JPH0321040B2

JPH0321040B2 -

Info

Publication number: JPH0321040B2
Application number: JP57082178A
Authority: JP
Inventors: Yoshuki Takase; Ryuji Furuta; Shigeo Kawada; Shunsuke Naruto; Shinichi Nakamura; Akira Minami
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1982-05-14
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1991-03-20
Also published as: DE3361211D1; US4545932A; EP0094804A1; JPS58198496A; EP0094804B1

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、非特異的感染防御作用，免疫増強作
用等を有する、新規で有用なグルコサミニルムラ
ミルペプチド誘導体に関する。米国特許第4186194号には、ミコバクテリア、
ノカルジア又は大腸菌の細胞壁に溶菌酵素を作用
させることにより、一般式（）及び（）（式中、Ｎ−AcGlcはＮ−アセチルグルコサミ
ニル基を、Ｎ−Acyl−MurはＮ−アシルムラミ
ル基を、Ｌ−AlaはＬ−アラニル基を、Ｄ−Glu
はＤ−グルタミル基を、meso−DAPはメソ−
２，６−ジアミノピメリル基又はメソ−２，６−
ジアミノピメリン酸を、Ｄ−AlaはＤ−アラニン
を意味する。但し、Ｄ−グルタミン酸残基におけ
るα位のカルボキシ基及び／又はメソー２，６−
ジアミノピメリン酸残基における１個のカルボキ
シ基は、遊離の形であつてもアミド化されていて
もよい。）で表される化合物が他の低分子ペプチ
ドグリカンとともに得られることが開示されてい
る。しかし具体的には、ミコバクテリウム・スメ
グマチス（Mycobacterium smegmatis）の脱脂
細胞壁にリゾチーム及びムラミル−Ｌ−アラニン
アミダーゼ（ミキソバクターAL₁由来）を作用さ
せて得られる、ペプチドグリカン３画分のうちの
最も低分子の画分を更に調整用電気泳動に付し
て、式（）においてAcylがグリコリル基で、
グルタミル基及びメソ−２，６−ジアミノピメリ
ル基のカルボキシ基がアミド化された物質を得た
と述べているにすぎない。本発明者らは先に、ラクトバシラス・プランタ
ラム（Lactobacillus plantarum）のアルカリ処
理細胞壁に、ストレプトミセス・グロビスポラス
（Streptomyces globisporus）由来のＮ−アセチ
ルムラミダーゼ及びＤ−アラニル−メソ−２，６
−ジアミノピメリン酸エンドペプチダーゼを作用
させることにより、式（）（式中、Ｔはヒドロキシ基又はＤ−アラニン残
基を意味する。）で表される２化合物が好収率で得られることを見
いだした（特願昭57−9237号）。これらの化合物
は、β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）
−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イ
ソグルタミニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノ
ピメリン酸−（Ｄ）−アミド（以下GMP₃−Ａと記
す）及びβ−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１
→４）−Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジ
アミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−Ｄ−ア
ラニン（以下GMP₄−Ａと記す）であり、免疫増
強作用，非特異的感染防御作用等の生理活性を有
する。本発明者らは、GMP₃−Ａ及びGMP₄−Ａにお
けるジアミノピメリン酸残基のアミノ基をアシル
化することにより、及び／又はジアミノピメリン
酸残基もしくはアラニン残基のカルボキシ基をア
ミド化することにより、GMP₃−Ａ又はGMP₄−
Ａに比べて発熱性及び／又は感染防御効果の点で
改善された化合物が得られることを見いだし、本
発明を完成した。本発明は一般式（）［式中、Ｘは水素原子又はアシル基R₁CO−を
意味し、Ｙはヒドロキシ基，基−OR₂，基

【式】又は基

【式】を意味し、 R₁は炭素原子数１〜30のアルキル基又は炭素原
子数２〜30のアルケニル基を意味し、R₂は炭素
原子数１〜６のアルキル基又はフエニルで置換さ
れた炭素原子数１〜３のアルキル基を意味し、
R₃およびR₄は同一又は異なつて水素原子又は炭
素原子数１〜30のアルキル基を意味し、Y′はヒ
ドロキシ基，基−OR₂又は基

