JPH03215420A - 呼吸疾患又は障害の治療に関するバニロイド類の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本出願は呼吸管疾患又は障害の治療のためのバ二ロイド
化合物の用途に関する。

発明の背景 本発明は天然及び合成バニロイド化合物の新規用途に関
する。以下はこのようなバニロイド化合物及びそれらが
開示された参考文献の非限定例であって、下記参考文献
のすべてが参考のためそれらの全体で本明細書に組込ま
れる：１９ｇ２年２月２日付で発行されたラハーン化ａ
Ｈａｎｎ）の米国特許第４，３１３．９５８号明細書に
おけるカブサイシン（トランス−８−メチルーＮ−バニ
リル−６−ノネンアミド）及び“合成”カプサイシン（
Ｎ−バニリルノナンアミド）；ヤクシュ（Ｙａｋｓｈ）
ら，サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　，第２０６巻，第
４８１−４８３頁，１９７９年におけるカブサイシン；
ジャンクソ（Ｊａｎｃｓｏ）ら，ナウニンーシュミーデ
バーグスψアーチブ・フユール●ファーマコロジー（Ｎ
ａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｎｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃ
ｈｉｖ　ｒｕｒＰｈａｒｍａｃｏ１ｏｇｙ），第３１１
巻，第２８５−２８８頁，１９８０年におけるカプサイ
シン；ホルツア−　（Ｈｏｌｚｅｒ）ら，ヨーロピアン
・ジャーナル・オブΦファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｌ
ａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ），第５８巻，第５１１−５１４頁，１９７９年にお
けるカプサイシン．１９８０年１２月９日付で発行され
たネルソン（Ｎｅｌｓｏｎ）の米国特許第４，２３８．
５０８号明細書における３ヒドロキシアセトアニリド．
１９８３年９月２８日付で公開されたラハーン（ＬａＨ
ａｎｎ）らの欧州特許出願第８９７１０号明細書におけ
るヒドロキシフェニルアセトアミド類．１９８３年８月
３０日付で発行されたパックウォルター（Ｂｕｃｋνａ
ｌｔｅｒ）らの米国特許第４，４０１，６６３号明細書
におけるＮ−バニリルスルホンアミド類．１９８４年１
月３１日付で発行されたラハーンらの米国特許第４，４
２４，２０５号明細書におけるヒドロキシフェニルアセ
トアミド類．１９８４年４月１７日付で発行されたパッ
クウォルターらの米国特許第４，４４３，４７３号明細
書におけるＮ一（３もしくは４−ヒドロキシ又は３．４
−ジヒドロキシベンジル）カルバメート類．１９８５年
１月１５日付で発行されたラハーンらの米国特許第４，
４９３，８４８号明細書におけるＮ−　〔（置換フエニ
ル）メチル〕シスー不飽和アルケンアミド類；１９８４
年７月１７日付で発行されたバックウォルターらの米国
特許第４，４６０．６０２号明細書におけるＮ一　（３
−メトキシ−４−ヒドロキシベンジル及びフェニル）尿
素類及びチオ尿素類；１９８３年１月５日付で公開され
たバックウォルターらの欧州特許出願第６８５９０号明
細書におけるＮ−バニリル尿素類．１９８５年７月３０
日付で発行されたジャヌツ（Ｊａｎｕｓｚ）らの米国特
許第４，５３２，１３９号明細書におけるＮ−　〔（置
換フエニル）メチル〕アルキンアミド類；１９８５年１
０月１日付で発行されたジャヌツらの米国特許第４，５
４４．６６８号明細書におけるメチレン置換Ｎ−　〔（
置換フエニル）メチル〕アルカンアミド類．１９８５年
１０月１日付で発行されたラハーンらの米国特許第４，
５４４，６６９号明細書におけるＮ−（（置換フエニル
）メチル〕二不飽和アミド類；１９８６年１月１４日付
で発行されたラハーンらの米国特許第４，５６４，６３
３号明細書におけるモノアルケンアミド類．１９８６年
７月２日付で公開されたルーマンズ（Ｌｏｏｎ＋ａｎｓ
）らの英国特許第２，１６８，９７４号明細書における
置換フェニル酢酸エステル類；１９８６年７月２日付で
公開されたルーマンズらの英国特許第２，１６８，９７
６号明細書におけるＮ−（置換アルキル）アルカンアミ
ド類及びチオアミド類．１９８６年７月２日付で公開さ
れたジャヌツらの英国特許第２，１６８，９７５号明細
書における置換芳香族アラアルカンアミド類；１９８８
年９月１４日付で公開されたガードナー（Ｇａｒｄｎｅ
ｒ）らの欧州特許出願第２８２１２７号明細書における
アミノエチル化合物。

バニロイド化合物は通常鎮痛、抗刺激及び抗炎症活性を
有することが上記参考文献で開示されている。

ヒト及び他の動物の呼吸管におけるカプサイシンの効果
はいくつかの参考文献で開示されている。

下記参考文献は鼻粘膜へのカプサイシンの適用について
開示している。ゲペッティ，　　Ｐ　（Ｇｅｐｐｅｔｔ
ｉ．Ｐ．）　，　　Ｂ，　Ｍ．フスコ（Ｂ．Ｍ．Ｐｕｓ
ｃｏ）　，　　Ｓ，マラビニ（Ｓ．Ｍａｒａｂｉｎｌ）
，　Ｃ．　Ａ．　ｖギー（Ｃ．Ａ．Ｍａｇｇｉ）　，Ｍ
．ファンシウラッシ（Ｍ．Ｆａｎｃｉｕｌ　ｆａｃｅｔ
）及びＦ．フィキュテリ（Ｆ．Ｆ１ｃｕｔｅｒｉ），　
　“ヒト鼻粘膜へのカプサイシンの適用により誘発され
る分泌、痛み及びくしゃみ″，ブリティッシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆｐｈａｒＩＩｌａｃｏｌｏｇｙ）　．
第９３巻，第５０９−５１４頁，１９８８年ではカブサ
イシンの局所適用時における灼熱、刺激、痛み感及び多
量の鼻分泌流について開示している。脱感作、時間依存
性回復及びくしゃみ誘発についても開示されている。マ
ラビニ，Ｓ，Ｇ．　　シアバッティ（Ｇ，Ｃｉａｂａｔ
ｔｉ），　　Ｇ．　　ポリ（Ｇ，Ｐｏｌｌｉ）　，　　
Ｂ．　Ｍ，　フスコ　ｐ，ゲベツテイ，Ｃ．　Ａ．マギ
ー，Ｍ．ファンシウラッシ，及びＦ．シキュテリ（Ｆ．
Ｓｉｃｕｔｅｒｊ），　　“血管運動神経性鼻炎におけ
るカプサイシン局所鼻治療の効果”，レギュレートリー
・ペプタイズ（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＰｅｐｔｉｄｅｓ
）　，第２２巻，第１／２号，第１２１頁．１９８８年
７月では、カブサイシンによる局所鼻治療が慢性血管運
動神経性鼻炎にかかった患者を治療４〜５日後に脱感作
させて血管運動神経性鼻炎に効果を発揮することについ
て開示している。

