JPH0141147B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬品として有用な６―オキソプロス
タグランジンE1類の新規な製法に関する。さら
に詳しくは容易に得られる４―置換―２―シクロ
ペンテノン類に有機銅リチウムを共役付加させ、
系内で得られるエノラートをニトロオレフイン類
で捕捉し、次いでニトロ基をネツフ（Nef）反応
によりオキソ基に変換する反応を経て一挙に６―
オキソプロスタグランジンE1類を製造する方法
に関する。 従来技術 ６―オキソプロスタグランジンE1はプロスタ
サイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用お
よび平滑筋弛緩作用に基づく血圧降下作用等を有
し、プロスタサイクリンの生体内活性代謝物とし
て知られている（Ｃ・Ｐ・Quilleyら、ヨーロピ
アン、ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー、57
巻、273〜276頁、1979年；P.Y.K.Wongら、ヨー
ロピアン．ジヤーナル．オブ．フアーマコロジ
ー、60巻、245〜248頁、1979年）。プロスタサイ
クリンは年理的PHにおいて、活性の半減期は数分
程度であり、医薬品としての安定性の点で問題が
あるが、上記６―オキソプロスタグランジンE1
はプロスタサイクリンよりも安定であり（C.P.
Quilleyら、上記引用文献参照）、そのことから６
―オキソプロスタグランジンE1およびその類縁
体の医薬品への応用が期待されている。 かかる化合物は、従来、プロスタグランジン
F2〓およびその類縁体を出発物質としてプロスタ
サイクリンを経て数工程で製造される（特開昭53
−84942号公報、特開昭54−44639号公報参照）。
しかしながらこの製造法にあたつては、目的化合
物を得るために多数の工程を要する。 発明の目的 本発明者らは６―オキソプロスタグランジン
E1類の有利な化学合成法を見出すべく鋭意研究
した結果、保護された光学活性４―ヒドロキシ―
２―シクロペンテノン類に有機銅リチウムを共役
付加させ、系内で得られるエノラートをニトロオ
レフイン類で捕捉し、次いでニトロ基をネツフ
（Nef）反応によりオキソ基に変換する反応を経
て一挙に６―オキソプロスタグランジンE1類を
製造する方法を見出し本発明に到達したものであ
る。 しかして本発明の目的とするところは、容易に
入手し得る原料化合物を用いて、簡便に６―オキ
ソプロスタグランジンE1類の工業的に有利に製
造法を提供することである。 発明の構成および効果 本発明の製法は、下記式〔〕 〔式中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水素化シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４―置換―２―シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれら任意の割合の
混合物を下記式〔〕 〔式中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水素化シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わし、R4は水素原子、メ
チル基、エチル基、ビニル基、またはトリメチル
シリルエチニル基を表わし、R5は炭素数４〜12
の酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜12のシクロアルキル基置換直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、または置換もしくは非
置換のフエニル基もしくはフエノキシ基が置換し
た炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ基、炭
素数１〜５のアルキル置換エチニル基、またはシ
アノ基を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と、
非プロトン性有機溶媒中で共役付加反応せしめ、
次いで、下記式〔〕 〔式中、R1は炭素数１〜12の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜12のアラルキル基、または置換も
しくは非置換のフエニル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
次いでニトロ基をネツフ（Nef）反応によりオキ
ソ基に変換し、さらに必要に応じて脱保護およ
び／または加水分解および／または塩生成反応に
付すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R11は水素原子またはR1を表わし、
R21は水素原子またはR2を表わし、R31は水素原
子またはR3を表わし、R41は水素原子、メチル
基、エチル基、ビニル基、またはエチニル基を表
わす。R1，R2，R3，R5は前記定義に同じであ
る。〕 で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある６―オキソプロスタグランジンE1類の製法
である。 本発明の製法は、上記した通り、４―置換―２
―シクロペンテノン類のエノンの部分に有機銅リ
チウム化合物を共役付加させて側鎖を導入し、こ
の共役付加により生成したエノラート中間体をニ
トロオレフイン類で捕捉して二成分連結による隣
接位置基連続導入反応を完成させ、続いて得られ
る反応中間体をそのまわの形でニトロ基―オキソ
基変換反応に付すことにより、途中中間生成物を
何ら単離することなく一挙に上記式〔〕で示さ
れるオキソプロスタグランジンE1類を製造する
ものである。 上記式〔〕中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水
素化シリル基または水酸基の酸素原子と共にアセ
タール結合を形成する基である。 トリ（C1〜C7）炭化水素化シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ―ブチルジメチルシリル、ｔ―ブチルジフエニ
ルシリル基などが挙げられるがｔ―ブチルジメチ
ルシリル基が特に好ましい。水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基としては、例え
ば、メトキシメチル、１―エトキシエチル、２―
メトキシ―２―プロピル、２―エトキシ―２―プ
ロピル、（２―メトキシエトキシ）メチル、ベン
ジルオキシメチル、２―テトラヒドロピラニル、
２―テトラヒドロフラニルまたは６，６―ジメチ
ル―３―オキサ―２―オキソ―ビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス―４―イル基をあげることができ
るが、２―テトラヒドロピラニル基が特に好まし
い。 上記式〔〕中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水
素化シリル基または水酸基の酸素原子と共にアセ
タール結合を形成する基であり、上記式〔〕中
のR2で挙げたものが同様に好ましいものとして
挙げられる。R2，R3は同一であつても異なつて
いてもよく、また、これらのシリル基およびアセ
タール結合を形成する基は、水酸基の保護基であ
ると理解されるべきである。これらの保護基は弱
酸性から中性の条件下で容易に除去されて、薬剤
として有用な、最終生成物である遊離の水酸基と
することができる。 R4は水素原子、メチル基、エチル基、ビニル
基、またはトリメチルシリルエチニル基であるが
水素原子、メチル基が好ましく、水素原子が特に
好ましいものとして挙げられる。 R5は炭素数４〜12の酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜
10のシクロアルキル基、炭素数７〜12のシクロア
ルキル基置換直鎖もしくは分枝鎖アルキル基また
は置換もしくは非置換のフエニル基もしくはフエ
ノキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基である。 炭素数４〜12の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては例えば、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、２―メチルヘキシル、（Ｓ）―２―メチルヘ
キシル、（Ｒ）―２―メチルヘキシル、２―メチ
ル―２―ヘキシル、２―ヘキシル１，１―ジメチ
ルペンチル、２―エトキシエチル基など、好まし
くはペンチル、ヘキシル、（Ｒ）―もしくは（Ｓ）
―２―メチルヘキシル、２―ヘキシル基などを挙
げることができる。 炭素数３〜10のシクロアルキル基としては、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基なら
びに２，３―ジエチルシクロプロピル、２，３―
ジメチルシクロペンチル、４―ｔ―ブチルシクロ
ヘキシル基のようなアルキル置換シクロアルキル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。 炭素数７〜12のシクロアルキル基置換直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基としては、例えばシクロペ
ンチルメチル、１―シクロペンチルエチル、２―
シクロペンチルエチル、３―シクロペンチルプロ
ピル、シクロヘキシルメチル、１―シクロヘキシ
ルエチル、２―シクロヘキシルエチル、３―シク
ロヘキシルプロピル、シクロオクチルメチル、３
―シクロプロピルプロピル、４―シクロプロピル
ブチル基などを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基もしくはフエ
ノキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基としては、例えばベンジル、１
―フエネチル、２―フエネチル、３―フエニルプ
ロピル、４―フエニルブチル、１―フエニルペン
チル、フエノキシメチル、（３―クロロフエノキ
シ）メチル、（４―クロロフエノキシ）メチル、
（３―トリフルオロメチルフエノキシ）メチル基
などをあげることができる。 これらR5なかでも特に、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、（Ｓ）―２―メチルヘキシル、（Ｒ）―
２―メチルヘキシル、２―メチル―２―ヘキシ
ル、２―ヘキシル、１，１―ジメチルペンチル、
シクロペンチル、３―プロピルシクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２―エ
トキシエチル、ベンジル、２―フエネチル、フエ
ノキシメチル基が好ましく挙げられる。 Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ基、炭素数１〜
５アルキル置換エチニル基、またはシアノ基であ
り、炭素数１〜５アルキル置換エチニル基として
は、例えば、１―ペンチン、１―ヘキシン、３，
３―ジメチル―１―ブチン基などがあげられるが
ヨウ素原子が好ましい。 上記式〔〕中、R1は炭素数１〜12の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロ
アルキル基、炭素数７〜12のアラルキル基、また
は置換もしくは非置換のフエニル基である。 炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ドデシル基およびそれらの
異性体型を好ましいものとして挙げることができ
るが、メチル基が特に好ましい。 炭素数３〜10のシクロアルキル基としては、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基なら
びに２，３―ジエチルシクロプロピル、２，２―
ジメチルシクロペンチル、４―ｔ―ブチルシクロ
ヘキシル基のようなアルキル置換シクロアルキル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。 炭素数７〜12のアラルキル基としては、例え
ば、ベンジル、１―フエネチル、２―フエネチ
ル、３―フエニルプロピル、４―フエニルブチル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。 置換もしくは非置換のフエニル基としては、例
えば、フエニル基、ｏ―クロロフエニル、ｍ―ク
ロロフエニル、ｐ―クロロフエニル、ｐ―フルオ
ロフエニル、２，４―ジクロロフエニル、（ｏ―，
ｍ―，またはｐ―）トリル、ｐ―エチルフエニ
ル、ｐ―ｔ―ブチルフエニル、２，５―ジメチル
フエニル、４―クロロ―２―メチルフエニル基な
どを好ましいものとして挙げることができる。 R1としてはメチル基が特に好ましい。 本発明方法は、まず、前記式〔〕で表わされ
る４―置換―２―シクロペンテノン類またはその
鏡像体、あるいはそれら任意の割合の混合物を前
記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化合物ま
たはその鏡像体、あるいはそれら任意の割合の混
合物と、非プロトン性有機溶媒中で共役付加反応
せしめることから開始される。 該４―置換―２―シクロペンテノン類は既知物
質であり、４位の炭素原子が不斉炭素であるから
光学異性体が存在するが、いずれの光学異性体も
純品として入手可能な物質である。 もう一方の原料化合物である該有機銅リチウム
化合物はそれ自身公知の方法〔例えば、G.H.
