に
は固体組成物中央なくとも１０％及び−次液体組成物中
少なくとも２％の濃度で存在するのが好ましい。最も満
足し得る組成物はより高い比率で活性成分が存在するそ
れである。 ［００２３］主題化合物又はその塩の投与径路は経口又
は非経口である。例えば、有用な静脈内用量は５〜５０
ｍｇ、及び有用な経口用量は２０〜２００ｍｇである。 ［００２４］本発明の単位投薬形態は神経変性疾患の治
療に有用な他の化合物を含むこともできる。 ［００２５１本発明において式■の化合物、特にガバペ
ンチンを使用する利点は化合物の比較的無毒な性質、製
造の容易なこと、化合物への耐性がよく獲得されること
及び薬品の投与が容易なことを含む。更にこの薬品は体
内で代謝されない。 ［００２６］ ここで使用される対象は哺乳動物特に人
間である。上の式■の化合物及びその塩の神経変性疾患
用薬剤としての有用性を標準の薬理学的試験方法により
例証する。 ［００２７］図１と図２は一７０ｍＶの保持電位に保っ
た１３日令の線条体ニューロンからの電圧クランプ記録
である。逆三角形はＮＭＤＡの迅速加圧放出（０，１ｓ
／ １ ｍＭ）の時期を示す。棒線は潅流装置を経由す
る薬品適用の時期を示す。 ［００２８］図３は一７０ｍＶの保持電位に保った１４
日令の線条体ニューロンからの電圧クランプ記録である
。逆三角形はＮＭＤＡの迅速加圧放出（０，１ｓ／１ｍ
Ｍ）の時期を示す。棒線は潅流装置を経由する薬品適用
の時期を示す。各記録は４分の一定時間間隔で分離され
ている。 ［００２９］図１はＮＭＤＡに対するガバペンチンの増
強効果を示す。上の線はＮＭＤＡ単独に対する対照の反
応と次にＮＭＤＡ存在下で１０μＭガバペンチンにより
生ずる大きな反応を示す。効果は洗浄により逆転し、下
の線に示す。
【００３０】図２は図１の続きであり、上の線は対照の
ＮＭＤＡの反応、中の線はグリシンの増強効果、及び下
の線はガバペンチンの阻止作用を示す。 ［００３１］図３はＮＭＤＡ反応に対するガバペンチン
の阻止効果を示す。上の線は基礎のＮＭＤＡ反応に対す
るガバペンチンの増強効果を示す。下の線は第１の反応
はＮＭＤＡ単独のそれである。第２はＮＭＤＡ反応に対
するグリシンの増強効果を示す。第３はグリシンの促進
する反応に対するガバペンチンの阻止作用と、洗浄によ
るグリシンの促進する反応の回復を示す。 ［００３２１図４は膜電位−６０ｍＶのＰＶＴニューロ
ンからの細胞内記録。上方への片寄りは電子電流パルス
の脱分極フェースに生ずる作用電位である（陽極間）。 図はＮＭＤＡの増加する濃度に対する用量依存性脱分極
を示す。上図は正常のＡＣ８Ｆで得られる対照の用量反
応曲線である。下の線はガバペンチン（３００μＭ）の
存在下で記録した。
ＮＭＤＡの反応、中の線はグリシンの増強効果、及び下
の線はガバペンチンの阻止作用を示す。 ［００３１］図３はＮＭＤＡ反応に対するガバペンチン
の阻止効果を示す。上の線は基礎のＮＭＤＡ反応に対す
るガバペンチンの増強効果を示す。下の線は第１の反応
はＮＭＤＡ単独のそれである。第２はＮＭＤＡ反応に対
するグリシンの増強効果を示す。第３はグリシンの促進
する反応に対するガバペンチンの阻止作用と、洗浄によ
るグリシンの促進する反応の回復を示す。 ［００３２１図４は膜電位−６０ｍＶのＰＶＴニューロ
ンからの細胞内記録。上方への片寄りは電子電流パルス
の脱分極フェースに生ずる作用電位である（陽極間）。 図はＮＭＤＡの増加する濃度に対する用量依存性脱分極
を示す。上図は正常のＡＣ８Ｆで得られる対照の用量反
応曲線である。下の線はガバペンチン（３００μＭ）の
存在下で記録した。
【００３３】図５はＰＶＴニューロンから得られるペン
レコーダの線。図は単一ニューロンからの連続的なペン
レコーダの記録である。線は１００μＭのＮＭＤＡの効
果と次のガバペンチン（３００μＭ）による大きな脱分
極の減少を示す。真中の（Ｂ）においてはナトリウム依
存性作用電位急上昇を阻止するためＴＴＸを添加した。 ＮＭＤＡ脱分極がここでは明瞭に認められる（反応の脱
分極フェースにカルシウム依存性作用電位の存在するこ
とに注意）。ＮＭＤＡの脱分極はガバペンチンの存在下
で減少し、この効果はガバペンチンの除去により逆転し
た。この実例においては、最初のＮＭＤＡ反応はガバペ
ンチンの除去に続いて増強された。線Ｃは直後に取った
ものであり、ＮＭＤＡ反応が対照の大きさに戻ったこと
を示している。 ［００３４］図６はガバペンチンの不存在下（・）及び