【式】を意味し、（Ｄ）及び（Ｌ）は立体配置を意味する。但し、Ｘが水素原子のときＹは基

【式】又は基

【式】を意味する。また、ＸとＹにおける炭素原子数の和は
８以上であり、ここにおいてＹが基

【式】を含むとき、この炭素原子数はＹの炭素原子数として計算しないものとす
る。］で表されるグルコサミニルムラミルペプチド誘導
体及びその生理的に許容される塩類に関する。本発明における生理的に許容される塩類には、
式（）においてＹ又はY′がヒドロキシ基であ
る化合物の無機又は有機塩基との塩類、及び式
（）においてＸが水素原子である化合物の無機
又は有機酸との塩類が含まれる。無機塩基との塩
類としては、例えばナトリウム，カリウム，カル
シウム，マグネシウム，アルミニウム，アンモニ
ウム塩が、また有機塩基との塩類としては、例え
ばイソプロピルアミン，ジエチルアミン，エタノ
ールアミン，ピペリジンとの塩が挙げられる。一
方、無機酸との塩類としては、例えば塩酸，臭化
水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，リン酸塩が、また
有機酸との塩類としては、例えばメタンスルホン
酸塩が挙げられる。本明細書における用語を以下に説明する。炭素原子数１〜30のアルキル基とは、直鎖状又
は分枝鎖状のものを意味し、炭素原子数１〜21の
直鎖状のものが好ましい。炭素原子数２〜30のア
ルケニル基とは、１〜４個の二重結合を有する直
鎖状又は分枝鎖状のものを意味し、１〜２個の二
重結合を有する炭素原子数２〜21の直鎖状のもの
が好ましい。炭素原子数１〜６のアルキル基と
は、直鎖状又は分枝鎖状のものを意味し、炭素原
子数１〜３のものが好ましい。フエニル基で置換
された炭素原子数１〜３のアルキル基としては、
例えばベンジルやフエネチルなどが挙げられる。 R₁CO−で表される基の具体例としては、アセ
チル，プロピオニル，ブチリル，イソブチリル，
バレリル，イソバレリル，ヘキサノイル，ヘプタ
ノイル，オクタノイル，２−エチルヘキサノイ
ル，デカノイル，ラウロイル，ミリストイル，パ
ルミトイル，ステアロイル，エイコサノイル，ド
コサノイル，テトラコサノイル，ヘキサコサノイ
ル，オクタコサノイル，トリアコンタノイル，ア
クリロイル，メタクリロイル，クロトノイル，イ
ソクロトノイル，４−ドデセノイル，９−テトラ
デセノイル，９−ヘキサデセノイル，オレオイ
ル，エライドイル，９，12−オクタデカジエノイ
ル，13，16−ドコサジエノイル，17，20−ヘキサ
コサジエノイル等が挙げられるが、炭素原子数８
〜22のアシル基、なかんずくパルミトイルやステ
アロイル，エイコサノイル，ドコサノイル，オレ
オイル，エライドイルなどの炭素原子数16〜22の
アシル基が好ましい。 −Ｎ＜^R _3R4で表される基の具体例としては、アミ
ノ，メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，イソプロピルアミノ，ブチルアミノ，イソブ
チルアミノ，ペンチルアミノ，ヘキシルアミノ，
ヘプチルアミノ，オクチルアミノ，ノニルアミ
ノ，デシルアミノ，ウンデシルアミノ，ドデシル
アミノ，トリデシルアミノ，テトラデシルアミ
ノ，ペンタデシルアミノ，ヘキサデシルアミノ，
ヘプタデシルアミノ，オクタデシルアミノ，ノナ
デシルアミノ，エイコシルアミノ，ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノ，ジプロピルアミノ，ジブチ
ルアミノ，ジペンチルアミノ，ジヘキシルアミ
ノ，ジヘプチルアミノ，Ｎ−メチルエチルアミ
ノ，Ｎ−メチルプロピルアミノ，Ｎ−メチルブチ
ルアミノ，Ｎ−メチルペンチルアミノ，Ｎ−メチ
ルドデシルアミノ，Ｎ−エチルプロピルアミノ，
Ｎ−エチルペンチルアミノ等が挙げられるが、ア
ミノ基又はモノアルキル置換アミノ基が好まし
い。すでに述べたようにＸとＹの炭素原子数の和は
８以上であり、好ましい組み合わせは、Ｘが炭素
原子数８〜22のアシル基であり、Ｙ又はY′がヒ
ドロキシ基又はその塩である場合やＸが水素原子
又はアセチルの如き小さいアシル基であり、Ｙ又
はY′が−NH−C8〜12−アルキルの場合である。
特に好ましい組み合わせは、Ｘが炭素原子数16〜
22のアシル基であり、Ｙ又はY′がヒドロキシ基
又はその塩である場合である。最も好ましい組み
合わせは、Ｘがステアロイルであり、Ｙ又は
Y′がヒドロキシ基又はその塩である場合である。式（）で表される本発明の化合物は、ペプチ
ド合成分野における常法に従つて式（）の化合
物（GMP₃−Ａ又はGMP₄−Ａ）を処理すること
により得ることができる。以下にその詳細を説明
する。なお、以後の記載において必要ある場合に
は簡略化のために下記の略号を使用する。 Glc ：グルコサミニル Mur ：ムラミル Ala ：アラニル isoGln：イソグルタミニル A₂pm ：２，６−ジアミノピメリル

