JPH0359919B2 - - Google Patents

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JPH0359919B2
JPH0359919B2 JP58174386A JP17438683A JPH0359919B2 JP H0359919 B2 JPH0359919 B2 JP H0359919B2 JP 58174386 A JP58174386 A JP 58174386A JP 17438683 A JP17438683 A JP 17438683A JP H0359919 B2 JPH0359919 B2 JP H0359919B2
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carbon atoms
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alanine
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Kasafuireku Efushen
Furichi Puremisuru
Surabii Iyan
Robaroba Arena
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SUHOFUA SUHOENE HODONIKI PURO ZUDORABOTONIKO BUIROBU
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SUHOFUA SUHOENE HODONIKI PURO ZUDORABOTONIKO BUIROBU
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1021—Tetrapeptides with the first amino acid being acidic
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K—PEPTIDES
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description

【発明の詳細な説明】
（発明の構成） この発明は次の一般式（） （式中、R1は炭素原子数１〜５個のアルキル
基であり；Ａはペプチド結合したアラニン又はプ
ローリン残基であり；Ｂはペプチド結合したグリ
シン、アラニン又はプローリン残基であり；ｎは
１又は２の整数であり；そしてR2は炭素原子数
２〜12個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素原
子数６〜12個のアルケニル基又はベンジルオキシ
カルボニルアミノ基である、） で示される生物学的に活性なトリペプチドアルキ
ルアミド及びテトラペプチドアルキルアミドに関
する。この発明はさらにこれらのトリペプチド及
びテトラペプチドアルキルアミドの製造方法、及
びこれらのアミドを含んでたる医薬に関する。 （発明の背景） チエコスロバキア発明者証第P05977−81号は、
高いエラスターゼ阻害性を有し、そして生理的に
許容される幾つかのカルボキシアルカノイルペプ
チドアルキルアミドを提供する。これらの物質の
広範な研究の過程で、これらの物質とエラスター
ゼとの静電気的相互作用の非常に強い効果が観察
された。エラスターゼ阻害剤、及び各基質のいず
れにおいても、前記の静電気的カツプリングは２
つの成分のＮ末端部分において生じた、〔Eur.J.
Biochem.69，１（1976）；FEBS Lett.40，353
（1974）〕。カツプリング要素はジカルボン酸、例
えばコハク酸又はグルタル酸の残基により形成さ
れる。驚くべきことに、阻害剤分子のペプチド鎖