サリア，　Ａ　（Ｓａｒｉａ，Ａ）及びＧ，ウォルフ（
Ｇ，Ｗｏｌｆ），“過剰反応性鼻症の治療に関する局所
適用カプサイシンの有益な効果”，レギュレートリー・
ペプタイズ，第２２巻，第１／２号，第１６７頁１９８
８年７月では、カプサイシンが繰返し局所又は全身適用
後にタキキニン（ＴＫ）及びカルシトニン遺伝子関連ペ
プチドのような他のペプチドを含む一次求心性神経の選
択的遮断を引き起こすことについて開示している。過剰
分泌、鼻開通性減少及び重度のくしゃみ発作は５回目の
治療後に患者９例中８例で完全に消失すると開示されて
いる。カプサイシン感受性神経は過剰反応性（反射元進
）鼻症又は血管運動神経性鼻炎の病因に関与していると
開示されている。ウォルフ，　　Ｇ．　，　Ｄ．ロイド
ルト（Ｄ．Ｌｏｉｄｏｌｔ）　，　　Ａ，　サリア，Ｒ
．ガムセ（Ｒ．Ｇａｍｓｅ），　　”ニューロベブチド
のＰ物質及びカブサイシンの局所適用後における鼻液量
の変イじ，ラリング・リノロ・アトｏ　（Ｌａｒｙｎｇ
．Ｒｈｉｎｏｌ．＾ｔｏ１．），第６６巻，第４１２−
４１５頁，１９８７年では、カプサイシンの局所又は全
身適用がＰ物質の放出を起こすことを開示している。

その後の適用で多節侵害レセプターの脱感作及び求心性
Ｃ繊維の選択的変性を引き起こす。空気流量の減少及び
涙流の増加を起こす鼻粘液の過剰分泌についても開示さ
れている。ランドブラッド，Ｌ　（Ｌｕｎｄｂｌａｄ，
Ｌ）及びＪ．Ｍ．ランドバーグ（Ｌ．Ｍ．Ｌｕｎｄｂｅ
ｒｇ），　　“カプサイシン感受性知覚神経はタバコ煙
の気相により誘導される鼻刺激に対する応答性を媒介す
る“，トキシコロジー（Ｔｏｘｊｃｏｌｏｇｙ），第３
３巻，第１−７頁，１９８４年では、全身力プサイシン
前処置により覚醒モルモットにおいて煙露出時の鼻拭き
挙動性を消失させたことを開示している。カプサイシン
による鼻粘膜の局所前処置でも煙誘導鼻拭き回数を有意
に減少させると開示されている。鼻拭きで示されるよう
な煙誘導刺激は、主に気相成分による鼻粘膜中のカブサ
イシン感受性知覚神経の活性化に基づいていると仮定さ
れる。

ランドブラッド，Ｌ，Ｊ．Ｍ．　ランドバーグ，Ｅ．ブ
ロジン（Ｅ．Ｂｒｏｄｉｎ）及びＡ．アンガード（Ａ．
Ａｎｇｇａｒｄ）　，　　“鼻粘膜におけるカプサイシ
ン感受性Ｐ物質免疫反応性神経の起源及び分布“，アク
タ・オトラリンゴール（Ａｃｔａ　Ｏｔｏｌａｒｙｎｇ
ｏｌ），第９６巻，第４８５−４９３頁，１９８３年で
は、モルモット及びラットのカプサイシン前処置で結果
的に鼻粘膜及び翼口蓋神経節中のＳＰ−　ＩＲ（Ｐ物質
免疫反応性）神経を選択的に喪失させたが但し副交感神
経はなお存在していたことを開示している。