存在下（ム黒四角マ）における平均ＮＭＤＡ脱分極をプ
ロットした用量反応曲線。この点はＰＶＴニューロンか
らの記録を使用する５つの別々の実験の平均であり、但
し１００μＭのＮＭＤＡのそれを除いである。 ［００３５］図７は元のデータポイントとして表した図
６の用量反応曲線のデータ、並びにＮＭＤＡ反応のガバ
ペンチン阻止の非競争的性質を示す相当する双曲線函数
の最も適合する曲線。 ［００３６］図８はＣＡＩ海馬ニューロンからの細胞内
記録のペンレコーダ図。上の線ＡはＮＭＤＡ（３０，１
０及び５０ＫＭ）の効果、一方下の線ＢはＮＭＤＡ反応
のガバペンチン（３００μＭ）による減少を示す記録の
続きである。 ［００３７］図９はガバペンチン（３００μＭ）の不存
在下（・）及び存在下（ム黒四角マ）におけるＣＡＩ海
馬ニューロン（ｎ＝３）のＮＭＤＡにより起こる平均脱
分極について得られる用量反応曲線。 ［００３８］図１０は図９のグラフの元のデータ、並び
に海馬におけるＮＭＤＡ反応のガバペンチン阻止の非競
争的性質を表すデータの相当する最も適合する双曲線函
数。 ［００３９］方法 抗てんかん薬ガバペンチンの分離培養する線条体ニュー
ロンのＮＭＤＡに体する反応への効果を試験するため全
細胞パッチクランプ（ｗｈｏｌｅｃｅｌ ｌ ｐａｔ
ｃｈｃ ｌ ａｍｐ）法を使用した。 ［００４０］ラット胎児線条体の分離培養の調製線条体
を１６日令のラット胎児から切除し、酵素のないＰｕｃ
ｋ塩類溶液（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）中で機械的に磨砕した
。得られる懸濁液を新しく調製した培地を用いて１×１
０６細胞／ｍＬに希釈した。培地はウシ胎児血清（５％
Ｖ／Ｖ）、ウマ血清（５％Ｖ／Ｖ） 、Ｌ−グルタミン
（２ｍＭ） 、インシュリン（５ｇ／ｍＬ） 、及びＨ
ＥＰＥＳ （５ｍＭ）緩衝液を含むＥａｒｌｅの塩
を含む最小必須培地からなる（すべてＧｉｂｃｏ、
ＵＫの製品）。 ［００４１１細胞をポリーＬ−オルニチン（１，５ｇ／
ｍＬ ； Ｓ ｉ ｇｍａ）をコーティングしたカバー
グラス（直径１３ｍｍ）上に置き、９５％空気１５％Ｃ
０２の加湿した大気中で３７℃でインキュベートした。 ［００４２１７日後、培地を（ｔ）−５−フルオロデオ
キシウリジン（１０ＫＭ、 Ｓ ｉ ｇｍａ）を含む新
しく調製した培地で交換して非ニューロン要素の増殖を
抑制した。次いで週に２回培養にフィートした。 ［００４３］全細胞記録 線条体細胞を持つカバーグラスを反転顕微鏡（Ｎ ｉ
ｋ 。 ｎ、 ＴＭＳ）の載物台に載せたＰｅｒｓｐｅｘ記録チ
ェンバーに移し、チェンバーにＮａＣ１１２６，０、Ｋ
Ｃｌ２．５、ＣａＣ１ｚ ２．０１Ｋ２ＨＰＯ４１
，２、ＮａＨＣＯｓ ２６．０及びグリコース１１
゜０（すべてｍＭ）の組成を持つ無ＭｇＺ＋細胞外溶液
を潅流した（流速；４ｍＬ／分）。 ［００４４１６〜ＩＯＭΩのオーム抵抗を付したパッチ
電極にＣｓＦ １４０．０、ＣａＣｌ２０．５、Ｎａ
Ｃ１１，０１Ｋ−ＥＧＴＡ ５．Ｏ及びＨＥＰＥＳｌ
ｏ、０（すべてｍＭ）の組成の細胞内溶液を満たした。 すべての記録をＬｉ ｓ ｔＲＰＣ７増幅器を使用して
２０〜２２℃で取り、得られたシグナルを１０ＫＨｚで
濾過した。速く且つおそい送電容量補償を用い、細胞を
別記しないかぎり一７０ｍＶの保持電位に電圧固定した
。 ［００４５］薬品を細胞外溶液に既知の濃度に溶解し、
潅流装置を介して使用した。ＮＭＤＡを潅流装置を介し
て又は迅速圧力放出により使用した。すべての薬品はＳ
ｉｇｍａから入手し、但しガバペンチンはドイツ、Ｇ。 ｅｄｅｃｋｅ （Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）で合
成された。 （００４６］グリシン（１０−１００−μＭ）は試験し
た１０のニューロンにおけるＮＭＤＡ誘導ピーク電流の
増加をもたらし、この増加はストリキニン不感受性であ
った（１０〜５０ＫＭ；表１及び表２）。
レコーダの線。図は単一ニューロンからの連続的なペン
レコーダの記録である。線は１００μＭのＮＭＤＡの効
果と次のガバペンチン（３００μＭ）による大きな脱分
極の減少を示す。真中の（Ｂ）においてはナトリウム依
存性作用電位急上昇を阻止するためＴＴＸを添加した。 ＮＭＤＡ脱分極がここでは明瞭に認められる（反応の脱
分極フェースにカルシウム依存性作用電位の存在するこ
とに注意）。ＮＭＤＡの脱分極はガバペンチンの存在下
