JPH0321159B2 - - Google Patents
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- JPH0321159B2 JPH0321159B2 JP57150664A JP15066482A JPH0321159B2 JP H0321159 B2 JPH0321159 B2 JP H0321159B2 JP 57150664 A JP57150664 A JP 57150664A JP 15066482 A JP15066482 A JP 15066482A JP H0321159 B2 JPH0321159 B2 JP H0321159B2
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- hydrogen atom
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- methyl ester
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＥ型プロスタン酸メチルエステル誘導
体を加水分解してＥ型プロスタン酸誘導体を提供
する新規製造法に関する。 プロスタグランジン類は、一般に酸性条件下や
塩基性条件下において不安定な化合物群であり、
特にＥ型プロスタグランジン類においてその傾向
が著しく、合成化学上の一つの克服すべき課題と
なつている。また、プロスタグランジン類はＥ型
プロスタン酸類と称されることからも明らかなよ
うに、未端にカルボキシル基を有した化合物群で
あり、有機合成化学的にその骨格を構築していく
過程においてはカルボキシル基を何らかの形で保
護しておく必要があり、最終的にその保護基を選
択的に除去しなければならないという課題を有し
ている。従来、この課題を克服するためにそのカ
ルボキシル基をシリルエステルの形で保護する技
術が確立されているが、Ｅ型プロスタン酸誘導体
の場合に関しては、その目的を十分に達している
とはいえない。 すなわち、例えばシリルエステルで保護する方
法は、その官能基自身の不安定性による合成や分
離の難度などの理由により汎用的な方法であると
はいえない。また、本発明者らが別途に出願（特
願昭56−172934）したＥ型プロスタン酸アミド誘
導体を四価のセリウム等の酸化剤を用いてＥ型プ
ロスタン酸誘導体を得る方法もあるが、このもの
自体は有用な方法ではあるが、合成ステツプ数が
長くなるなどの欠点を有している。 Ｅ型プロスタン酸誘導体の前駆体として最も効
率よく合成出来るものはＥ型プロスタン酸メチル
エステル誘導体であり、このものの容易な加水分
解法を開発することの意義は大きい。 しかしながら、Ｅ型プロスタン酸メチルエステ
ル誘導体においては、骨格自身の化学的な安定性
に由来して、通常の塩基による加水分解は用いる
ことはできない。Ｅ型プロスタン酸メチルエステ
ル誘導体の加水分解は、現在のとこのリパーゼの
ような酵素による生化学的な手法を用いることに
よつてのみ加水分解が可能となる。この方法はメ
チルエステルの場合にだけ可能な方法であり、し
かも原料に比較して多量のリパーゼが必要である
こと、リパーゼの精製が必要であること、低温で
ソニーケーターを用いなければならないというこ
となど、スケールアツプが極めて困難であるとい
う重大な欠点を有しており、汎用性のある方法と
はいえない〔J.H.FriedらJ.Amer.Chem.Soc.，
94，7827（1972）〕。 また、イーストを用いる加水分解法もあるが、
この方法においては９位のケトンが還元された副
生成物を与え、また、このような還元体を与えな
い場合には原料回収が生じるという欠点を有して
いるために、やはり汎用性のある方法とはいえな
い〔C.J.Sihら，J.Amer.Chem.Soc.，97，587
（1975）〕。本発明者はかかる難点を克服し、簡便
なる操作で容易なＥ型プロスタン酸メチルエステ
ル誘導体の加水分解法を鋭意検討した結果、特に
エステラーゼを用いることによつてかかる目的を
達成し得ることを見出し、本発明に到達した。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、Ａは硫黄原子、カルボニル基、メチレ
ン基を表わし、Ｂはエチレン基またはシスービニ
レン基を表わす。但し、Ｂがシスービニレン基を
表わす場合はＡはメチレン基である。R1はR2は
同一もしくは異なり、水素原子、フツ素原子、メ
チル基またはエチル基であり、R3は水素原子で
あるか、またはR1と一緒になつて単結合を形成
していてもよく、R4とR5は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル
基または結合している酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基であり、R6は水素原子または
メチル基であり、R7はC5〜C8のアルキル基また
は置換もしくは非置換の５〜６員の脂環式炭化水
素基である。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸メチルエステル誘
導体、その15−エピマー、それらの鏡像体あるい
はそれらの混合物をエステラーゼと反応せしめ、
次いで必要により水酸基の保護基を除去すること
を特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ａ，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は上記定義に同じである。 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの硫像体あるいはそれらの混合
物の製造法である。 上記式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸メ
チルエステル誘導体の15−エピマーとは、下記式
〔〕′ 〔式中、Ａ，Ｂ，R1〜R7は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物であり、15位の不斉炭素原子
の立体配置が上記式〔〕とは異なる化合物であ
る。 また、上記式〔〕または上記式〔〕′で表
わされる化合物の硫像体とは、それぞれ下記式
〔〕ent または下記式〔〕′ent 〔上記式〔〕entおよび〔〕′ent中、Ａ，
Ｂ，R1〜R7は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物である。上記式〔〕entで
表わされる化合物は、上記式〔〕で表わされる
化合物と８位、11位、12位および15位の不斉炭素
原子の立体配置がいずれも異なる関係にある。ま
た、上記式〔〕′で表わされる化合物と上記式
〔〕′entで表わされる化合物の関係も同様であ
る。 さらに、本発明における上記混合物とは、式
〔〕，〔〕′，〔〕entおよび〔〕′entで表わ
される化合物群から選ばれる２種以上の任意の混
合割合から成る立体異性体混合物のことである。 本発明の出発原料であるＥ型プロスタン酸メチ