カプサイシン、粘液分泌及びＰ物質間の関係は他の参考
文献で開示されている。ランドブラッド，Ｌ，　Ａ．サ
リア，　　Ｊ．　Ｍ．　ランドバーグ及びＡ．アンガー
ト　“Ｐ物質で誘導されるラット鼻粘膜における血管透
過性冗進及びカプサイシン感受性三叉神経の刺激”，ア
クタ・オトラリンゴール，第９６巻，第４７９−４８４
頁，１９８３年では、カプサイシンによる鼻粘膜の造血
刺激がＰ物質の放出を誘導する局所軸索反射を介してお
そらく浮腫を誘導していると開示している。鼻粘膜中に
おけるカブサイシン感受性Ｐ物質含有求心性神経は、様
々なタイプの鼻炎でみられる鼻うっ血の病因にも関与し
ていると仮定された。ミゾグチ．Ｈ．及びＲ．ヒックス
（Ｈ．Ｈｉｃｋｓ）　，　　“モルモットの血管透過性
に関するニューロキニンの効果”１９８７年４月ＦＡＳ
ＥＢアブストラクト・フォム（Ａｐｒｉｌ　１９８７　
ＦＡＳＥＢ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｆｏｒｍ），　　プロ
クター＆ギャンブル社（Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ
　Ｃｏｍｐａｎｙ）　，シンシナティ，オハイオ州４５
２４７．１９８６年では、Ｐ物質の静脈内投与時におけ
る血管透過性冗進について開示している。カブサイシン
の合成アナログは気管内投与された場合に血管透過性に
関して用量関連冗進を生じることも開示されている。シ
ムラ，Ｓ．，Ｔ、ササキ，Ｈ．オカヤマ，Ｈ．ササキ及
びＴ．タキシマ，　“ネコ気管から摘出された粘膜下腺
の粘液分泌に関するＰ物質の効果″，ジャーナル・オブ
・アプライド・フィジオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　，第６３
巻，第２号，第６４６−６５３頁，１９８７年では、Ｐ
物質に起因するネコ気管の収縮応答に関する用量依存性
増加について開示している。カブサイシンはＰ物質の場
合と同程度の張力を生じたと開示されている。カプサイ
シンは末梢知覚神経末端からのＰ物質免疫反応性の急激
な放出を誘導するとも開示されている。コールズ．Ｓ，
　（Ｃｏｌｅｓ．Ｓ．），　Ｋ．ネイル（Ｋ．Ｎｅｉｌ
ｌ）及びＬ．リード（Ｌ．Ｒｅｉｄ），　　“Ｐ物質に
よるイヌ気管における糖タンパク質分泌の強い刺激”，
ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオ口ジー：レス
ピラット・エンブリオン・エクササイズ・フィジオ口（
Ｒｅｓｐｉｒａｔ．Ｅｎｂｒｉｏｎ．Ｅｘｅｒｃｉｓｅ
　Ｐｈｙｓｉｏｌ．），第５７巻，第５号，第１３２３
−１３２７頁，１９８４年では、Ｐ物質が刺激物誘導粘
液過剰分泌を媒介する上で重要かもしれないと開示して
いる。ランドブラッド，　　Ｌ，　Ａ，アンガード及び
Ｊ，Ｍ．　ランドバーグ，　“ネコ鼻粘膜の副交換神経
性血管拡張に関する逆行性三叉神経刺激の効果”，アク
タ●フィジオ口ジカψスカンジナビカ（ＡｃｔａＰｈｙ
ｓｉｏｌｏｇｉｃａ　Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ），第
１１９巻，第７−１３頁，１９８３年では、Ｐ物質、血
管作用性腸内ポリペブチド（Ｖ　Ｉ　Ｐ）及びアセチル
コリンの局所動脈内注入で鼻粘膜の用量依存性血管拡張
を起こすことを開示している。カブサイシンの局所注入
ではアトロピン及びヘキサメトニウム耐性である顕著な
長期持続性二相血管拡張を起こすと開示されている。カ
プサイシンにより起こされる初期血管拡張及びカプサイ
シンに対する長時間血管拡張応答はおそらく異なるメカ
ニズムで起こされていると開示されている。三叉神経応
答のはっきりした阻害はこの研究の短時間注入を用いた
場合にみられなかった（第１１頁）。

カプサイシン及びくしゃみ反射はいくつかの参考文献で
開示されている。ランドブラッド，Ｌ，Ｅ，ブロジン，
Ｊ．Ｍ．ランドバーグ及びＡ．アンガード，　“くしゃ
み反射、神経性血漿管外滲出、知覚及び副文感神経にお
ける鼻カプサイシン前処置の効果”，アクタ・オトラリ
ンゴール（ストックホルム），第１００巻，第１１７−
１２７頁，１９８５年では、ニコチンではなくカプサイ
シンの局所適用に対するくしゃみ応答がカプサイシン前
処置及び凍結手術で減少又は消失するが、触角刺激に対
する応答は影響をうけないと開示している。ランドブラ
ッド，Ｌ．，Ｊ．Ｍ．　ランドバーグ及びＡ．アンガー
ド，　“局所及び全身力プサイシン前処置はある刺激物
で誘導される＜゛シゃみを阻害する”，ナウニンーシュ
ミーデバーグス・アーチブ・フユール・ファーマコロジ
ー，第３２６巻，第２５４−２６１頁，１９８４年では
、カブサイシンの局所適用がカプサイシン及びホルマリ
ンに対するくしゃみ応答を減少又は消失させるが、カブ
サイシン局所適用後の機械的刺激に対するくしゃみ応答
は影響をうけないと開示している。ニコチンに対する応
答もカブサイシンによる局所前処置後に減少されると報
告された。ランドブラッド．Ｌ，，　　“カプサイシン
感受性Ｐ物質免疫反応性三叉神経の活性化により発現さ
れる鼻粘膜における保護反射及び血管効果”．アクタ・
フィジオ口ジカφスカンジナビ力，補巻第５２９号，第
１４２頁．１９８４年では、鼻粘膜のカプサイシン前処
置がカブサイシン、ホルマリン、エーテル、ニコチン又
はタバコ煙による化学的刺激に対して脱感作を引き起こ
すと開示している。ニコチン誘導くしゃみは主にカプサ
イシン前処置に対して耐性であったが、一方ホルマリン
又はカブサイシン誘導くしゃみはカプサイシン前処置に
より減少された。鼻粘膜の触角刺激により誘導される刺
激はカプサイシン前処置で未変化のままであると開示さ
れていた。