で減少し、この効果はガバペンチンの除去により逆転し
た。この実例においては、最初のＮＭＤＡ反応はガバペ
ンチンの除去に続いて増強された。線Ｃは直後に取った
ものであり、ＮＭＤＡ反応が対照の大きさに戻ったこと
を示している。 ［００３４］図６はガバペンチンの不存在下（・）及び
存在下（ム黒四角マ）における平均ＮＭＤＡ脱分極をプ
ロットした用量反応曲線。この点はＰＶＴニューロンか
らの記録を使用する５つの別々の実験の平均であり、但
し１００μＭのＮＭＤＡのそれを除いである。 ［００３５］図７は元のデータポイントとして表した図
６の用量反応曲線のデータ、並びにＮＭＤＡ反応のガバ
ペンチン阻止の非競争的性質を示す相当する双曲線函数
の最も適合する曲線。 ［００３６］図８はＣＡＩ海馬ニューロンからの細胞内
記録のペンレコーダ図。上の線ＡはＮＭＤＡ（３０，１
０及び５０ＫＭ）の効果、一方下の線ＢはＮＭＤＡ反応
のガバペンチン（３００μＭ）による減少を示す記録の
続きである。 ［００３７］図９はガバペンチン（３００μＭ）の不存
在下（・）及び存在下（ム黒四角マ）におけるＣＡＩ海
馬ニューロン（ｎ＝３）のＮＭＤＡにより起こる平均脱
分極について得られる用量反応曲線。 ［００３８］図１０は図９のグラフの元のデータ、並び
に海馬におけるＮＭＤＡ反応のガバペンチン阻止の非競
争的性質を表すデータの相当する最も適合する双曲線函
数。 ［００３９］方法 抗てんかん薬ガバペンチンの分離培養する線条体ニュー
ロンのＮＭＤＡに体する反応への効果を試験するため全
細胞パッチクランプ（ｗｈｏｌｅｃｅｌ ｌ ｐａｔ
ｃｈｃ ｌ ａｍｐ）法を使用した。 ［００４０］ラット胎児線条体の分離培養の調製線条体
を１６日令のラット胎児から切除し、酵素のないＰｕｃ
ｋ塩類溶液（Ｇｉｂｃｏ、ＵＫ）中で機械的に磨砕した
。得られる懸濁液を新しく調製した培地を用いて１×１
０６細胞／ｍＬに希釈した。培地はウシ胎児血清（５％
Ｖ／Ｖ）、ウマ血清（５％Ｖ／Ｖ） 、Ｌ−グルタミン
（２ｍＭ） 、インシュリン（５ｇ／ｍＬ） 、及びＨ
ＥＰＥＳ （５ｍＭ）緩衝液を含むＥａｒｌｅの塩
を含む最小必須培地からなる（すべてＧｉｂｃｏ、
ＵＫの製品）。 ［００４１１細胞をポリーＬ−オルニチン（１，５ｇ／
ｍＬ ； Ｓ ｉ ｇｍａ）をコーティングしたカバー
グラス（直径１３ｍｍ）上に置き、９５％空気１５％Ｃ
０２の加湿した大気中で３７℃でインキュベートした。 ［００４２１７日後、培地を（ｔ）−５−フルオロデオ
キシウリジン（１０ＫＭ、 Ｓ ｉ ｇｍａ）を含む新
しく調製した培地で交換して非ニューロン要素の増殖を
抑制した。次いで週に２回培養にフィートした。 ［００４３］全細胞記録 線条体細胞を持つカバーグラスを反転顕微鏡（Ｎ ｉ
ｋ 。 ｎ、 ＴＭＳ）の載物台に載せたＰｅｒｓｐｅｘ記録チ
ェンバーに移し、チェンバーにＮａＣ１１２６，０、Ｋ
Ｃｌ２．５、ＣａＣ１ｚ ２．０１Ｋ２ＨＰＯ４１
，２、ＮａＨＣＯｓ ２６．０及びグリコース１１
゜０（すべてｍＭ）の組成を持つ無ＭｇＺ＋細胞外溶液
を潅流した（流速；４ｍＬ／分）。 ［００４４１６〜ＩＯＭΩのオーム抵抗を付したパッチ
電極にＣｓＦ １４０．０、ＣａＣｌ２０．５、Ｎａ
Ｃ１１，０１Ｋ−ＥＧＴＡ ５．Ｏ及びＨＥＰＥＳｌ
ｏ、０（すべてｍＭ）の組成の細胞内溶液を満たした。 すべての記録をＬｉ ｓ ｔＲＰＣ７増幅器を使用して
２０〜２２℃で取り、得られたシグナルを１０ＫＨｚで
濾過した。速く且つおそい送電容量補償を用い、細胞を
別記しないかぎり一７０ｍＶの保持電位に電圧固定した
。 ［００４５］薬品を細胞外溶液に既知の濃度に溶解し、
潅流装置を介して使用した。ＮＭＤＡを潅流装置を介し
て又は迅速圧力放出により使用した。すべての薬品はＳ
ｉｇｍａから入手し、但しガバペンチンはドイツ、Ｇ。 ｅｄｅｃｋｅ （Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）で合
成された。 （００４６］グリシン（１０−１００−μＭ）は試験し
た１０のニューロンにおけるＮＭＤＡ誘導ピーク電流の
増加をもたらし、この増加はストリキニン不感受性であ
った（１０〜５０ＫＭ；表１及び表２）。
【表１】
表１ グリシンの増強する効果
ピーク内部電流（ｐＡ）
ＮＭＤＡ １００％ （ｎ＝１０
）ＮＭＤＡ＋ ｌｌ１Ｍグリシン＋ ５８９±１５６
％（ｎ＝１０）１０１１１ストリキニン ガバペンチン（１０μＭ）のバス添加はＮＭＤＡ誘導電