【式】：メソ−２，６−ジアミノピメリン酸残基 MDP ：Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミニル Ac ：アセチル Dec ：デカノイル Pal ：パルミトイル Ste ：ステアロイル Ole ：オレオイル Octd ：オクタデシル Me ：メチル Bzl ：ベンジル Boc ：ｔ−ブトキシカルボニルこの略号を用いた場合、例えば式（）は次の
ように表される。式（）においてＸがアシル基R₁CO−で、Ｙ
が基

【式】及び基

【式】以外の基である本発明の化合物は、例えば、一般式
（）（式中、Y₁はヒドロキシ基，基−OR₂又は基

【式】を意味し、Y′₁はヒドロキシ基又は基−OR₂を意味し、R₂は前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物と一般式（） R₁COOH （）（式中、R₁は前掲に同じものを意味する。）で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応
させることにより製造することができる。式（）の化合物の反応性誘導体としては、例
えば活性エステル，酸無水物，酸ハライド（特に
酸クロリド）を挙げることができる。活性エステ
ルの具体例としては、ρ−ニトロフエニルエステ
ル，２，４，５−トリクロロフエニルエステル，
ペンタクロロフエニルエステル，シアノメチルエ
ステル，Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ル，Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル，Ｎ−
ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボキシイミドエステル，Ｎ−ヒドロキシピペリジ
ンエステル，８−ヒドロキシキノリンエステル，
２−ヒドロキシフエニルエステル，２−ヒドロキ
シ−４，５−ジクロロフエニルエステル，２−ヒ
ドロキシピリジンエステル，２−ピリジルチオー
ルエステル等が挙げられる。酸無水物としては、
対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合
酸無水物の具体例としては、炭酸エチル，炭酸イ
ソブチルのような炭酸モノアルキルエステルとの
混合酸無水物、炭酸フエニルのような炭酸モノア
リールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸，
ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物
等が挙げられる。式（）の化合物を用いる場合には、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド，１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド，カ
ルボニルジイミダゾール，１−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンの
ような縮合剤の存在下に反応させることができ
る。縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール，３−
ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−
１，２，３−ベンゾトリアジン，Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミ
ド等を添加して反応させてもよい。式（）の化合物と式（）の化合物又はその
反応性誘導体との反応は通常、溶媒中で行われ
る。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従つ
て適宜選択されるべきであるが、例えばテトラヒ
ドロフラン，ジオキサン，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド，水が挙げられ、これ
らの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上混
合して用いられる。本反応は必要に応じて塩基の
存在下に行われ、塩基の具体例としては、重炭酸
ナトリウム，重炭酸カリウムのような重炭酸アル
カリ、炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのような炭
酸アルカリあるいはトリエチルアミン，トリ−ｎ
−ブチルアミン，ジイソプロピルエチルアミン，
Ｎ−メチルモルホリン，ジシクロヘキシルアミン
のような有機塩基が挙げられる。反応温度は用い
る原料化合物の種類等により異なるが、通常約−
40℃ないし約50℃の範囲である。なお、式（）
においてY₁が基−OR₂又は基