カプサイシンに対する挙動、皮膚かゆみ及びアレルギー
反応については下記参考文献で開示されている。ガムセ
，　　Ｒ．　，　　Ａ．サリア，Ｊ．Ｍ．　　ランドバ
ーグ及びＥ．テオドルソンーノルハイム（Ｅ．Ｔｈｅｏ
ｄｏｒｓｓｏｎ−Ｎｏｒｈｅｉｍ），　　”モルモット
のクモ膜下槽内カブサイシン処置後における挙動及び化
学的変イじ，ニューロサイエンス・レターズ（Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔｅｒｓ），第６４巻，第２
８７２９２頁．１９８６年では、モルモットにおけるク
モ膜下槽内又は腹腔内カブサイシン前処置で目又は鼻に
適用されたカブサイシンの刺激効果、エーテル蒸気及び
前肢又は耳に適用された熱水に対し挙動応答を生じたこ
とを開示している。カプサイシン前処置は刺激物による
鼻粘膜の血管透過性冗進も消失させ、しかもそれはＰ物
質免疫反応性、即ち血管透過性の仮想媒介物を枯渇させ
た。トスーカサ，　　Ｉ．　　（Ｔｏｔｈ−Ｋａｓａ，
ｌ．），　Ｇ．ジャンクソ，Ａ．ボグナー（＾．Ｂｏｇ
ｎａｒ），　　Ｓ．　　ヒューズ（Ｓ．Ｈｕｓｚ），Ｆ
．オパール・ジュ−ア（Ｐ．Ｏｂａｌ　Ｊｒ．），　　
”カプサイシンはヒスタミン誘導性かゆみを予防する”
インターナショナル・ジャーナル・オブ●クリニカル・
ファーマコロジカル・リサーチ （Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
　ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　
Ｒｅｓｅａｒｃｈ），第６巻，第２号，第１６３−１６
９頁，１９８６年では、カブサイシンによるヒト皮膚の
局所前処置て軸索反射発赤の可逆的な顕著な減少又は消
失を生じるが、但しヒスタミン誘導性かゆみにおける膨
疹には影響を与えなかったことを開示している。かゆみ
も非常に減少又は消失されたが、但し発赤応答は完全に
遮断された。ランドブラッド，　　Ｌ，　，　　Ｊ．　
Ｍ．ランドバーグ，Ａ．アンガード及びＯ．ゼッタース
トローム（０．Ｚｅｔｔｅｒｓｔｒｏｍ）　，　　“ヒ
トにおけるカプサイシン感受性神経及び皮膚アレルギー
反応“アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）　，第４２巻，第
２０−２５頁．１９８７年では、局所皮膚力プサイシン
前処置が皮膚トリプル応答反応（かゆみ、発赤又は血管
拡張及び膨疹又はタンパク質管外滲出）に影響を与える
ことを開示している。ヒト皮膚のカブサイシンに対する
急派な接触では灼熱感及びはつきりした発赤反応を引き
起こしたが、但し膨疹応答は起こさなかった。繰返し投
与した場合、カブサイシンに対するこれらの局所反応は
消失した。ジャンクソ，　Ｇ．　，　　Ｅ．キラリ−（
Ｅ．Ｋｉｒａｌｙ）及びＡ．ジャンクソーガバー（Ａ．
Ｊａｎｃｓｏ−Ｇａｂｏｒ），　　“化学的感受性一次
知覚神経の薬理学的誘導性選択的変性”，ネーチャー　
（Ｎａｔｕｒｅ），第２７０巻第７４１−７４３頁，１
９７７年１２月では、カプサイシンは初期の激しい刺激
後に皮膚内の知覚神経末端及び異なる種の粘膜を長時間
にわたり化学的痛み刺激に対して不感受性にすると開示
している。ラットにおいて、顕著な全身脱感作は痛み誘
導性化学刺激物又は知覚神経の逆行性電気刺激のいずれ
かで誘導される神経性炎症を極めて阻害する。

呼吸管疾患及び障害 ヒトの呼吸系はせき、くしやみ、鼻分泌又は鼻漏冗進及
びうっ血を含めた複合メカニズムによって外来物質に反
応する。せきは呼吸管から分泌物、滲出物、浸出物又は
外来物質を放出しうる保護反射である。鎮咳剤はせき反
射の中枢又は末梢いずれかの要素に作用することでせき
を阻害又は抑制している。コデイン及びデキスト口メト
ルファンのような多数の薬剤は脊髄せき中枢又は関連高
度中枢を抑制してせき反射を抑制する。他の鎮咳剤は呼
吸粘膜における穏やかな鎮痛剤又は麻酔剤として作用す
る。粘滑剤は喉頭上で起きるせきに対して有用であり、
刺激をうけた咽頭粘膜上で保護コーティングを形成する
ことで作用する。ペンゾカイン、シクライン及びテトラ
カインのような局所麻酔剤は特別な環境下で、例えば気
管支鏡検査又は気管支造影前にせき反射を阻害するため
用いられる。保湿エアゾール及びスチーム吸入のような
他の鎮咳剤は粘滑作用により及び気管支分泌液の粘度を
低下させることによりそれらの効果を発揮する。去痰剤
も気管支分泌液の粘度を低下させてそれらの鎮咳効果を
発揮し、しばしば気管支粘膜の反射刺激を介して気管支
分泌冗進を起こす。

鼻漏及びうっ血もいくつかの呼吸疾患又は障害に存在す
る。気管支喘息は様々な刺激に対して二次的に生じる。

この障害を発現するヒトはしばしば過剰反応性気管支を
有し、時には関連気管支収縮も伴う。喘息発作は気管支
平滑筋の痙章、浮腫、気管支粘膜の炎症及びねばりの強
い粘液の産生に基づく大小気道の狭小化によって特徴付
けられる。

アレルゲンで促進される喘息はよく　“外因性喘息”と
呼ばれ、成人喘息患者の約１０〜２０％とみられる。喘
息症状発現の３０〜５０％は非アレルゲンファクター（
例えば、感染、刺激物）で誘発されるらしい。これらの
喘息患者は非アレルギー性又は“内因性喘息”を有する
といわれる。多数のヒトにおいて、アレルゲン及び非ア
レルゲン双方のファクターが重要である。持続性喘息及
び慢性喘息気管支炎患者も慢性の生産性せきを示す。

急性気管支炎は外部要因及び誘因ファクターとしての他
の物質との接触で鼻咽腔、咽喉又は気管気管支感染後に
生じる。咽喉炎しかる後せきの開始は通常気管支炎の開
始を意味し、最初に乾燥非生産性せきが数時間又は数日
の経過で粘液性又は粘液膿性（生産性）になる。慢性気
管支炎は、非特異的気管支刺激物との長期接触に関連し
かつ気管支における粘液過剰分泌及びある構造的変化に
伴う症状である。慢性気管支炎も慢性生産性せきで臨床
的に特徴付けられる。

痛み又はかゆみは呼吸粘膜の刺激と関連していることが
多い。麻酔剤はこのような痛みを軽減するが、但し鼻及
び上部呼吸管粘膜の機械的感覚喪失（麻痺）をよく起こ
す。

本発明の目的 本発明の目的は、呼吸疾患又は障害及び呼吸疾患又は障
害に多く関連する付随的不快症状の治療方法を提供する
ことである。

本発明のもう１つの目的は、このような呼吸疾患又は障
害の局所治療方法を提供することである。

本発明の更にもう１つの目的は、内因性又は外因性喘息
のような内因性又は外因性疾患又は障害の治療方法を提
供することである。

本発明の更にもう１つの目的は、呼吸管における機械的
感覚喪失（即ち、麻痺）又は嗅覚能の喪失を起こさずに
呼吸疾患又は障害の臨床症状を治す治療方法を提供する
ことである。

