JPH032114A - 徐放性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は徐放性医薬組成物に関し、特に水に高い溶解性
を持つ活性処方成分を含む徐放性医薬組成分およびそれ
を製剤する方法に関する。

従来の技術 従来の技術で知られているごとく、多くの疾患の治療的
および予防的処置において活性医薬処方成分を徐放性の
形で提供することが望まれている。

望ましくは、徐放性により長期間にわたり一般的に一定
の速度の放出がおこる。一方、従来の技術で多くの徐放
性処方が知られているが、水に高い溶解性の活性医薬処
方成分に対する徐放性計画の拡張は非常に制限されてき
た。従来の技術において活性処方成分の水への高い溶解
性は“用量ダンピング″として知られている現象になり
やすい生成物を発生する傾向があることが観察されてい
る。

即ち、活性処方成分の放出はしばらくの間遅延されるが
、しかし−度放出が始まったら放出の速度は非常に速い
。さらに、活性処方成分の血漿濃度の変動が起こりがち
でありそのため毒性が増加しそうである。さらに、活性
処方成分の血漿濃度のある程度の日毎の変動もまた注意
されてきた。

従来の技術の製剤はまた他の欠点も持っており、例えば
従来の技術による製剤の生物学的利用能は食品によりだ
めにされるであろう。複雑な投与計画が服薬不履行を導
くのでこのことは重要である。

例えば、典型的高木溶解性活性処方成分にはオピオイド
薬剤が含まれ、それらはまだ急性および慢性の痛み、特
に癌のごとき終末疾患に伴う痛みの処置に主要な役割を
果たしている。

モルヒネは癌の痛みの処置において選択されるべきオピ
オイド薬と見なされている。範囲および程度に関して副
作用が受は入れられる程度で充分な痛み除去が得られる
ならば、経口経路による投与が好適であることが例外な
く認められている。

最近まで、モルヒネ液体または直ちに放出される錠剤処
方が癌の痛みの処置の経口投与に対し医者が入手できる
唯一の剤形であった。

モルヒネの経口投与には多くの批判者があり、効力の想
像される欠除を指摘している。しかしなから、蓄積され
た証拠により（特に収容所環境から）もし各々の患者に
対し用量および投与間隔が特別に最適化され、即ちモル
ヒネ用爪が痛みの再発前、および厳密に制限された投与
計画で投与されるならこの批判は根拠がないことが示さ
れた。

実際的には、この手段ではモルヒネ用量は１０ｍｇから
５００ｍｇより多い範囲で投与間隔は２から６時間毎の
範囲である。血液モルヒネ濃度および痛み除去の関係は
手術後および癌の痛みの処置において確立されてきた。

研究により各々の患者に対しモルヒネの最小有効濃度（
ＭＥＣ）があることが提案された。手術後の痛みの処置
におけるＭＥＣにおいては患者間で５倍の変異があり癌
の痛みに対してはこの変異はより大きくなっている。オ
ピオイドに対するＭＥＣのこの概念はペチジン、メタド
ン、フエンタニルおよびケトベミドンに対してもまた示
された。経口または非経口投与の繰返しにより血中オビ
オイド濃度がゆらぎ、しばしばピーク濃度が副作用を生
じ、一方谷間の濃度では通常不十分な痛み除去となる。

それゆえ、血中オピオイド濃度のゆらぎを減少させ、痛
みの除去を長時間持続させる（例えば徐放性製剤）モル
ヒネ処方は末期治療における改良された痛み除去に対し
広い可能性を持っている。

現在、ただ１つのそのような製剤（ＭＳＴコンチナスま
たはＭＳコンチン）が全財界的に売られている。しかし
なから、薬動学および薬力学を合わせたデータは、この
製造品はある程度の徐放性特性を持つ実際には遅延放出
処方であることを示している。製造者は１２時間の投与
間隔を推薦しているが、多くの臨床経験は連続的な痛み
除去には８時間間隔がより現実的であることが示されて
いる。

本発明が解決しようとする問題点 従って、従来の技術に関連した１つまたはそれ以上の難
点を克服または少くとも緩和するのが本発明の目的であ
る。

問題を解決するための手段 従って、本発明の第１の様相において、少くとも１つの
高溶解性の処方成分を含むコア要素；および 強度の酸性ｐＨにおいて部分的に可溶性で活性処方成分
のゆっくりした速度の放出を提供し、および長時間にわ
たって治療範囲以内に活性処方成分の血中レベルが維持
されるように、長時間にわたって腸内では比較的一定の
より速い速度で活性処方成分の吸収が得られるコア要素
のためのコア剤皮を含む徐放性医薬ペレット組成物が提
供される。

ここで使用される“徐放性″とは血中レベルが治療範囲
内にしかも毒性レベル以下に長時間に渡って（例えば１
０から２４時間またはそれ以上）維持されるような速度
での活性処方成分の放出を意味する。ここで使用される
“高い水溶解性の活性処方成分”とは、３０の中へ約１
またはそれ以上の水性溶解度を持つ医薬として活性な経
口投与できる処方成分を意味する。

ここで使用される“生物学的利用能”とは薬剤製造物か
ら活性薬剤成分が吸収され、薬剤作用部位で利用可能と
なる程度を意味する。

高溶解性の活性処方成分は抗ヒスタミン薬、抗生物質、
抗結核薬、コリン作動薬、抗ムスカリン薬、交感神経遮
断薬、交感神経遮断薬、自律神経作°用薬、鉄製剤、止
血薬、心臓薬、抗高血圧薬、血管拡張薬、非ステロイド
抗炎症薬、アヘン製剤、作動薬、抗けいれん薬、トラン
キライザー、覚醒薬、バルビツレート、鎮静薬、去痰薬
、鎮吐薬、胃腸薬、重金属拮抗薬、抗甲状腺薬、性尿器
平滑筋弛緩薬およびビタミンからなる群より選択される
であろう。本発明は溶解度特性がｐＨ＋依存性であって
もｐＨ依存性でなくても高溶解性の活性処方成分に応用
できる。