Posner，Organic Reaction，vol.19，１（1972）
などを参照〕あるいは本発明者らが別途提案した
方法により容易に得られる。すなわち、対応する
有機リチウム化合物と第１銅塩とを反応させる方
法であり、本方法ではさらに有機銅リチウム化合
物として、前記式〔〕で表わされる化合物を、
三価のリン化合物、例えば、トリアルキルホスフ
イン（例えば、トリエチルホスフイン、トリブチ
ルホスフインなど）、トリアルキルホスフアイト
（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチル
ホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイト、
トリブチルホスフアイトなど）、あるいはヘキサ
メチルホスホラストリアミドなどとの錯体として
用いてもよい。 該４―置換―２―シクロペンテノン類と該有機
銅リチウム化合物とは化学量論的には等モル反応
を行なうが、通常、４―置換―２―シクロペンテ
ノン類１モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好まし
くは1.3モル倍の有機銅リチウム化合物を用いて
行なわれる。 反応温度は−120℃〜０℃、特に好ましくは−
90℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば十分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンの如き飽
和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの
如き芳香炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルの如きエ
ーテル系溶媒、その他ヘキサメチルホスホリツク
トリアミド（HMP）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド（DMF）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
（DMAC）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、
Ｎ―メチルピロリドンの如きいわゆる非プロトン
性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の混合
溶媒として用いることも可能である。また、かか
る非プロトン性不活性有機媒体としては、有機銅
リチウム化合物を製造するに用いられた不活性媒
体を、そのまま用いることもできる。すなわち、
この場合有機銅リチウム化合物を製造した反応系
内に該４―置換―２―シクロペンテノン類を添加
せしめて反応を行なえばよい。有機媒体の使用量
は反応を円滑に進行させるに十分な量があれば良
く、通常は原料の１〜100倍容量、好ましくは２
〜30倍容量が用いられる。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該４―置換―２―シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機銅リチウム化合物の有機基部分である
アルケニル基が付加し、２位に陰イオンが生成し
たいわゆる共役付加エノレートの形になつている
と想定されている。本発明方法ではこの共役付加
エノレートに対して、前記〔〕で表わされるニ
トロオレフイン類と反応せしめることにり達成さ
れる。 該ニトロオレフイン類は一般的なニトロオレフ
イン合成法に準じて行なわれ、比較的容易に入手
しうる化合物であり、例えば吉越ら、Journal of
the American Chemical Society，98，4679
（1976）およびその引用文献が参考とされ、その
工程を図示すると次のとおりである。 〔式中、Ｒは水素原子、またはC1〜C10の炭化
水素基を表わす。〕 反応は有機銅リチウム化合物を４―置換―２―
シクロペンテノ類に共役付加した反応系内に、前
記の非プロトン性有機媒体によつて希釈されてい
てもよい前記式〔〕で表わされるニトロオレフ
イン類を添加せしめることにより実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たエノレートと化学量論的には等モル反応を行な
うが、通常、最初に用いた４―置換―２―シクロ
ペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、特
に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行なわれ
る。 反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−40℃
にて約１時間反応せしめれば十分であり、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定す
るのが効率的である。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該４―置換―２―シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機銅リチウム化合物の有機基部分である
アルケニル基が付加し、２位に陰イオンが生成し
たエノレートがニトロオレフイン類にいわゆるマ
イケル付加し、ニトロ基のα位（プロスタグラン
ジン命名法での６位）が陰イオンとなつたいわゆ
るアシニトロ塩の形になつていると想定されてい
る。 本発明者らは、本反応中間体を通常の方法によ
り後処理して６―ニトロプロスタグランジンE1
類を得ることに成功し別途提案した。本発明方法
においては前述の二段階の反応（いわゆる三成分
連結反応）により生成したアシニトロ塩中間体を
そのまま次の反応に供して、該ニトロ基をオキソ
基に変換することが最大の特徴であり、この反応
を行なうことにより出発４―置換―２―シクロペ
ンテノン類より三段階の反応を、途中何ら単離操
作を行なうことなく実施し、一挙に前記式〔〕
で代表される６―オキソプロスタグランジンE1
類が製造される。 本発明方法において用いた前記三成分連結反応
は位置特異的および立体特異的に進行することが
知られており、それ故、本発明方法では用いた出
発原料の光学的性状により最終生成物の立体異性
体が一義的に決定される。すなわち、光学純度
100％の該４―置換―２―シクロペンテノン類と
光学純度100％の該有機銅リチウム化合物を用い
た場合について説明すると、前記式〔〕で示さ
れる絶対構造を有する４―置換―２―シクロペン
テノン類と前記式〔〕で示される絶対構造を有
する有機銅リチウム化合物とからは前記式〔〕
で示される絶対構造を有する６―オキソプロスタ
グランジンE1類が製造され、その鏡像体の関係
にある有機銅リチウム化合物とからは下記式
〔〕′ 〔式中、R11，R21，R31，R41，R5は前記定義
に同じである。〕 で表わされる15―エピ―６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類が製造される。 また、前記式〔〕で示される絶対構造を有す
る４―置換―２―シクロペンテノン類を鏡像体と
前記式〔〕で示される絶対構造を有する有機銅
リチウム化合物またはその鏡像体とからは、それ
ぞれ、下記式〔〕′エントまたは下記式〔〕エ
ント 〔式中、R11，R21，R31，R41，R5は前記定義
に同じである。〕 で表わされる15―エピ―６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類の鏡像体または６―オキソプロスタ
グランジンE1類の鏡像体が製造される。 該４―置換―２―シクロペンテノン類および／
または該有機銅リチウム化合物が任意の割合の光
学異性体の混合物である場合には上記の立体選択
性に基づいて相当する６―オキソプロスタグラン
ジンE1類が製造される。 次にニトロ基をネツフ（Nef）反応によりオキ
ソ基に変換する反応について説明する。 この変換反応は一般にネツフ（Nef）反応とし
て古くから（J.U.Nef，Ann．，２８０〜，263
（1894））知られており今日まで数多くの研究例が
報告されている反応である。そのため多くの変換
試薬が知られているが大別すると(1)酸を用いる方
法、(2)還元的に変換する方法、(3)酸化的に変換す
る方法３種類に分類され、以下、それぞれについ
て説明する。本発明においては以下(1)，(2)および
(3)の方法をネツフ（Nef）反応と定義する。 (1) 酸を用いる方法； 最も一般的なネツフ（Nef）反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコー
ル系もしくはエーテル系溶媒中、水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムアルコラートなどの塩基と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫
酸を反応させて相当するオキシ化合物とするも
ので、例えば、W.E.Noland，Chem.Rev．，
５５〜，137（1955），N.Kornblumら、J.Am.
Chem.Soc．，８７〜，1742（1965），Y.Mazurら、
J.Am.Chem.Soc．，９９〜，3861（1977）などの
報告が参考となる。基本的な方法であるが強ア
ルカリ性および強酸性条件下での反応という点
で障害となることがある。 (2) 還元的に変換する方法； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタ
ン化合物、二価のバナジウム化合物、二価のク
ロム化合物が知られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三
塩化チタン水溶液が還元剤として使用されてい
るが、反応溶液が強酸性（PH１以下）となるた
め、酢酸アンモニウムのような緩衝塩を反応系
に添加して反応溶液のPHを４から７、好ましく
は６付近にコントロールすることにより副反応
を抑える必要のある場合がある。この場合でも
還元反応に付す前にナトリウムメチラートなど
の塩基によりアシニトロ塩としておくことによ
り反応は円滑に進行する。また本発明は三塩化
チタン水溶液を用いるために比較的水溶性の有
機媒体、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール系溶媒の共存下に行なわれる。詳細な実験
条件についてはJ.E.McMurryら、J.Org.
Chem．，38，4367（1973），J.E.McMurry，
Accounts Chem.Res．，７，281（1974）らが参
考となる。 (3) 酸化的に変換する方法； あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理
してアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と
反応させることによりニトロ化合物を相当する
オキソ化合物に誘導する方法で比較的温和な条
件で変換可能であるという利点を有しているが
分子内に使用した酸化剤と反応するような官能
基を有しているとコントロールが困難となる弱
点をもつている。用いる塩基と酸化剤ならびに
反応条件の参考となる文献を列挙すると、例え
ば、ナトリウムメチラート―オゾン（J.E.
McMurryら、J.Org.Chem．，39，259（1974））、
水酸化ナトリウム―一重項酸素（J.R.Williams
ら、J.Oug.Chem．，43，1271（1978））、炭酸カ
リウム―過酸化水素（G.A.Olahら、
Synthesis，662（1980））、ポタシウムｔ―ブト
キシド―ｔ―ブチルハイドロパーオキシド（P.
A.Bartlettら、Tetrahedron Letters，331
（1977））、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ―
ブトキシドまたはシリカゲル―過マンガン酸カ
リウム（F.T.Williams，Jr.ら、J.Org.Chem．，
27，3699（1962），N.Kornblumら、J.Org.
Chem．，47，4534（1982），J.H.Clarkら、J.