のＮ末端部分にアスパラギン酸又はグルタミン酸
の残基を導入することによつても、デスアミノ類
似体であるコハク酸及びグルタル酸の場合と同様
な静電気的相互作用の状態が生ずることが示され
た。存在するα−アミノ基がカルボキシル基の陰
イオン性相互作用を弱化する効果、すなわち部分
的分子内中和は、適当なＮ−アシル置換により抑
制された。意外にも、阻害剤分子のＮ末端部に存
在するカルボキシル基に隣接する疎水性基が非常
に顕著にこれらの陰イオン性阻害剤のエラスター
ゼ阻害活性を増加せしめることが観察された。さ
らに、このKi（阻害定数）の前記Ｎ−アシル置換
による強化はアシル化アスパラギン酸誘導体又は
アシル化グルタミン酸誘導体に限定されるのでは
なく、同様の効果がコハク酸及びグルタル酸のそ
れぞれのアルケニル誘導体においても観察され
た。 阻害剤分子のＮ−末端部分に、アスパラギン酸
もしくはグルタミン酸の導入されたＮ−アシル化
残基を有し、又はアルケニル置帰されたコハク酸
もしくはグルタル酸残基を有する新規なタイプの
陰イオン性エラスターゼ阻害剤は、天然のエラス
ターゼ基質、いわゆるエラスチンの構造単位と幾
分類似している。当業界で知られている通り、エ
ラスチンは酸性疎水性アミノ酸を高い比率で含有
する。この発明の化合物は、膵臓エラスターゼ及
び白血球エラスターゼに対して、試験管内におい
て高い阻害活性を示す。それぞれの試験結果を次
の第１表に示す。
【表】
【表】 この発明のエラスターゼ阻害剤は非天然成分又
は基を全く含有しない。このためこれらの物質を
医療に使用する場合、特に急性膵臓炎、慢性閉鎖
性肺疾患（肺気腫）、及びある種の関節炎の治療
のために使用する場合に不所望の副作用をほとん
ど又は全く生じさせないことが期待される。 本発明のペプチドは、常用の医薬キヤリヤーと
混合することにより薬医として使用することがで
きる。例えば本発明のペプチドを１重量％〜50重
量％、好ましくは20重量％の濃度で生理食塩水に
溶解して注謝剤を製造することができる。 本発明の医薬は非経口投与、例えば静脈内投
与、腹腔内投与、筋肉内投与等により投与され、
好ましくは腹腔内投与される。有効投与量は、患
者の症状等により異るが0.1mg〜100mg／Kg体重で
ある。本発明のペプチドは非常に毒性が低く、マ
ウス又はラツトに腹腔内投与した場合、致死量は
６〜12ｇ／Kg体重である。 前記の一般式（）のトリペプチド及びテトラ
ペプチドアルキルアミドは種々の方法により製造
することができる。すなわちこれらの物質の有利
な製造方法は、一般式（）、 Ｈ−Ｂ−Ala−Ａ−NH−R1 （） （式中、R1，Ａ及びＢは前記の意味を有す
る、） で示される化合物を、次の一般式（）、 （式中、R2及びｎは前記の意味を有し、そし
てR3は炭素原子数１〜４個のアルキル基又は炭
素原子数７個のアラルキル基である、） で示される化合物と反応せしめ、そしてこうして
得られた次の一般式（）、 （式中、R1，R2，R3，Ａ，Ｂ及びｎは前記の
意味を有する、） で示される中間体から保護R3を除去することを
特徴とする。 一般式（）の化合物を製造するための他の方
法は、次の一般式（）、 Ｈ−Ｂ−Ala−Ａ−NH−R1 （） （式中、R1，Ａ及びＢは前記の意味を有す
る、） で示される化合物を、次の一般式（）、 （式中、ｎは前記の意味を有し、R3は炭素原
子数１〜４個のアルキル基又は炭素原子数７個を
アラルキル基であり、そしてＹは保護基である、） で示される化合物と反応せしめ、こうして得られ
た次の一般式（）、 （式中、R1，Ａ，Ｂ，ｎ，R3及びＹは前記の
意味を有する、） で示される化合物から保護基R3及び／又はＹを
除去し、そしてこうして得られた中間体を、次の
一般式（）、 R2−COOH （） （式中、R2は前記の意味を有し、但し、アル
ケニル基ではない、） で示されるカルボン酸の反応性誘導体、特に無水
物、塩化物又はエステルと反応せしめ、そして所