高溶解度の活性処方成分の例が以下の表に示されている
。

薬　　　　剤 抗ヒスタミン薬 マレイン酸アザタジン マレイン酸プロモフェニラミン マレイン酸カルビノキソアミン マレイン酸りロロフェニラミン マレイン酸デキスクロロフエニラミン ジフェニルヒドラミンＨＣＪ コハク酸デオキシルアミン メトジラジンＨＣｇ プロメタシン 酒石酸トリメプラシン クエン酸トリピレンアミン トリピレンアミンＨＣΩ トリプロリジンＨＣΩ 抗生物質 ペニシリン■カリウム クロキサシリンナトリウム ジクロキサシリンナトリウム ナフシリンナトリウム オキサシリンナトリウム カルペニシリンインダニルナトリウム オキシテトラサイクリンＨＣΩ 溶解度（水） 非常に可溶 ５中１ １中１ ４中１ １．１中１ １中１ １中１ ２中１ ０．６中１ ４中１ １中１ １中１ ２中１ １．５中１ ２．５中１ 自由に溶解 自由に溶解 ３．５中１ 自由に溶解 ２中ｌ ＫＡ ３．９．　９．０ ３．６．　９．０ 薬　　　　剤 テトラサイクリンＨＣΩ リン酸クリンダマイシン クリンダマイシンＨＣΩ バルミチン酸りリングマイシンＨＣｊ７リンコマイシン
ＨＣｇ ノボビオシンナトリウム ニトロフラントインナトリウム 塩酸メトロニダゾール 抗結核薬 イソニアシト コリン作動薬 塩化アムベノニウム 塩化ベタニコール 臭化ネオスチグミン 臭化ピリドスチグミン 抗ムスカリン薬 アニソトロピンメチルプロミド 臭化クリジニウム ジシクロミンＨＣｌ１ グリコピロラード メチル硫酸ヘキソサイクリラム ホマトロピンメチルブロミド 溶解度（水）　　　ｐＫＡ １０中１ ２．５中１７．７ ２中１７．７ 自由に溶解 ■中１７，６ ５中１　４．２．９．１ 可溶　７．２ １　ｒｊｈ　ｌ　　２．６ ３．３．　７．７．９．７ ８中１ ５中１ １中１ ０．５中１ １中１ 可溶 可溶 ２０中１ ５中１ 自由に溶解 ６中１ １．８．３．５．　１０．８ １２．０ ９．９ 薬　　　　剤 硫酸ヒヨスチアミン 臭化メタンテリン 臭イレに素ヒヨスチン 臭化オキシフェロニウム 臭化プロバンチリン 塩化トリジヘキセチル 交感神経遮断薬 メチルスルホン酸ビトルテロール エフェドリン エフェドリンＨ（Ｊ） 硫酸エフェドリン 硫酸オルシブレナリン 塩酸フェニルプロパツールアミン 塩酸擬エフェドリン 塩酸リトドリン 硫酸サルブタモール 硫酸テルブタリン 交感神経遮断薬 塩酸フェノキシベンツアミン ミセル性自律神経作用薬 ニコチン 溶解度（水）　　　ｐＫＡ ｌ中２３゜５ ５中１ ３中１７．６ 自由に溶解　３゜２ 非常に可溶　９．０ ３［ｐＨ ２０中１ ３　Ｉｌｌ　１ １中１ ２　ｒｌ−１１ ２，５中１ １　ｒｔｌ　１ １０中１ ４中１ ４中１ ２５中１ 可溶 ９．６ ９．６ ９．６ ９．０．　１０．１．　１１．４ ９．８ ９．３．　１０．３ ８．７．　　＋０．０．　１１．０ ４．４ ７．９ 薬 剤 鉄製剤 グルコン酸第−鉄 硫酸第一鉄 止血薬 アミノカプロン酸 心臓薬 アセブトロールＨＣΩ 塩酸ジルチアゼム リン酸シソビラミド 酢酸フレカイニド 塩酸プロ力インアミド 塩酸プロプラノロール グルコン酸キニジン マレイン酸チモロール 塩酸トカイニド 塩酸ベラパミル 抗高血圧薬 カプトプリル 塩酸クロニジン 塩酸ヒドララジン 塩酸メカミルアミン 酒石酸メトプロロール 溶解度（水） １０中１ ５中１ １．５中１ ５中１ 自由に溶解 ２０中１ ２０中１ ０．２５中１ ２０中１ 自由に溶解 自由に溶解 自由に溶解 ２０中ｌ 自由に溶解 １３中１ ２５中１ ５中ｌ 非常に可溶 ｐＫＡ ４．４３．１０．７３ ９．４ ７．７ ８．４ ９．３ ９．２３ ９．５ ４．０．８．６ ７．８ ４〜６．５ ３．７．９．８ ８．２ ７．３ １１．２ ９．６８ 薬　　　　剤 塩酸ババベリン 非ステロイド抗炎症薬 サリチル酸コリン サリチル酸マグネシウム メクロフェナメートナトリウム ナプロキセンナトリウム トルメチンナトリウム アヘン製剤作動薬 コデインＨＣｊ７ リン酸コデイン 硫酸コデイン 酒石酸デクストロモアミド 重酒石酸ヒドロコドン 塩酸ヒドロモルホン 塩酸ペチジン 塩酸メタドン 硫酸モルヒネ 塩酸プロポキシフェン 抗けいれん薬 フェノバルビクールナトリウム フェニトインナトリウム 溶解度（水） ２中１ 非常に可溶 １３中１ 自由に溶解 可溶 自由に溶解 ３０中１ ４中１ ３０中１ ２５中１ １Ｏ中１ ３　ＬＩＪ　Ｉ 非常に可溶 ２中１ ２１中１ ０．３中１ ６．４ ４．０ ４．１５ ３．５ ３中１　７．４１ ｉ＋Ｊ溶　８．３ ＫＡ 薬　　　　剤 トロキシトン エトスキシイミド バルブロアートナトリウム トランキライザー マレイン酸アセトフェナジン 塩酸クロロプロマシン 塩酸フルフェナジン プロクロロベラジンエジシラート 塩酸プロマシン 塩酸チオリダジン 塩酸トリフルオロペラジン クエン酸リチウム 塩酸モリンドン 塩酸チオチキシン 覚醒薬 塩酸ペンツフェタミン 硫酸デキシトロアンフェタミン リン酸デキシトロアンフェタミン 塩酸ジエチルプロピオン 塩酸フェンフルアミン 塩酸メタアンフェタミン 塩酸メチルフエニデート 溶解度（水）　　　ｐＫＡ １３中１ ４．５中１９，０ ５中１４．８ １０中１ ０．４中１ １０　ｉ］１ ２中１ １中１ ９中１ 　ｒｌｌｌ ２中１ 自由に溶解　６．９ ８中１ ９．３ ３．９．８．１ ３．７．８．１ ９．４ ９．５ ８．１ 自由に溶解　６．６ １０中１ ２０中１９．９ 自由に溶解 ２０中１ ２中１ 自由に溶解　８．８ ９．９ ９．１ 薬　　　　剤 酒石酸フェンジントラジン 塩酸フエンメトラジン クエン酸カフェイン バルビツレート アミロバルビトンナトリウム ブタバルビクールナトリウム セコバルビクールナトリウム 鎮静薬 塩酸ヒドロキシジン メチルビロン 去痰薬 ヨウ化カリウム 鎮吐薬 塩酸ペンコアキンアミド メトクロプラミドＨ（Ｊｌ 塩酸トリメトベンツアミド ＧＩ薬剤 塩酸ラニチジン 重金属拮抗薬 ペニシラミン ペニシラミンＨＣＡＩ 溶解度（水）　　　ｐＫＡ 自由に溶解　７．６ ０．４中１８．４ ４中１　１４ ■中１７．８ 自由に溶解　７．９ ３中１７．５ ■中１　２．６．７．０ １４中１　１２ ０．７中１ １０中１５．９ ０．７中１　７．３．９．０ ２中１８．３ ２中１ ８．２．２．７ ９中１　１．８ ■中１　８．０，１０．８ 薬　　　　剤 抗甲状腺薬 メチマゾール 性尿器平滑筋弛緩薬 塩酸フラボキサート 塩酸オキシブチニン ビタミン類 塩酸チアミン アスコルビン酸 非分類薬剤 塩酸アマンタジン コルヒシン エチトロナートニナトリウム ロイコボリンカルシウム メチレンプル 塩化カリウム 塩化ブラリトキシム 溶解度（水） ｐＫＡ ５　ｒｌｉ　ｌ 自由に溶解 自由に溶解　６，９６ １中１　４．８．９．０ ３　ｔｊｌｌ　　４．２．１１．６ ２．５４＋　１　１０．４ ２０中１　１．７，１２．４ 自由に溶解 非常に可溶　３．１．４．８．１０．４２５中１　−１ ３中１ ２中１８ 以下の説明において高い水溶解性の活性処方成分がオピ
オイド薬剤モルヒネを例として例示されるであろう。し
かしなからこれはただの例示であり本発明がそれに制限
されるわけではない。好適には、活性処方成分はコデイ
ン、デキストロモラミド、ヒドロヒドン、ヒドロモルヒ
ネ、ペラジン、メタドンモルヒネおよびプロポキシフェ
ンの塩からなる群より選択されるアヘン製剤である。

モルヒネは中枢神経系中のミュー、カッパおよび多分デ
ルタレセプターの作動薬として基本的に作用する。これ
らのレセプターに作用することにより以下の薬理的効果
が見られる。痛み知覚に対する中心作用による無痛覚と
ともに有害な感覚の中心伝播に対する活性調節効果。そ
れはまた眠気および多幸症も起こす（しばしば心身違和
を通して、特に痛みのない人に）。

本発明に従った医薬ベレット剤組成物は多数のコーチン
グされたコア要素を含むであろう。

医薬組成界は適切な単一剤として提供されるであろう。

カプセルにつめられた形が使用されるかもじれない。

医薬ペレット剤組成物はペレットまたは錠剤にしたペレ
ットの形で提供されるであろう。錠剤は随意に適切な医
薬品添加物を添加しペレットの圧縮により形成されるで
あろう。

本発明の好適な様相では、コア剤皮は使用に際して、徐
放性組成物のための解離プロフィールを発生させ、それ
は直ぐ利用可能な形の少くとも１つの活性処方成分を等
量含んでいるカプセル、錠剤または液体製剤に対し本質
的に等しい生物学的有効性を提供するのに必要とされる
最小解離プロフィールと等しいかより大きい。

ここで使用される“解離プロフィール”とは時間の関数
としての放出された活性処方成分の量のプロットを意味
する。解離プロフィールは標準試験Ｕ　Ｓ　Ｐ　ＸＸ　
ｌ１１９９０　（試験（７１１））を含む薬剤放出試験
（７２４）を利用して測定されるであろう。プロフィー
ルは選択された試験条件により特徴付けられる。それ故
解離プロフィールは前もって選択されている軸速度、解
離培地の温度およびａｌｌにより決定されるであろう。

第１の解離プロフィールは胃のｐＨに近似されたｐＨレ
ベルで測定されるであろう。少くとも第２の解離プロフ
ィールは腸内の少くとも１点のｐｉｔに近似されたｐＨ
レベルで測定されるであろう。