ルエステル誘導体は、上記式〔〕（上記式
〔〕′，〔〕ent，〔〕′entについても同様で
ある）で表わされる化合物である。式中、Ａは硫
黄原子、カルボニル基、メチレン基を表わし、Ｂ
はエチレン基またはシスービニレン基を表わす。
但し、Ｂがシスービニレン基を表わす場合はＡは
メチレン基である。かかるＡ，Ｂの定義によつて
式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸メチルエ
ステル誘導体は、次の異なる４種の型に分類され
る。すなわち、 下記〔−１〕（Ａが硫黄原子でＢがメチレン
基）、 で表わされる７−チアプロスタン酸E1メチルエ
ステル誘導体、 下記式〔−２〕（Ａがカルボニル基でＢがメ
チレン基）、 で表わされる７−オキソプロスタン酸E1メチル
エステル誘導体、 下記式〔−３〕（Ａがメチレン基でＢがエチ
レン基）、 で表わされるプロスタン酸E1メチルエステル誘
導体、 および下記式〔−４〕（Ａがメチレン基でＢ
がシスービニレン基）、 〔式〔−１〕，〔−２〕，〔−３〕および
〔−４〕中、Ａ，Ｂ，R1〜R4は前記定義に同
じ。〕 で表わされるプロスタン酸メチルエステル誘導体
の４種類である。 R1とR2とは同一もしくは異なり、水素原子、
フツ素原子、メチル基またはエチル基、好ましく
は水素原子またはメチル基、特に好ましくは水素
原子である。 R3は水素原子であるが、またはR1と一緒にな
つて単結合を形成していてもよく、後者の場合に
はR2が水素原子であるのが好ましい。 R4とR5は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基または結合
している酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基である。 トリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基として
は、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメシリル基などのようなトリ
（C1〜C6）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフエ
ニルシリル基などのよううなジフフエニル（C1
〜C4）アルキルシリル基などを好ましいものと
してあげることができるが、ｔ−ブチルジメチル
シリル基が好ましい。 結合している酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基としては、例えばメトキシメチル基、
１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロ
ピル基、２−エトキシ−２−プロビル基（２−メ
トキシエトキシ）、メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テト
ラヒドロフラニル基または６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基などをあげることができるが、２−
テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は酸性ないし中性の条
件下で容易に除去される。 R6は水素原子またはメチル基であり、水素原
子が好ましい。 R7はC3〜C8アルキル基または置換もしくは非
置換のの５または６員の脂環式基である。C5〜
C8アルキル基としては、直鎖状または分岐状の
いずれであつてもよく、例えば、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、ｎ
−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが好ましいも
のとしてあげることができる。 置換もしくは非置換の５または６員の脂環式炭
化水素基としては、例えば、メチル基、エチル
基、フツ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフ
ルオロメチル基などによつて置換されていてもよ
いシクロペンチル基、シクロヘキシル基、好まし
くは非置換のシクロヘキシル基をあげることがで
きる。 式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸メチル
エステル誘導体の具体例をそのカルボン酸誘導体
の形で４種の型に分離して例示すると以下の通り
である。 式〔−１〕で表わされる７−チアプロスタン
酸メチルエステル誘導体のカルボン酸部分； (10) ７−チアプロスタグランジンE1 (11) 20−メチル−７−チアプロスタグランジン
E1 (12) 17（RS）、20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1 (13) 17（Ｒ）、20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1 (14) 17（Ｓ）、20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1 (15) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−７−チアプロスタグランジン
E1 (16) 15−メチル−７−チアプロスタグランジン
E1 (17) 22−ジメチル−16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロス
タグランジンE1 (18) 22−ジフルオロ−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロ
スタグランジンE1 (19) ２，３−デヒドロ−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプ
ロスタグランジンE1 (20) （10）〜（19）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (21) （10）〜（19）の11，15−ビス（２テトラ
ヒドロラニル）エーテル（22）（10）〜（19）
15−ｔ−ブチルジメチルシリル−11−（−テラ
ヒドロラニル）エーテル (23) （10）〜（16）の11−（6.6−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル）−15−ｔ−ブチルシリルエーテ
ル 式〔−２〕で表わされる７−オキソプロスタン
酸E1メチルエステル誘導体のカルボン酸部分； (30) ７−オキソプロスタグランジンE1 (31) 20−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1 (32) 17（Ｒ），20−ジメチル−７−オキソプロス
タグランジンE1 (33) 17（Ｓ），20−ジメチル−７−オキソプロス
タグランジンE1 (34) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−７−オキソプロスタグランジン