【式】である化合物は、式（）の化合物とアルコールR₂OHとを鉱酸を触媒とし
て反応させることにより得られる。式（）においてＹが基

【式】又は基

【式】である本発明の化合物は、例えば、一般式（）（式中、X′はアシル基R₁CO−又はアミノ基の
保護基を意味し、Y₂はヒドロキシ基又は基

【式】を意味し、R₁は前掲に同じものを意味する。）で表される化合物又はそのカルボキシ基における
反応性誘導体と一般式（）（式中、R₃及びR₄は前掲に同じものを意味す
る。）で表されるアミンとを反応させ、X′がアミノ基
の保護基の場合には、生成物中に存在する該基を
除去することにより製造することができる。式（）の化合物のカルボキシ基における反応
性誘導体としては、例えば活性エステル，酸無水
物（特に混合酸無水物）が挙げられる。これら反
応性誘導体の具体例としては、式（）の化合物
と式（）の化合物との反応の項で述べたものが
挙げられる。アミノ基の保護基としては、例えば
ベンジルオキシカルボニル基，ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基，ｔ−ブトキシカルボニ
ル基，イソボルニルオキシカルボニル基が挙げら
れる。式（）の化合物又はそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体と式（）の化合物との反応は、
式（）の化合物と式（）の化合物又はその反
応性誘導体との反応の場合と同様に行われる。生
成物中にアミノ基の保護基が存在する場合には、
常法、例えば臭化水素／トリフルオロ酢酸，無水
フツ化水素酸，トリフルオロ酢酸等で処理するこ
とにより、保護基を除去することができる。この
際、反応系中にアニソールを加えてもよい。式（）においてＹが基−OR₂又は基

【式】である本発明の化合物は、一般式（）（式中、R₁及びY₂は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物を常法に従つてエステル化する
ことによつても製造することができる。例えば、
式（）の化合物のアルカリ金属塩（特にナトリ
ウム塩，カリウム塩）と一般式（）Ｚ−R₂ （）（式中、R₂は前掲に同じものを意味し、Ｚは
アルコールの反応性エステル残基を意味する。）で表される化合物とを反応させることにより目的
物を得ることができる。式（）におけるＺで示されるアルコールの反
応性エステル残基としては、例えば塩素，臭素，
ヨウ素のようなハロゲン原子、ベンゼンスルホニ
ルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ，メタ
ンスルホニルオキシのような有機スルホニルオキ
シ基が挙げられる。本反応は通常、溶媒中で行われ、溶媒の具体例
としては、メタノール，エタノール，イソプロピ
ルアルコール，ジメチルホルムアミド等が挙げら
れる。反応温度は通常室温ないし約60℃である。上記各製法により生成する式（）の化合物の
単離，精製及び塩形成は常法に従つて行われる。
式（）においてＹがヒドロキシ基又は基

【式】である化合物は通常、塩基との塩の形で得られるが、常法により遊離カルボン
酸に変換することができる。式（）の化合物及びその生理的に許容される
塩類は、優れた非特異的感染防御作用，免疫増強
作用等を有し、微生物感染症予防治療剤，制ガン
剤等の医薬として有用である。以下に、本発明の代表的化合物についての感染
防御効果及び発熱性試験の結果を示す。 (1) 感染防御効果動物として体重約23ｇのStd−ddY系雄性マウ
スを使用した。感染前３，２及び１日目に試験化
合物の生理食塩水溶液を静脈内投与した。最終投
薬24時間後に、緑膿菌No.12株（２×10⁶菌／マウ
スを腹腔内注射）又は黄色ブドウ球菌No.50774株
（５×10⁸菌／マウスを静脈内注射）を感染させ
た。緑膿菌については感染後７日目、ブドウ球菌
については感染後14日目に生存マウス数を観察
し、生存率より感染防御効果を判定した。結果を表１に示す。表中の数値は、生存マウス
数／試験マウス数を表し、カツコ内の数値は生存
率（％）を表す。

【表】

【表】 (2) 発熱性日本薬局方の発熱性物質試験法に準じて試験し
た。１群３匹のウサギを使用し、試験化合物の生
理食塩水溶液を耳静脈に注射した。注射３時間後
までの最高体温と注射前の対照体温との差を体温
上昇とした。体温上昇0.6℃以上の試験動物が２
匹以上のときを（＋）、１匹のときを（±）、０匹
のときを（−）とした。結果を表２に示す。