高度に酸性のｐＨは胃をまね、より弱い酸性から塩基性
のｐＨｌは腸をまねている。ここで使用される“高度に
酸性のｐＨドとは約１から４の範囲のｐＨを意味する。

術語“より弱い酸性から塩基性のｐｉどとは４以上で約
７．５までの（好適には約６から７．５）ｐＨを意味す
る。

約１．２のａｌｌが胃のｐＨをまねるため使用されるで
あろう。

約６．０から７．５（好適には７．５）のｐＨが腸のｐ
＋＋の模倣のため使用された。

更なる好適な様相に従うと、第１の解離プロフィールは
胃のａｌｌに近似されたｐＨレベルで／１（ｌｊ定され
、第２の解離プロフィールは腸内の少くとも１点のｐＨ
に近似されたｐＨ！レベルで７１ｐｊ定される：徐放性
組成物のための第１および第２の解離プロフィールは各
々直ぐ利用可能な形の少くとも１つの活性成分を等量含
んでいるカプセル、錠剤または液体剤形に対し、本質的
に等しい生物学的有効性を提供するのに必要とされる最
少解離と等しいかまたはそれ以上である。

さらに好適には、組成物はその使用において非被覆形の
活性処方成分と比較して、２４時間以上にわたり定常状
態での活性処方成分の血漿濃度のより少ないゆらぎを示
し、および／または少くとも１つの活性成分を徐放性の
形で含む既知のカプセルまたは錠剤に比較して活性処方
成分の血漿濃度のより少ない日毎の変動を示した。

例えばＭＳコンチン、ＭＳＴコンチヌスおよびモルヒネ
溶液を含む市販の既知のモルヒネ組成物と本質的に等し
い、またはより良好の生物学的効果を示す解離プロフィ
ールが生じた。

従って、本発明の好適な様相では、 モルヒネ化合物を含むコア要素；および強変の酸性ｐｔ
ｌで部分的に可溶性でモルヒネ化合物をゆっくりした速
度で放出させ、腸内では長時間にわたって比較的一定の
より速い速度でのモルヒネ化合物が吸収が得られるコア
要素のためのコア剤皮を含む徐放性医薬ペレット組成物
が提供される。

さらに活性処方成分が徐放性ペレット形で提供されるの
で２４時間以上の期間にわたり定常状態で活性処方成分
の血漿濃度のゆらぎが有意に少なくなり、非コーテイン
グ形での活性処方成分に比較して投与回数が少なくなる
であろうことが理解されるであろう。

同様に、本発明に従っている医薬ペレット組成物は従来
の技術の製剤より（例えば、２．３または４回の日用量
投与計画で投与された場合）活性処方成分の血漿濃度は
より少ない日毎の変動を示したことが観察されている。

さらに、本発明に従った医薬ペレット組成物は、用量ダ
ンピングの形跡を示さなかった。本医薬ペレット組成物
から発生する活性処方成分の相対的生物学的有効性は食
品により影響されず、そのため生成物は食事に関係なく
取れるので服薬遵守が改善されるであろう。

さらに、コア剤皮は例えば患者の胃の中で出会うごとき
酸性ｐ）Ｉで部分的に可溶であるので、胃の中で活性処
方成分のいくらかのゆっくりした放出が起こるであろう
。活性処方成分のゆっくりした速度の放出もまた比較的
一定の速度であろう。

活性処方成分は腸コアコーチング成分を溶解するのに十
分にアルカリ性でない胃腸管の領域でも吸収されるであ
ろう。

それ放油性処方成分は患者の幽門括約筋の本質的に直ぐ
後の吸収領域で吸収される。そのような吸収領域はｐ１
！約１．２およびｐＨ＋５．５の間のｐＨにより一般的
に特徴付けられるであろう。吸収は小腸で起こるであろ
う。しかし吸収は長時間にわたって続くだろうからある
程度の吸収はさらに大腸中のある点で起こるであろう。

水へ高い溶解度を持つ活性処方成分がモルヒネ化合物で
ある場合モルヒネ化合物は任意の適した形をとるであろ
う。モルヒネ化合物は無水または水和の形で存在できる
。モルヒネ化合物は塩の形で提供されるであろう。硫酸
モルヒネが好適である。硫酸モルヒネ５水和物が特に好
適である。

本発明による徐放性医薬ベレット組成物の利点は以下の
ごとく要約されるであろう。

（１）定常状態でモルヒネ血中レベルが最大血中レベル
の７５％より高いかまたは等しい時間（ｔ　＞０．７５
Ｃ）は約３時間またはそれ以トでａｘ あろう。−船釣にｔ　＞０．７５Ｃは３．５時間またａ
ｘ はそれ以上であろう（ＭＳコンチンに対するｔ〉０．７
５Ｃｍａｘは３．５時間であったと報告されている）。

（ＩＩ）定常状態で血中モルヒネ濃度のピークと谷間の
変動は６０〜１００％の間であろう（ＭＳコンチンに対
するこれらの変゛動は約３００％および４時間ごとのモ
ルヒネ／８液では約２００％と報告されている）。

（ｉｉｉ　）日毎の変動は減少しているであろう。

（１ｖ）最も速い状態での投与と比較した場合、食品の
共投与は有意にモルヒネ吸収の程度を減少させず、モル
ヒネ吸収の速度を変化させないＣＭＳコンチンからのモ
ルヒネ吸収に対する食品の影響は知られていない）。

（ｖ）被検者内および被検者間の血液モルヒネ薬動学の
変動が減少されている。

従って本発明に従った好適な様相において少くとも１つ
の高溶解度の活性処方成分を含むコア要素；および 強度の酸性ｐＨにおいて活性処方成分の緩慢な速度での
放出およびより弱い酸性から塩基性ｐＨ＋での長時間に
わたる比較的一定のより速い速度での放出を与えるハイ
ブリッドコア剤皮を含む徐放性医薬ペレット組成物が提
供される。

望ましくは、本発明のいくつかの応用のために、より弱
い酸性から塩基性ｐＨ＋での放出速度が強度に酸性のｐ
Ｈでの放出の速度より、好適には１．２から３倍速い。

ハイブリッドコア剤皮は ｐＨに関係なく本質的に不溶性である少くとも１つの重
合体（不溶性マトリックス重合体）；および 本質的に酸性ｐｉｔでは不溶性であるがより弱い酸性か
ら塩基性ｐＨでは少くとも部分的に可溶性の少くとも１
つの腸溶性重合体（腸溶性重合体）；酸性で少くとも部
分的に可溶性の少くとも１つの成分（酸可溶性重合体）
を含んでいるであろう。

ｐＨ依存性または依存性でない薬剤のための酸性ｐＨで
の緩慢な放出速度および長時間にわたるより速い比較的
一定の速度での放出を達成するにはハイブリッドコア剤
皮組成物中にヒ記の′３つの組成物が含まれる必要があ
ることが見い出されている。

好適には腸溶性重合体はより弱い酸性から塩基性ｐＨで
は容易に溶解可能である。

好適には少くとも部分的に可溶性成分は容易に水に可溶
の成分である。

従って、ハイブリッドコア剤皮は有効量のｐＨに関係な
く本質的に不溶性であるマトリックス（不溶性）重合体
、 溶解度がｐＨ依存性である腸溶性重合体、および 少くとも部分的に酸可溶性成分を含んでいるであろう。

ハイブリッドコア剤皮の強度に酸性のｐＨでの解離の速
度は少くとも１つの部分的な酸可溶性成分、ｐＨ依存性
およびｐＨ依存性でない重合体の量、および剤皮の厚さ
に依存するであろう。典型的なコア剤皮は約５から２０
０μｍの範囲にあり、好適には約２５から５０μｍの範
囲にある。従って、厚さおよび／またはハイブリッドコ
ア剤皮の組成を変更することにより吸収の速度が変更さ
れることが理解されるであろう。

強度の酸性ｐＨでの最小解離プロフィールの達成するだ
めの少くとも部分的な酸可溶性成分の最小量および／ま
たは剤皮の最大の厚さが一度確立されたら、組成を調節
するための選択および／または剤皮の厚さを計画するの
は簡単なことである。

少くとも１つの腸溶性重合体はフタル酸酢酸セルロース
、フタル酸ヒドロキンプロピルメチルセルロース（ＨＰ
ＭＣＰ）　、フタル酸酢酸ポリビニール、メタクリル酸
共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロースおよび
その混合物から選択されるであろう。特に好適な腸溶性
重合体にはカルボキシル基を持つ合成レジンが含まれる
。

“ニードラジットＬ　１００−５５”と称される商標で
販売されているメタクリル酸ニアクリル酸エチルエステ
ル１：１の共重合体が適していることが観察されている
。

少くとも１つの腸溶性重合体は剤皮中に賦形剤および可
塑剤の重量を除いたハイブリッドコア剤皮の総重量に基
づいて、重量で約１から６０％の量、好適には重量で２
から２０％、より好適には重量で５から１５％の量存在
する。

少くとも部分的な酸可溶性成分はポリビニルピロリドン
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルアルコールおよび糖、塩または有機酸のごときその単
量体およびその混合物から選択されるであろう。