E1 (35) 15−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1 (36) ２−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1 (37) ２，２−ジメチル−７−オキソプロスタグ
ランジンE1 (38) 2.2−ジフルオロ−７−オキソプロスタグラ
ンジンE1 (39) ２，３−デヒドロ−17（Ｓ），20−ジメチル
−７−オキソプロスタグランジンE1 (40) （30）〜（39）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (41) （30）〜（39）の11，15−ビス（２−テト
ラヒドロピラニル）エーテル (42) （30）〜（39）の15−ｔ−ブチルジメチル
シリル−11−（２−テトラヒドロピラニル）エ
ーテル (40) （30）〜（39）の11−（６，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル 式〔−３〕で表わされるプロスタン酸メチルエ
ステル誘導体のカルボン酸部分； (50)プロスタグランジンE1 (51) 20−ジメチルプロスタグランジンE1 (52) 17（Ｒ），20−ジメチルプロスタグランジン
E1 (53) 17（Ｓ），20−ジメチルプロスタグランジン
E1 (54) 16（RS），20−ジメチルプロスタグランジ
ンE1 (55) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシルプロスタグランジンE1 (56) 15−メチルプロスタグランジンE1 (60) （50）〜（56）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (61) （50）〜（56）の11，15−ビス（２−テト
ラヒドロピラニル）エーテル (62) （50）−（56）の15−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−11−（２−テトラヒドロピラニル）エー
テル (63) （50）〜（56）の11−（５，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル 式〔−４〕で表わされるプロスタン酸E2メチ
ルエステル誘導体のカルボン酸部分； (70) プロスタグランジンE1 (71) 20−メチルプロスタグランジンE2 (72) 17（Ｒ），20−ジメチルプロスタグランジン
E2 (73) 17（Ｓ），20−ジメチルプロスタグランジン
E2 (74) 16（RS），20−ジメチルプロスタグランジ
ンE2 (75) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシルプロスタングランジンE2 (76) 15−メチルプロスタグランジンE2 (80) （70）〜（76）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (18) （70）〜（76）の11，15−ビス（−テラヒ
ドロピラニル）エーテル (82) （70）〜（76）の15−ｔ−ブチルジメチル
シリル−11−（２−テトラヒドロピラニル）エ
ーテル (83) （70）〜（76）の11−（66−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル などをあげることができる。 上記に例示した化合物はいずれも式〔〕で表
わされる天然型の立体配置を有するＥ型プロスタ
ン酸メチルエステル誘導体のカルボン酸部分であ
るが、同様に式〔〕′、式〔〕entおよび式
〔〕′entも例示される。 かかる出発原料化合物（式〔−１〕、式〔
−２〕、式〔−３〕、および式〔−４〕から成
る式〔〕で表わされる化合物）を製造する際に
は、式〔〕中のＡおよびＢの定義の差によつて
２種類の異なる製造方法が採用される。 すなわち、式〔−１〕，〔−３〕および〔
−４〕の場合には、たとえば下記チヤート−１に
示すような方法により合成される。 また、式〔−２〕に対応する場合には、例え
ば下記チヤート２に示すようなルートにより合成
される。 本発明は、式〔〕で表わされるＥ型プロスタ
ン酸メチルエステル誘導体、その15−エピマー、
それらの鏡像体あるいはそられの混合物をエステ
ラーゼと反応せしめ、次いで必要により水酸基の
保護基を除去することを特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ａ，Ｂ，R1〜R3，R4，R7は前記定義
と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン誘導体、そのエピマ
ー、それらの鏡像体あるいはそれらの製造法であ
る。 上記反応で用いられるエステラーゼとしてはビ
ツグリバーエステラーゼが好ましく、特にビツグ
リバーエステラーゼＥ−3128またはＥ−9627が好
ましい。 このエステラーゼを用いる加水分解については
大野ら：J.Amer.Chem.SOc.，103，6739（1981）
やその引用文献等において知られているが、この
ものをプロスタン酸エステル誘導体に用いた例は
まだ無い。 例えば、該カルボン酸ステル誘導体1mmolを
加水分解する際のエステラーゼの量は0.1ml
（100unit）から２ml（2000unit）が好ましく、特
に好ましくは0.3ml（300unit）から１ml
（1000unit）である。 反応はPH8のリン酸緩衝液中にて好ましく行
なわれ、原料は水と親和性のある有機溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、アセトン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等に溶して反応系に加
えるが、好ましくはエタノール、アセトンなどが
良好である。有機溶媒は緩衝液の50分の１から５
分の１が好ましいが、特に好ましくは20分の１か
ら10分の１である。反応に用いる全溶媒量は使用
するエステラーゼ溶液の１〜1000倍量、好ましく
は10〜100倍量である。 反応温度は好ましくは０℃から50℃、特に好ま
しくは20℃〜40℃の範囲であり、反応時間は反応
温度、エステラーゼの量により異なるが、例えば
室温（20℃〜30℃）であれば２〜５時間である。 反応後、好ましくは９℃において酸類、たとえ
ば塩酸、リン酸などにより、PH3〜PH4位にし、
通常の抽出操作を行ない、洗浄、乾燥、濃縮する
ことにより、ほぼ純粋のカルボン酸類を得るが、
さらに精製を要する場合には再結晶、クロマトグ
ラフイー、蒸留などの手段を用いて精製すれば、
さらに高純度の目的とするカルボン酸類を得るこ
とができる。 かくして式〔〕の化合物がエステラーゼの作
用により脱保護されてカルボキシル基となつた式
〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体あるいはそれら