【表】表１，２から明らかなように、実施例15の化合
物は、GMP₄−Ａよりも感染防御効果が強いにも
かかわらず発熱性が弱く、GMP₄−Ａに比べて改
善された性質を有している。また、GMP₃−Ａの誘導体である実施例８及び
17の化合物についても同様の試験を行つた。その
結果、これら両化合物の感染防御効果はGMP₃−
Ａのそれよりも強く、発熱性においても改善され
ていることが認められた。式（）の化合物及びその生理的に許容される
塩類は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤
の形で、経口的，非経口的あるいは直腸的に投与
されるが、非経口投与が好ましい。これらの化合
物は合成抗微生物剤，抗生物質あるいは他の制ガ
ン剤とともに投与してもよい。式（）の化合物及びその生理的に許容される
塩類の臨床投与量は、化合物の種類，投与方法，
患者の症状・年令等により異なるが、0.001〜50
mg／Kg／日である。以下に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に
具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。なお、化合物の同定は
元素分析値，IRスペクトル等により行つた。実
施例中のRf値は、キーゼルゲル60F₂₅₄（メルク社）
の薄層クロマトグラフイーで、展開溶媒としてク
ロロホルム／メタノール／水（15：10：２）を用
いて測定したものである。また旋光度は24時間後
に、特に記載しない限りメタノール中で測定し
た。実施例１ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミドのナ
トリウム塩の製造： β−GlcNAc−（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala
−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−
NH₂5.0ｇを水80mlに溶解し、これに冷飽和重炭
酸ナトリウム水32ml、無水酢酸32ml及び少量のジ
エチルエーテルを加え、室温で一夜撹拌した後、
減圧下に濃縮乾固する。残渣を水25mlに溶解し、
セフアデツクスＧ−25（フアルマシア社）のカラ
ム（５×80cm）に付す。水で溶出し、目的物を含
むフラクシヨンを集めて減圧下に濃縮乾固する。
残渣をメタノール／酢酸エチルによる再沈殿によ
り精製して目的物4.7ｇを得た。融点187〜196℃
（分解）Rf：0.07〔α〕²³ _D＝−0.8゜（ｃ＝0.90）実施例２ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−Ｄ−アラニンのナトリウム塩の製造：実施例１におけるβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso
−A₂pm−（Ｄ）−NH₂の代わりにβ−GlcNAc−
（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−
（Ｌ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−Ｄ−
AlaOHを用い、実施例１と同様に反応・処理し
て目的物を得た。融点188〜191℃（分解）
Rf：0.06 〔α〕²³ _D＝−6.8゜（ｃ＝0.97）参考例１有機カルボン酸（R₁COOH）のＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステルの製造：有機カルボン酸１ミリモルを酢酸エチル10mlに
溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.2ミ
リモル及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド1.2ミ
リモルを加えて一夜撹拌する。析出したジシクロ
ヘキシル尿素を去し、液を減圧下に濃縮す
る。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルムで溶出する。目的物を含
むフラクシヨンを集め、減圧下に濃縮乾固して白
色粉末の有機カルボン酸のＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステルを得た。なお、ステアリン酸，
ベヘニン酸の場合は反応溶媒としてテトラヒドロ
フランを用いた。実施例３ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−オレオイル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−Ｄ−アラニンのナトリウム塩の製造： β−GlcNAc−（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala
−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−
NH₂−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH1.0ｇをジメチルホルム
アミド20mlに懸濁し、オレイン酸のＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミドエステル600mg及びトリエチル
アミン0.3mlを加え、一夜撹拌する。反応液に酢
酸エチルを加え、生じる沈殿を取する。これを
水50mlに溶解し、CM−セフアデツクスＣ−25
（H⁺型，フアルマシア社）のカラム（2.5×30cm）
に通す。目的物を含むフラクシヨンを集め、水酸
化ナトリウムでPH７に調節した後、減圧下に濃縮
乾固する。残渣をメタノール10mlに溶解し、セフ
アデツクスLH−20（フアルマシア社）のカラム
（2.5×80cm）に付す。メタノールで溶出し、目的
物を含むフラクシヨンを集め、減圧下に溶媒を留
去する。残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を
取して目的物805mgを得た。融点183〜185℃
（分解）Rf：0.42 〔α〕²³ _D＝−9.6゜（ｃ＝0.96）実施例４〜14 対応する原料化合物を用い、実施例３と同様に
反応・処理して表３に示す化合物を得た。なお、
表中の化合物はすべて分解を伴つて融解した。