少くとも部分的に酸可溶性成分は賦形剤および可塑剤の
小量を除いたハイブリッドコア剤皮の全重量に基づいて
、重量で約１から６０％、好適には重量で１５から４０
％、より好適には重量で２０から３５％の量で剤皮中に
存在するであろう。

少くとも１つの不溶性マトリックス重合体はｐＨに関係
な（本質的に不溶性の適当な医薬に適した重合体であろ
う。重合体はエチルセルロース、アクリル酸および／ま
たはメタクリル酸エステル重合体またはその混合物から
選択され、類似体も使用されるであろう。低四級アンモ
ニウム含量を持つアクリル酸またはメタクリル酸の重合
体または共重合体が使用されるであろう。アクリル酸エ
チルエステル：メタクリル酸メチルエステル（１：　１
）共重合体が適していることが観察されている。

少くとも１つの不溶性マトリックス重合体は賦形剤およ
び可塑剤の重量を除いたハイブリッドコア剤皮の全重量
に基づいて、重量で約１から８５％、好適には重量で３
５から７５％、より好適には重量で４５から６５％の量
で剤皮中に存在するであろう。

ハイブリッドコア剤皮は更に少くとも１つの可塑剤を含
んでもよく；および随意に 少くとも１つの賦形剤を含んでもよい。

従って１つの好適な様相では、ハイブリッドコア剤皮は ハイブリッドコア剤皮の全重量に基づいて重量で０から
約５０％、好適には重量で２．５から３０％の、フタル
酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル
アセチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、ポリエ
チレングリコールおよびグリセロールおよび類似物から
選択される少くとも１つの可塑剤；および ハイブリッドコア剤皮の全重量に基づいて重量で０から
約７５％の二酸化ケイ素、二酸化チタニウム、タルク、
アルミナ、デンプン、カオリン、ポラクリリンカリウム
、粉末セルロースおよび微結晶セルロースおよびその混
合物から選択される賦形剤を含んでいる。

少くとも１つの可塑剤はフタル酸ジエチル、クエン酸ト
リエチル、クエン酸トリエチルアセチル、トリアセチン
、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコールおよび
グリセロールおよび類似物から選択されるであろう。使
用される可塑剤は剤皮処方に使用された重合体およびコ
ーチング溶液または分散液と可塑剤との適合性により大
部分指示されるであろうことが理解されよう。酸または
水可溶性可塑剤はまた部分的水可溶性成分として機能す
るためにも使用できることに注目されたい。可塑剤はコ
ア剤皮の物理的安定性を改良するように機能するであろ
う。重合体が高いガラス転移温度を持っている場合およ
び／または比較的低分子量の場合可塑剤が特に好適であ
る。

可塑剤は適切な有効量存在するであろう。ハイブリッド
コア剤皮の全重量に基づいて、重量で０から約７５％、
好適には重量で１５から６０％、より好適には重量で２
５から４５％の量が適していることが見い出されている
。

さらに好適な様相に従うと、ハイブリッドコア剤皮は エチルセルロース　　　　４５から６０％）　可塑剤お
よび賦形メタクリル酸ニアクリル酸エチル　５から１５
％）　剤を除いた％エステル１：１共重合体　　　　　
　　　　　）ポリエチレングリコール　　　　　２０か
う３５％）フタル酸ジエチル　　　２，５から３０％タ
　ル　り　　　　　　　　　　　ハイブリッドコア剤皮
の総重量の２５から４５％ の処方を持っている。

本発明の好適な様相において本発明に従う医薬組成物の
コア要素は有効量の 少くとも高溶解度の活性処方成分； 少くとも１つのコア種子；および 少くとも１つの結合剤 を含んでいるであろう。

活性処方成分は適切な有効量存在するであろう。

活性処方成分の量は活性処方成分の力価および薬剤製造
物の１回服用量の容量に依存している。活性処方成分は
コア要素の全重量に基づいて重量で約０．１から９５％
の量存在するであろう。活性処方成分は好適にはモルヒ
ネ化合物であろう。モルヒネ化合物はコア要素の全重量
に基づいて、重量で約１０から６０％の量にて存在する
であろう。

結合剤はコア要素の全重量に基づいて重量で約０．１か
ら４５％、好適には重量で約０．１から２０％の世で存
在するであろう。

結合剤は任意の適した型でよい。適した結合剤はポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースお
よびヒドロキシエチルセルロース、糖およびその混合物
から選択されるであろう。結合剤は顆粒化溶液の形で提
供されるであろう。水性または有機溶媒も含まれるであ
ろう。

メタノール、エタノールまたはその混合物が溶媒として
使用されるであろう。

コア種子の大きさおよび量は含まれるであろう活性処方
成分の量に依存して、約１００μｍから１７００−まで
実質的に変化するであろう。従ってコア種子は活性処方
成分の力価に依存して、コア要素の全重量に基づいて重
量で約５から９９％、好適にはｉ［で４０から９０％ま
で変化するであろう。そのような直径のコア種子は約２
００から２０００μｍの直径を持つ最終コア要素を提供
するであろう。

コア種子は任意の適した型で良い。糖または活性コア種
子が使用されるであろう。

コア要素はさらに他の担体または可塑剤、賦形剤、安定
化剤および着色剤を含むであろう。適した賦形剤は二酸
化ケイ素、タルク、二酸化チタン、アルミナ、デンプン
、カオリン、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース
および微結晶性セルロースおよびその混合物のごとき不
溶性物質から選択されるであろう。可溶性賦形剤はマン
ニトール、ショ糖、乳糖デキストロース、塩化ナトリウ
ム、ソルビトールおよびその混合物から選択されるであ
ろう。

好適な様相においてコア要素は少くとも１つのモルヒネ
化合物の有効量：随意に 少くとも１つのコア種子；および 少くとも１つの結合剤を含んでいる。

コア要素は 硫酸モルヒネ　　　　　重量で１０から６０％コ　ア　
種子　　　　　重量で３０から８９．９％ヒドロキシプ
ロピル メチルセルロース　　重量で０．１から１０％なる処方
を持っているであろう。

別のコア種子は 硫酸モルヒネ　　　　　重量で１０から６０％コ　ア　
種子　　　　　重量で３０から８７．５％ポリビニルピ
ロリドン　重量で２．５から１０％なる処方を持ってい
るであろう。

ハイブリッドコア剤皮組成物は溶液、分散液または懸濁
液の形で提供されるであろう。

溶液の形においては溶媒がハイブリッドコア剤皮組成物
の全重量に基づいて重量で約２５から９７％、好適には
８５〜９７％の量で存在するであろう。重合体のための
溶媒は水、メタノール、エタノール、メチレンクロリド
およびその混合物のごとき溶媒であろう。

分散または懸濁の形では、希釈培地がバイブノットコア
剤皮組成物の全重量に基づいて重量で約２５から９７％
、好適には７５〜９７％の量で存在し、それは主として
水からなっているであろう。

典型的ハイブリッドコア剤皮処方は以下のごとき量で製
剤される： コア剤皮処方 Ａ、不溶性マトリックス重合体　　４５〜Ｇ５Ｃ３６）
腸溶性　　　　４〜１０９６） 酸可溶性　　　　　　１５〜３５％） 可塑剤　　　　４〜３０％） 溶　　　剤　　　　　　　　　８５〜９７％全剤皮処方
の溶媒および賦形剤 を除いた９６ Ｂ、不溶性マトリックス重合体　　４５〜６５％）腸溶
性　　　　４〜１５９６） 酸可溶性　　　　　　　１５〜３５％）「ｊＪ　′！Ｉ
Ｉ剤　　　　４〜３０％）希釈培地　　　　　　　　　
７５〜９７％全剤皮処方の随意に、溶媒を除いたコア剤
皮処方重量の５０％を超えない量の賦形剤を加えてもよ
い。

本発明の更なる様相において、徐放性医薬ペレット組成
物を製剤する方法が提供され、その溶媒および賦形剤 を除いた９６ 方法は 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分；および 少くとも１つの結合剤 を念むコア要素；および ｐＨに無関係に本質的に不溶性である少くとも１つの重
合体； 酸性ｐＨでは本質的に不溶性であるが、より弱い酸性か
ら塩基性ｐＨでは少くとも部分的に可溶性である少くと
も１つの腸溶性重合体；および酸性ｐＨで少くとも部分
的に可溶性である少くとも］一つの成分の溶液、懸濁液
または分散液を含むハイブリッドコア剤皮組成物を提供
し；コア要素を流動床反応器内へ導入し；およびコア要
素上にハイブリッドコア剤皮組成物をスプレーすること
を含んでいる。