流の増加をもたらし、これは無薬品細胞外溶液で４分間
の洗浄により容易に逆転した。
）ＮＭＤＡ＋ ｌｌ１Ｍグリシン＋ ５８９±１５６
％（ｎ＝１０）１０１１１ストリキニン ガバペンチン（１０μＭ）のバス添加はＮＭＤＡ誘導電
流の増加をもたらし、これは無薬品細胞外溶液で４分間
の洗浄により容易に逆転した。
【表２】
表２ ガバペンチンすなわち部分アゴニストの増強する
効果 ピーク内部電流（ｐＡ） ＮＭＤＡ １００％ （ｎ＝４
）ＮＭＤＡ＋ １０ｇ１ ＧＡＢＡ−Ｐ ３０５±８８
％（ｎ＝４）ＮＭＤＡ＋ １０６
±９％ （ｎ ＝ ４）“洗浄” ガバペンチン（１０μＭ）のグリシン（１μＭ）及びス
トリキニン（１μＭ）との同時使用はＮＭＤＡ誘導電流
のグリシン誘導増加の拮抗現象を引き起こした。このガ
バペンチンによる拮抗現象は無薬品細胞外溶液で４分間
洗浄することにより容易に逆転した。
効果 ピーク内部電流（ｐＡ） ＮＭＤＡ １００％ （ｎ＝４
）ＮＭＤＡ＋ １０ｇ１ ＧＡＢＡ−Ｐ ３０５±８８
％（ｎ＝４）ＮＭＤＡ＋ １０６
±９％ （ｎ ＝ ４）“洗浄” ガバペンチン（１０μＭ）のグリシン（１μＭ）及びス
トリキニン（１μＭ）との同時使用はＮＭＤＡ誘導電流
のグリシン誘導増加の拮抗現象を引き起こした。このガ
バペンチンによる拮抗現象は無薬品細胞外溶液で４分間
洗浄することにより容易に逆転した。
【表３】
表３ ガバペンチンのグリシンに対する拮抗効果ピーク
内部電流（ｐＡ） ＮＭＤＡ １００％ （ｎ＝４
）ＮＭＤＡ＋ １１グリシン＋ ７１３±２６０％（
ｎ ＝ ４）１０ａＭストリキニン ＮＭＤＡ＋ １ｘＭグリシン＋ ２０１±２４％
（ｎ＝３）１０μ麗ストリキニン＋ １０ｕＭＧＡＢＡ−Ｐ “洗浄” ＮＭＤＡ＋ ２５７±４１８
％（ｎ＝３）１１１Ｍグリシン＋ １０ａｌｉｌストリキニン ＮＭＤＡの（１００μＭ）のバス添加はグリシン（１μ
Ｍ）の使用により著しく増強される持続する内部電流を
生じた（表３）。ガバペンチン（１０μＭ）はグリシン
不存在下でＮＭＤＡ誘導電流の逆転可能な増加をもたら
すが、グリシンで増強されたＮＭＤＡ電流に拮抗作用を
示す（表３）。 ［００４７］海馬及び視床ニューロンのＮＭＤＡ誘導脱
分極に対するガバペンチンの効果。 ［００４８］インビトロ ４００μＭラット脳切片に含まれる側心室視床（ｎ−８
，７スライス）又は海馬のＣＡＩ領域（ｎ−５，５スラ
イス）のニューロンから細胞内記録を取った。潅流装置
を介して使用したＮＭＤＡは試験したすべてのニューロ
ンの濃度依存的脱分極を引き起こした。１つの対象区を
除くすべての場合、ＮＭＤＡに対する反応はガバペンチ
ンの同時使用（３００μＭ）により減少した。ガバペン
チンの存在及び不存在下におけるＮＭＤＡの濃度反応曲
線はガバペンチンのＮＭＤＡ受容体−チャンネル複合体
との非競争的相互作用を示す。 ［００４９］方法 海馬及び側心室視床（ＰＶＴ）を含むことより、腹側正
中視床下部の水準におけるラット脳の冠側スライスを選
んだ。スライスを正常な（１，３ｍＭマグネシウム）人
工側を髄液（ＡＣ８Ｆ）中で３ｍＬ／分で潅流した。Ｂ
ｒｏｗｎ−Ｆｌ ａｍｉｎｇマイクロエレクトロ−ドプ
ラータイプＰ−８７を付けた１Ｍ酢酸カリウム充填電極
を使用する通常の細胞内記録法を使用した。電流クラン
プ法（Ｃｕｒｒｅｎｔ−ｃｌａｍｐ ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅＳ）の使用は膜電位の制御が適当でなく、従って可能
の場合はいつでも約−６０ｍＶの休止膜電位を持つニュ
ーロンを結果のプールを可能にし、結果に対するマグネ
シウムイオン電圧依存性阻止の如何なる影響も否定する
ため選んだことを意味する。 ［００５０］薬品は蒸留水中の保存溶液（ＮＭＤＡ５０
ｍＭ；ガバペンチン１００μＭ）として調製し、使用時
まで凍結保存した。各薬品の所要の濃度は試験時ＡＣ３
Ｆで直接希釈して得られた。ＮＭＤＡの対照の用量反応
曲線はテトロドトキシン（ＴＴＸ）の存在又は不存在下
のいずれかで得られた。ＮＭＤＡを３０秒間適用し、引
き続く投薬まで少なくとも５分装置いた。ガバペンチン
を同じＮＭＤＡ−含有溶液に添加し、用量反応曲線の測
定を繰り返した。ガバペンチンの効果がＮＭＤＡ反応の
減衰によるのではないことを確証するためＮＭＤＡの反
復する単一用量の実験を行った。 ［００５１１結果 視床 ＮＭＤＡはＰＶＴニューロンの濃度依存脱分極を