【表】実施例 15 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−ステアロイル−（Ｄ）−メソ
−２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−Ｄ−アラニンのナトリウム塩の製造： β−GlcNAc−（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala
−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−
NH₂−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH500mgをジメチルホルム
アミド10mlに懸濁し、ステアリン酸のＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステル300mg及び水酸化ナ
トリウム23.1mgを加え、一夜撹拌する。反応液に
酢酸エチルを加え、生じる沈殿を取する。これ
を水10mlに溶解し、SP−セフアデツクスＣ−25
（Na⁺型，フアルマシア社）のカラム（３×80cm）
に通す。目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧
下に濃縮乾固する。残渣をメタノール10mlに溶解
し、セフアデツクスLH−20のカラム（2.5×80
cm）に付す。メタノールで溶出し、目的物を含む
フラクシヨンを集め、減圧下に溶媒を留去する。
残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を取して
目的物507mgを得た。融点184〜188℃（分解）
Rf：0.44 〔α〕²³ _D＝−7.3゜（ｃ＝0.48）実施例 16〜20 対応する原料化合物を用い、実施例15と同様に
反応・処理して表４に示す化合物を得た。なお、
表中の化合物はすべて分解を伴つて融解した。

【表】＊溶媒水
実施例 21 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−Ｄ−アラニンメチルエステルの製造：実施例２で得られた化合物β−GlcNAc−（１
→４）−MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）
−Ac−（Ｄ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）
−Ｄ−AlaONa500mgを乾燥メタノール15mlに溶
解し、ヨウ化メチル５mlを加え、室温で４日間撹
拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残渣を水
10mlに溶解し、DEAE−セフアデツクスＡ−25
（Cl^-型，フアルマシア社）のカラム（2.5×80cm）
に通す。目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧
下に濃縮乾固する。残渣をメタノール５mlに溶解
し、セフアデツクスLH−20のカラム（2.5×80
cm）に付す。メタノールで溶出し、目的物を含む
フラクシヨンを集め、減圧下に溶媒を留去する。
残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を取して
目的物361mgを得た。融点157〜168℃（分解）
Rf：0.25〔α〕²⁵ _D＝−1.6゜（ｃ＝0.45）実施例 22 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−メチルエステルの製造：実施例21におけるβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−Ac−
（Ｄ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−Ｄ−
AlaONaの代わりにβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−Ac−
（Ｄ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−ONa
を用い、実施例21と同様に反応・処理して目的物
を得た。融点154÷164℃（分解）Rf：0.25〔α〕²⁵ _D
＝−1.0゜（ｃ＝0.46）参考例２ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピ
メリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−メチルエステル
塩酸塩の製造： β−GlcNAc−（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala
−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−
NH₂500mgを0.05N塩酸／メタノール10mlに溶解
し、室温で５日間撹拌する。反応液に酢酸エチル
を加え、生じる沈殿を取する。これを水５mlに
溶解し、QAE−セフアデツクスＡ−25（Cl^-型、
フアルマシア社）のカラム（2.5×80cm）に通す。
目的物を含むフラクシヨンを集め、減圧下に濃縮
乾固する。残渣をメタノール５mlに溶解し、セフ
アデツクスLH−20のカラム（2.5×80cm）に付
す。メタノールで溶出し、目的物を含むフラクシ
ヨンを集め、減圧下に溶媒を留去する。残渣に酢
酸エチルを加え、生じる沈殿を取して目的物
410mgを得た。融点150〜169℃（分解）Rf：0.05 〔α〕²⁵ _D＝−11.8゜（ｃ＝0.43）参考例３ β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピ
メリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−Ｄ−アラニンメ
チルエステル塩酸塩の製造：参考例２におけるβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso
−A₂pm−（Ｄ）−NH₂の代わりにβ−GlcNAc−
（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−
（Ｌ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−Ｄ−
AlaOHを用い、参考例２と同様に反応・処理し
て目的物を得た。融点173〜177℃（分解）Rf：