好適な様相において、本方法はさらに 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分；少くとも１つ
の結合剤；および 少くとも１つのコア種子 を提供し；および コア種子を活性処方成分および結合剤でコーチングして コア要素を形成する予備的工程を含んでいるであろう。

他の型においては少くとも１つの結合剤は顆粒化溶液と
して提供される。この形においてはコーティング工程は
球状化法として実施される。球状化法ではコア種子を活
性処方成分と接触させ、同時にそれに顆粒化溶液を加え
る。球状化法は球状化機械中で実施されるであろう。

本発明のさらに別の様相においては、本方法は更に下記
のＴ−備的工程を含む 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分；少くとも１つ
の結合剤；および ｆｉ効量の溶媒 を提供し； 処方成分を混合し；およびマルメリゼーションに続いて
処方成分を押出成形にかけてコア要素を形成させる。

溶媒は水性または有機溶媒またはその混合物であるであ
ろう。溶媒は処方成分が押出されるのを可能にする有効
量存在するであろう。

形成されたコア要素は次に乾燥工程にかける。

乾燥工程は流動床または乾燥オーブン中で実施される。

好適な形として少くとも１つの結合剤および活性処方成
分が溶液またはスラリーで提供される。

この形ではコア種子は溶液またはスラリーでスプ［ノー
される。スプレー工程は任意の適したコーティング装置
中で実施されるであろう。コーティング装置は流動床室
、好ましくは回転流動床機であろう。

コア要素のスプレーコーティングは底部頂部または接線
に沿って位置しているスプレーノズルを利用して行われ
る。底部スプレーノズルは流動床の底に接近して存在し
七を向いており、一方頂部スプレーノズルは床の内容物
の一ヒにあり下を向いている。流動床の中間部にもスプ
レーノズルがあり、回転しているコア要素の接線方向に
スプレーできるように位置されている。

徐放性医薬ペレット組成物は従来の技術で使用されたも
のと同様の投与計画により投与されるであろう。例えば
多ペレットカプセル化形は徐放性型で８から２４時間毎
に投与される。

本発明のさらに好適な様相においてモルヒネ六Ｇの医薬
ペレット組成物は２または３回または４回の毎日の投与
により効果的な痛みの除去を行なう。投与の有用性はｌ
ｏｍｇ、　２０ｍｇ、　５０ｍｇ、　ｌｏＯｍｇ。

２００　ｍｇ　、　５００　ｆｆ＋ｇまたは必要とされ
るカプセルの他の服用世強度で達成されるであろう。

医薬ペレット組成物は多ペレットカプセル化、まき散ら
せるような小袋または錠剤の形であろう。

本発明の更なる様相に従うと、痛みを伴なう状態の処置
を必要としている患者のそのような処置の方法が提供さ
れ、その方法は 少くとも１つの高溶解度のモルヒネ化合物を含んでいる
コア要素；および 強度の酸性のｐＨで部分的に溶解し、腸内ては長時間に
わたって比較的一定の速度でモルヒネ化合物が吸収され
るようなコア要素のためのコア剤皮を含む有効量の徐放
性医薬ペレット組成物を患者に投与する。

本発明のこの様相に従った処置の方法は、急性および慢
性の痛み、特に手術後の痛み同様に癌および慢性背痛の
ごとき末期疾患に伴われた痛みの処置に応用できる。

好適には医薬徐放性組成物は単一剤で提供され、約８か
ら２４時間の間隔で投与される。

本発明はより完全に付随する実施例を参考にしなから説
明されるであろう。しかしなから以下の記載は例示のた
めだけのものであり、前に特定した本発明の一般性に対
する制限のごとき事項と取ってはならない。

実施例　１ 処　　　方　　１ コア組成１ 硫酸モルヒネ５水和物　　　　　　　　１９４ｇコア種
子　　　　　　　１７０ｇ ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　３７ｇエタ
ノール ハイブリッドコア剤皮組成１ ポリエチレングリコール エチルセルロース フタル酸ジエチル メタクリル酸ニアクリル酸 エチルエステル１：１共重合体 タ　　　ル　　　ク エタノール 処　　　方　２ コア組成２ 硫酸モルヒネ５水和物 コア種子 ポリビニルピロリドン エタノール ハイブリッドコア剤皮組成２ ポリエチレングリコール エチルセルロース フタル酸ジエチル ８５ｇ １２ｇ′ ５ｇ ｇ ｇ ２ｇ ６７ｇ ９４ｇ ７０ｇ ３７に ８５ｇ ５ｇ １ｇ ｇ メタクリル酸ニアクリル酸 エチルエステル１：１共重合体 ｇ タ　　　ル　　　ク エタノール 処　　　方　３ コア組成３ 硫酸モルヒネ５水和物 コア種子 ヒドロキシプロピルメチルセルロース エタノール ハイブリッドコア剤皮組成３ ポリエチレングリコール エチルセルロース フタル酸ジエチル メタクリル酸ニアクリル酸 エチルエステル１：１共重合体 ７ｇ １０６　ｇ ６４ｇ ３３ｇ ４ｇ ８６ｇ ７ｇ ０ｇ ９ｇ ０ｇ タ　　　　ル　　　　り　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８ｇｇエタノール　　　　　　　２
５０９　ｇ球状化コア製造（コア組成１および２）コア
種子を球状化機に置く。コア種子は活性処方成分および
不活性可塑剤の乾燥混合物で被覆され、その間付随して
結合剤成分の溶液を添加する。

そのようにして形成された湿ったコアは流動床乾燥型中
で１時間乾燥する。

回転コーティングコア製造（コア組成３）コア種子を回
転流動床器に置く。コア種子は少くとも１つの結合剤を
（適した液体中）含む活性処方成分および不活性可塑剤
の懸濁液または溶液でコーティングする。そのようにし
て形成された湿ったコアは適当な乾燥型中で１時間乾燥
する。

ペレット製造 （ａ）　　乾燥球状化コア１および２を流動床コーティ
ング器に置く。ハイブリッドコア剤皮組成１および２を
コア）および２上にスプレーし処方１および２のペレッ
トを各々形成させる。本過程の終わりにペレットの流動
床乾燥を行う。

（ｂ）　　乾燥コア３を回転流動床または通常の流動床
コーティング器に置く。ハイブリッドコア剤皮組成３を
コア３上にスプレーして処方３のペレットを形成させる
。

試験法ｔＪｓ　ＰＸＸＩＩＬ９９０　（試験７１１）を
利用してペレット１，２および３に対する解離試験が実
施された。試料は前もって脱ガスされ３７°Ｃにモ衡化
されている水性培地中に溶解される。培地は酵素無しの
Ｕ　Ｓ　Ｐ　ｐＨ１，２培地およびｐＨ＋７．５リン酸
緩衝液である。既知の容量の試料を指図されているごと
く示された間隔で浴から取り出し、適切な検定過程にか
ける。解離プロフィールとして、時間の関数としての硫
酸モルヒネのｍｇをプロットする。

試験はｐＨ１，２およびｐＨ７，５にて実施する。

試料を含むかごを約５Ｏｒ、ｐ、ｍ、で回転させ、水性
培地は約３７°Ｃに維持する。

結果を表１から６および図１から６に示した。

処方１のｐＨ１，２および７．５の結果を各々表１およ
び２に示した。処方１のペレットのハイブリッド剤皮は
ｐＨｌｌ、２での解離を可能にし、ｐＨ７，５では白゛
意に速い解離が観察された。処方２のｐＨ１，２および
７．５での結果が各々表３および４に与えてあり、組成
１から得られた結果に類似している。