本発明の更にもう１つの目的は、呼吸疾患又は障害の臨
床症状を治しかつ同時に呼吸粘膜の刺激に伴う痛み又は
かゆみを軽減する治療方法を提供することである。

発明の要旨 本発明は天然及び合成バニロイド化合物並びに薬学上許
容されるその塩で治療することによるヒト及びより下等
の動物における呼吸疾患又は障害の治療方法を提供する
。

特に本発明は、呼吸疾患又は障害に伴う呼吸症状を治療
するため上記天然及び合成バニロイド化合物を含有した
医薬組成物が局所的又は局部的に呼吸管に適用される治
療方法に関する。

発明の具体的な説明 本発明は呼吸疾患又は障害に伴う症状から長時間持続的
に軽減させるためのカプサイシン及びバニロイド類の用
途に関する。呼吸疾患又は障害に伴う呼吸症状のある動
物又はヒトの鼻又は呼吸粘膜にカプサイシン又はバニロ
イド類を適用することにより、せき、くしゃみ、咽喉の
痛み及びかゆみ、鼻漏（粘液過剰分泌）及びうっ血のよ
うな症状が除去される。更に本発明は、呼吸疾患又は障
害に伴う呼吸症状を治療する上で有用な天然又は合成バ
ニロイド化合物を含有した医薬組成物にも関する。

本発明の方法で治療可能な呼吸疾患又は障害としては、
一般的なかぜ；外因性又は内因性喘息；慢性気管支炎及
び細気管支炎を含めた慢性閉塞性肺疾患；ウイルス感染
に起因する胸外（上部）気道の疾患；アレルギー性鼻炎
；血管運動神経性鼻炎；タバコ煙、スモッグ、高レベル
の大気Ｓ　Ｏ　２及び仕事場の有毒ガスのような外因性
刺激物に関連した障害一気道過剰反応；乳製品不耐性；
ロフラー（Ｌｏｆｆｌｅｒ）の肺炎；気腫；嚢胞性繊維
症；気管支拡張；肺繊維症；じん肺症；膠原血管症；肉
芽腫：喉頭炎；急性気管支炎；咽頭炎；肺炎；胸膜炎；
持続性喘息及び慢性喘息気管支炎のような疾患又は障害
がある。

更に具体的には、本発明の方法で治療可能な呼吸疾患又
は障害としては、一般的なかぜ；外因性又は内因性喘息
；慢性気管支炎；ウイルス感染に起因する胸外（上部）
気道の疾患；アレルギー性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎
；気道過剰反応；乳製品不耐性；ロフラーの肺炎；気腫
；嚢胞性繊維症；気管支拡張；肺繊維症；じん肺症；膠
原血管症；肉芽腫；喉頭炎及び咽頭炎がある。

更に一層具体的には、本発明の方法で治療可能な呼吸疾
患又は障害としては、一般的なかぜ、内因性喘息、慢性
気管支炎、ウイルス感染に起因する胸外（上部）気道の
疾患、アレルギー性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、喉頭炎
及び咽頭炎がある。

最も具体的には、本発明の方法で治療可能な呼吸疾患又
は障害としては、内因性喘息、アレルギー性鼻炎、血管
運動神経性鼻炎、喉頭炎及び咽頭炎がある。

アルキル及びアリール基に関して本明細書で用いられる
“置換″という用語は、一又は多置換、特にー、二又は
三置換されたアルキル又はアリール基を意味する。好ま
しい置換基はハロゲン（特に、フッ素、塩素又は臭素）
、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、チオール、アリール（
特に、フェニル又はナフチル）、アルキル（好ましくは
、Ｃ１−　Ｃ　６アルキル、更に好ましくはメチル又は
エチル）、カルボキシレート、ニトロ、−ｃＦ３及び−
ＯＲ５（Ｒ５は炭素原子約１〜約３を有する非置換アル
キル基、特に、メトキシ及びエトキシである）からなる
群より選択される。

本明細書で用いられる“アルキル”という用語は、直鎖
、分岐鎖又は環状であって置換又は非置換であり、飽和
、一不飽和（即ち、鎖中１つの二重又は三重結合）又は
多不飽和（例えば、鎖中２以上の二重結合；鎖中２以上
の三重結合；鎖中１以上の二重結合及び１以上の三重結
合）である炭素含有鎖を意味する。本明細書で用いられ
るように、飽和アルキル基は“アルカニル“と称され、
鎖中に二重結合を含む不飽和アルキル基は“アルケニル
”と称され（“Ｚ”又は“シス”幾何配置で二重結合を
有する鎖が好ましい）、鎖中に三重結合を含む不飽和ア
ルキル基は“アルキニル”と称される。本発明の化合物
中に存在するいずれの二重結合に関する幾何配置の表記
でも当業界で公知の表示法“Ｚ”及び′Ｅ”を用いてお
り、モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）及びボイド（Ｂｏｙ
ｄ）．オーガニツク・ケミストリー（Ｏｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　，第３版〔アリン・アンド・ベ
ーコン社（Ａｌｌｙｎ　ａｎｄ　Ｂａｃｏｎ，Ｉｎｃ．
），１９７３年〕，第１３１−１３３頁及び第１４８−
１５１頁並びにマーチ（Ｍａｒｃｈ）　，アドバンスド
・オーガニック・ケミストリー（＾ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），第２版〔マクグ
ロウーヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｖ一旧ＩＩ　Ｂｏｏ
ｋＣｏｍｐａｎｙ），ニューヨーク，１９７７年〕，第
８６１２４頁で詳細に記載されているが、これら双方の
参考文献の開示はそれら全体が参考のため本明細書に組
込まれる。

本明細書で用いられる“短鎖アルキル′という用語は、
直鎖、分岐鎖又は環状（好ましくは、直鎖）で、飽和、
一不飽和又は多不飽和（好ましくは、飽和）であってか
つ置換又は非置換（好ましくは非置換）であるＣ　１　
−　Ｃ　６アルキル鎖を意味する。

本明細書で用いられる“アリール”及び“ヘテロアリー
ル２という用語は、一、二もしくは三置換又は非置換の
、好ましくは一置換又は非置換のアリール又はヘテロア
リール環を意味する。加えて、ヘテロアリール環は環構
造中に少なくとも１つの酸素、イオウ又は窒素原子を有
している。好ましいアリール及びヘテロアリールとして
は置換又は非置換フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリ
ミジル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ト
リアジニル、ピロリル、インドリル及びプリニルがある
。更に好ましいアリール及びヘテロアリールとしては非
置換及び置換フェニル、ビリジル、イミダゾリル、フラ
ニル及びチオフェニルかある。最も好ましいアリールは
非置換又は置換フェニルである。好ましい置換基として
はハロゲンがある。