0.05 〔α〕²⁵ _D＝−6.0゜（ｃ＝0.39）実施例 23 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−デカノイル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−Ｄ−アラニンメチルエステルの製造：実施例15におけるβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso
−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH及び
ステアリン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステルの代わりに、β−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso
−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−Ｄ−AlaOMe及び
デカン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステ
ルを用い、実施例15と同様に反応・処理して目的
物を得た。融点150〜152℃（分解）Rf：0.62〔α〕
²⁵ _D＝＋2.9゜（ｃ＝0.45，水）実施例 24 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−パルミトイル−（Ｄ）−メソ
−２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−メチルエステルの製造：実施例15におけるβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso
−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−Ｄ−AlaOH及び
ステアリン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステルの代わりにβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso
−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−OMe及びパルミ
チン酸のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル
を用い、実施例15と同様に反応・処理して目的物
を得た。融点160〜175℃（分解）Rf：0.66〔α〕²⁵ _D
＝−3.6゜（ｃ＝0.18）実施例 25 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−ベンジルエステルの製造：実施例21におけるβ−GlcNAc−（１→４）−
MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−Ac−
（Ｄ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−Ｄ−
AlaONa，ヨウ化メチル及び乾燥メタノールの代
わりに、β−GlcNAc−（１→４）−MurNAc−Ｌ
−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−Ac−（Ｄ）−meso−
A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）−ONa500mg，ベンジ
ルブロミド１ml及び乾燥ジメチルホルムアミドを
用い、実施例21と同様に反応・処理して目的物
214mgを得た。融点150〜155℃（分解）Rf：0.41 〔α〕²⁵ _D＝−1.6゜（ｃ＝0.52）実施例 26 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸−（Ｄ）−アミド−
（Ｌ）−Ｄ−アラニンベンジルエステルの製造：実施例21におけるヨウ化メチル及び乾燥メタノ
ールの代わりに、ベンジルブロミド１ml及び乾燥
ジメチルホルムアミドを用い、実施例21と同様に
反応・処理して目的物258mgを得た。融点172〜193℃（分解）Rf：0.41 〔α〕²⁵ _D＝−2.7゜（ｃ＝0.53，水）実施例 27 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−アセチル−（Ｄ）−メソ−
２，６−ジアミノピメリン酸ジアミドの製造：実施例１で得られた化合物β−GlcNAc−（１
→４）−MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）
−Ac−（Ｄ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−NH₂−（Ｌ）
−ONa454mgを水100mlに溶解し、DEAE−セフ
アデツクスＡ−25（酢酸型）のカラム（2.5×30
cm）に吸着させる。カラムを水洗後、2N酢酸で
溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め減圧下
に濃縮乾固する。残渣を少量のジメチルホルムア
ミドに溶解し、酢酸エチルを加え、生じる沈殿を
取してβ−GlcNAc−（１→４）−MurNAc−Ｌ
−Ala−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−Ac−（Ｄ）−meso−
A₂pm−（Ｄ）−NH₂を得た。これを乾燥ジメチル
ホルムアミド５mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシコハ
ク酸イミド58mg及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド103mgを加え、一夜室温で撹拌する。析出し
たジシクロヘキシル尿素を去後、液に2.8％
アンモニア水0.6mlを加え、一夜室温で撹拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え、生じる沈殿を取する。これを水10mlに溶解
し、DEAE−セフアデツクスＡ−25（Cl^-型）のカ
ラム（2.5×80cm）、次いでSP−セフアデツクス
Ｃ−25（Na⁺型）のカラム（2.5×80cm）に通す。
目的物を含むフラクシヨンを集め減圧下に濃縮乾
固する。残渣をメタノール５mlに溶解し、セフア
デツクスLH−20のカラム（2.5×80cm）に付す。
メタノールで溶出し、目的物を含むフラクシヨン
を集め、減圧下に溶媒を留去する。残渣に酢酸エ
チルを加え、生じる沈殿を取して目的物326mg
を得た。融点167〜171℃（分解）Rf：0.08〔α〕²³ _D
＝＋2.3゜（ｃ＝1.03）実施例 28〜34 対応する原料化合物及び対応するアミンを用
い、実施例27と同様に反応・処理して表５に示す
化合物を得た。なお、表中の化合物はすべて分解
を伴つて融解した。