の混合物を与えるが、式〔〕においてR4，R5
のうち少なくとも一個の水酸基が保護されている
場合には必要に応じそれ自体公知の水酸基の除去
反応を行ない、Ｅ型プロスタン酸誘導体、そのエ
ピマー、それらの鏡像体あるいはそれらの混合物
が製造される。これらの立体異性体は適当な段
階、通常は11位と15位の水酸基が遊離の水酸基と
なつた段階においてクロマトグフライー等の手段
によつて単離することができる。式〔〕で表わ
される化合物の具体例は、式〔〕で表わされる
Ｅ型プロスタン酸メチルエステル誘導体の例示に
おいてカルボン酸部分としてあげた化合物をその
まま例示することができる。 こうして得られた式〔〕で表わされるＥ型プ
ロスタン酸誘導体、そのエピマー、それらの鏡像
体あるいはそれらの混合物、なかでも天然型の立
体配置をもつ誘導体は血小板凝集抑制作用、血管
拡張作用、抗潰瘍作用等の多才なプロスタグラン
ジン様作用を有し、例えば血栓症治療薬または予
防薬、血小板凝集阻止剤、降圧剤、抗潰瘍剤など
としてきわめて有用な化合物である。 上記の如き本発明のエステラーゼにおるE1型
プロスタン酸メチルエステルの加水分解法の有用
性は、１つには、原料であるE1型プロスタン酸
メチルエステルが最も効率よく、プロスタン類へ
至る重要な中間体であり、このものを直接加水分
解出来ることの意義は大きいということであり、
さらには、従来のエステル類の加水分解における
ような酵素の前処理、温度コントロール、ソニケ
ーターの使用、大量の溶媒の使用などをすること
なく、比較的に容易に、しかもスケールアツプも
大幅に可能であるというところにある。これらの
有用性により、本発明のもたらす効果は計り知れ
ない。 以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ プロスタングランジンE1の合成 プロスタングランジンE1メチルエステル17mg
（0.046mmol）を0.2mlのアセトンにとかし、２ml
のPH8リン酸緩衝液を加え、さらにピツグリバ
ーエステラーゼ（PH8）（シグマ社）を20μl加え
て室温にて５時間撹拌する。反応後０℃にて希塩
酸でPH4にし、硫酸アンモニウムで飽和させ、
酢酸エチルで抽出を行なう。有機層を乾燥した
後、減圧下溶媒を留去して17mgの粗生成物を得
る。酢酸エチルで結晶化させることによりプロス
タングランジンE1を14mg（85.6％）を得る。 mp；114.5〜115.5℃ IR（KBr）；3400，2950，2850，1730，1460，
140 ０，1360，1220cm-1 実施例 ２ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘ
キシル−７−チアプロスタングランジンE1の合
成 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタングランジンE1メ
チルエステル29mg（0.073mmol）を0.3mlのアセ
トンにとかし、３mlの（PH8）リン酸緩衝液を
加え、ビツグリバーエステラーゼ30μを加え、
５時間室温にて撹拌する。反応後０℃に希塩酸に
てPH4にし、硫酸アンモニウムで飽和させ、酢
酸エチルにて抽出を行ない、薄層クロマトグラフ
イーにて精製し、16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタング
ランジンE1を22mg（78％）得た。 IR（CDOl3）；3400，2950，2860，1740，1710，
14 50，1410，1345，
1260，1080，1000 ，976，
910cm-1 NMR（CDCl3，δppm，60MHz）； 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.3
（8H，ｍ），3. ５〜4.3（2H，ｍ），
3.83（3H，bs），5.5〜5.75 （2H，
ｍ）。 TLC；Rf＝0.11（ヘキサン：酢酸エチル＝1.5） 実施例 ３ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロペ
ンチル−７−チアプロスタングランジンE1メチ
ルエステルの合成 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ペンチル−７−チアプロスタングランジンE1メ
チルエステル34mg（0.089mmol）を0.4mlのアセ
トンにとかし、４mlのPH8リン酸緩衝液を加え、
さらにビツグリバーエステラーゼ40μlを加え、室
温にて３時間撹拌する。 ０℃にて希塩酸でPH3にし、硫酸アンモニウ
ムで飽和する。酢酸メチルにて抽出を行ない、乾
燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフイーにて
精製（Rf＝0.15、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
６）することにより、16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタ
ングランジンE123mg（70％）を得た。 IR（neat）； 3400，2960，2880，1740，
1710，145 ０，1400，1350，
1260，1080，1020，９ 65cm
-1 NMR（CDCl3，δppm，60MHz）； 0.9〜2.0（15H，ｍ），2.1〜3.3
（8H，ｍ），3. ５〜4.3（5H，ｍ），
5.5〜5.75（2H，ｍ） 実施例 ４ 実施例１〜３の方法と同様にして、下記表で示
される原料化合物11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−17（Ｒ），20−ジメチル−７−オキ
ソプロスタグランジンE1メチルエステル、11，
15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17（Ｓ），
20−ジメチル−７−チアプロスタングランジン
E1メチルエステルおよびプロスタングランジン
E2メチルエステルについても加水分解を行い、
下記表に示すような結果を示し、得られたカルボ
ン酸は標品と完全に一致した。 【表】
体を加水分解してＥ型プロスタン酸誘導体を提供
する新規製造法に関する。 プロスタグランジン類は、一般に酸性条件下や
塩基性条件下において不安定な化合物群であり、
特にＥ型プロスタグランジン類においてその傾向
が著しく、合成化学上の一つの克服すべき課題と
なつている。また、プロスタグランジン類はＥ型
プロスタン酸類と称されることからも明らかなよ
うに、未端にカルボキシル基を有した化合物群で
あり、有機合成化学的にその骨格を構築していく
過程においてはカルボキシル基を何らかの形で保
護しておく必要があり、最終的にその保護基を選
択的に除去しなければならないという課題を有し
ている。従来、この課題を克服するためにそのカ
ルボキシル基をシリルエステルの形で保護する技
術が確立されているが、Ｅ型プロスタン酸誘導体
の場合に関しては、その目的を十分に達している