Chem.Soc.，Chem.Commun．635（1982）、ト
リエチルアミンまたは水素化ナトリウム―硝酸
第二セリウム（G.A.Olahら、Synthesis，44
（1980）、R.C.Cooksonら、Tetrahedron
Letters，23，3521（1982））などである。 本発明方法における前記式〔〕で代表される
６―オキソプロスタグランジンE1類やその前駆
物質である６―ニトロプロスタグランジンE1類
などのプロスタグランジンE1誘導体は強塩基性
条件下および強酸性条件下では非常に分解しやす
い性質を有している。このため前記のニトロ基―
オキソ基変換反応の条件がすべてそのまま用いら
れるというわけではない。また、本発明方法の一
つの特徴は二段階の反応の終了時点つまりニトロ
基―オキソ基変換反応の前段階ではすでに反応粗
生成物がアシニトロ塩中間体となつている点であ
り、通常のネツフ（Nef）反応のようにニトロ化
合物と強塩基化合物からわざわざアシニトロ基を
生成させる必要なく、酸、還元剤、または酸化剤
と反応せしめることが可能である点である。本発
明者らは上記の２点を熟知、考慮の上該ニトロ基
―オキソ基変換反応の難点を克服すべく鋭意研究
した結果、二段階目のニトロオレフイン類との反
応を終了した反応混合物をそのまま酸、環元剤、
または酸化剤と適当な条件下で反応せしめること
により前記式〔〕で代表される６―オキソプロ
スタグランジンE1類の製造が可能になつたもの
である。以下反応条件について記載する。 すなわち、酸を用いる方法の場合は、等モル以
上の塩酸（好ましくは0.5〜６規定、特に好まし
くは１〜４規定塩酸）または硫酸（好ましくは１
〜12規定、特に好ましくは３〜６規定硫酸）を三
成分連結反応により生成したアシニトロ塩中間体
を含む反応溶液に加えて反応せしめる。反応を円
滑に進行させるためには比較的水溶性のある有機
媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有機
媒体としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒あるいはメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒な
どがあげられる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度、水溶性有機
媒体の種類によつて多少異なつてくるが通常−20
℃〜80℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましく
は20〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応
温度や反応条件により異なり薄層クロマトグラフ
イーなどの分析手段により反応を追跡することに
より反応終点が決定されるが、反応温度40℃の場
合0.5時間から５時間程度で終了する。 還元剤として三塩化チタン水溶液を用いる方法
の場合は前述のJ.E.McMurryらの方法に準じて
行なう。すなわち三塩化チタンと酢酸アンモニウ
ムを１：６のモル比で水溶液（PH６付近）とし、
この水溶液を三成分連結反応により生成したアシ
ニトロ塩中間体を含む反応溶液と混合せしめる。
塩化チタンの量はアシニトロ塩中間体に対して１
〜20倍モル、好ましくは２〜15倍モル、特に好ま
しくは３〜10倍モル量を用いて行なわれる。反応
を円滑に進行させるためには比較的水溶性のある
有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる
有機媒体としてはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの
エーテル系溶媒あるいはメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール系
溶媒などがあげられる。 反応温度は通常０℃〜40℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量、PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイなどの分析手段により反応を追跡
することにより反応終点が決定されるが、室温に
て１〜５時間で終了する。 また酸化剤を用いる場合も前述の引用文献に準
じて行なわれる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつその１位のカ
ルボン酸のエステル体が得られる。次いで必要に
応じてその水酸基の保護基を通常の方法によつて
遊離の水酸基とし、および／または、そのエステ
ル体を通常に用いられる方法により加水分解およ
び／または塩生成することによつて、本発明の６
―オキソプロスタグランジンE1類が製造される。 その１例を示すと、水酸基の保護基の除去は、
保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ―トル
エンスルホン酸、そのピリジニウム塩又は陽イオ
ン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒド
ロフラス、エチルエーテル、ジオキサン、メタノ
ール、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒と
することにより好適に実施される。反応は通常−
78℃〜＋100℃の温度範囲で10分〜３日間程度行
なわれる。また、保護基がトリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基の場合には、例えば、酢酸、フツ化
水素酸、フツ化水素―ピリジン、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド
等を触媒とし、上記した如き反応溶媒中で同様の
温度で同様の時間実施される。 カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの
場合には例えばリパーゼあるいはエステラーゼ等
の酵素を用い、上記した如き反応溶媒中で−10℃
〜＋100℃の温度範囲で10分〜24時間程度行なわ
れる。 本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応
により生成せしめたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要により、更に塩生成反応に付さ
れ、カルボン酸塩を与える。 塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸
とほぼ等量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又はアン
モニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、モルホリンとを通常の方法で中和反応せしめ
ることにより行なわれる。 以上のような一連の方法により製造される前記
式〔〕〔〔〕′，〔〕エント、および〔〕′エ
ントを含む）で表わされる６―オキソプロスタグ
ランジンE1類が得られる。かかる化合物の具体
的な例は前記式〔〕に示した天然のプロスタグ
ランジンE1と同じ絶対構造を有する化合物で代
表させて挙げると下記のようになる。（なおプロ
スタグランジンE1はPGE1の形で略記する）。 01 ６―オキソ―PGE1 02 15―メチル―６―オキソ―PGE1 03 16―メチル―６―オキソ―PGE1 04 17―メチル―６―オキソ―PGE1 05 18―メチル―６―オキソ―PGE1 06 19―メチル―６―オキソ―PGE1 07 20―メチル―６―オキソ―PGE1 08 20―エチル―６―オキソ―PGE1 09 20―プロピル―６―オキソ―PGE1 10 16―エチル―６―オキソ―PGE1 11 17―エチル―６―オキソ―PGE1 12 15，16―ジメチル―６―オキソ―PGE1 13 16，17―ジメチル―６―オキソ―PGE1 14 16，20―ジメチル―６―オキソ―PGE1 15 17，20―ジメチル―６―オキソ―PGE1 16 16，16，20―トリメチル―６―オキソ―
PGE1 17 17―メチル―20―エチル―６―オキソ―
PGE1 18 17，20―ジエチル―６―オキソ―PGE1 19 15―シクロペンチル―ω―ペンタノル―６―
オキソ―PGE1 20 15―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―
オキソ―PGE1 21 15―（２，３―ジメチル）シクロプロピル―
ω―ペンタノル―６―オキソ―PGE1 22 15―（２，２―ジメチル）シクロペンチル―
ω―ペンタノル―６―オキソ―PGE1 23 15―（４―ｔ―ブチル）シクロヘキシル―ω
―ペンタノル―６―オキソ―PGE1 24 16―シクロペンチル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1 25 16―シクロペンチル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 26 17―シクロペンチル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 27 18―シクロペンチル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1 28 16―シクロヘキシル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1 29 16―シクロヘキシル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 30 17―シクロヘキシル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 31 18―シクロヘキシル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1 32 16―シクロオクチル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1 33 18―シクロプロピル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1 34 19―シクロプロピル―ω―ノル―６―オキソ
―PGE1 35 18―オキサ―６―オキソ―PGE1 36 16―フエニル―ω―テトラノル―６―オキソ
―PGE1 37 17―フエニル―ω―トリノル―６―オキソ―
PGE1 38 16―フエノキシ―ω―テトラノル―６―オキ
ソ―PGE1 39 01）〜38）の化合物のメチルエステル類 40 01）〜38）の化合物のエチルエステル類 41 01）〜38）の化合物のナトリウム塩類 42 01）〜41）の化合物の水酸基（11位と15位）
がｔ―ブチルジメチルシリル基および／または
２―テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類 などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。また、01）〜42）の化合物の15
―エピ体およびこれらすべての鏡像体もあわせて
挙げられる。 以上のような方法により製造される前記式
〔〕，（〔〕′，〔〕エントおよび〔〕′エン
トを含む）で表わされる６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類で、R21，R31が水素原子である下記
式〔′〕 〔式中、R11，R41，R5は前記定義に同じであ
る。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
はそれらの任意の割合の混合物である６―オキソ
プロスタグランジンE1類は血小板凝集阻止作用、
血圧降下作用、胃液の分秘および胃潰瘍抑制作用
などプロスタグランジン特有の生理活性作用を有
することが知られている有用な化合物であり、そ
れ故に抗狭心症、血管拡張、降血圧、抗心筋梗
塞、抗血栓、抗動脈硬化、悪性腫瘍の転移抑制な
どの血管作動を制御する薬剤および高血圧、胃潰
瘍の治療用薬剤として期待されている化合物であ
る。 以下、実施例をあげて、本発明を更に具体的に
説明する。 実施例 １ dl―（Ｅ）―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシ―１―ヨード―１―オクテン（957mg，
26mmol）のエーテル溶液（30ml）に2.0Mのｔ―
ブチルリチウムのペンタン溶液（2.6ml，
5.2mmol）を−78℃で加え、１時間撹拌した。こ
の溶液にヨウ化第１銅（495mg，2.6mmol）、トリ
ブチルホスフイン（1.05ｇ，5.2mmol）のエーテ
ル溶液（10ml）を加え、−78℃で30分間撹拌した。
この溶液にdl―4t―ブチルジメチルシリルオキシ
―２―シクロペンテノン（424mg，2.0mmol）の
エーテル溶液（10ml）を加え、−78℃で５分、−40
℃で15分撹拌した。 次いでメチル６―ニトロ―６―ヘプテノエート
（374mg，2.0mmol）のエーテル溶液（10ml）を加
え−40℃で30分間撹拌した。さらに三塩化チタン
水溶液（25％，８ml、約13mmol）と酢酸アンモ
ニウム（６ｇ，78mmol）を20mlの水に溶解した
水溶液とテトラヒドロフラン（100ml）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応溶液にアンモニア性
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮して2.97ｇの粗生成物を得た。
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）に付して
dl―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリル）
―６―オキソプロスタグランジンE1メチルエス
テルおよびその15―エピ体の混合物（258mg，
0.423mmol，21％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm）； 0.03（12H，ｓ），0.86（21H），1.1〜1.7
（12H），2.15〜2.70（10H），3.60（3H，ｓ）
3.85〜4.20（2H，ｍ）、5.35〜5.60（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 2960，2940，2860，1745，1720，1460，
1435，1405，1360，1250，1155，1100，
1000，965，935，865，805，775，640。 MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 553（0.5），478(3)，422(4)，421(12)，407(4)，
403(4)，389(3)，371(3)，321(8)，297(3)，289
(2)，269(2)，215(4)，203(3)，143(4)，132(4)，
111(4)，76(9)，75（100）。 実施例 ２ 実施例１と全く同様にしてdl―（Ｅ）―３―ｔ
―ブチルジメチルシリルオキシ―１―ヨード―１
―オクテン、dl―４―ｔ―ブチルジメチルシリル
オキシ―２―シクロペンテノンおよびメチル―６
―ニトロ―ヘプテノエートを反応させた後、１規
定塩酸10mlとテトラヒドロフラン（100ml）を加
え、40℃で２時間撹拌した。実施例１と同様に後
処理し2.80ｇの粗生成物を得、シリカゲルカラム
分離してdl―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）―６―オキソプロスタグランジンE1メ
チルエステルおよびその15―エピ体の混合物