処ノｊ３のペレットの結果は処方１のｐＨ！７．５で達
成されたものと類似している。しかしなから処方３で達
成された結果は放出の有意な延長を示している。

表 ｐＨ１，２で（３つの試料の平均データ）時間　分　放
出ＭＧ　　ＳＤ　　放出％　ＳＤ０．００ ０．００ ｏ、ｏｏ　　ｏ、ｏ。

２．２９ ０．０９ ４．０４　０．１５ ８．４３ ０．１８ １４．８８　０．２８ ■、８５ ９．０３ ２３．２０ ３５．３９ ０．０９ ０．２５ ０．４２ ０．５０ ３．２８ １６．０７ ４Ｌ、２９ ６３．００ ０．１７ ０．４５ ０．７７ １．０１ ■、６４ ６．２６ ２０．２４ ３８．３９ ０．００ ０．０９ ０．１８ ０．２７ ３．２２ １２．２５ ３９．６３ ７１．２７ ０．０１ ０．１６ ０．４６ ０．７２ １．４４ ３．０３ ６．７８ １０．１７ １３．８７ １７．４５ ２Ｌ、２９ ２４．７５ ２８．６０ ３２．６３ ３５．８０ ０．３９ ０．３３ ０．３０ ０．１８ ０．４１ ０．３１ ０．２１ ０．３２ ０．６４ ０．４２ ０．９２ ２．１２ ４．４８ １０．０３ １５．０４ ２０．５１ ２５．８１ ３１．４９ ３６．６２ ４２．３０ ４８．２８ ５２．９５ ０．５３ ０．３９ ０．３６ ０．３４ ０．２９ ０．３０ ０．２７ ０．４６ ０．３７ ０．４５ ０．３７ 表 ２．６３ ８．６９ ２１．６２ ３３．６６ ０．００ ０．０９ ０．３３ ０．５９ ５．１２ １Ｂ、９４ ４２．１３ ６５．６０ ０．０３ ０．１１ ０．４０ ０゜７９ 表 ２４時間 ２．１９ ７．０５ １８．０７ ２８．１２ ３７．８６ ４７．６０ ５Ｂ、３３ ６３．０３ ６５．９７ ６９．１３ ７０．２０ ７４．７６ ０．１１ ０．８９ １．０５ １．０３ １．０５ １．４８ ０．５４ ２．０１ ０．６１ ０．４１ ０．４３ ２．３６ ３．２３ １０．３８ ２６．８３ ４１．４４ ５５．８０ ７０．１６ ８３．０３ ９２．９０ ９７　、２３ １０１．８９ １０３．４７ １１０．１９ ０．１７ １．２６ １゜４４ １．３５ １．３２ １．９６ ０．４７ ２．７６ ０．７５ ０．７９ ０．４５ ３．０４ ＳＤ＝標準偏差 実施例　２ 本発明に従った２つの徐放性モルヒネ組成物が背痛を持
つ患者（食料供給および断食）および健康な志願者（断
食）に試みられた。これらのテストの結果はモルヒネの
持続的運搬に関してフォルディングは市販の製品ＭＳコ
ンチンより優れた製品をすてに持っていることを示して
いる。食品のモルヒネの吸収に及ぼす影響を理解するた
めの研究も始められている。

本発明に従う徐放性経口モルヒネ組成物は処方１および
処方２と称される。

■、パートＡ 断食条件下、単一服用ｍ３法交差研究が慢性の痛みを持
つ６人の患者で実施された。−週間隔てられた３つの場
合において、患者は溶液（対照服用量）またはカプセル
中に含まれるベレットとして２つの徐放性処方（処方１
、ｐＨ依存性放出処方；および処方２、ｐｉｔ非依存性
放出処方と称される）のうちの１つとして５０ｍｇ経ロ
モルヒネ服用量を受ける。服用量は一夜断食した後投与
された。服用量投与直後から徐放性処方投与後は３０時
間および対照溶液用量投与後は１０時間の間特定された
時間間隔で静脈血試料を採取する。血液試料中のモルヒ
ネ濃度は電気化学検出器により高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）を用いて定量する。表３．１は曲
線の下の平均面積（ＡＵＧ）；Ｃ（最高血中濃度）；Ｔ
　　（血中濃度がピークｍａｘ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　ＩＩＩａｘに達する時間）；Ｔ　　（
見掛けの末端半減期）；１／２ Ｔ≧　　Ｃ（血中濃度がＣの７５％より高０．７５　　
ｍａｘ　　　　　　　　ｍａｘい時間）および相対的生
物学的利用能（Ｆ％）を要約している。

結果は処方１および処方２の両方の処方が対照溶液と比
較して徐放性を与えることを示しており、下記の点で評
価された： （１）処方におけるより低いＣｆｆＩａｘ；（２）処方
におけるより良いＴ　　；およびｍａｘ （３）処方における０、７５ＣＩ］、ａｘ以上の血中モ
ルヒネ濃度のより長い時間。

対照溶液と比較して各々の処方のＣ。、ａｘ値は有意な
減少があった。溶液に対する平均（±５Ｄ）Ｃは７３．
６±３０．９％ｇ／ｍｌであり、一方処方１お１１ａＸ よび処方２の対応する値は各々２１．６±７．ｌｏｇ／
ｍｌおよび２３．２±４．８％ｇ／ｒｎｌであった。変
動係数により示される処方１および２におけるＣＩＩＩ
ａｘのバラツキは同じ患者における溶液のそれより有意
に小さがった。

処方のＴ　　値は対照溶液で得られるものに比田ａｘ 較して有意に増加していた。溶液に対する平均（±５Ｄ
）Ｔ　　　は１．０７±１．０９時間であり、一方、ｍ
ａｘ 処方１および２に対しての同様の値は各々５．３３±１
．２時間および４．２５±１．３３時間であった。処方
におけるＴ　　値のバラツキは同一患者での溶液でＩＪ
ａＸ 得られるものより小さかった。

０．７５Ｃより以上または等しい血中モルヒネａｘ 濃度の時間は対照溶液投与と比較すると処方では有意に
長かった。対照溶液がただの５９分であるのに比較して
平均時間は処方１に対し１９０分および処方２に対し２
３７分であった。これらのデータを対照溶液の時間に対
してのパーセントで表現すると、溶液に比較して、血中
モルヒネ濃度が０．７５Ｃより高い時間は処方１では３
２２％であｍａｘ す、一方処方２は４００％のより長い時間を持っていた
。

処方でのＡＵＧおよび対照溶液から得られるＡＵＣ間に
は有意の相違はなかった（表３．１）。

処方における相対的な生物学的利用能は各々の患者に対
して対照溶液で得られるＡＵＧに対する適当な処方にお
けるＡＵＣの比から計算された。

相対的生物学的利用能は処方１では８３．５％、処方２
に対しては１０２．６％であった。

ＡＵＧおよび相対的生物学的利用能のデータは３つの異
った処方からのモルヒネの吸収の程度は同じであること
を示唆し、一方Ｃ、Ｔ　　　おｍａｘ　　　　　　ＩＩ
Ｉａｘ よびＴ≧０．７５ＣＩＩ、ａｘのデータはこの処方が真
の徐放性製剤の典型的なより遅い、延長された吸収を示
すことを表わしている。

２、パートＢ 食物供給条件下、単一服用量３法交差研究が慢性の痛み
を持つ６人の患者で実施された。同一の患者が本研究の
ＡおよびＢパートの両方に貢献した。−週間隔てられた
３つの場合において、患者は／８液（対照服用量）また
はカプセル中に含まれるベレットとして２つの徐放性処
方（処方１、ｐＨ依存性放出処方；および処方２、ｐＨ
非依存性放出処方と称される）のうちの１つとして５０
ｍｇ経ロモルヒネ服用世を受ける。服用量は一夜断食し
た後投与された。服用量投与直後から徐放性処方投与後
は３０時間および対照溶液用量投与後は１０時間の間特
定された時間間隔で静脈血試料を採取する。

血液試料中のモルヒネ濃度は電気化学検出器により高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量する
。表３．２は曲線の下の平均面積（ＡＵＧ）；ｃ　　　
（最高血中濃度”Ｔｍａｘａｘ （血中濃度がピークに達する時間）　　；　Ｔｌ／２　
　（見掛けの末端半減間）−Ｔ≧　　Ｃ（血中濃度０．
７５　　ｍａｘ がＣの７５％より高い時間）および相対的生物ｆｌａＸ 学的利用能（Ｆ％）を要約している。

結果は、食品存在下で処方１および処方２の両方の処方
が対照溶液と比較して徐放性を５えることを示しており
、下記の点で評価された：（１）処方における低いＣ□
ａｘ　　’（２）処方におけるより長いＴ　　；および
ｍａｘ （３）処方における０、７５Ｃ以」−の血中モルヒａｘ ネ濃度のより長い時間。

対照溶液と比較して各々の処方のＣ値はｍａｘ 有意に減少した。溶液に対する平均（±５Ｄ）Ｃは８０
．７±２６．４ｎｇ／ｍｌであり、一方処方１おｍａｘ よび処方２の対応する値は各々２２．０±８．１ｎｇ／
ｍｌおよび３２．６±１８．ｌｏｇ／ｍｌであった。変
動係数により示されるモリ−１および２におけるＣ　　
のバａｘ ラツキはすべての処方において同一であった。食物をと
った条件下寿られる各々の処方のＣｌｌ１ａＸ値は断食
条件下において同じ患者で得られた値（パートＡ）と同
じであった。

処方のＴ　　値は対照溶液で得られるものに比ａｘ 較して有意に増加していた。溶液に対する平均（±ＳＤ
）Ｔｍａ、は１．３２±１．６５時間であり、一方処方
］および２に対しての同様の値は各々５．８３±０．７
５および４．５±０．８４時間であった。処方における
Ｔ　　値のバラツキは溶液で得られるものよりｍａｘ 小さかった。各々の別個の処方において食物供給および
断食条件下でのＴｍａｘ値は同じであった。