【表】実施例 35 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピ
メリン酸ジアミド塩酸塩の製造： β−GlcNAc−（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala
−Ｄ−isoGln−（Ｌ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−
NH₂5.0ｇをジメチルホルムアミド25mlに懸濁し、
Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニル−４，６−ジメチル
−２−メルカプトピリミジン1.5ｇを加え、室温
で４日間撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、
生じる沈殿を取する。これを水100mlに溶解し、
CM−セフアデツクスＣ−25（H⁺型）のカラム
（５×50cm）に通し、水で溶出し、目的物を含む
フラクシヨンを集め減圧下に濃縮乾固する。残渣
を少量のジメチルホルムアミドに溶解し、酢酸エ
チルを加え、生じる沈殿を取してβ−GlcNAc
−（１→４）−MurNAc−Ｌ−Ala−Ｄ−isoGln−
（Ｌ）−Boc−（Ｄ）−meso−A₂pm−（Ｄ）−
NH₂2.0ｇを得た。これを乾燥ジメチルホルムア
ミド20mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド280mg及びジシクロヘキシルカルボジイミド500
mgを加え、室温で一夜撹拌する。析出したジシク
ロヘキシル尿素を去し、液に2.8％アンモニ
ア水2.4mlを加え、室温で一夜撹拌する。反応液
を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、生
じる沈殿を取する。これをトリフルオロ酢酸10
mlに溶解し、アニソール２mlを加え、０℃で４時
間放置する。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去
し、残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を取
する。これを水200mlに溶解し、CM−セフアデ
ツクスＣ−25（H⁺型）のカラム（３×50cm）に付
す。カラムを水洗後0.01N塩酸で溶出し、目的物
を含むフラクシヨンを集め、水酸化ナトリウムで
PH７に調節し減圧濃縮する。残渣をメタノール５
mlに溶解し、セフアデツクスLH−20のカラム
（2.5×80cm）に付す。メタノールで溶出し、目的
物を含むフラクシヨンを集め、減圧下に溶媒を留
去する。残渣に酢酸エチルを加え、生じる沈殿を
取して目的物1.25ｇを得た。融点183〜198℃
（分解） Rf：0.01〔α〕²⁶ _D＝−3.4゜（ｃ＝0.92）実施例 36 β−Ｎ−アセチルグルコサミニル−（１→４）−
Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソ
グルタミニル−（Ｌ）−メソ−２，６−ジアミノピ
メリン酸−（Ｄ）−アミド−（Ｌ）−オクタデシルア
ミド塩酸塩の製造：実施例35における2.8％アンモニア水の代わり
にオクタデシルアミンを用い、実施例35と同様に
反応・処理して目的物を得た。融点189〜195℃
（分解） Rf：0.23〔α〕²⁵ _D＝−6.7゜（ｃ＝0.96）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式［式中、Ｘは水素原子又はアシル基R₁CO−を
意味し、Ｙはヒドロキシ基，基−OR₂，基
【式】又は基【式】を意味し、 R₁は炭素原子数１〜30のアルキル基又は炭素原
子数２〜30のアルケニル基を意味し、R₂は炭素
原子数１〜６のアルキル基又はフエニルで置換さ
れた炭素原子数１〜３のアルキル基を意味し、
R₃およびR₄は同一又は異なつて水素原子又は炭
素原子数１〜30のアルキル基を意味し、Y′はヒ
ドロキシ基，基−OR₂又は基【式】を意味し、（Ｄ）及び（Ｌ）は立体配置を意味する。但し、Ｘが水素原子のときＹは基【式】又は基【式】を意味する。また、ＸとＹにおける炭素原子数の和は８以上
であり、こここにおいてＹが基【式】を含むとき、この炭素原子数はＹの炭素原子数として計算しないものとす
る。］で表されるグルコサミニルムラミルペプチド誘導
体及びその生理的に許容される塩類。２Ｘにおけるアシル基の炭素原子数が８〜22で
ある請求項１記載のグルコサミニルムラミルペプ
チド誘導体及びその生理的に許容される塩類。３Ｘにおけるアシル基の炭素原子数が16〜22で
ある請求項１記載のグルコサミニルムラミルペプ
チド誘導体及びその生理的に許容される塩類。４Ｘにおけるアシル基がステアロイルである請
求項１記載のグルコサミニルムラミルペプチド誘
導体及びその生理的に許容される塩類。５Ｙ又はY′がヒドロキシ基またはその塩であ
る請求項１記載のグルコサミニルムラミルペプチ
ド誘導体及びその生理的に許容される塩類。６Ｘがステアロイル基であり、Ｙ又はY′がヒ
ドロキシ基またはその塩である請求項１〜５の内
のいずれか一項記載のグルコサミニルムラミルペ
プチド誘導体及びその生理的に許容される塩類。