本明細書で用いられる“カルボキシレート“という用語
は、ヒト又はより下等の動物への投与上毒性観点から許
容される有機カルボン酸部分（即ち、−Ｃｏ２Ｈ）並び
にその塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルンウム
、テトラエチルアンモニウム）、エステル（例えば、メ
チルエステル、エチルエステル）及びアミド（例えば、
非置換アミド、Ｎ−メチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミド）を意味する。

本明細書で用いられる“薬学上許容される塩及びアミド
”という用語は、それらが誘導される塩基性アミノ形と
同様の一般的薬理学的性質を有しかつ毒性観点から許容
されるそれらのアミド又は塩形の化合物を意味する。薬
学上許容される塩としては無機酸（例えば、ＭＣＩ、Ｈ
Ｂｒ，Ｎ　ａ　Ｈ　Ｓ　０　４、Ｈ２ＣＯ３）から誘導
されるアンモニウム塩及び有機カルボン酸（例えば、酢
酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸、グルクロン酸、ガラ
クツロン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、ラクトビオン酸
、安息香酸）から誘導されるアンモニウムカルボン酸塩
がある。薬学上許容されるアミドとしてはアミノ酸（例
えば、グリシンアミド）を含めた有機カルボン酸（例え
ば、酢酸アミド）から誘導されるアミドがある。有機カ
ルボン酸から誘導されるアンモニウムカルボン酸塩、特
に酢酸及び乳酸塩が好ましい。

本発明で有用な化合物は下記一般構造を有する天然及び
合成バニロイド化合物並びに薬学上許容されるその塩で
ある； 構造（１）において、ｎ＝０又は１である。

構造（１）において、−ｗ−ｘ一部分はＣ　（０）ＮＨ
−　　−Ｃ　（Ｓ）ＮＨ−−Ｓ　（０）　　ＮＨ−　　
−ＮＨＣ　（０）０２ ＮＨＣ　（Ｓ）Ｏ−　　−ＮＨＣ　（０）ＮＨ一及びＮ
ＨＣ　（Ｓ）ＮＨ−から選択される。好ましい−Ｗ−Ｘ
−はーＣ　（０）　ＮＨ Ｃ　（Ｓ）ＮＨ−　　−ＮＨＣ　（０）ＮＨ−ＮＨＣ　
（Ｓ）ＮＨ一及び一ｓ　（０）　２ＮＨ一から選択され
る。更に好ましい−Ｗ−Ｘ−は−Ｃ　（０）ＮＨ−　　
−Ｃ　（Ｓ）ＮＨ一及び−ＮＨＣ　（０）ＮＨ一から選
択される。最も好ましい−Ｗ−Ｘ−は−Ｃ　（０）ＮＨ
−である。

−Ｗ−Ｘ一部分のいずれかの利用可能な結合はーＲ部分
に結合され、他方の結合はベンジル炭素原子に結合され
るか又はベンゼン環に直接結合されている。

構造（１）において、−Ｒ１部分は水素、ヒドロキシ、
炭素原子約１〜約５を有するヒドロキシのアルキルエス
テル、炭素原子約１〜約５を有するアルキル及び炭素原
子約１〜約５を有するアルコキシから選択される。好ま
しいーＲ１は水素、ヒドロキシ及びメチルから選択され
る。最も好ましいーＲ１は水素である。

構造（１）において、−２部分は水素、ヒドロキシ及び
メトキシから選択される。好ましい−Ｚはヒドロキシ及
びメトキシから選択される。最も好ましい−２はメトキ
シである。

構造（１）において、一Ｙ一部分は一〇−Ｓ−　　−Ｎ
Ｒ４−　　−ＱＣ（０）４ るが、ここで−Ｒ　は水素及びＣ　１　−　Ｃ　４アル
カニルから選択される。好ましい−Ｙ−は一〇Ｓ一及び
−ＮＨ−から選択される。更に好ましい−Ｙ−は一〇一
及び−Ｓ−から選択される。最？好ましいーＹ−は〜０
−である。

構造（１）において、−Ｖ部分は水素、短鎖ア２２ ルキル及び−ＣＲ　　　−ＣＲ　　２−ＮＨ２から選２ 択される。好ましい−■は短鎖アルキル、水素及び−Ｃ
Ｒ２　−ＣＲ２　−ＮＨ２から選択される。

２　　　　　　２ 更に一層好ましい−■は水素及びメチル、特に水素から
選択される。

ＣＲ２　−ＣＲ２２−ＮＨ２も更に好ましい。

２ −Ｒ２部分は各々独立して水素、ノ・ロゲン、非置換又
は置換アルキル（アルキル部分は炭素原子約１〜約６を
有する）、置換又は非置換アリール又はヘテロアリール
及びカルボキシレートから選択されるかあるいは２つの
−Ｒ２部分は共有結合して環内に原子約３〜約８、好ま
しくは３〜６を有しヘテロ原子Ｏ〜約３を含む置換又は
非置換アルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロ
アリール環を形成している。２以下の−Ｒ２は水素以外
であることが好ましい。水素以外に好ましい−Ｒ２置換
基としては非置換及び置換Ｃ■−０６アルキル並びに非
置換及び置換フェニルがある●α一炭素原子（即ち、Ｙ
部分に直接結合された炭素原子）上の少なくとも１つの
−Ｒ２は水素でることが好ましい。すべてのーＲ２は水
素及び炭素原子約１〜約５を有するヒドロキシアルキル
から選択される１ことも好ましく、更に好ましくは５−
ヒドロキシベンチル、２−ヒドロキシブチル又はヒドロ
キシメチル、特にヒドロキシメチルである。すべての−
Ｒ２は水素及び炭素原子約１〜約５を有するアミノアル
キルから選択されることも好ましく、更に好ましくは２
−アミノペンチル、２−アミノブチル、アミノメチル又
はアミノエチル、特にアミノメチル又はアミノエチルで
ある。