０．７５Ｃより以上または等しい血中モルヒネａｘ 濃度の時間対照溶液投与と比較すると処方では有意に長
かった。対照溶液がただの５２．２分であるのに比較し
て平均時間は処方１に対し２３１．２分および処方２に
対し１６８．５分であった。これらのデータを対照溶液
の時間に対してのパーセントで表現すると、溶液に比較
して、血中モルヒネ濃度が０．７５Ｃより高い時間は処
方１では４４３％であ［ｌ１ａｘ り一方処方２は３２３％のより長い時間を持っていた。

各々別個の処方に対し食物供給および断食条件下での０
．７５Ｃより高い時間のデータは類似ａｘ していた。

食物供給条件下、処方におけるＡＵＧと対照溶液から得
られるＡＵＧ間にはＰｒ意の差があり（表３．２）、対
照溶液は処方の両方よりも大きなＡＵＧを持っていた。

平均面積は処方に対しては非常に類似しており、処方１
および処方２に対し各々２０４．１３±１０６．１１．
ｎｇ　６　ｈ／　ｍｌおよび２２５．０９±１３Ｌ５２
ｎｇ−ｈ／　ｍｌの平均値を持っていた。食物供給条件
下での溶液の平均ＡＵＧは２８１．９８±１１２．５８
ｎｇ−ｈ／　ｍｌであった。被検者間のＡＵＧのバラツ
キは変動係数で示されているごとくすべての処方で類似
してしいた。

食物供給および断食条件下で得られたＡＵＧデータを比
較すると、食物供給／断食の比として表現された対照溶
液のＡＵＧはほとんどすべての患者で１．４１　（０，
９４から１．９の範囲）であったが１人の患者は一致し
た値より大きな値の比を持っていた。処方に関しても類
似の傾向があり、処方が食事の直後に投与された場合、
得られる平均ＡＵＧは断食で得られる同様の値よりもよ
り人きくなった。

基本的な関心事は両方の処方で“用量ダンピングが起こ
らないことを確立することである。食物存在下の処方か
らのモルヒネ生物学的利用能は、断食下の同一の処方か
らの生物学的利用能と少くとも等しいかわずかに高く、
またモルヒネの吸収に対する食物の影響に関しては処方
は溶液に対して類似の様式で振舞うことをデータは示し
ている。

対照溶液で得られる生物学的利用能に関する処方の相対
的生物学的利用能は処方１で７９．４％および処方２で
７８．２％であった。

ＡＵＧおよび相対的生物学的利用能のデータは処方から
のモルヒネの吸収の程度は同じであるが、食物供給状態
の溶液よりわずかに少いことを示唆しており、一方Ｃ、
Ｔ　　　およびＴ≧ｍａｘ　　　　　　ｍａｘ 。、７５Ｃｍａｘのデータはこの処方が真の徐放性製剤
の典型的なより遅い、延長された吸収を示すことを表わ
している。