望により、場合によつては残留している保護基を
除去することを特徴とする。 一般式（）の化合物を製造するための前記以
外の方法は、次の一般式（）、 Ｈ−Ｂ−Ala−Ａ−NH−R1 （） （式中、Ａ及びＢは前記の意味を有する、） で示される化合物を、次の一般式（）、 （式中、R2及びｎは前記の意味を有する、） で示されるジカルボン酸の反応性誘導体、好まし
くはその無水物、一塩化物又はエステルと反応せ
しめることを特徴とする。 この発明の生物学的に活性なペプチド誘導体は
原則として、溶液中での断片縮合技法により、又
は溶液中もしくは固体担体上での対応アミノ酸か
らの逐次（段階的）構成により製造することがで
きる。 中間体の適当な保護基は、例えばウレタン型の
基（例えばベンジルオキシカルボニル）であり、
さらに穏和な酸分解により除去される基（例え
ば、tert−ブチルオキシカルボニル又はｏ−ニト
ロベンゼンスルフエニル基）、又は金属によりも
しくは電気分解的に還元することにより除去され
る基（例えば２−ハロエチルオキシカルボニル
基）を使用することもできる。 縮合反応は、アジド法、カルボジイミド法又は
混合無水物法により行うことができるが、さらに
他のペプチド製造化学の技法を使用することもで
きる。 さらに詳細な方法を次の例により説明する。同
定及び純度の確認は元素分析により行つた。測定
値は狭い許容範囲内で計算値と一致した。 次の例において使用する記号は第１表に記載し
たのと同じであり、さらに次の略号を使用する。
Asp（OBzl）：アスパルチルβ−ベンジルエステ
ル；Glu（OBzl）：グルタミルγ−ベンジルエステ
ル；Pro−NH2：プローリンアミド；BOC：tert
−ブチルオキシカルボニル；Cpr：カプロイル；
DCCI：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド；DCU：Ｎ，N′−ジシクロヘキシル尿素；
DMF：ジメチルホルムアミド；PE：石油エーテ
ル；THF：テトラヒドロフラン。 例 １ N〓−アセチルアスパルチル−アラニル−アラ
ニル−プローリンイソブチルアミド −20℃に冷却したDMF（20ml）中Ac−Asp
（OBzl）（530mg、２ミリモル）及びAla−Ala−
Pro−NH−iBu（630mg、２ミリモル）の溶液を
DCCI（440mg）により処理する。０℃にて３時間
撹拌し、そして室温にて12時間静置した後、
DCU沈殿を去し、DMFで洗浄し、そして液
を蒸発せしめる。残渣を30℃にてAcOEt（８ml）
と混合し、不溶物を去し、そして同じ溶剤（２
ml）により洗浄する。３℃にて12時間静置した
後、一緒にしたAcOEt溶液を結晶化せしめ540mg
（45％）のAc−Asp（OBzl）−Ala−Ala−Pro−
NH−iBuを得る。分析試料を同様にして結晶化
する。融点176〜179℃。 AcOH（0.5ml）及びPbブラツク（50mg）を含有
するMeOH（20ml）中前記化合物（440mg、0.7ミ
リモル）の溶液を、２時間、水素により飽和す
る。触媒を去し、MeOHで洗浄し、そして
液を蒸発せしめる。非結晶性残渣をAcOEt（15
ml）に溶解し、そして３℃にて12時間静置した後
結晶性生成物を分離し、AcOEt及びPEで洗浄し、
そして一定重量まで乾燥する。標記化合物245mg
を得る。融点127〜130℃（２−プロパノール：
AcOEtより）。 例 ２ N〓−ブチリルアスパルチル−アラニル−アラ
ニル−プロ−リンイソブチルアミド −20℃に冷却したDMF（66ml）中BOC−Asp
（OBzl）（1.6ｇ、５ミリモル）及びAla−Ala−
Pro−NH−iBu（1.56ｇ、５ミリモル）の溶液を
DCCI（1.1ｇ）により処理する。０℃にて３時間
撹拌し、そして室温にて12時間静置した後DCU
沈澱を去し、DMFにより洗浄し、液を蒸発
せしめる。残渣をCH2Cl2（60ml）に溶解し、そし