（204mg，0.334mmol，17％）を得た。 実施例 ３ 実施例１と全く同様の方法により（3S）―
（Ｅ）―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
１―ヨード―１―オクテン（957mg，2.6mmol；
〔α〕21 D−30.6℃（C1.57，CCl4））と（4R）―４―
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―シクロペ
ンテノン（424mg，2.0mmol；〔α〕22 D＋63.2゜
（C1.04，CH3OH））、次いでメチル６―ニトロ―
６―ヘプテノエート（374mg，2.0mmol）と反応
させ、続いて得られた反応溶液に25％三塩化チタ
ン水溶液（８ml、約13mmol）と酢酸アンモニウ
ム（６ｇ，78mmol）を20mlの水に溶解させた水
溶液およびメタノール（70ml）を加えて室温で
1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後エーテルで抽出し、得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して2.70ｇの粗生成物を得た。この
ものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワ
コ―ゲルＣ―300，100ｇ、ヘキサン：酢酸エチル
＝19：１）に付して分離し、11，15―ビス（ｔ―
ブチルジメチルシリル）―６―オキソプロスタグ
ランジンE1メチルエステル（317mg，0.519mmol，
26％）を得た。このもののNMR，IR，MSおよ
びTLCは実施例１で得られたdl体のものと完全
に一致した。 上記11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）―６―オキソプロスタグランジンE1メチル
エステル（68mg，0.11mmol）を10mlのアセトニ
トリルに溶かし、0.25mlのピリジンと0.5mlのフ
ツ化水素―ピリジンを加えて３時間室温で反応さ
せた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、得られた有
機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して60mgの粗生成物を得た。このも
のを調製用薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４，２回展開）に付して分離
し、６―オキソプロスタグランジンE1メチルエ
ステル（31mg，0.081mmol，74％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H），1.1〜1.7（12H，ｍ），2.0〜3.0
（12H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.7〜4.3（2H，
ｍ），5.45〜5.65（2H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3400，2950，2870，1740，1720，1435，
1410，1370，1250，1200，1160，1075，
1020，970，730。 〔α〕22 D−40゜（C0.62，CH3OH）。 mp 41〜42℃（ヘキサン―エーテル再結晶）。 実施例 ４ 実施例１と全く同様の方法により（3S，5S）
―(E)―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１
―ヨード―５―メチル―１―ノネン（1.29ｇ，
3.25mmol；〔α〕23 D−36.5（C0.63，CH3OH））と
（4R）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
２―シクロペンテノン（530mg，2.5mmol；〔α〕
22 D＋63.2゜（C1.04，CH3OH））、次いでメチル６―
ニトロ―６―ヘプテノエート（468mg，2.5mmol）
と反応させ、続いて得られた反応溶液に25％三塩
化チタン水溶液（9.3ml、約15mmol）と酢酸アン
モニウム（6.94ｇ，90mmol）を23mlの水に溶解
させた水溶液およびテトラヒドロフラン（115ml）
を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応終了後実
施例３と同様の後処理、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）
を行ない、11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシ
リル）―17（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロ
スタグランジンE1メチルエステル（416mg，
0.65mmol，26％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.04（12H，ｓ），0.86（24H），1.1〜1.7（13H，
ｍ）2.1〜2.7（10H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.8
〜4.3（2H，ｍ），5.35〜5.60（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 2970，2950，2870，1740，1720，1460，
1435，1405，1370，1360，1250，1155，
1100，1000，970，935，880，835，805，
770，730。 MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 581，（８，Ｍ―ｔ―C4H9），506(4)，449
（30），431(10)，417(8)，407（18），339（(10)，321
(9)，297(8)，143(12)，111（11），75（100）。 〔α〕26 D −35.5゜（C1.02，CH3OH）。 上記11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）―17（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロス
タグランジンE1メチルエステル（250mg，
0.39mmol）を実施例３と同様の方法によりアセ
トニトリル（18ml）に溶かし、ピリジン（0.45
ml）、フツ化水素―ピリジン（0.9ml）を加えて室
温で１時間20分間反応させた。実施例３と同様の
方法で後処理して210mgの粗生成物を得、調製用
薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４）で分離して17（Ｓ），20―ジメチル―６
―オキソプロスタグランジンE1メチルエステル
（131mg，0.32mmol，82％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.86（6H），1.0〜1.7（13H，ｍ），2.1〜2.7
（10H，ｍ），3.3（1H，D2Oで消失），3.60
（3H，ｓ），3.8〜4.3（3H，D2Oで2Hに減
少），5.4〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1； 3420，2950，2920，2870，1740，1720，
1460，1440，1415，1380，1290，1250，
1200，1160，1080，1010，970。 MS（20eV，ｍ／ｅ，％）； 392（12，Ｍ―H2O），374（22），293（18），
261（15），243（17），233（18），231（37），215
（25），187（18），179（22），143（100），133
（23），127（40），111（74），57（34）。 〔α〕25 D −44.9゜（C0.44，CH3OH）。 実施例 ５〜13 実施例１および３，４と全く同様にして次の化
合物を合成した。 17（Ｒ），20―ジメチル―６―オキソプロスタグ
ランジンE1メチルエステル（実施例 ５） 15―シクロペンチル―ω―ペンタノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例６） 15―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例７） 16―シクロヘキシル―ω―テトラノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例８） 18―オキサ―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例９） 16―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例10） 16，16―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1メチルエステル（実施例11） 15―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例12） 17，17―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1メチルエステル（実施例13） 各化合物のスペクトルはまとめて表示した。 【表】 【表】
タグランジンE1類の新規な製法に関する。さら
に詳しくは容易に得られる４―置換―２―シクロ
ペンテノン類に有機銅リチウムを共役付加させ、
系内で得られるエノラートをニトロオレフイン類
で捕捉し、次いでニトロ基をネツフ（Nef）反応
によりオキソ基に変換する反応を経て一挙に６―
オキソプロスタグランジンE1類を製造する方法
に関する。 従来技術 ６―オキソプロスタグランジンE1はプロスタ
サイクリンと同等の強力な血小板凝集阻害作用お
よび平滑筋弛緩作用に基づく血圧降下作用等を有
し、プロスタサイクリンの生体内活性代謝物とし
て知られている（Ｃ・Ｐ・Quilleyら、ヨーロピ
アン、ジヤーナル．オブ．フアーマコロジー、57
巻、273〜276頁、1979年；P.Y.K.Wongら、ヨー
ロピアン．ジヤーナル．オブ．フアーマコロジ
ー、60巻、245〜248頁、1979年）。プロスタサイ
クリンは年理的PHにおいて、活性の半減期は数分
程度であり、医薬品としての安定性の点で問題が
あるが、上記６―オキソプロスタグランジンE1
はプロスタサイクリンよりも安定であり（C.P.
Quilleyら、上記引用文献参照）、そのことから６
―オキソプロスタグランジンE1およびその類縁
体の医薬品への応用が期待されている。 かかる化合物は、従来、プロスタグランジン
F2〓およびその類縁体を出発物質としてプロスタ
サイクリンを経て数工程で製造される（特開昭53
−84942号公報、特開昭54−44639号公報参照）。
しかしながらこの製造法にあたつては、目的化合
物を得るために多数の工程を要する。 発明の目的 本発明者らは６―オキソプロスタグランジン
E1類の有利な化学合成法を見出すべく鋭意研究
した結果、保護された光学活性４―ヒドロキシ―
２―シクロペンテノン類に有機銅リチウムを共役
付加させ、系内で得られるエノラートをニトロオ
レフイン類で捕捉し、次いでニトロ基をネツフ
（Nef）反応によりオキソ基に変換する反応を経
て一挙に６―オキソプロスタグランジンE1類を
製造する方法を見出し本発明に到達したものであ
る。 しかして本発明の目的とするところは、容易に
入手し得る原料化合物を用いて、簡便に６―オキ
ソプロスタグランジンE1類の工業的に有利に製
造法を提供することである。 発明の構成および効果 本発明の製法は、下記式〔〕 〔式中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水素化シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４―置換―２―シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれら任意の割合の
混合物を下記式〔〕 〔式中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水素化シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わし、R4は水素原子、メ
チル基、エチル基、ビニル基、またはトリメチル
シリルエチニル基を表わし、R5は炭素数４〜12
の酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜12のシクロアルキル基置換直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、または置換もしくは非
置換のフエニル基もしくはフエノキシ基が置換し
た炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ基、炭
素数１〜５のアルキル置換エチニル基、またはシ
アノ基を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と、
非プロトン性有機溶媒中で共役付加反応せしめ、
次いで、下記式〔〕 〔式中、R1は炭素数１〜12の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜12のアラルキル基、または置換も
しくは非置換のフエニル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
次いでニトロ基をネツフ（Nef）反応によりオキ
ソ基に変換し、さらに必要に応じて脱保護およ
び／または加水分解および／または塩生成反応に
付すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R11は水素原子またはR1を表わし、
R21は水素原子またはR2を表わし、R31は水素原
子またはR3を表わし、R41は水素原子、メチル
基、エチル基、ビニル基、またはエチニル基を表
わす。R1，R2，R3，R5は前記定義に同じであ
る。〕 で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある６―オキソプロスタグランジンE1類の製法
である。 本発明の製法は、上記した通り、４―置換―２
―シクロペンテノン類のエノンの部分に有機銅リ
チウム化合物を共役付加させて側鎖を導入し、こ
の共役付加により生成したエノラート中間体をニ
トロオレフイン類で捕捉して二成分連結による隣
接位置基連続導入反応を完成させ、続いて得られ
る反応中間体をそのまわの形でニトロ基―オキソ
基変換反応に付すことにより、途中中間生成物を
何ら単離することなく一挙に上記式〔〕で示さ
れるオキソプロスタグランジンE1類を製造する
ものである。 上記式〔〕中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水
素化シリル基または水酸基の酸素原子と共にアセ
タール結合を形成する基である。 トリ（C1〜C7）炭化水素化シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、
ｔ―ブチルジメチルシリル、ｔ―ブチルジフエニ
ルシリル基などが挙げられるがｔ―ブチルジメチ
ルシリル基が特に好ましい。水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基としては、例え
ば、メトキシメチル、１―エトキシエチル、２―
メトキシ―２―プロピル、２―エトキシ―２―プ
ロピル、（２―メトキシエトキシ）メチル、ベン
ジルオキシメチル、２―テトラヒドロピラニル、
２―テトラヒドロフラニルまたは６，６―ジメチ