引き起こした。これを図４に示す。実験をガバペンチン
（３００μＭ）の存在下で繰り返した場合、高濃度（３
０〜５０μＭ）のＮＭＤＡに対する反応は減少した。 ［００５２］図５はガバペンチンの存在（３００μＭ）
又は不存在下において１００μＭのＮＭＤＡを視床ニュ
ーロンに３０秒間使用した効果を示す。ＮＭＤＡにより
引き起こされた大きな脱分極は抗痙筆削により大きく減
少した。ＮＭＤＡの脱分極はナトリウム依存性作用電位
を消すためＴＴＸで処理した後より明瞭に見ることがで
きる。ガバペンチンの添加は脱分極を約６０％減少させ
た（図５）。この効果はほぼ同じ大きさの脱分極を与え
るＮＭＤＡをその後に適用することにより容易に逆転さ
れた。 ［００５３］図６と図７は５つの個々のニューロンから
ガバペンチンの存在（３００μＭ）又は不存在下におい
てＮＭＤＡについて得られた用量反応曲線を示す。図６
の結果はｍｅａｎ＋／−ｓｅｍで表現されており、一方
図７は同じデータの元の形態並びに標準の双曲線函数に
最も適合する曲線を示している。 ［００５４］ＣＡＩ海馬 ＣＡＩ海馬ニューロンからの
記録作成のため実験を繰り返した。再びＮＭＤＡ誘導脱
分極の減少というガバペンチンの効果が見られ（図８）
、これはＮＭＤＡの濃度が増加するとより明瞭になった
。 ［００５５］図９と図１０はすべての用量反応試験のデ
ータをｍｅ ａ ｎ ＋／ −ｓ ｅｍ （図９）又は
元のデータの最も適合する双曲線函数（図１０）として
示す。 ［００５６］主題化合物又はその塩の処方の例を次の実
施例に示す。 ［００５７］
内部電流（ｐＡ） ＮＭＤＡ １００％ （ｎ＝４
）ＮＭＤＡ＋ １１グリシン＋ ７１３±２６０％（
ｎ ＝ ４）１０ａＭストリキニン ＮＭＤＡ＋ １ｘＭグリシン＋ ２０１±２４％
（ｎ＝３）１０μ麗ストリキニン＋ １０ｕＭＧＡＢＡ−Ｐ “洗浄” ＮＭＤＡ＋ ２５７±４１８
％（ｎ＝３）１１１Ｍグリシン＋ １０ａｌｉｌストリキニン ＮＭＤＡの（１００μＭ）のバス添加はグリシン（１μ
Ｍ）の使用により著しく増強される持続する内部電流を
生じた（表３）。ガバペンチン（１０μＭ）はグリシン
不存在下でＮＭＤＡ誘導電流の逆転可能な増加をもたら
すが、グリシンで増強されたＮＭＤＡ電流に拮抗作用を
示す（表３）。 ［００４７］海馬及び視床ニューロンのＮＭＤＡ誘導脱
分極に対するガバペンチンの効果。 ［００４８］インビトロ ４００μＭラット脳切片に含まれる側心室視床（ｎ−８
，７スライス）又は海馬のＣＡＩ領域（ｎ−５，５スラ
イス）のニューロンから細胞内記録を取った。潅流装置
を介して使用したＮＭＤＡは試験したすべてのニューロ
ンの濃度依存的脱分極を引き起こした。１つの対象区を
除くすべての場合、ＮＭＤＡに対する反応はガバペンチ
ンの同時使用（３００μＭ）により減少した。ガバペン
チンの存在及び不存在下におけるＮＭＤＡの濃度反応曲
線はガバペンチンのＮＭＤＡ受容体−チャンネル複合体
との非競争的相互作用を示す。 ［００４９］方法 海馬及び側心室視床（ＰＶＴ）を含むことより、腹側正
中視床下部の水準におけるラット脳の冠側スライスを選
んだ。スライスを正常な（１，３ｍＭマグネシウム）人
工側を髄液（ＡＣ８Ｆ）中で３ｍＬ／分で潅流した。Ｂ
ｒｏｗｎ−Ｆｌ ａｍｉｎｇマイクロエレクトロ−ドプ
ラータイプＰ−８７を付けた１Ｍ酢酸カリウム充填電極
を使用する通常の細胞内記録法を使用した。電流クラン
プ法（Ｃｕｒｒｅｎｔ−ｃｌａｍｐ ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅＳ）の使用は膜電位の制御が適当でなく、従って可能
の場合はいつでも約−６０ｍＶの休止膜電位を持つニュ
ーロンを結果のプールを可能にし、結果に対するマグネ
シウムイオン電圧依存性阻止の如何なる影響も否定する
ため選んだことを意味する。 ［００５０］薬品は蒸留水中の保存溶液（ＮＭＤＡ５０
ｍＭ；ガバペンチン１００μＭ）として調製し、使用時
まで凍結保存した。各薬品の所要の濃度は試験時ＡＣ３
Ｆで直接希釈して得られた。ＮＭＤＡの対照の用量反応
曲線はテトロドトキシン（ＴＴＸ）の存在又は不存在下
のいずれかで得られた。ＮＭＤＡを３０秒間適用し、引
き続く投薬まで少なくとも５分装置いた。ガバペンチン
を同じＮＭＤＡ−含有溶液に添加し、用量反応曲線の測
定を繰り返した。ガバペンチンの効果がＮＭＤＡ反応の
減衰によるのではないことを確証するためＮＭＤＡの反