とはいえない。 すなわち、例えばシリルエステルで保護する方
法は、その官能基自身の不安定性による合成や分
離の難度などの理由により汎用的な方法であると
はいえない。また、本発明者らが別途に出願（特
願昭56−172934）したＥ型プロスタン酸アミド誘
導体を四価のセリウム等の酸化剤を用いてＥ型プ
ロスタン酸誘導体を得る方法もあるが、このもの
自体は有用な方法ではあるが、合成ステツプ数が
長くなるなどの欠点を有している。 Ｅ型プロスタン酸誘導体の前駆体として最も効
率よく合成出来るものはＥ型プロスタン酸メチル
エステル誘導体であり、このものの容易な加水分
解法を開発することの意義は大きい。 しかしながら、Ｅ型プロスタン酸メチルエステ
ル誘導体においては、骨格自身の化学的な安定性
に由来して、通常の塩基による加水分解は用いる
ことはできない。Ｅ型プロスタン酸メチルエステ
ル誘導体の加水分解は、現在のとこのリパーゼの
ような酵素による生化学的な手法を用いることに
よつてのみ加水分解が可能となる。この方法はメ
チルエステルの場合にだけ可能な方法であり、し
かも原料に比較して多量のリパーゼが必要である
こと、リパーゼの精製が必要であること、低温で
ソニーケーターを用いなければならないというこ
となど、スケールアツプが極めて困難であるとい
う重大な欠点を有しており、汎用性のある方法と
はいえない〔J.H.FriedらJ.Amer.Chem.Soc.，
94，7827（1972）〕。 また、イーストを用いる加水分解法もあるが、
この方法においては９位のケトンが還元された副
生成物を与え、また、このような還元体を与えな
い場合には原料回収が生じるという欠点を有して
いるために、やはり汎用性のある方法とはいえな
い〔C.J.Sihら，J.Amer.Chem.Soc.，97，587
（1975）〕。本発明者はかかる難点を克服し、簡便
なる操作で容易なＥ型プロスタン酸メチルエステ
ル誘導体の加水分解法を鋭意検討した結果、特に
エステラーゼを用いることによつてかかる目的を
達成し得ることを見出し、本発明に到達した。 すなわち、本発明は下記式〔〕 〔式中、Ａは硫黄原子、カルボニル基、メチレ
ン基を表わし、Ｂはエチレン基またはシスービニ
レン基を表わす。但し、Ｂがシスービニレン基を
表わす場合はＡはメチレン基である。R1はR2は
同一もしくは異なり、水素原子、フツ素原子、メ
チル基またはエチル基であり、R3は水素原子で
あるか、またはR1と一緒になつて単結合を形成
していてもよく、R4とR5は同一もしくは異なり、
水素原子、トリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル
基または結合している酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基であり、R6は水素原子または
メチル基であり、R7はC5〜C8のアルキル基また
は置換もしくは非置換の５〜６員の脂環式炭化水
素基である。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸メチルエステル誘
導体、その15−エピマー、それらの鏡像体あるい
はそれらの混合物をエステラーゼと反応せしめ、
次いで必要により水酸基の保護基を除去すること
を特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ａ，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は上記定義に同じである。 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの硫像体あるいはそれらの混合
物の製造法である。 上記式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸メ
チルエステル誘導体の15−エピマーとは、下記式
〔〕′ 〔式中、Ａ，Ｂ，R1〜R7は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物であり、15位の不斉炭素原子
の立体配置が上記式〔〕とは異なる化合物であ
る。 また、上記式〔〕または上記式〔〕′で表
わされる化合物の硫像体とは、それぞれ下記式
〔〕ent または下記式〔〕′ent 〔上記式〔〕entおよび〔〕′ent中、Ａ，
Ｂ，R1〜R7は前記定義に同じ。〕 で表わされる化合物である。上記式〔〕entで
表わされる化合物は、上記式〔〕で表わされる
化合物と８位、11位、12位および15位の不斉炭素
原子の立体配置がいずれも異なる関係にある。ま
た、上記式〔〕′で表わされる化合物と上記式
〔〕′entで表わされる化合物の関係も同様であ
る。 さらに、本発明における上記混合物とは、式
〔〕，〔〕′，〔〕entおよび〔〕′entで表わ
される化合物群から選ばれる２種以上の任意の混
合割合から成る立体異性体混合物のことである。 本発明の出発原料であるＥ型プロスタン酸メチ
ルエステル誘導体は、上記式〔〕（上記式
〔〕′，〔〕ent，〔〕′entについても同様で
ある）で表わされる化合物である。式中、Ａは硫
黄原子、カルボニル基、メチレン基を表わし、Ｂ
はエチレン基またはシスービニレン基を表わす。
但し、Ｂがシスービニレン基を表わす場合はＡは
メチレン基である。かかるＡ，Ｂの定義によつて
式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸メチルエ
ステル誘導体は、次の異なる４種の型に分類され
る。すなわち、 下記〔−１〕（Ａが硫黄原子でＢがメチレン
基）、 で表わされる７−チアプロスタン酸E1メチルエ
ステル誘導体、 下記式〔−２〕（Ａがカルボニル基でＢがメ
チレン基）、 で表わされる７−オキソプロスタン酸E1メチル
エステル誘導体、 下記式〔−３〕（Ａがメチレン基でＢがエチ
レン基）、 で表わされるプロスタン酸E1メチルエステル誘
導体、 および下記式〔−４〕（Ａがメチレン基でＢ
がシスービニレン基）、 〔式〔−１〕，〔−２〕，〔−３〕および
〔−４〕中、Ａ，Ｂ，R1〜R4は前記定義に同
じ。〕 で表わされるプロスタン酸メチルエステル誘導体
の４種類である。 R1とR2とは同一もしくは異なり、水素原子、
フツ素原子、メチル基またはエチル基、好ましく
は水素原子またはメチル基、特に好ましくは水素
原子である。 R3は水素原子であるが、またはR1と一緒にな
つて単結合を形成していてもよく、後者の場合に
はR2が水素原子であるのが好ましい。 R4とR5は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基または結合
している酸素原子と共にアセタール結合を形成す
る基である。 トリ（C1〜C6）炭化水素置換シリル基として
は、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ｔ−ブチルジメシリル基などのようなトリ
（C1〜C6）アルキルシリル基、ｔ−ブチルジフエ
ニルシリル基などのよううなジフフエニル（C1
〜C4）アルキルシリル基などを好ましいものと