最後に、種々の他の改良および／または変更がここに概
説したごとき本発明の精神から離れることなくできるこ
とが理解されなければならない。

【図面の簡単な説明】

第１図は、硫酸モルヒネ処方１、ｐＨ１，２での解離プ
ロフィールを示すグラフである。 第２図は、硫酸モルヒネ処方１、ｐＨ７，５での解離プ
ロフィールを示すグラフである。 第３図は、硫酸モルヒネ処方２、ｐＨ１，２での解離プ
ロフィールを示すグラフである。 第４図は、硫酸モルヒネ処方２、ｐＨ７，５での解離プ
ロフィールを示すグラフである。 第５図は、硫酸モルヒネ処方３、ｐ）１１．２での解離
プロフィールを示すグラフである。 第６図は、硫酸モルヒネ処方３、ｐＨ７，５での解離プ
ロフィールを示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少くとも１つの高溶解度の活性処方成分を含むコア
   要素；および 強度の酸性ｐＨにおいて部分的に可溶性であるため活性
   処方成分の緩和な放出を与え、および腸内で長時間にわ
   たり比較的一定のより速い速度で活性処方成分が吸収可
   能となるため長時間にわたり活性処方成分の血中レベル
   が治療的範囲に維持されるコア要素のためのコア剤皮を
   含む徐放性医薬ペレット組成物。 ２、高溶解度の活性処方成分が抗ヒスタミン薬、抗生物
   質、抗結核薬、コリン作動薬、抗ムスカリン薬、交感神
   経興奮薬、交感神経遮断薬、自律神経作用薬、鉄製剤、
   止血薬、心臓薬、抗高血圧薬、血管拡張薬、非ステロイ
   ド性抗炎症薬、アヘン製剤作動薬、抗けいれん薬、トラ
   ンキライザー、覚醒薬、バルビツレート、鎮静薬、去痰
   薬、鎮吐薬、胃腸薬、重金属拮抗薬、抗甲状腺薬、性尿
   器平滑筋弛緩薬およびビタミンからなる群より選択され
   る特許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬ペレット組成
   物。 ３、活性処方成分がコデイン、デキストロモラミド、ヒ
   ドロコドン、ヒドロモルヒネ、ペチジン、メタドン、モ
   ルヒネおよびプロポキシフェンの塩からなる群より選択
   されるアヘン製剤作動薬である特許請求の範囲第２項記
   載の徐放性医薬ペレット組成物。 ４、使用の際、コア剤皮が徐放性組成物の解離プロフィ
   ルを生じ、それは直ちに利用可能な形の等量の少くとも
   １つの活性処方成分を含むカプセル、錠剤または液剤と
   本質的に生物学的に同等な生物学的利用能を与えるのに
   必要とされる最小解離プロフィルと等しいかまたは大き
   い特許請求の範囲第１項記載の徐放性医薬ペレット組成
   物。 ５、第１の解離プロフィルが胃のｐＨに近いｐＨレベル
   で測定され、および第２の解離プロフィルが腸内の少く
   とも１つの地点のｐＨに近いｐＨレベルで測定され、 徐放性組成物の第１および第２の解離プロフィルは直ち
   に利用可能な形の等量の少くとも１つの活性処方成分を
   含むカプセル、錠剤または液剤と本質的に生物学的に同
   等な生物学的利用能を与えるのに必要とされる最小解離
   プロフィルと等しいかまたは大きい特許請求の範囲第４
   項記載の徐放性医薬ペレット組成物。 ６、組成物が、使用において、非被覆形の活性処方成分
   と比較して２４時間以上にわたり定常状態での活性処方
   成分の血漿濃度のより少ないゆらぎを示し、および／ま
   たは少くとも１つの活性処方成分を徐放性の形で含む従
   来の技術のカプセルまたは錠剤と比較して活性処方成分
   の血漿濃度のより小さい日毎の変動を示す特許請求の範
   囲第５項記載の徐放性医薬ペレット組成物。 ７、少くとも１つの高溶解度の活性処方成分を含むコア
   要素； 強度に酸性のｐＨで活性処方成分の緩慢な放出を与え、
   およびより弱い酸性から塩基性ｐＨで長時間にわたり、
   比較的一定のより速い速度での放出を与えるハイブリッ
   ドコア剤皮；ハイブリッドコア剤皮は ｐＨに無関係で本質的に不溶性である少くとも１つの重
   合体； 酸性ｐＨでは本質的に不溶性であるがより弱い酸性から
   塩基性ｐＨでは少くとも部分的に可溶性である少くとも
   １つの腸溶性重合体；および 酸性ｐＨで少くとも部分的に可溶性である少くとも１つ
   の成分を含んでいる； を含む徐放性医薬ペレット組成物。 ８、ハイブリッドコア剤皮が 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
   重量に基づき、約１から８５％の、エチルセルロース、
   アクリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合
   体およびその混合物からなる群より選択される少くとも
   １つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
   重量に基づき、重量で約１から６０％の、フタル酸酢塩
   セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セル
   ロース（ＨＰＭＣＰ）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタ
   クリル酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロー
   スおよびその混合物からなる群より選択される少くとも
   １つの腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
   重量に基づき、重量で約１から６０％の、ポリビニルピ
   ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
   プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、
   ポリビニルアルコールおよびその単量体およびその混合
   物から選択される少くとも部分的に酸可溶性の成分； を含んでいる特許請求の範囲第７項記載の徐放性医薬ペ
   レット組成物。 ９、ハイブリッドコア剤皮が 重量で約３５から７５％の不溶性マトリックス重合体； 重量で約２から２０％の腸溶性重合体；および重量で約
   １５から４０％の部分的酸可溶成分を含んでいる 特許請求の範囲第８項記載の徐放性医薬ペレット組成物
   。 １０、ハイブリッドコア剤皮がさらに、 ハイブリッドコア剤皮の全重量の重量で０から約５０％
   の、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸
   トリエチルアセチル、トリアセチン、クエン酸トリブチ
   ル、ポリエチレングリコールおよびグリセロールおよび
   類似物から選択される少くとも１つの可塑剤；および ハイブリッドコア剤皮の全重量の重量で０から約７５％
   の、二酸化ケイ素、タルク、アルミナ、デンプン、カオ
   リン、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロースおよび
   微結晶性セルロースおよびその混合物のごとき不溶性物
   質から選択される賦形剤を含む特許請求の範囲第８項記
   載の徐放性医薬ペレット組成物。 １１、ハイブリッドコア剤皮が 溶媒を除いた％ 不溶性マトリックス重合体４５〜６５％ 腸溶性４〜１５％ 酸可溶性１５〜３５％ 可塑剤４〜３０％ の処方を持つ特許請求の範囲第９項記載の徐放性医薬ペ
   レット組成物。 １２、コア要素が有効量の 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分； 少くとも１つのコア種子；および 少くとも１つの結合剤を含む特許請求の範囲第７項記載
   の徐放性医薬ペレット組成物。 １３、コア要素が コア要素の全重量に基づき約０．１から９５％の高溶解
   度の活性処方成分； コア要素の全重量に基づき、重量で約５から９０％のコ
   ア種子；および コア要素の全重量に基づき、重量で約０．１から４５％
   の、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセ
   ルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、糖および
   その混合物から選択される結合剤を含む特許請求の範囲
   第１２項記載の徐放性医薬ペレット組成物。 １４、多数のペレットを含む単一剤の医薬徐放性生成物
   で、各々のペレットは 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分を含むコア要素
   ；および 強度の酸性ｐＨで部分的に可溶性であるため活性処方成
   分の緩慢な放出を与え、および腸内で長時間にわたり比
   較的一定のより速い速度で活性処方成分が吸収可能にな
   るため長時間にわたり活性処方成分の血中レベルが治療
   的範囲に維持されるコア要素のためのコア剤皮を含む徐
   放性医薬ペレット組成物。 １５、モルヒネ化合物を含むコア要素；および強度の酸
   性ｐＨで部分的に可溶性であるためモルヒネ化合物の緩
   慢な放出を与え、および腸内で長時間にわたり比較的一
   定のより速い速度でモルヒネ化合物が吸収可能になるた
   め長時間にわたり活性処方成分の血中レベルが治療範囲
   に維持されるコア要素のためのコア剤皮を含む徐放性医
   薬ペレット組成物。 １６、モルヒネ化合物が硫酸モルヒネ化合物である特許
   請求の範囲第１５項記載の徐放性医薬ペレット組成物。 １７、組成物が使用において徐放性の形の従来の技術の
   モルヒネ化合物と比較して２４時間以上にわたり定常状
   態でモルヒネ化合物の血漿濃度のより少ないゆらぎを示
   し、および／または徐放性の形の従来の技術のモルヒネ
   化合物と比較して血漿濃度のより小さい日毎の変動を示
   す特許請求の範囲第１５項記載の徐放性医薬ペレット組
   成物。 １８、使用において、定常状態でモルヒネ血中レベルが
   最大血中レベルの７５％を超えている時間（ｔ＞０．７
   ５Ｃ＿ｍ＿ａ＿ｘ）が約３時間またはそれ以上である特
   許請求の範囲第１７項記載の徐放性医薬ペレット組成物
   。 １９、少くとも１つのモルヒネ化合物 を含むコア要素； 強度に酸性のｐＨでモルヒネ化合物を緩慢な速度で放出
   しおよびより弱い酸性から塩基性ｐＨで長時間にわたり
   比較的一定のより速い速度で放出するハイブリッドコア
   剤皮；ハイブリッドコア剤皮はｐＨに無関係に本質的に
   不溶性である少くとも１つの重合体； 酸性ｐＨでは本質的に不溶性であるが、しかしより弱い
   酸性から塩基性のｐＨで少くとも部分的に可溶性であり
   ；および 酸性ｐＨで少くとも部分的に可溶性である少くとも１つ
   の成分 を含む； を含む徐放性医薬ペレット組成物。 ２０、ハイブリッドコア剤皮が 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
   重量に基づいて約１から８５％の、エチルセルロース、
   アクリル酸エステル重合体、メタクリル酸エステル重合
   体およびその混合物からなる群より選択される少くとも
   １つの不溶性マトリックス重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
   重量に基づいて重量で約１から６０％の、フタル酸酢酸
   セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ース（ＨＰＭＣＰ）、フタル酸酢酸ポリビニル、メタク
   リル酸共重合体、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチ
   ルセルロース、セラック、トリメリト酸酢酸セルロース
   およびその混合物からなる群より選択される少くとも１
   つの腸溶性重合体； 賦形剤および可塑剤を除いたハイブリッドコア剤皮の全
   重量に基づいて、重量で約１から６０％の、ポリビニル
   ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
   シプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール
   、ポリビニルアルコールおよびその単量体およびその混
   合物から選択される少くとも部分的に酸可溶性の成分を
   含む特許請求の範囲第１９項記載の徐放性医薬ペレット
   組成物。 ２１、ハイブリッドコア剤皮が 重量で約３５から７５％の不溶性マトリックス重合体； 重量で約２から２０％の腸溶性重合体；および重量で約
   １５から４０％の部分的酸可溶性成分を含む特許請求の
   範囲第２０項記載の徐放性医薬ペレット組成物。 ２２、ハイブリッドコア剤皮が、可塑剤および賦形剤を
   除いて ポリエチレングリコール２０から３５％ エチルセルロース４５から６５％ メタクリル酸：アクリル酸 エチルエステル１：１共重合体５から１５％の処方を持
   つ特許請求の範囲第２１項記載の徐放性医薬ペレット組
   成物。 ２３、コア要素が少くとも１つのモルヒネ化合物の有効
   量を含み；随意に少くとも１つのコア種子；および 少くとも１つの結合剤を含む特許請求の範囲第１９項記
   載の徐放性医薬ペレット組成物。２４、コア要素が 硫酸モルヒネ重量で１０から６０％ コア種子重量で３０から８９．９％ ヒドロキシプロピルメチルセルロース 重量で０．１から１０％ の処方を持つ特許請求の範囲第２３項記載の徐放性医薬
   ペレット組成物。 ２５、コア要素が 硫酸モルヒネ重量で１０から６０％ コア種子重量で３０から８７．５％ ポビドン重量で２．５から１０％ の処方を持つ特許請求の範囲第２３項記載の徐放性医薬
   ペレット組成物。 ２６、少くとも１つの高溶解度の活性処方成分を含むコ
   ア要素；および ｐＨに無関係で本質的に不溶性の少くとも１つの重合体
   ； 酸性ｐＨで本質的に不溶性であるが、より弱い酸性から
   塩基性ｐＨで少くとも部分的に可溶な少くとも１つの重
   合体；および 酸性ｐＨで少くとも部分的に可溶性の少くとも１つの成
   分； の溶液、懸濁液または分散液を含むハイブリッドコア剤
   皮組成を提供し、 コア要素を流動床反応器に導入し；および コア要素上にハイブリッドコア剤皮組成物をスプレーす
   ることからなる徐放性医薬ペレット組成物の製造方法。 ２７、方法がさらに 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分； 少くとも１つの結合剤； 少くとも１つのコア種子を提供し；および コア種子を活性処方成分および結合剤でコーティングす
   る予備的工程を含む特許請求の範囲第２６項記載の方法
   。 ２８、方法がさらに 少くとも１つの高溶解度の活性処方成分； 少くとも１つの結合剤；および 有効量の溶媒を提供し、 処方成分を混合し；および 処方成分はマルメリゼーション（ｍａｒｕｍｅｒｉｓａ
   ｔｉｏｎ）に続いた押出成形によりコア要素を形成する
   予備工程を含む特許請求の範囲第２６項記載の方法。 ２９、高溶解度の活性処方成分がモルヒネ化合物である
   特許請求の範囲第２６項記載の方法。 ３０、痛みを伴う状態の処置が必要な患者における処置
   の方法で、その方法は 少くとも１つの高溶解度のモルヒネ化合物を含むコア要
   素；および 強度の酸性ｐＨで部分的に可溶性であるためモルヒネ化
   合物の緩慢な放出を与え、および腸内で長時間にわたり
   比較的一定のより速い速度でモルヒネ化合物が吸収可能
   になるため長時間にわたり活性処方成分の血中レベルが
   治療範囲に維持されるコア要素のためのコア剤皮を含む
   有効量の徐放性医薬ペレット組成物を患者に投与するこ
   と からなる、痛みを伴う状態の処置が必要な患者における
   処置の方法。 ３１、痛みを伴う状態が急性および慢性の痛みの処置に
   関連する特許請求の範囲第３０項記載の方法。 ３２、徐放性医薬ペレット組成物が単一剤で提供され、
   約８から２４時間の間隔で投与される特許請求の範囲第
   ３１項記載の方法。