復する単一用量の実験を行った。 ［００５１１結果 視床 ＮＭＤＡはＰＶＴニューロンの濃度依存脱分極を
引き起こした。これを図４に示す。実験をガバペンチン
（３００μＭ）の存在下で繰り返した場合、高濃度（３
０〜５０μＭ）のＮＭＤＡに対する反応は減少した。 ［００５２］図５はガバペンチンの存在（３００μＭ）
又は不存在下において１００μＭのＮＭＤＡを視床ニュ
ーロンに３０秒間使用した効果を示す。ＮＭＤＡにより
引き起こされた大きな脱分極は抗痙筆削により大きく減
少した。ＮＭＤＡの脱分極はナトリウム依存性作用電位
を消すためＴＴＸで処理した後より明瞭に見ることがで
きる。ガバペンチンの添加は脱分極を約６０％減少させ
た（図５）。この効果はほぼ同じ大きさの脱分極を与え
るＮＭＤＡをその後に適用することにより容易に逆転さ
れた。 ［００５３］図６と図７は５つの個々のニューロンから
ガバペンチンの存在（３００μＭ）又は不存在下におい
てＮＭＤＡについて得られた用量反応曲線を示す。図６
の結果はｍｅａｎ＋／−ｓｅｍで表現されており、一方
図７は同じデータの元の形態並びに標準の双曲線函数に
最も適合する曲線を示している。 ［００５４］ＣＡＩ海馬 ＣＡＩ海馬ニューロンからの
記録作成のため実験を繰り返した。再びＮＭＤＡ誘導脱
分極の減少というガバペンチンの効果が見られ（図８）
、これはＮＭＤＡの濃度が増加するとより明瞭になった
。 ［００５５］図９と図１０はすべての用量反応試験のデ
ータをｍｅ ａ ｎ ＋／ −ｓ ｅｍ （図９）又は
元のデータの最も適合する双曲線函数（図１０）として
示す。 ［００５６］主題化合物又はその塩の処方の例を次の実
施例に示す。 ［００５７］
【実施例１】注射用剤
１ｍｇ 〜１００ｍｇ／ｍＬ
ガバペンチン
注射用水ＵＳＰ 必要量
［００５８］化合物又はその適当な塩を水に溶解し、０
．２ミクロンのフィルターを通過させる。濾過した溶液
の一部をアンプル又はバイアルに添加し、密封し、殺菌
する。 ［００５９］
．２ミクロンのフィルターを通過させる。濾過した溶液
の一部をアンプル又はバイアルに添加し、密封し、殺菌
する。 ［００５９］
【実施例２】カプセル剤
５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４
０ｍｇ ガバペンチン、２５０ｇ 乳糖ＵＳＰ、無水 必要量又は２５０ｇステロテックス
粉末 （Ｓｔｅｒｏｔｅｘ Ｐｏｕｄｅｒ） ＨＭ、
５ｇ
０ｍｇ ガバペンチン、２５０ｇ 乳糖ＵＳＰ、無水 必要量又は２５０ｇステロテックス
粉末 （Ｓｔｅｒｏｔｅｘ Ｐｏｕｄｅｒ） ＨＭ、
５ｇ
【００６０】化合物と乳糖をタンブルブレンド中で２分
間混合し、増強枠（ｉｎｔｅｎｓ ｉ ｆｉｅｒ ｂ
ａｒ）を使用して１分間撹拌し、次いで再度１分間タン
ブルブレンドする。次いで混合物の一部をステロテック
ス粉末と共に混合し、＃３０スクリーンを通過させ、混
合物の残りに戻す。次いで混合した成分を１分間ブレン
ドし、増強枠を使用して３０秒間ブレンドし、更に１分
間タンブルブレンドする。適当なサイズのカプセルに５
０ｍｇ、１２５ｍｇ及び２５０ｍｇ含有カプセルとして
それぞれ１４１ｍｇ、３５２．５ｍｇ又は７０５ｍｇの
混合物を充填する。 ［００６１１ 【実施例３］錠 剤 ５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００
ｍｇ、５００ｍｇ 又は６００ｍｇ ガバペンチン １２５ｍｇ コーンスターチＮＦ ２００ｇ 微結晶セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、 Ｍｉｃｒ
。 ｃｒｙｓ ｔａｌ ｌ ｉｎｅ）４６ｇステロテックス
粉末ＨＭ４ｇ 精製水 必要量又は３００ｍＬ ［００６２］コーンスターチ、セルロース及び化合物を
遊星型ミキサー中で共に配合し、２分間混合する。この
混合物に水を添加し、１分間混合する。得られる混合物
をトレーに拡げ、５０℃の空気オーブン中で水分含量１
〜２％が得られるまで乾燥する。次いで乾燥した混合物
を＃ＲＨ２Ｂスクリーンを経てＦｉｔｚｍｉｌｌで粉砕
し、粉砕した混合物を戻し、全部をドラムロールで５分
間ブレンドした。全混合物のそれぞれ１５０．３７５及
び７５０ｍｇの圧縮錠剤を適当なサイズの打錠機で５０
．１２５又は２５０ｍｇ錠剤として成型した。
間混合し、増強枠（ｉｎｔｅｎｓ ｉ ｆｉｅｒ ｂ
ａｒ）を使用して１分間撹拌し、次いで再度１分間タン