してあげることができるが、ｔ−ブチルジメチル
シリル基が好ましい。 結合している酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基としては、例えばメトキシメチル基、
１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロ
ピル基、２−エトキシ−２−プロビル基（２−メ
トキシエトキシ）、メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テト
ラヒドロフラニル基または６，６−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキス
−４−イル基などをあげることができるが、２−
テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は、水酸基の保護基であると理解されるべ
きである。これらの保護基は酸性ないし中性の条
件下で容易に除去される。 R6は水素原子またはメチル基であり、水素原
子が好ましい。 R7はC3〜C8アルキル基または置換もしくは非
置換のの５または６員の脂環式基である。C5〜
C8アルキル基としては、直鎖状または分岐状の
いずれであつてもよく、例えば、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基、２−メチルヘキシル基、ｎ
−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが好ましいも
のとしてあげることができる。 置換もしくは非置換の５または６員の脂環式炭
化水素基としては、例えば、メチル基、エチル
基、フツ素原子、塩素原子、メトキシ基、トリフ
ルオロメチル基などによつて置換されていてもよ
いシクロペンチル基、シクロヘキシル基、好まし
くは非置換のシクロヘキシル基をあげることがで
きる。 式〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸メチル
エステル誘導体の具体例をそのカルボン酸誘導体
の形で４種の型に分離して例示すると以下の通り
である。 式〔−１〕で表わされる７−チアプロスタン
酸メチルエステル誘導体のカルボン酸部分； (10) ７−チアプロスタグランジンE1 (11) 20−メチル−７−チアプロスタグランジン
E1 (12) 17（RS）、20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1 (13) 17（Ｒ）、20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1 (14) 17（Ｓ）、20−ジメチル−７−チアプロスタ
グランジンE1 (15) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−７−チアプロスタグランジン
E1 (16) 15−メチル−７−チアプロスタグランジン
E1 (17) 22−ジメチル−16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロス
タグランジンE1 (18) 22−ジフルオロ−16，17，18，19，20−ペ
ンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロ
スタグランジンE1 (19) ２，３−デヒドロ−16，17，18，19，20−
ペンタノル−15−シクロヘキシル−７−チアプ
ロスタグランジンE1 (20) （10）〜（19）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (21) （10）〜（19）の11，15−ビス（２テトラ
ヒドロラニル）エーテル（22）（10）〜（19）
15−ｔ−ブチルジメチルシリル−11−（−テラ
ヒドロラニル）エーテル (23) （10）〜（16）の11−（6.6−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル）−15−ｔ−ブチルシリルエーテ
ル 式〔−２〕で表わされる７−オキソプロスタン
酸E1メチルエステル誘導体のカルボン酸部分； (30) ７−オキソプロスタグランジンE1 (31) 20−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1 (32) 17（Ｒ），20−ジメチル−７−オキソプロス
タグランジンE1 (33) 17（Ｓ），20−ジメチル−７−オキソプロス
タグランジンE1 (34) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシル−７−オキソプロスタグランジン
E1 (35) 15−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1 (36) ２−メチル−７−オキソプロスタグランジ
ンE1 (37) ２，２−ジメチル−７−オキソプロスタグ
ランジンE1 (38) 2.2−ジフルオロ−７−オキソプロスタグラ
ンジンE1 (39) ２，３−デヒドロ−17（Ｓ），20−ジメチル
−７−オキソプロスタグランジンE1 (40) （30）〜（39）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (41) （30）〜（39）の11，15−ビス（２−テト
ラヒドロピラニル）エーテル (42) （30）〜（39）の15−ｔ−ブチルジメチル
シリル−11−（２−テトラヒドロピラニル）エ
ーテル (40) （30）〜（39）の11−（６，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル 式〔−３〕で表わされるプロスタン酸メチルエ
ステル誘導体のカルボン酸部分； (50)プロスタグランジンE1 (51) 20−ジメチルプロスタグランジンE1 (52) 17（Ｒ），20−ジメチルプロスタグランジン
E1 (53) 17（Ｓ），20−ジメチルプロスタグランジン
E1 (54) 16（RS），20−ジメチルプロスタグランジ
ンE1 (55) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシルプロスタグランジンE1 (56) 15−メチルプロスタグランジンE1 (60) （50）〜（56）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (61) （50）〜（56）の11，15−ビス（２−テト
ラヒドロピラニル）エーテル (62) （50）−（56）の15−ｔ−ブチルジメチルシ
リル−11−（２−テトラヒドロピラニル）エー
テル (63) （50）〜（56）の11−（５，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル 式〔−４〕で表わされるプロスタン酸E2メチ
ルエステル誘導体のカルボン酸部分； (70) プロスタグランジンE1 (71) 20−メチルプロスタグランジンE2 (72) 17（Ｒ），20−ジメチルプロスタグランジン