すべての−Ｒ２は水素及び置換又は非置換アリ−ル、特
にフェニル又はメチルフェニルから選択されることも好
ましい。アリールとして好ましいーＲ２部分としてはフ
エニル、ナフチル及び置換フエニル又はナフチルがあり
、最も好ましくは置換又は非置換フエニルである。アリ
ールアルキルとして好ましい−Ｒ２部分は置換されてい
るか又は好ましくは非置換である。置換アリールアルキ
ルとして好ましいーＲ２部分は、各々独立してｃ　　−
ｃ　　アルキル、ｃ１−ｃ４アルコキシ、ハ１　　　４ ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、水素及びカルボキシ基か
ら選択される。すべてのーＲ２が水素及び炭素原子約１
〜約５を有するアルキル（特に、メチル）から選択され
ることも好ましい。多くて１つの−Ｒ２が水素以外であ
ることも好ましい。すべての−Ｒ２が水素であることも
好ましい。

α一炭素原子上の双方の−Ｒ２が水素であってβ一炭素
原子（α一炭素原子に直接結合された炭素原子）上の双
方のーＲ２が非置換又は置換アルキルであるかあるいは
共有結合して環内に原子約３〜約８を有しヘテロ原子０
〜約３を含む置換又は非置換アルキル又はヘテロアルキ
ル環を形成していることが特に好ましい。本明細書で用
いられる“ヘテロ原子”とは、少なくとも２つの他の原
子に共有結合して安定な環構造の一部になりうる炭素以
外の原子を意味する。好ましいヘテロ原子はＮ，Ｏ及び
Ｓである。β一炭素原子上の更に好２ ましい−Ｒ　は非置換又は置換ＣエーＣ６アルキル、更
に好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、更に一層好ましくは
Ｃ１−Ｃ２アルキルである。β一炭素原子上の２つの−
Ｒ２部分は共有結合して環内に炭素原子約３〜約６、更
に好ましくは炭素原子３、４又は５を有する置換又は非
置換アルキル環を形成していることも好ましい。β一炭
素原子上の好ましいーＲ２アルキル部分は飽和又は不飽
和であって単一の二重又は三重結合を有し、更に好まし
くはβ一炭素上の双方の−Ｒ２は非置換もしくは置換ア
ルカニルであるか又は共有結合して非置換又は置換アル
カニル環を形成している。β一炭素上の−Ｒ２アルキル
部分の好ましい置換基はヒドロキシ、アミノ、チオール
及びカルボキシレート、特にヒドロキシ及びアミノてあ
る。β一炭素上のすべての−Ｒ２アルキル部分は非置換
であることが更に好ましい。β一炭素原子上の双方の−
Ｒ２はメチル又はエチル、特にメチルであることが更に
一層好ましい。

構造（１）において、−Ｒ部分は直鎖、分岐鎖又は環状
鎖で飽和、一不飽和又は多不飽和であつて置換又は非置
換のＣ１−０２４アルキル部分である。

好ましい−Ｒ部分は直鎖及び分岐鎖アルカニル、直鎖及
び分岐鎖一不飽和アルキル、直鎖及び分岐鎖二不飽和ア
ルキル並びに直鎖及び分岐鎖三不飽和アルキルである。

更に好ましいーＲ部分はーもしくは二不飽和又は飽和Ｃ
６−Ｃ２４直鎖又は分岐鎖アルキルである。Ｃ５−ＣＩ
．Ｌ直鎖アルキルも更に好ましい。−もしくは二不飽和
アルケニル又はＣ６−Ｃ２４直鎖アルキルが更に一層好
ましい。

不飽和シスニ重結合Ｃ１１−Ｃ２３直鎖アルケニルが更
に好ましい。一不飽和又は飽和Ｃ６−Ｃ１ｏ直鎖アルキ
ルも更に好ましい。一不飽和シスニ重結合Ｃ１４−Ｃ２
３直鎖アルケニルが更に一層好ましい。

最も好ましい−Ｒは９−Ｚ−オクタデセニルである。こ
のような好ましいーＲ部分は非置換であることが好まし
い。

他の好ましいーＲ部分はＣ１−０１２、更に好ましくは
ｃ　　−ｃ　　　最も好ましくは０１−Ｃ２ア１　　　
　６ゝ ルキル部分を有するアリールアルキルであって、アルキ
ル部分は直鎖てあることが好ましく、アルカニルである
ことも好ましい。アリール部分は非置換又は置換フェニ
ルであることが好ましい。好ましい置換基としてはハロ
ゲン、ニトロ、シアノ、フエニル、ベンジル、ペンジル
オキシ、トリフルオロメチル、ホルミルアミバＣ１−Ｃ
ｌ６アルコキシ及びＣ１−０４アルキルがある。

好ましいーＲ基は下記のとおりである。フエニル酢酸ア
ミド又はチオアミド誘導体、特に下記一般構造を有する
β−アミノエトキシ置換化合物を用いる本発明の方法の
場合において： 好ましい−Ｒ基はｎ−へキサニル、ｎ−へブタニル、ｎ
−オクタニル、ｎ一ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウン
デカニル、ｎ−ドデカニル、ｎ一トリデカニル、ｎ−テ
トラデカニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキ
サデセニル、ヘブタデセニル、オクタデセニル、ノナデ
セニル、エイコセニル、ドコセニル、オクタデ力ジエニ
ル、ノナデカジエニル、エイコサジエニル、オクタデ力
トリエニル、エイコサトリエニル、エイコサテトラエニ
ル、オクタデシニル、ノナデシニル、エイコシニル及び
ドコシニルから選択される。更に好ましいーＲ基はｎ−
オクタニル、ｎ−ノナニル、ｎ−デカニル、９Ｅ又は９
Ｚ−テトラデセニル、９Ｅ又は９Ｚ−ヘキサデセニル、
９Ｅ又は９Ｚ−オクタデセニル、６Ｅ又は６ｚ−オクタ
デセニル、１１Ｅ又は１１Ｚ−オクタデセニル、ＩＯＥ
又は１０Ｚ−ノナデセニル、１３Ｅ又は１３Ｚ−ドコセ
ニル、９−メチレン−１−オクタデカニル、９２．１２
２−オクタデ力ジエニル、９Ｅ，１２Ｅ−オクタデカジ
エニル、９Ｚ，１２Ｅ−オクタデカジエニル、９２．１
１Ｅ−オクタデカジエニル、ＩＯＥ．１３Ｅ一ノナデカ
ジエニル、１１Ｅ．１４Ｅ４イコサジエニル、９Ｚ，１
２２，１５Ｚ−オクタデ力トリエニル、６Ｚ，９Ｚ．１
２Ｚ−オクタデ力トリエニル、１１Ｚ，１４２，１７２
−．１イコサトリ．１？．　ニル、５Ｚ，８Ｚ．１１２
，１４２−エイコサテトラエニル及び９−オクタデシニ
ルから選択される。最も好ましい−Ｒ基はｎ−オクタニ
ル、ｎ−ノナニル及び９Ｚ−オクタデセニルである。