ル―３―オキサ―２―オキソ―ビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス―４―イル基をあげることができ
るが、２―テトラヒドロピラニル基が特に好まし
い。 上記式〔〕中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水
素化シリル基または水酸基の酸素原子と共にアセ
タール結合を形成する基であり、上記式〔〕中
のR2で挙げたものが同様に好ましいものとして
挙げられる。R2，R3は同一であつても異なつて
いてもよく、また、これらのシリル基およびアセ
タール結合を形成する基は、水酸基の保護基であ
ると理解されるべきである。これらの保護基は弱
酸性から中性の条件下で容易に除去されて、薬剤
として有用な、最終生成物である遊離の水酸基と
することができる。 R4は水素原子、メチル基、エチル基、ビニル
基、またはトリメチルシリルエチニル基であるが
水素原子、メチル基が好ましく、水素原子が特に
好ましいものとして挙げられる。 R5は炭素数４〜12の酸素原子を含んでいても
よい直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜
10のシクロアルキル基、炭素数７〜12のシクロア
ルキル基置換直鎖もしくは分枝鎖アルキル基また
は置換もしくは非置換のフエニル基もしくはフエ
ノキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基である。 炭素数４〜12の酸素原子を含んでいてもよい直
鎖もしくは分枝鎖アルキル基としては例えば、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、２―メチルヘキシル、（Ｓ）―２―メチルヘ
キシル、（Ｒ）―２―メチルヘキシル、２―メチ
ル―２―ヘキシル、２―ヘキシル１，１―ジメチ
ルペンチル、２―エトキシエチル基など、好まし
くはペンチル、ヘキシル、（Ｒ）―もしくは（Ｓ）
―２―メチルヘキシル、２―ヘキシル基などを挙
げることができる。 炭素数３〜10のシクロアルキル基としては、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基なら
びに２，３―ジエチルシクロプロピル、２，３―
ジメチルシクロペンチル、４―ｔ―ブチルシクロ
ヘキシル基のようなアルキル置換シクロアルキル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。 炭素数７〜12のシクロアルキル基置換直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基としては、例えばシクロペ
ンチルメチル、１―シクロペンチルエチル、２―
シクロペンチルエチル、３―シクロペンチルプロ
ピル、シクロヘキシルメチル、１―シクロヘキシ
ルエチル、２―シクロヘキシルエチル、３―シク
ロヘキシルプロピル、シクロオクチルメチル、３
―シクロプロピルプロピル、４―シクロプロピル
ブチル基などを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフエニル基もしくはフエ
ノキシ基が置換した炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝鎖アルキル基としては、例えばベンジル、１
―フエネチル、２―フエネチル、３―フエニルプ
ロピル、４―フエニルブチル、１―フエニルペン
チル、フエノキシメチル、（３―クロロフエノキ
シ）メチル、（４―クロロフエノキシ）メチル、
（３―トリフルオロメチルフエノキシ）メチル基
などをあげることができる。 これらR5なかでも特に、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、（Ｓ）―２―メチルヘキシル、（Ｒ）―
２―メチルヘキシル、２―メチル―２―ヘキシ
ル、２―ヘキシル、１，１―ジメチルペンチル、
シクロペンチル、３―プロピルシクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２―エ
トキシエチル、ベンジル、２―フエネチル、フエ
ノキシメチル基が好ましく挙げられる。 Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ基、炭素数１〜
５アルキル置換エチニル基、またはシアノ基であ
り、炭素数１〜５アルキル置換エチニル基として
は、例えば、１―ペンチン、１―ヘキシン、３，
３―ジメチル―１―ブチン基などがあげられるが
ヨウ素原子が好ましい。 上記式〔〕中、R1は炭素数１〜12の直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロ
アルキル基、炭素数７〜12のアラルキル基、また
は置換もしくは非置換のフエニル基である。 炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ドデシル基およびそれらの
異性体型を好ましいものとして挙げることができ
るが、メチル基が特に好ましい。 炭素数３〜10のシクロアルキル基としては、例
えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル基なら
びに２，３―ジエチルシクロプロピル、２，２―
ジメチルシクロペンチル、４―ｔ―ブチルシクロ
ヘキシル基のようなアルキル置換シクロアルキル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。 炭素数７〜12のアラルキル基としては、例え
ば、ベンジル、１―フエネチル、２―フエネチ
ル、３―フエニルプロピル、４―フエニルブチル
基などを好ましいものとして挙げることができ
る。 置換もしくは非置換のフエニル基としては、例
えば、フエニル基、ｏ―クロロフエニル、ｍ―ク
ロロフエニル、ｐ―クロロフエニル、ｐ―フルオ
ロフエニル、２，４―ジクロロフエニル、（ｏ―，
ｍ―，またはｐ―）トリル、ｐ―エチルフエニ
ル、ｐ―ｔ―ブチルフエニル、２，５―ジメチル
フエニル、４―クロロ―２―メチルフエニル基な
どを好ましいものとして挙げることができる。 R1としてはメチル基が特に好ましい。 本発明方法は、まず、前記式〔〕で表わされ
る４―置換―２―シクロペンテノン類またはその
鏡像体、あるいはそれら任意の割合の混合物を前
記式〔〕で表わされる有機銅リチウム化合物ま
たはその鏡像体、あるいはそれら任意の割合の混
合物と、非プロトン性有機溶媒中で共役付加反応
せしめることから開始される。 該４―置換―２―シクロペンテノン類は既知物
質であり、４位の炭素原子が不斉炭素であるから
光学異性体が存在するが、いずれの光学異性体も
純品として入手可能な物質である。 もう一方の原料化合物である該有機銅リチウム
化合物はそれ自身公知の方法〔例えば、G.H.
Posner，Organic Reaction，vol.19，１（1972）
などを参照〕あるいは本発明者らが別途提案した
方法により容易に得られる。すなわち、対応する
有機リチウム化合物と第１銅塩とを反応させる方
法であり、本方法ではさらに有機銅リチウム化合
物として、前記式〔〕で表わされる化合物を、
三価のリン化合物、例えば、トリアルキルホスフ
イン（例えば、トリエチルホスフイン、トリブチ
ルホスフインなど）、トリアルキルホスフアイト
（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチル
ホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイト、
トリブチルホスフアイトなど）、あるいはヘキサ
メチルホスホラストリアミドなどとの錯体として
用いてもよい。 該４―置換―２―シクロペンテノン類と該有機
銅リチウム化合物とは化学量論的には等モル反応
を行なうが、通常、４―置換―２―シクロペンテ
ノン類１モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好まし
くは1.3モル倍の有機銅リチウム化合物を用いて
行なわれる。 反応温度は−120℃〜０℃、特に好ましくは−
90℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応
時間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば十分である。 反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタンの如き飽
和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンの
如き芳香炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルの如きエ
ーテル系溶媒、その他ヘキサメチルホスホリツク
トリアミド（HMP）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド（DMF）、Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
（DMAC）、ジメチルスルホキシド、スルホラン、
Ｎ―メチルピロリドンの如きいわゆる非プロトン
性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の混合
溶媒として用いることも可能である。また、かか
る非プロトン性不活性有機媒体としては、有機銅
リチウム化合物を製造するに用いられた不活性媒
体を、そのまま用いることもできる。すなわち、
この場合有機銅リチウム化合物を製造した反応系
内に該４―置換―２―シクロペンテノン類を添加
せしめて反応を行なえばよい。有機媒体の使用量
は反応を円滑に進行させるに十分な量があれば良
く、通常は原料の１〜100倍容量、好ましくは２
〜30倍容量が用いられる。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該４―置換―２―シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機銅リチウム化合物の有機基部分である
アルケニル基が付加し、２位に陰イオンが生成し
たいわゆる共役付加エノレートの形になつている
と想定されている。本発明方法ではこの共役付加
エノレートに対して、前記〔〕で表わされるニ
トロオレフイン類と反応せしめることにり達成さ
れる。 該ニトロオレフイン類は一般的なニトロオレフ
イン合成法に準じて行なわれ、比較的容易に入手
しうる化合物であり、例えば吉越ら、Journal of
the American Chemical Society，98，4679
（1976）およびその引用文献が参考とされ、その
工程を図示すると次のとおりである。 〔式中、Ｒは水素原子、またはC1〜C10の炭化
水素基を表わす。〕 反応は有機銅リチウム化合物を４―置換―２―
シクロペンテノ類に共役付加した反応系内に、前
記の非プロトン性有機媒体によつて希釈されてい
てもよい前記式〔〕で表わされるニトロオレフ
イン類を添加せしめることにより実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たエノレートと化学量論的には等モル反応を行な
うが、通常、最初に用いた４―置換―２―シクロ
ペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、特
に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行なわれ
る。 反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−40℃
にて約１時間反応せしめれば十分であり、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定す
るのが効率的である。 本発明方法において、これまでの操作によつて
該４―置換―２―シクロペンテノン類の３位の位
置に該有機銅リチウム化合物の有機基部分である
アルケニル基が付加し、２位に陰イオンが生成し
たエノレートがニトロオレフイン類にいわゆるマ
イケル付加し、ニトロ基のα位（プロスタグラン
ジン命名法での６位）が陰イオンとなつたいわゆ
るアシニトロ塩の形になつていると想定されてい
る。 本発明者らは、本反応中間体を通常の方法によ
り後処理して６―ニトロプロスタグランジンE1
類を得ることに成功し別途提案した。本発明方法
においては前述の二段階の反応（いわゆる三成分
連結反応）により生成したアシニトロ塩中間体を
そのまま次の反応に供して、該ニトロ基をオキソ
基に変換することが最大の特徴であり、この反応
を行なうことにより出発４―置換―２―シクロペ
ンテノン類より三段階の反応を、途中何ら単離操
作を行なうことなく実施し、一挙に前記式〔〕
で代表される６―オキソプロスタグランジンE1
類が製造される。 本発明方法において用いた前記三成分連結反応
は位置特異的および立体特異的に進行することが
知られており、それ故、本発明方法では用いた出
発原料の光学的性状により最終生成物の立体異性
体が一義的に決定される。すなわち、光学純度
100％の該４―置換―２―シクロペンテノン類と
光学純度100％の該有機銅リチウム化合物を用い
た場合について説明すると、前記式〔〕で示さ
れる絶対構造を有する４―置換―２―シクロペン
テノン類と前記式〔〕で示される絶対構造を有
する有機銅リチウム化合物とからは前記式〔〕
で示される絶対構造を有する６―オキソプロスタ
グランジンE1類が製造され、その鏡像体の関係
にある有機銅リチウム化合物とからは下記式
〔〕′ 〔式中、R11，R21，R31，R41，R5は前記定義
に同じである。〕 で表わされる15―エピ―６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類が製造される。 また、前記式〔〕で示される絶対構造を有す
る４―置換―２―シクロペンテノン類を鏡像体と
前記式〔〕で示される絶対構造を有する有機銅
リチウム化合物またはその鏡像体とからは、それ
ぞれ、下記式〔〕′エントまたは下記式〔〕エ
ント 〔式中、R11，R21，R31，R41，R5は前記定義
に同じである。〕 で表わされる15―エピ―６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類の鏡像体または６―オキソプロスタ
グランジンE1類の鏡像体が製造される。 該４―置換―２―シクロペンテノン類および／
または該有機銅リチウム化合物が任意の割合の光
学異性体の混合物である場合には上記の立体選択
性に基づいて相当する６―オキソプロスタグラン
ジンE1類が製造される。 次にニトロ基をネツフ（Nef）反応によりオキ
ソ基に変換する反応について説明する。 この変換反応は一般にネツフ（Nef）反応とし
て古くから（J.U.Nef，Ann．，２８０〜，263
（1894））知られており今日まで数多くの研究例が
報告されている反応である。そのため多くの変換
試薬が知られているが大別すると(1)酸を用いる方
法、(2)還元的に変換する方法、(3)酸化的に変換す
る方法３種類に分類され、以下、それぞれについ
て説明する。本発明においては以下(1)，(2)および
(3)の方法をネツフ（Nef）反応と定義する。 (1) 酸を用いる方法； 最も一般的なネツフ（Nef）反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコー
ル系もしくはエーテル系溶媒中、水酸化ナトリ
ウム、ナトリウムアルコラートなどの塩基と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫
酸を反応させて相当するオキシ化合物とするも
ので、例えば、W.E.Noland，Chem.Rev．，
５５〜，137（1955），N.Kornblumら、J.Am.