て溶液を１％クエン酸、５％NaHCO3及び水と
共に次々と振とうし、Na2SO4により乾燥し、蒸
発せしめ、、そしてベンゼン−THFとの共沸蒸留
により乾燥を完結する。得られた非結晶性BOC
−Asp（OBzl）−Ala−Ala−Pro−NH−iBuを氷
酢酸（５ml）中に溶解し、そして2.9MHCl−
AcOH溶液（５ml）を加える。３時間静置した
後、生成した塩酸塩をエーテル（150ml）により
沈澱せしめ、同じ溶剤によりデカントし、そして
NaOH及びP2O5を用いたデシケータ中で乾燥し、
非結晶性でクロマトグラフ的に単一な泡状のAsp
（OBzl）−Ala−Ala−Pro−NH−iBu・HClを得
る。Rf＝0.30（系S1）、0.80（系S2）。 S1＝ｎ−ブタノール：AcOH：水（４：１：
１） S2＝ｎ−ブタノール：AcOH：ピリジン：水
（15：３：10：６） 前記の生成物を水（20ml）に溶解し、
NaHCO3の飽和水溶液（５ml）を加え、50℃に
冷却し、THF（５ml）中無水酪酸（１ml）の溶液
を30分間にわたつて滴加する。さらに30分間撹拌
し、そして冷却した後、溶液を蒸発せしめ、残渣
を熱AcOEt（10ml）中に懸濁し、塩沈澱物を去
し、同じ溶剤（５ml）により洗浄し、そして液
を３℃にて12時間静置して結晶化を行う。結晶を
分離し、AcOEt及びPEにより次々に洗浄し、そ
して一定重量まで乾燥する。350mgのBtr−Asp
（OBzl）−Ala−Ala−Pro−NH−iBuを得る。融
点149〜151℃（AcOEt）。これを、Ac−Asp化合
物について例１に記載した方法により水素化分解
することにより標記化合物（76％）を得る。融点
180〜183℃（２−プロパノール：AcOEt）。 例 ３ N〓−カプリルグルタミル−アラニル−アラニ
ル−アラニンイソブチルアミド −20℃に冷却したDMF（15ml）中BOC−Glu
（OBzl）（665mg、２ミリモル）及びAla−Ala−
NH−iBu（573mg、２ミリモル）の溶液をDCCI
（440mg）で処理し、そして混合物を０℃にて３時
間撹拌し、そして室温にて12時間静置する。
DCU沈澱を去し、DMFで洗浄し、そして液
を蒸発せしめる。固形残渣をAcOEtに溶解し、
１％クエン酸、５％NaHCO3及び水で次々と洗
浄し、溶液を蒸発せしめ、そしてPE（150ml）を
加えることにより、残渣を沸騰２−プロパノール
（15ml）から結晶化せしめる。得られたBOC−
Glu（OBzl）−Ala−Ala−Ala−NH−iBu（670mg、
55％）の融点は199〜203℃である。これを例２の
方法に従つて酸分解することにより、Glu（OBzl）
−Ala−Ala−Ala−NH−iBu・HClを69％の収
率で得る。Rf＝0.20（系S1）、0.75（系S2）。 10℃に冷却したTHF（10ml）及び2.5％
NaHCO3水溶液（40ml）中前記の生成物（360
mg、0.7ミリモル）の溶液を、THF（２ml）中カ
プロイルクロリド（145mg）の溶液を２回にわけ
て15分間にわたつて加えることにより処理する。
１時間撹拌した後、1MHClにより反応混合物を
PH４に調整し、溶剤を蒸発せしめ、そして水溶液
をPH２に酸性化する。３℃にて12時間静置した
後、結晶生成物を集め、水で洗浄し、そして一定
重量に乾燥することにより290mgのCpr−Glu
（OBzl）−Ala−Ala−Ala−NH−iBuを得る。融
点266〜270℃（２−プロパノール：AcOEt）。こ
れを例１の方法によつて水素化分解することによ
り標記生成物（62％）を得る。融点224〜227℃。 例 ４ Ｎ−（２−ドデセニルサクシニル）アラニル−
アラニル−アラニンエチルアミド DMF（10ml）中Ala−Ala−Ala−NH−Et（520
mg、２ミリモル）の溶液を、無水２−ドデセニル