E2 (73) 17（Ｓ），20−ジメチルプロスタグランジン
E2 (74) 16（RS），20−ジメチルプロスタグランジ
ンE2 (75) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シ
クロヘキシルプロスタングランジンE2 (76) 15−メチルプロスタグランジンE2 (80) （70）〜（76）の11，15−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）エーテル (18) （70）〜（76）の11，15−ビス（−テラヒ
ドロピラニル）エーテル (82) （70）〜（76）の15−ｔ−ブチルジメチル
シリル−11−（２−テトラヒドロピラニル）エ
ーテル (83) （70）〜（76）の11−（66−ジメチル−３
−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘキ
ス−４−イル）−15−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル などをあげることができる。 上記に例示した化合物はいずれも式〔〕で表
わされる天然型の立体配置を有するＥ型プロスタ
ン酸メチルエステル誘導体のカルボン酸部分であ
るが、同様に式〔〕′、式〔〕entおよび式
〔〕′entも例示される。 かかる出発原料化合物（式〔−１〕、式〔
−２〕、式〔−３〕、および式〔−４〕から成
る式〔〕で表わされる化合物）を製造する際に
は、式〔〕中のＡおよびＢの定義の差によつて
２種類の異なる製造方法が採用される。 すなわち、式〔−１〕，〔−３〕および〔
−４〕の場合には、たとえば下記チヤート−１に
示すような方法により合成される。 また、式〔−２〕に対応する場合には、例え
ば下記チヤート２に示すようなルートにより合成
される。 本発明は、式〔〕で表わされるＥ型プロスタ
ン酸メチルエステル誘導体、その15−エピマー、
それらの鏡像体あるいはそられの混合物をエステ
ラーゼと反応せしめ、次いで必要により水酸基の
保護基を除去することを特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ａ，Ｂ，R1〜R3，R4，R7は前記定義
と同じである。〕 で表わされるＥ型プロスタン誘導体、そのエピマ
ー、それらの鏡像体あるいはそれらの製造法であ
る。 上記反応で用いられるエステラーゼとしてはビ
ツグリバーエステラーゼが好ましく、特にビツグ
リバーエステラーゼＥ−3128またはＥ−9627が好
ましい。 このエステラーゼを用いる加水分解については
大野ら：J.Amer.Chem.SOc.，103，6739（1981）
やその引用文献等において知られているが、この
ものをプロスタン酸エステル誘導体に用いた例は
まだ無い。 例えば、該カルボン酸ステル誘導体1mmolを
加水分解する際のエステラーゼの量は0.1ml
（100unit）から２ml（2000unit）が好ましく、特
に好ましくは0.3ml（300unit）から１ml
（1000unit）である。 反応はPH8のリン酸緩衝液中にて好ましく行
なわれ、原料は水と親和性のある有機溶媒、たと
えばメタノール、エタノール、アセトン、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等に溶して反応系に加
えるが、好ましくはエタノール、アセトンなどが
良好である。有機溶媒は緩衝液の50分の１から５
分の１が好ましいが、特に好ましくは20分の１か
ら10分の１である。反応に用いる全溶媒量は使用
するエステラーゼ溶液の１〜1000倍量、好ましく
は10〜100倍量である。 反応温度は好ましくは０℃から50℃、特に好ま
しくは20℃〜40℃の範囲であり、反応時間は反応
温度、エステラーゼの量により異なるが、例えば
室温（20℃〜30℃）であれば２〜５時間である。 反応後、好ましくは９℃において酸類、たとえ
ば塩酸、リン酸などにより、PH3〜PH4位にし、
通常の抽出操作を行ない、洗浄、乾燥、濃縮する
ことにより、ほぼ純粋のカルボン酸類を得るが、
さらに精製を要する場合には再結晶、クロマトグ
ラフイー、蒸留などの手段を用いて精製すれば、
さらに高純度の目的とするカルボン酸類を得るこ
とができる。 かくして式〔〕の化合物がエステラーゼの作
用により脱保護されてカルボキシル基となつた式
〔〕で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、そ
の15−エピマー、それらの鏡像体あるいはそれら
の混合物を与えるが、式〔〕においてR4，R5
のうち少なくとも一個の水酸基が保護されている
場合には必要に応じそれ自体公知の水酸基の除去
反応を行ない、Ｅ型プロスタン酸誘導体、そのエ
ピマー、それらの鏡像体あるいはそれらの混合物
が製造される。これらの立体異性体は適当な段
階、通常は11位と15位の水酸基が遊離の水酸基と
なつた段階においてクロマトグフライー等の手段
によつて単離することができる。式〔〕で表わ
される化合物の具体例は、式〔〕で表わされる
Ｅ型プロスタン酸メチルエステル誘導体の例示に
おいてカルボン酸部分としてあげた化合物をその
まま例示することができる。 こうして得られた式〔〕で表わされるＥ型プ
ロスタン酸誘導体、そのエピマー、それらの鏡像
体あるいはそれらの混合物、なかでも天然型の立
体配置をもつ誘導体は血小板凝集抑制作用、血管
拡張作用、抗潰瘍作用等の多才なプロスタグラン
ジン様作用を有し、例えば血栓症治療薬または予
防薬、血小板凝集阻止剤、降圧剤、抗潰瘍剤など
としてきわめて有用な化合物である。 上記の如き本発明のエステラーゼにおるE1型
プロスタン酸メチルエステルの加水分解法の有用
性は、１つには、原料であるE1型プロスタン酸
メチルエステルが最も効率よく、プロスタン類へ
至る重要な中間体であり、このものを直接加水分
解出来ることの意義は大きいということであり、
さらには、従来のエステル類の加水分解における
ような酵素の前処理、温度コントロール、ソニケ
ーターの使用、大量の溶媒の使用などをすること
なく、比較的に容易に、しかもスケールアツプも
大幅に可能であるというところにある。これらの
有用性により、本発明のもたらす効果は計り知れ
ない。 以下、実施例をあげて本発明を更に具体的に説
明する。 実施例 １ プロスタングランジンE1の合成 プロスタングランジンE1メチルエステル17mg
（0.046mmol）を0.2mlのアセトンにとかし、２ml
のPH8リン酸緩衝液を加え、さらにピツグリバ
ーエステラーゼ（PH8）（シグマ社）を20μl加え
て室温にて５時間撹拌する。反応後０℃にて希塩
酸でPH4にし、硫酸アンモニウムで飽和させ、
酢酸エチルで抽出を行なう。有機層を乾燥した
後、減圧下溶媒を留去して17mgの粗生成物を得
る。酢酸エチルで結晶化させることによりプロス
タングランジンE1を14mg（85.6％）を得る。 mp；114.5〜115.5℃ IR（KBr）；3400，2950，2850，1730，1460，