Chem.Soc．，８７〜，1742（1965），Y.Mazurら、
J.Am.Chem.Soc．，９９〜，3861（1977）などの
報告が参考となる。基本的な方法であるが強ア
ルカリ性および強酸性条件下での反応という点
で障害となることがある。 (2) 還元的に変換する方法； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタ
ン化合物、二価のバナジウム化合物、二価のク
ロム化合物が知られているが、三価のチタン化
合物が特に好ましく用いられている。通常、三
塩化チタン水溶液が還元剤として使用されてい
るが、反応溶液が強酸性（PH１以下）となるた
め、酢酸アンモニウムのような緩衝塩を反応系
に添加して反応溶液のPHを４から７、好ましく
は６付近にコントロールすることにより副反応
を抑える必要のある場合がある。この場合でも
還元反応に付す前にナトリウムメチラートなど
の塩基によりアシニトロ塩としておくことによ
り反応は円滑に進行する。また本発明は三塩化
チタン水溶液を用いるために比較的水溶性の有
機媒体、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンな
どのエーテル系溶媒あるいはメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール系溶媒の共存下に行なわれる。詳細な実験
条件についてはJ.E.McMurryら、J.Org.
Chem．，38，4367（1973），J.E.McMurry，
Accounts Chem.Res．，７，281（1974）らが参
考となる。 (3) 酸化的に変換する方法； あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理
してアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と
反応させることによりニトロ化合物を相当する
オキソ化合物に誘導する方法で比較的温和な条
件で変換可能であるという利点を有しているが
分子内に使用した酸化剤と反応するような官能
基を有しているとコントロールが困難となる弱
点をもつている。用いる塩基と酸化剤ならびに
反応条件の参考となる文献を列挙すると、例え
ば、ナトリウムメチラート―オゾン（J.E.
McMurryら、J.Org.Chem．，39，259（1974））、
水酸化ナトリウム―一重項酸素（J.R.Williams
ら、J.Oug.Chem．，43，1271（1978））、炭酸カ
リウム―過酸化水素（G.A.Olahら、
Synthesis，662（1980））、ポタシウムｔ―ブト
キシド―ｔ―ブチルハイドロパーオキシド（P.
A.Bartlettら、Tetrahedron Letters，331
（1977））、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔ―
ブトキシドまたはシリカゲル―過マンガン酸カ
リウム（F.T.Williams，Jr.ら、J.Org.Chem．，
27，3699（1962），N.Kornblumら、J.Org.
Chem．，47，4534（1982），J.H.Clarkら、J.
Chem.Soc.，Chem.Commun．635（1982）、ト
リエチルアミンまたは水素化ナトリウム―硝酸
第二セリウム（G.A.Olahら、Synthesis，44
（1980）、R.C.Cooksonら、Tetrahedron
Letters，23，3521（1982））などである。 本発明方法における前記式〔〕で代表される
６―オキソプロスタグランジンE1類やその前駆
物質である６―ニトロプロスタグランジンE1類
などのプロスタグランジンE1誘導体は強塩基性
条件下および強酸性条件下では非常に分解しやす
い性質を有している。このため前記のニトロ基―
オキソ基変換反応の条件がすべてそのまま用いら
れるというわけではない。また、本発明方法の一
つの特徴は二段階の反応の終了時点つまりニトロ
基―オキソ基変換反応の前段階ではすでに反応粗
生成物がアシニトロ塩中間体となつている点であ
り、通常のネツフ（Nef）反応のようにニトロ化
合物と強塩基化合物からわざわざアシニトロ基を
生成させる必要なく、酸、還元剤、または酸化剤
と反応せしめることが可能である点である。本発
明者らは上記の２点を熟知、考慮の上該ニトロ基
―オキソ基変換反応の難点を克服すべく鋭意研究
した結果、二段階目のニトロオレフイン類との反
応を終了した反応混合物をそのまま酸、環元剤、
または酸化剤と適当な条件下で反応せしめること
により前記式〔〕で代表される６―オキソプロ
スタグランジンE1類の製造が可能になつたもの
である。以下反応条件について記載する。 すなわち、酸を用いる方法の場合は、等モル以
上の塩酸（好ましくは0.5〜６規定、特に好まし
くは１〜４規定塩酸）または硫酸（好ましくは１
〜12規定、特に好ましくは３〜６規定硫酸）を三
成分連結反応により生成したアシニトロ塩中間体
を含む反応溶液に加えて反応せしめる。反応を円
滑に進行させるためには比較的水溶性のある有機
媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる有機
媒体としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエー
テル系溶媒あるいはメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒な
どがあげられる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度、水溶性有機
媒体の種類によつて多少異なつてくるが通常−20
℃〜80℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましく
は20〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応
温度や反応条件により異なり薄層クロマトグラフ
イーなどの分析手段により反応を追跡することに
より反応終点が決定されるが、反応温度40℃の場
合0.5時間から５時間程度で終了する。 還元剤として三塩化チタン水溶液を用いる方法
の場合は前述のJ.E.McMurryらの方法に準じて
行なう。すなわち三塩化チタンと酢酸アンモニウ
ムを１：６のモル比で水溶液（PH６付近）とし、
この水溶液を三成分連結反応により生成したアシ
ニトロ塩中間体を含む反応溶液と混合せしめる。
塩化チタンの量はアシニトロ塩中間体に対して１
〜20倍モル、好ましくは２〜15倍モル、特に好ま
しくは３〜10倍モル量を用いて行なわれる。反応
を円滑に進行させるためには比較的水溶性のある
有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、かかる
有機媒体としてはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサンなどの
エーテル系溶媒あるいはメタノール、エタノー
ル、イソプロピルアルコールなどのアルコール系
溶媒などがあげられる。 反応温度は通常０℃〜40℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量、PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイなどの分析手段により反応を追跡
することにより反応終点が決定されるが、室温に
て１〜５時間で終了する。 また酸化剤を用いる場合も前述の引用文献に準
じて行なわれる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつその１位のカ
ルボン酸のエステル体が得られる。次いで必要に
応じてその水酸基の保護基を通常の方法によつて
遊離の水酸基とし、および／または、そのエステ
ル体を通常に用いられる方法により加水分解およ
び／または塩生成することによつて、本発明の６
―オキソプロスタグランジンE1類が製造される。 その１例を示すと、水酸基の保護基の除去は、
保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基の場合には、例えば酢酸、ｐ―トル
エンスルホン酸、そのピリジニウム塩又は陽イオ
ン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒド
ロフラス、エチルエーテル、ジオキサン、メタノ
ール、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒と
することにより好適に実施される。反応は通常−
78℃〜＋100℃の温度範囲で10分〜３日間程度行
なわれる。また、保護基がトリ（C1〜C7）炭化
水素シリル基の場合には、例えば、酢酸、フツ化
水素酸、フツ化水素―ピリジン、テトラブチルア
ンモニウムフルオライド、セシウムフルオライド
等を触媒とし、上記した如き反応溶媒中で同様の
温度で同様の時間実施される。 カルボキシル基の保護基の除去は、エステルの
場合には例えばリパーゼあるいはエステラーゼ等
の酵素を用い、上記した如き反応溶媒中で−10℃
〜＋100℃の温度範囲で10分〜24時間程度行なわ
れる。 本発明によれば、上記の如き保護基の除去反応
により生成せしめたカルボキシル基を有する化合
物は、次いで必要により、更に塩生成反応に付さ
れ、カルボン酸塩を与える。 塩生成反応はそれ自体公知であり、カルボン酸
とほぼ等量の塩基性化合物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又はアン
モニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミ
ン、モルホリンとを通常の方法で中和反応せしめ
ることにより行なわれる。 以上のような一連の方法により製造される前記
式〔〕〔〔〕′，〔〕エント、および〔〕′エ
ントを含む）で表わされる６―オキソプロスタグ
ランジンE1類が得られる。かかる化合物の具体
的な例は前記式〔〕に示した天然のプロスタグ
ランジンE1と同じ絶対構造を有する化合物で代
表させて挙げると下記のようになる。（なおプロ
スタグランジンE1はPGE1の形で略記する）。 01 ６―オキソ―PGE1 02 15―メチル―６―オキソ―PGE1 03 16―メチル―６―オキソ―PGE1 04 17―メチル―６―オキソ―PGE1 05 18―メチル―６―オキソ―PGE1 06 19―メチル―６―オキソ―PGE1 07 20―メチル―６―オキソ―PGE1 08 20―エチル―６―オキソ―PGE1 09 20―プロピル―６―オキソ―PGE1 10 16―エチル―６―オキソ―PGE1 11 17―エチル―６―オキソ―PGE1 12 15，16―ジメチル―６―オキソ―PGE1 13 16，17―ジメチル―６―オキソ―PGE1 14 16，20―ジメチル―６―オキソ―PGE1 15 17，20―ジメチル―６―オキソ―PGE1 16 16，16，20―トリメチル―６―オキソ―
PGE1 17 17―メチル―20―エチル―６―オキソ―
PGE1 18 17，20―ジエチル―６―オキソ―PGE1 19 15―シクロペンチル―ω―ペンタノル―６―
オキソ―PGE1 20 15―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―
オキソ―PGE1 21 15―（２，３―ジメチル）シクロプロピル―
ω―ペンタノル―６―オキソ―PGE1 22 15―（２，２―ジメチル）シクロペンチル―
ω―ペンタノル―６―オキソ―PGE1 23 15―（４―ｔ―ブチル）シクロヘキシル―ω
―ペンタノル―６―オキソ―PGE1 24 16―シクロペンチル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1 25 16―シクロペンチル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 26 17―シクロペンチル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 27 18―シクロペンチル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1 28 16―シクロヘキシル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1 29 16―シクロヘキシル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 30 17―シクロヘキシル―ω―トリノル―６―オ
キソ―PGE1 31 18―シクロヘキシル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1 32 16―シクロオクチル―ω―テトラノル―６―