コハク酸（1.05ｇ）により処理する。混合物を70
℃にて１時間加温し、溶剤を蒸発せしめ、そして
PEを加えて生成物を沈澱せしめる。２−プロパ
ノール及びPEから結晶化せしめることにより
Dde−Ala−Ala−Ala−NH−Et（72％）を得る。
融点225〜229℃。分析試料を同様にして結晶化す
る。融点231〜234℃。 Rf＝0.73（系S1）、0.78（系S2）。 〔α〕20 D＝−4.08゜（Ｃ＝0.2，DMF）。 例 ５ Ｎ−（２−ドデセニルサクシニル）アラニル−
アラニル−プローリンプロピルアミド この化合物を前記の化合物と同様にして得る。
収率66％。融点97〜99℃。〔α〕20 D＝−48.8゜（Ｃ＝
0.2，DMF）。 例 ６ N〓−ベンジルオキシカルボニルグルタミル−
アラニル−アラニル−プローリンエチルアミド DMF（10ml）中Ala−Ala−Pro−NH−Et（600
mg、２ミリモル）の溶液を無水Ｚ−グルタミン酸
（600mg、2.4ミリモル）により処理する。60℃に
て１時間加温した後反応混合物を蒸発せしめ、非
結晶性残渣をAcOEt（30ml）と混合し、そして３
℃にて12時間静置した後結晶を紙上に集め、
AcOEt及びPEにより次々と洗浄する。粗生成物
1.1ｇを得る。融点75〜80℃。AcOEt及びPEから
結晶化した後の純物質の融点は101〜103℃であ
る。 例 ７ N〓−アセチルアスパルチル−グリシル−アラ
ニル−プローリンイソブチルアミド CHCl3（50ml）及びDMF（30ml）中Ｚ−Gly−
Ala（7.84ｇ、28ミリモル）及びＮ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（3.92ｇ）の溶液を、CHCl3
（56ml）中Pro−NH−iBu（28ミリモル）の溶液
と混合し、−５℃に冷却し、そしてDCCI（6.61ｇ）
により処理する。０℃にて２時間、そして室温に
て３時間撹拌した後DCU沈澱を去し、液を
蒸発せしめ、残渣をブタノールに溶解し、そして
１％クエン酸、５％NaHCO3及び水と共に次々
と振とうし、Na2SO4により乾燥し、そして蒸発
せしめる。AcOEtから結晶化せしめることによ
り4.5ｇ（37％）のＺ−Gly−Ala−Pro−NH−
iBuを得る。同様にして再結晶化することにより
純物質を得る。融点135〜137℃。〔α〕20 D＝−72.7゜
（Ｃ＝0.2，DMF）。例１の方法によりこの化合物
をAc−Asp（OBzl）と縮合せしめることにより
Ac−Asp（OBzl）−Gly−Ala−Pro−NH−iBu
（52％）を得る。融点185〜190℃。例１の方法に
よりこの物質を水素化分解することにより標記の
化合物を得る。融点142〜146℃。 例 ８ N〓−ウンデカノイルアスパルチル−アラニル
−アラニル−プローリンエチルアミド 例１に記載したのと同様のカルボジイミド法に
よりBCO−Asp（OBzl）とAla−Ala−Pro−NH
−Etとを縮合せしめ、次に例１と同様の方法に
より脱ベンジル化することによりBOC−Asp−
Ala−Ala−Pro−NH−Et（68％）を得る。Rf＝
0.75（系S1）。これを、アシル化のためにウンデカ
ノイルクロリドを用いて例３の方法によりさらに
処理することにより標記化合物を得る。融点184
〜189℃（水から）。アミノ酸組成分析＝Asp：
1.02、Pro：1.04、Ala：1.97。 例 ９ N〓−アセチルアスパルチル−プロリル−アラ
ニル−アラニンエチルアミド 例７の方法によりＺ−Pro−AlaとAla−NH−
Etとを縮合せしめることによりＺ−Pro−Ala−
Ala−NH−Etを得る。融点219〜220℃（２−プ
ロパノール：AcOEtから）。〔α〕20 D＝−36.2゜（Ｃ＝
0.2，DMF）。この中間体を例２に記載した方法
と同様にして次のように逐次転換する。BOC−