140 ０，1360，1220cm-1 実施例 ２ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロヘ
キシル−７−チアプロスタングランジンE1の合
成 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ヘキシル−７−チアプロスタングランジンE1メ
チルエステル29mg（0.073mmol）を0.3mlのアセ
トンにとかし、３mlの（PH8）リン酸緩衝液を
加え、ビツグリバーエステラーゼ30μを加え、
５時間室温にて撹拌する。反応後０℃に希塩酸に
てPH4にし、硫酸アンモニウムで飽和させ、酢
酸エチルにて抽出を行ない、薄層クロマトグラフ
イーにて精製し、16，17，18，19，20−ペンタノ
ル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタング
ランジンE1を22mg（78％）得た。 IR（CDOl3）；3400，2950，2860，1740，1710，
14 50，1410，1345，
1260，1080，1000 ，976，
910cm-1 NMR（CDCl3，δppm，60MHz）； 0.8〜1.9（17H，ｍ），2.1〜3.3
（8H，ｍ），3. ５〜4.3（2H，ｍ），
3.83（3H，bs），5.5〜5.75 （2H，
ｍ）。 TLC；Rf＝0.11（ヘキサン：酢酸エチル＝1.5） 実施例 ３ 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロペ
ンチル−７−チアプロスタングランジンE1メチ
ルエステルの合成 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シクロ
ペンチル−７−チアプロスタングランジンE1メ
チルエステル34mg（0.089mmol）を0.4mlのアセ
トンにとかし、４mlのPH8リン酸緩衝液を加え、
さらにビツグリバーエステラーゼ40μlを加え、室
温にて３時間撹拌する。 ０℃にて希塩酸でPH3にし、硫酸アンモニウ
ムで飽和する。酢酸メチルにて抽出を行ない、乾
燥後溶媒を留去し、薄層クロマトグラフイーにて
精製（Rf＝0.15、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
６）することにより、16，17，18，19，20−ペン
タノル−15−シクロヘキシル−７−チアプロスタ
ングランジンE123mg（70％）を得た。 IR（neat）； 3400，2960，2880，1740，
1710，145 ０，1400，1350，
1260，1080，1020，９ 65cm
-1 NMR（CDCl3，δppm，60MHz）； 0.9〜2.0（15H，ｍ），2.1〜3.3
（8H，ｍ），3. ５〜4.3（5H，ｍ），
5.5〜5.75（2H，ｍ） 実施例 ４ 実施例１〜３の方法と同様にして、下記表で示
される原料化合物11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−17（Ｒ），20−ジメチル−７−オキ
ソプロスタグランジンE1メチルエステル、11，
15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−17（Ｓ），
20−ジメチル−７−チアプロスタングランジン
E1メチルエステルおよびプロスタングランジン
E2メチルエステルについても加水分解を行い、
下記表に示すような結果を示し、得られたカルボ
ン酸は標品と完全に一致した。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、Ａは硫黄原子、カルボニル基またはメ
チレン基を表わし、Ｂはエチレン基またはシスー
ビニレン基を表わす。但し、Ｂがシスービニレン
基を表わす場合はＡはメチレン基である。R1は
R2は同一もしくは異なり、水素原子、フツ素原
子、メチル基またはエチル基であり、R3は水素
原子であるか、またはR1と一緒になつて単結合
を形成していてもよい。R4とR5は同一もしくは
異なり、水素原子、トリ（C1〜C6）炭化水素置
換シリル基または結合している酸素原子と共にア
セタール結合を形成する基であり、R6は水素原
子またはメチル基であり、R7はC5〜C8のアルキ
ル基または置換もしくは非置換の５〜６員の脂環
式炭化水素基である。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸メチルエステル誘
導体、その15−エピマー、それらの鏡像体あるい
はそれらの混合物をピツグリバーエステラーゼと
反応せしめ、次いで必要により水酸基の保護基を
除去することを特徴とする下記式〔〕 〔式中、Ａ，Ｂ，R1，R2，R3，R4，R5，R6お
よびR7は上記定義に同じ。〕 で表わされるＥ型プロスタン酸誘導体、その15−
エピマー、それらの鏡像体あるいはその混合物の
製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57150664A JPS5942365A (ja) | 1982-09-01 | 1982-09-01 | Ｅ型プロスタン酸誘導体の新規製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57150664A JPS5942365A (ja) | 1982-09-01 | 1982-09-01 | Ｅ型プロスタン酸誘導体の新規製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5942365A JPS5942365A (ja) | 1984-03-08 |
| JPH0321159B2 true JPH0321159B2 (ja) | 1991-03-22 |
Family
ID=15501781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57150664A Granted JPS5942365A (ja) | 1982-09-01 | 1982-09-01 | Ｅ型プロスタン酸誘導体の新規製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5942365A (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5221392A (en) * | 1975-08-13 | 1977-02-17 | Teijin Ltd | Process for preparing prostaglandin derivatives |
-
1982
- 1982-09-01 JP JP57150664A patent/JPS5942365A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5942365A (ja) | 1984-03-08 |
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