ブルブレンドする。次いで混合物の一部をステロテック
ス粉末と共に混合し、＃３０スクリーンを通過させ、混
合物の残りに戻す。次いで混合した成分を１分間ブレン
ドし、増強枠を使用して３０秒間ブレンドし、更に１分
間タンブルブレンドする。適当なサイズのカプセルに５
０ｍｇ、１２５ｍｇ及び２５０ｍｇ含有カプセルとして
それぞれ１４１ｍｇ、３５２．５ｍｇ又は７０５ｍｇの
混合物を充填する。 ［００６１１ 【実施例３］錠 剤 ５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００
ｍｇ、５００ｍｇ 又は６００ｍｇ ガバペンチン １２５ｍｇ コーンスターチＮＦ ２００ｇ 微結晶セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、 Ｍｉｃｒ
。 ｃｒｙｓ ｔａｌ ｌ ｉｎｅ）４６ｇステロテックス
粉末ＨＭ４ｇ 精製水 必要量又は３００ｍＬ ［００６２］コーンスターチ、セルロース及び化合物を
遊星型ミキサー中で共に配合し、２分間混合する。この
混合物に水を添加し、１分間混合する。得られる混合物
をトレーに拡げ、５０℃の空気オーブン中で水分含量１
〜２％が得られるまで乾燥する。次いで乾燥した混合物
を＃ＲＨ２Ｂスクリーンを経てＦｉｔｚｍｉｌｌで粉砕
し、粉砕した混合物を戻し、全部をドラムロールで５分
間ブレンドした。全混合物のそれぞれ１５０．３７５及
び７５０ｍｇの圧縮錠剤を適当なサイズの打錠機で５０
．１２５又は２５０ｍｇ錠剤として成型した。
【図１］ −７０ｍＶの電位に保った１３日命令線体ニ
ューロンからの電圧クランプ記録を示す図である。 【図２］ −７０ｍＶの電位に保った１３日命令線体ニ
ューロンからの電圧クランプ記録を示す図である。 【図３１−７０ｍＶの電位に保った１４日命令線体ニュ
ーロンからの電圧クランプ記録を示す図である。 【図４】膜電位−６０ｍＶのＰＶＴニューロンからの細
胞内記録を示す図であり、 （Ａ）は対照の用量反応曲
線であり、 （Ｂ）は＋ガバペンチン（３００μＭ）の
存在下で記録したものである。
ューロンからの電圧クランプ記録を示す図である。 【図２］ −７０ｍＶの電位に保った１３日命令線体ニ
ューロンからの電圧クランプ記録を示す図である。 【図３１−７０ｍＶの電位に保った１４日命令線体ニュ
ーロンからの電圧クランプ記録を示す図である。 【図４】膜電位−６０ｍＶのＰＶＴニューロンからの細
胞内記録を示す図であり、 （Ａ）は対照の用量反応曲
線であり、 （Ｂ）は＋ガバペンチン（３００μＭ）の
存在下で記録したものである。
【図５］ ＰＶＴニューロンから取ったペンレコーダの
線を示す図であり、 （Ａ）〜（Ｃ）は単一ニューロン
からの連続的なペンレコーダの記録である。 【図６】ガバペンチンの不存在及び存在下におけるＰＶ
Ｔニューロンからの平均ＮＭＤＡ脱分極の用量反応曲線
を示す図である。
線を示す図であり、 （Ａ）〜（Ｃ）は単一ニューロン
からの連続的なペンレコーダの記録である。 【図６】ガバペンチンの不存在及び存在下におけるＰＶ
Ｔニューロンからの平均ＮＭＤＡ脱分極の用量反応曲線
を示す図である。
【図７】図６データの元の点データ並びに相当する最も
適合する双曲線函数の曲線を示す図である。
適合する双曲線函数の曲線を示す図である。
【図８］ＣＡ１海馬ニューロンからの細胞内記録のペン
レコーダの線を示す図であり、 （Ａ）はＮＭＤＡの効
果を示し、 （Ｂ）はＩ’ＪＭＤＡ反応のガバペンチン
による減少を示すものである。 【図９】ガバペンチンの不存在及び存在下におけるＣＡ
１海馬ニューロンからの平均ＮＭＤＡ脱分極の用量反応
曲線を示す図である。
レコーダの線を示す図であり、 （Ａ）はＮＭＤＡの効
果を示し、 （Ｂ）はＩ’ＪＭＤＡ反応のガバペンチン
による減少を示すものである。 【図９】ガバペンチンの不存在及び存在下におけるＣＡ
１海馬ニューロンからの平均ＮＭＤＡ脱分極の用量反応
曲線を示す図である。
【図１０】図９データの元の点データ並びに相当する最
も適合する双曲線函数の曲線を示す図である。
も適合する双曲線函数の曲線を示す図である。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
Claims (8)
- 【請求項１】 式 【１】 （式中、Ｒ＋は水素又は低級アルキルであり、ｎは４．
５、又は６である）の化合物又はその医薬的に受は入れ