オキソ―PGE1 33 18―シクロプロピル―ω―ジノル―６―オキ
ソ―PGE1 34 19―シクロプロピル―ω―ノル―６―オキソ
―PGE1 35 18―オキサ―６―オキソ―PGE1 36 16―フエニル―ω―テトラノル―６―オキソ
―PGE1 37 17―フエニル―ω―トリノル―６―オキソ―
PGE1 38 16―フエノキシ―ω―テトラノル―６―オキ
ソ―PGE1 39 01）〜38）の化合物のメチルエステル類 40 01）〜38）の化合物のエチルエステル類 41 01）〜38）の化合物のナトリウム塩類 42 01）〜41）の化合物の水酸基（11位と15位）
がｔ―ブチルジメチルシリル基および／または
２―テトラヒドロピラニル基で保護されたエー
テル類 などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。また、01）〜42）の化合物の15
―エピ体およびこれらすべての鏡像体もあわせて
挙げられる。 以上のような方法により製造される前記式
〔〕，（〔〕′，〔〕エントおよび〔〕′エン
トを含む）で表わされる６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類で、R21，R31が水素原子である下記
式〔′〕 〔式中、R11，R41，R5は前記定義に同じであ
る。〕 で表わされる化合物およびその立体異性体あるい
はそれらの任意の割合の混合物である６―オキソ
プロスタグランジンE1類は血小板凝集阻止作用、
血圧降下作用、胃液の分秘および胃潰瘍抑制作用
などプロスタグランジン特有の生理活性作用を有
することが知られている有用な化合物であり、そ
れ故に抗狭心症、血管拡張、降血圧、抗心筋梗
塞、抗血栓、抗動脈硬化、悪性腫瘍の転移抑制な
どの血管作動を制御する薬剤および高血圧、胃潰
瘍の治療用薬剤として期待されている化合物であ
る。 以下、実施例をあげて、本発明を更に具体的に
説明する。 実施例 １ dl―（Ｅ）―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオ
キシ―１―ヨード―１―オクテン（957mg，
26mmol）のエーテル溶液（30ml）に2.0Mのｔ―
ブチルリチウムのペンタン溶液（2.6ml，
5.2mmol）を−78℃で加え、１時間撹拌した。こ
の溶液にヨウ化第１銅（495mg，2.6mmol）、トリ
ブチルホスフイン（1.05ｇ，5.2mmol）のエーテ
ル溶液（10ml）を加え、−78℃で30分間撹拌した。
この溶液にdl―4t―ブチルジメチルシリルオキシ
―２―シクロペンテノン（424mg，2.0mmol）の
エーテル溶液（10ml）を加え、−78℃で５分、−40
℃で15分撹拌した。 次いでメチル６―ニトロ―６―ヘプテノエート
（374mg，2.0mmol）のエーテル溶液（10ml）を加
え−40℃で30分間撹拌した。さらに三塩化チタン
水溶液（25％，８ml、約13mmol）と酢酸アンモ
ニウム（６ｇ，78mmol）を20mlの水に溶解した
水溶液とテトラヒドロフラン（100ml）を加え、
室温で１時間撹拌した。反応溶液にアンモニア性
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮して2.97ｇの粗生成物を得た。
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）に付して
dl―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリル）
―６―オキソプロスタグランジンE1メチルエス
テルおよびその15―エピ体の混合物（258mg，
0.423mmol，21％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm）； 0.03（12H，ｓ），0.86（21H），1.1〜1.7
（12H），2.15〜2.70（10H），3.60（3H，ｓ）
3.85〜4.20（2H，ｍ）、5.35〜5.60（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 2960，2940，2860，1745，1720，1460，
1435，1405，1360，1250，1155，1100，
1000，965，935，865，805，775，640。 MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 553（0.5），478(3)，422(4)，421(12)，407(4)，
403(4)，389(3)，371(3)，321(8)，297(3)，289
(2)，269(2)，215(4)，203(3)，143(4)，132(4)，
111(4)，76(9)，75（100）。 実施例 ２ 実施例１と全く同様にしてdl―（Ｅ）―３―ｔ
―ブチルジメチルシリルオキシ―１―ヨード―１
―オクテン、dl―４―ｔ―ブチルジメチルシリル
オキシ―２―シクロペンテノンおよびメチル―６
―ニトロ―ヘプテノエートを反応させた後、１規
定塩酸10mlとテトラヒドロフラン（100ml）を加
え、40℃で２時間撹拌した。実施例１と同様に後
処理し2.80ｇの粗生成物を得、シリカゲルカラム
分離してdl―11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチル
シリル）―６―オキソプロスタグランジンE1メ
チルエステルおよびその15―エピ体の混合物
（204mg，0.334mmol，17％）を得た。 実施例 ３ 実施例１と全く同様の方法により（3S）―
（Ｅ）―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
１―ヨード―１―オクテン（957mg，2.6mmol；
〔α〕21 D−30.6℃（C1.57，CCl4））と（4R）―４―
ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―２―シクロペ
ンテノン（424mg，2.0mmol；〔α〕22 D＋63.2゜
（C1.04，CH3OH））、次いでメチル６―ニトロ―
６―ヘプテノエート（374mg，2.0mmol）と反応
させ、続いて得られた反応溶液に25％三塩化チタ
ン水溶液（８ml、約13mmol）と酢酸アンモニウ
ム（６ｇ，78mmol）を20mlの水に溶解させた水
溶液およびメタノール（70ml）を加えて室温で
1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えた後エーテルで抽出し、得られた有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して2.70ｇの粗生成物を得た。この
ものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワ
コ―ゲルＣ―300，100ｇ、ヘキサン：酢酸エチル
＝19：１）に付して分離し、11，15―ビス（ｔ―
ブチルジメチルシリル）―６―オキソプロスタグ
ランジンE1メチルエステル（317mg，0.519mmol，
26％）を得た。このもののNMR，IR，MSおよ
びTLCは実施例１で得られたdl体のものと完全
に一致した。 上記11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）―６―オキソプロスタグランジンE1メチル
エステル（68mg，0.11mmol）を10mlのアセトニ
トリルに溶かし、0.25mlのピリジンと0.5mlのフ
ツ化水素―ピリジンを加えて３時間室温で反応さ
せた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、得られた有
機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して60mgの粗生成物を得た。このも
のを調製用薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４，２回展開）に付して分離
し、６―オキソプロスタグランジンE1メチルエ
ステル（31mg，0.081mmol，74％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H），1.1〜1.7（12H，ｍ），2.0〜3.0
（12H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.7〜4.3（2H，
ｍ），5.45〜5.65（2H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1）； 3400，2950，2870，1740，1720，1435，
1410，1370，1250，1200，1160，1075，
1020，970，730。 〔α〕22 D−40゜（C0.62，CH3OH）。 mp 41〜42℃（ヘキサン―エーテル再結晶）。 実施例 ４ 実施例１と全く同様の方法により（3S，5S）
―(E)―３―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―１
―ヨード―５―メチル―１―ノネン（1.29ｇ，
3.25mmol；〔α〕23 D−36.5（C0.63，CH3OH））と
（4R）―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―
２―シクロペンテノン（530mg，2.5mmol；〔α〕
22 D＋63.2゜（C1.04，CH3OH））、次いでメチル６―
ニトロ―６―ヘプテノエート（468mg，2.5mmol）
と反応させ、続いて得られた反応溶液に25％三塩
化チタン水溶液（9.3ml、約15mmol）と酢酸アン
モニウム（6.94ｇ，90mmol）を23mlの水に溶解
させた水溶液およびテトラヒドロフラン（115ml）
を加えて室温で2.5時間撹拌した。反応終了後実
施例３と同様の後処理、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）
を行ない、11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシ
リル）―17（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロ
スタグランジンE1メチルエステル（416mg，
0.65mmol，26％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.04（12H，ｓ），0.86（24H），1.1〜1.7（13H，
ｍ）2.1〜2.7（10H，ｍ），3.63（3H，ｓ），3.8
〜4.3（2H，ｍ），5.35〜5.60（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 2970，2950，2870，1740，1720，1460，
1435，1405，1370，1360，1250，1155，
1100，1000，970，935，880，835，805，
770，730。 MS（20eV；ｍ／ｅ，％）； 581，（８，Ｍ―ｔ―C4H9），506(4)，449
（30），431(10)，417(8)，407（18），339（(10)，321
(9)，297(8)，143(12)，111（11），75（100）。 〔α〕26 D −35.5゜（C1.02，CH3OH）。 上記11，15―ビス（ｔ―ブチルジメチルシリ
ル）―17（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロス
タグランジンE1メチルエステル（250mg，
0.39mmol）を実施例３と同様の方法によりアセ
トニトリル（18ml）に溶かし、ピリジン（0.45
ml）、フツ化水素―ピリジン（0.9ml）を加えて室
温で１時間20分間反応させた。実施例３と同様の
方法で後処理して210mgの粗生成物を得、調製用
薄層クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１：４）で分離して17（Ｓ），20―ジメチル―６
―オキソプロスタグランジンE1メチルエステル
（131mg，0.32mmol，82％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.86（6H），1.0〜1.7（13H，ｍ），2.1〜2.7
（10H，ｍ），3.3（1H，D2Oで消失），3.60
（3H，ｓ），3.8〜4.3（3H，D2Oで2Hに減
少），5.4〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜、cm-1； 3420，2950，2920，2870，1740，1720，