Asp（OBzl）−Pro−Ala−Ala−NH−Et：融点
133〜136℃（AcOEt：PE）、〔α〕20 D＝−61.1゜（Ｃ
＝0.2，MeOH）；Asp（OBzl）−Pro−Ala−Ala
−NH−Et・HCl：融点189〜193℃（MeOH：
Et2O）；及びAc−Asp（OBzl）−Pro−Ala−Ala
−NH−Et：融点191〜193℃（AcOEt：PE）、
〔α〕20 D＝−68.5゜（Ｃ＝0.2，MeOH）。この最後の
化合物を例１の方法により水素化分解することに
より標記化合物を得る。融点153〜155℃（143℃
にて溶融が始まる。）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） （式中、R1は炭素原子数１〜５個のアルキル
    基であり；Ａはペプチド結合したアラニン又はプ
    ローリン残基であり；Ｂはペプチド結合したグリ
    シン、アラニン又はプローリン残基であり；ｎは
    １又は２の整数であり；そしてR2は炭素原子数
    ２〜12個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素原
    子数６〜12個のアルケニル基又はベンジルオキシ
    カルボニルアミノ基である、） で示される生物学的に活性なトリペプチドアルキ
    ルアミド及びテトラペプチドアルキルアミド。 ２ N〓−アセチルアスパルチル−アラニル−ア
    ラニル−プローリンイソブチルアミドである特許
    請求の範囲第１項記載のアミド。 ３ N〓−ブチリルアスパルチル−アラニル−ア
    ラニル−プローリンイソブチルアミドである特許
    請求の範囲第１項記載のアミド。 ４ N〓−カプリルグルタミル−アラニル−アラ
    ニル−アラニンイソブチルアミドである特許請求
    の範囲第１項記載のアミド。 ５ ２−ドデセニルサクシニル−アラニル−アラ
    ニル−アラニンエチルアミドである特許請求の範
    囲第１項記載のアミド。 ６ ２−ドデセニルサクシニル−アラニル−アラ
    ニル−ブローリンプロピルアミドである特許請求
    の範囲第１項記載のアミド。 ７ ベンジルオキシカルボニルグルタミル−アラ
    ニル−アラニル−プローリンエチルアミドである
    特許請求の範囲第１項記載のアミド。 ８ ベンジルオキシカルボニルグリシル−アラニ
    ル−プローリンイソブチルアミドである特許請求
    の範囲第１項記載のアミド。 ９ N〓−アセチルアスパルチル−グリシル−ア
    ラニル−プローリンイソブチルアミドである特許
    請求の範囲第１項記載のアミド。 １０ N〓−ウンデカノイルアスパルチル−アラ
    ニル−アラニル−プローリンエチルアミドである
    特許請求の範囲第１項記載のアミド。 １１ ベンジルオキシカルボニルプロピル−アラ
    ニル−アラニンエチルアミドである特許請求の範
    囲第１項記載のアミド。 １２ N〓−アセチルアスパルチル−プロリル−
    アラニル−アラニンエチルアミドである特許請求
    の範囲第１項記載のアミド。 １３ 次の一般式（）、 （式中、R1は炭素原子数１〜５個のアルキル
    基であり；Ａはペプチド結合したアラニン又はプ
    ローリン残基であり；Ｂはペプチド結合したグリ
    シン、アラニン又はプローリン残基であり；ｎは
    １又は２の整数であり；そしてR2は炭素原子数
    ２〜12個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素原
    子数６〜12個のアルケニル基又はベンジルオキシ
    カルボニルアミノ基である、） で示される生物学的に活性なトリペプチドアルキ
    ルアミド及びテトラペプチドアルキルアミドの製
    造にあたつて、次の一般式（） Ｈ−Ｂ−Ala−Ａ−NH−R1 （） （式中、R1，Ａ及びＢは前記の意味を有す