られる塩の治療的有効景を、単位投薬形態で神経変性疾
患の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる
神経変性疾患の治療方法。 - 【請求項２】 神経変性疾患は卒中である請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 神経変性疾患はアルツハイマー病である
請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 神経変性疾患はハンチントン病である請
求項１記載の方法。 - 【請求項５】 神経変性疾患は筋萎縮性側索硬化症であ
る請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 神経変性疾患はパーキンソン病である請
求項１記載の方法。 - 【請求項７】 化合物はガバペンチン又はその医薬的に
受は入れられる塩である請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 個別の用量は化合物又はその医薬的に受
は入れられる塩を非経口的に５ｍｇ〜５０ｍｇ、又は腸
内に５０〜６００ｍｇ投与する請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45991290A | 1990-01-02 | 1990-01-02 | |
| US07/615,151 US5084479A (en) | 1990-01-02 | 1990-11-23 | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| US459912 | 1990-11-23 | ||
| US615151 | 2000-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04210915A true JPH04210915A (ja) | 1992-08-03 |
| JP2903434B2 JP2903434B2 (ja) | 1999-06-07 |
Family
ID=27039510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2418309A Expired - Fee Related JP2903434B2 (ja) | 1990-01-02 | 1990-12-27 | 神経変性疾患用治療剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5084479A (ja) |
| EP (1) | EP0446570B1 (ja) |
| JP (1) | JP2903434B2 (ja) |
| AT (1) | ATE125701T1 (ja) |
| DE (1) | DE69111642T2 (ja) |
| DK (1) | DK0446570T3 (ja) |
| HK (1) | HK1005166A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2000034226A (ja) * | 1998-05-15 | 2000-02-02 | Warner Lambert Co | 安定化された４―アミノ―３―置換―ブタン酸誘導体含有製剤およびその製造法 |
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| JP2007530504A (ja) * | 2004-03-25 | 2007-11-01 | ザンボン グループ エス．ピー．エー． | ガバペンチンの調製方法 |
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| KR100630506B1 (ko) * | 1997-06-30 | 2006-09-29 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | Ｎｍｄａ 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물, 이를 함유하는 제약학적 조성물 및 이것으로 치료하는 방법 |
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