1460，1440，1415，1380，1290，1250，
1200，1160，1080，1010，970。 MS（20eV，ｍ／ｅ，％）； 392（12，Ｍ―H2O），374（22），293（18），
261（15），243（17），233（18），231（37），215
（25），187（18），179（22），143（100），133
（23），127（40），111（74），57（34）。 〔α〕25 D −44.9゜（C0.44，CH3OH）。 実施例 ５〜13 実施例１および３，４と全く同様にして次の化
合物を合成した。 17（Ｒ），20―ジメチル―６―オキソプロスタグ
ランジンE1メチルエステル（実施例 ５） 15―シクロペンチル―ω―ペンタノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例６） 15―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例７） 16―シクロヘキシル―ω―テトラノル―６―オ
キソプロスタグランジンE1メチルエステル（実
施例８） 18―オキサ―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例９） 16―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例10） 16，16―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1メチルエステル（実施例11） 15―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1メチルエステル（実施例12） 17，17―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1メチルエステル（実施例13） 各化合物のスペクトルはまとめて表示した。 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R2はトリ（C1〜C7）炭化水素化シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わす。〕 で表わされる４―置換―２―シクロペンテノン類
またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
の混合物を下記式〔〕 〔式中、R3はトリ（C1〜C7）炭化水素化シリ
ル基、または水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基を表わし、R4は水素原子、メ
チル基、エチル基、ビニル基、またはトリメチル
シリルエチニル基を表わし、R5は炭素数４〜12
の酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜12のシクロアルキル基置換直鎖も
しくは分枝鎖アルキル基、または置換もしくは非
置換のフエニル基もしくはフエノキシ基が置換し
た炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基
を表わし、Ｙはヨウ素原子、フエニルチオ基、炭
素数１〜５アルキル置換エチニル基、またはシア
ノ基を表わす。〕 で表わされる有機銅リチウム化合物またはその鏡
像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物と、
非プロトン性有機溶媒中で共役付加反応せしめ、
次いで、下記式〔〕 〔式中、R1は炭素数１〜12の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、炭素数３〜10のシクロアルキル
基、炭素数７〜12のアラルキル基、または直換も
しくは非置換のフエニル基を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類と反応せしめ、
次いでニトロ基をネツフ（Nef）反応によりオキ
ソ基に変換し、さらに必要に応じて脱保護およ
び／または加水分解および／または塩生成反応に
付すことを特徴とする下記式〔〕 〔式中、R11は水素原子またはR1を表わし、
R21は水素原子またはR2を表わし、R31は水素原
子またはR3を表わし、R41は水素原子、メチル
基、エチル基、ビニル基、またはエチニル基を表
わす。R1，R2，R3，R5は前記定義に同じであ
る。〕 で表わされる化合物、その15―エピ体、それらの
鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物で
ある６―オキソプロスタグランジンE1類の製法。 ２ 三価のチタン化合物を用いてニトロ基をネツ
フ（Nef）反応によりオキソ基に変換する特許請
求の範囲第１項記載の６―オキソプロスタグラン
ジンE1類の製法。 ３ 反応媒体に緩衝塩を添加して実施する特許請
求の範囲第２項記載の６―オキソプロスタグラン
ジンE1類の製法。 ４ 三価のチタン化合物が三塩化チタンである特
許請求の範囲第２項又は第３項記載の６―オキソ
プロスタグランジンE1類の製法。 ５ 水を含有する有機媒体中で実施する特許請求
の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載の６―
オキソプロスタグランジンE1類の製法。 ６ 有機媒体がエーテルまたはアルコール系溶媒
である特許請求の範囲第５項記載の６―オキソプ
ロスタグランジンE1類の製法。 ７ 酸を用いてニトロ基をネツフ（Nef）反応に
よりオキソ基に変換する特許請求の範囲第１項記
載の６―オキソプロスタグランジンE1類の製法。 ８ 酸が塩酸または硫酸である特許請求の範囲第
７項記載の６―オキソプロスタグランジンE1類
の製法。 ９ 酸化剤を用いてニトロ基をネツフ（Nef）反
応によりオキソ基に変換する特許請求の範囲第１
項記載の６―オキソプロスタグランジンE1類の
製法。 １０ 酸化剤がオゾン、１重項酸素、過酸化水
素、ｔ―ブチルハイドロパーオキシド、過マンガ
ン酸カリウム、または硝酸第二セリウムアンモニ
ウムのいずれかである特許請求の範囲第９項記載
の６―オキソプロスタグランジンE1類の製法。 １１ 上記式〔〕においてR11が水素原子また
はメチル基である特許請求の範囲第１項〜第１０
項のいずれか１項記載の６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類の製法。 １２ 上記式〔〕においてR21，R31が水素原
子、２―テトラヒドロピラニル基、１―エトキシ
エチル基、ｔ―ブチルジメチルシリル基である特
許請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項記
載の６―オキソプロスタグランジンE1類の製法。 １３ 上記式〔〕においてR41が水素原子また
はメチル基である特許請求の範囲第１項〜第１２
項のいずれか１項記載の６―オキソプロスタグラ
ンジンE1類の製法。 １４ 上記式〔〕においてR5がペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、（Ｓ）―２―メチルヘキシル、
（Ｒ）―２―メチルヘキシル、２―メチル―２―
ヘキシル、２―ヘキシル、１，１―ジメチルペン
チル、シクロペンチル、３―プロピルシクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、
２―エトキシエチル、ベンジル、２―フエネチ
ル、またはフエノキシメチル基である特許請求の
範囲第１項〜第１４項のいずれか１項記載の６―
オキソプロスタグランジンE1類の製法。 １５ ６―オキソプロスタグランジンE1類が６
―オキソプロスタグランジンE1である特許請求
の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項記載の６
―オキソプロスタグランジンE1類の製法。 １６ ６―オキソプロスタグランジンE1類が６
―オキソプロスタグランジンE1メチルエステル
である特許請求の範囲第１項〜第１４項のいずれ
か１項記載の６―オキソプロスタグランジンE1
類の製法。 １７ ６―オキソプロスタグランジンE1類が17
（Ｓ），20―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1およびそのメチルエステルである特許請
求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項記載の
６―オキソプロスタグランジンE1類の製法。 １８ ６―オキソプロスタグランジンE1類が17
（Ｒ），20―ジメチル―６―オキソプロスタグラン
ジンE1およびそのメチルエステルである特許請
求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項記載の
６―オキソプロスタグランジンE1類の製法。 １９ ６―オキソプロスタグランジンE1類が15
―シクロヘキシル―ω―ペンタノル―６―オキソ
プロスタグランジンE1およびそのメチルエステ
ルである特許請求の範囲第１項〜第１４項のいず
れか１項記載の６―オキソプロスタグランジン
E1類の製法。 ２０ ６―オキソプロスタグランジンE1類が16
（Ｓ）―メチル―６―オキソプロスタグランジン
E1およびそのメチルエステルである特許請求の
範囲第１項〜第１４項のいずれか１項記載の６―
オキソプロスタグランジンE1類の製法。 ２１ ６―オキソプロスタグランジンE1類が16
―フエノキシ―ω―テトラノル―６―オキソプロ
スタグランジンE1およびそのメチルエステルで
ある特許請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか
１項記載の６―オキソプロスタグランジンE1類
の製法。 ２２ ６―オキソプロスタグランジンE1類が15
―（３―プロピル）シクロペンチル―ω―ペンタ
ノル―６―オキソプロスタグランジンE1および
そのメチルエステルである特許請求の範囲第１項
〜第１４項のいずれか１項記載の６―オキソプロ
スタグランジンE1類の製法。 ２３ ６―オキソプロスタグランジンE1類が上
記式〔〕で表わされる絶対構造を有する立体異
性体である特許請求の範囲第１項〜第２２項のい
ずれか１項記載の６―オキソプロスタグランジン
E1の製法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11699983A JPS6011461A (ja) | 1983-06-30 | 1983-06-30 | ６−オキソプロスタグランジンｅ↓１類の製法 |
| EP83304831A EP0102230B1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| DE8383304831T DE3371199D1 (en) | 1982-08-24 | 1983-08-22 | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof |
| US06/756,574 US4649156A (en) | 1982-08-24 | 1985-07-19 | 6-nitroprostaglandin derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11699983A JPS6011461A (ja) | 1983-06-30 | 1983-06-30 | ６−オキソプロスタグランジンｅ↓１類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6011461A JPS6011461A (ja) | 1985-01-21 |
| JPH0141147B2 true JPH0141147B2 (ja) | 1989-09-04 |
Family
ID=14700955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11699983A Granted JPS6011461A (ja) | 1982-08-24 | 1983-06-30 | ６−オキソプロスタグランジンｅ↓１類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6011461A (ja) |
-
1983
- 1983-06-30 JP JP11699983A patent/JPS6011461A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6011461A (ja) | 1985-01-21 |
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