    る、） で示される化合物を、次の一般式（）、 （式中、R2及びｎは前記の意味を有し、そし
    てR3は炭素原子数１〜４個のアルキル基又は炭
    素原子数７個のアラルキル基である、） で示される化合物と反応せしめ、そしてこうして
    得られた次の一般式（）、 （式中、R1，R2，R3，Ａ，Ｂ及びｎは前記の
    意味を有する、） で示される中間体から保護R3を除去することを
    特徴とする方法。 １４ 次の一般式（）、 （式中、R1は炭素原子数１〜５個のアルキル
    基であり；Ａはペプチド結合したアラニン又はプ
    ローリン残基であり；Ｂはペプチド結合したグリ
    シン、アラニン又はプローリン残基であり；ｎは
    １又は２の整数であり；そしてR2は炭素原子数
    ２〜12個のアルキルカルボニルアミノ基又はベン
    ジルオキシカルボニルアミノ基である、） で示される生物学的に活性なトリペプチドアルキ
    ルアミド及びテトラペプチドアルキルアミドの製
    造にあたつて、次の一般式（）、 Ｈ−Ｂ−Ala−Ａ−NH−R1 （） （式中、R1，Ａ及びＢは前記の意味を有す
    る、） で示される化合物を、次の一般式（）、 （式中、ｎは前記の意味を示し、R3は炭素原
    子数７個のアラルキル基であり、そしてＹは保護
    基である、） で示される化合物と反応せしめ、こうして得られ
    た次の一般式（）、 （式中、R1，Ａ，Ｂ，ｎ，R3及びＹは前記の
    意味を有する、） で示される化合物から保護基R3及び／又はＹを
    除去し、そしてこうして得られた中間体を、次の
    一般式（）、 R2−COOH （） （式中、R2は前記の意味を有する、） で示されるカルボン酸の反応性誘導体と反応せし
    め、そして所望により、場合によつては残留して
    いる保護基を除去することを特徴とする方法。 １５ 次の一般式（）、 （式中、R1は炭素原子数１〜５個のアルキル
    基であり；Ａはペプチド結合したアラニン又はプ
    ローリン残基であり；Ｂはペプチド結合したグリ
    シン、アラニン又はプローリン残基であり；ｎは
    １又は２の整数であり；そしてR2は炭素原子数
    ２〜12個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素原
    子数６〜12個のアルケニル基又はベンジルオキシ
    カルボニルアミノ基である、） で示される生物学的に活性なトリペプチドアルキ
    ルアミド及びテトラペプチドアルキルアミドの製
    造において、次の一般式（）、 Ｈ−Ｂ−Ala−Ａ−NH−R1 （） （式中、R1，Ａ、及びＢは前記の意味を有す
    る、） で示される化合物を、次の一般式（）、 （式中、R2及びｎは前記の意味を有する、） で示されるジカルボン酸の反応性誘導体と反応せ
    しめることを特徴とする方法。 １６ 次の一般式（）、 （式中、R1は炭素原子数１〜５個のアルキル
    基であり；Ａはペプチド結合したアラニン又はプ
    ローリン残基であり；Ｂはペプチド結合したグリ
    シン、アラニン又はプローリン残基であり；ｎは
    １又は２の整数であり；そしてR2は炭素原子数
    ２〜12個のアルキルカルボニルアミノ基、炭素原
    子数６〜12個のアルケニル基又はベンジルオキシ
    カルボニルアミノ基である、） で示される生物学的に活性なトリペプチドアルキ
    ルアミド又はテトラペプチドアルキルアミドを、
    医薬賦形剤、担体及び／又は助剤と共に含んで成
    る急性膵臓炎、慢性閉鎖性肺疾患（肺気腫）又は
    関節炎治療用エラスターゼ阻害剤。
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