バニリルアミド又はバニリルチオアミド誘導体、特に下
記一般構造を有するβ−アミノエトキシ置換化合物を用
いる本発明の方法の場合において：好ましいーＲ基はｎ
−へキサニル、ｎ−へブタニル、ｎ−オクタニル、ｎ−
ノナニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデ
カニル、ｎ一トリデカニル、トリデセニル、テトラデセ
ニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘブタデセニ
ル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ド
コセニル、ヘブタデ力ジエニル、オクタデ力ジエニル、
ノナデカジエニル、エイコサジエニル、ヘブタデ力トリ
エニル、オクタデ力トリエニル、ノナデカトリエニル、
エイコサトリエニル、ノナデカテトラエニル、ヘプタデ
シニル、オクタデシニル、ノナデシニル及びエイコシニ
ルから選択される。更に好ましい−Ｒ基はｎ−へプタニ
ル、ｎ−オクタニル、ｎ−ノナニル、８Ｅ又は８Ｚ−ト
リデセニル、８Ｅ又は８Ｚ−ペンタデセニル、８Ｅ又は
８ｚ−ヘプタデセニル、５Ｅ又は５Ｚヘブタデセニル、
１０Ｅ又は１０２−へブタデセニル、９Ｅ又は９Ｚ−オ
クタデセニル、１２Ｅ又は１２２一ノナデセニル、８−
メチレン−１−ヘブタデカニル、８Ｚ，１１Ｚ−へブタ
デカジエニル、８Ｅ，ＩＩＥ−ヘブタデ力ジエニル、８
Ｚ，ＬＩＥ−へブタデ力ジエニル、８Ｚ，ＩＯＥ−ヘブ
タデカジエニル、９Ｅ，１２Ｅ−オクタデ力ジエニル、
ＩＯＥ，１３Ｅ−ノナデカジエニル、８Ｚ　　１１Ｚ　
１４Ｚ−へブタデ力トリエニル、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ−
へブタデ力トリエニル、１０Ｚ，１３Ｚ，１６ｚ−ノナ
デカトリエニル、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ−ノナデ
カテトラエニル及び８−ヘプタデシニルから選択される
。最も好ましいーＲ基はｎ−へプタニル、ｎ−オクタニ
ル及び８Ｚ−へブタデセニル（即ち、オレオイルアミド
）である。

フェニル酢酸アミド又はチオアミド誘導体、特に下記一
般構造を有する化合物を用いる本発明の方法の場合にお
いて： ■は水素又はメチルである；好ましいーＲ基はｎ−へキ
サニル、ｎ−へブタニル、ｎ−オクタニル、ｎ一ノナニ
ル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニル
、ｎ一トリデカニル、ｎテトラデカニル、テトラデセニ
ル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル
、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ドコ
セニル、オクタデ力ジエニル、ノナデカジエニル、エイ
コサジエニル、オクタデカトリエニル、エイコサトリエ
ニル、エイコサテトラエニル、オクタデシニル、ノナデ
シニル、エイコシニル及びドコシニルから選択される。

更に好ましい−Ｒ基はｎ−オクタニル、ｎ−ノナニル、
ｎ−デカニル、９Ｅ又は９Ｚ−テトラデセニル、９Ｅ又
は９Ｚ−ヘキサデセニル、９Ｅ又は９Ｚ−オクタデセニ
ル、６Ｅ又は６Ｚ−オクタデセニル、１１Ｅ又は１１Ｚ
−オクタデセニル、ＩＯＥ又は１０Ｚ−ノナデセニル、
１３Ｅ又は１３Ｚ−ドコセニル、９ーメチレン−１−オ
クタデカニル、９Ｚ，ＩＩＥ−オクタデ力ジエニル、Ｉ
ＯＥ　　１３Ｅ−ノナデカジエニル、ＬＩＥ，１４Ｅ−
エイコサジエニル、９Ｚ，１２Ｚ，１５ｚ−オクタデ力
トリエニル、６Ｚ，９Ｚ，１２２−オクタデ力トリエニ
ル、１１Ｚ　１４Ｚ，１７ｚ一エイコサトリエニル、５
Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４ｚ−エイ＝７サｙ｝ラ！ニル及
び９−オクタデシニルから選択される。最も好ましい−
Ｒ基はｎ−オクタニル、ｎ−ノナニル及び９Ｚ−オクタ
デセニルである。

バニリルアミド又はバニリルチオアミド誘導体、特に下
記一般構造を有する化合物を用いる本発明の方法の場合
において： −■は水素又はメチルである；好ましいーＲ基はｎ−へ
キサニル、ｎ−へブタニル、ｎ−オクタニル、ｎ−ノナ
ニル、ｎ−デカニル、ｎ−ウンデカニル、ｎ−ドデカニ
ル、ｎ一トリデカニル、トリデカニル、テトラデセニル
、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘブタデセニル、
オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ドコセ
ニル、ヘブタデ力ジエニル、オクタデ力ジエニル、ノナ
デカジエニル、エイコサジエニル、ヘプタデ力トリエニ
ル、オクタデ力トリエニル、ノナデカトリエニル、エイ
コサトリエニル、ノナデカテトラエニル、ヘプタデシニ
ル、オクタデシニル、ノナデシニル及びエイコシニルか
ら選択される。更に好ましい−Ｒ基はｎ−へブタニル、
ｎ−オクタニル、ｎノナニル、８Ｅ又は８Ｚ一トリデセ
ニル、８Ｅ又は８ｚ−ペンタデセニル、８Ｅ又は８Ｚ−
ヘプタデセニル、５Ｅ又は５Ｚ−へブタデセニル、１０
Ｅ又はＩＯＺ−ヘプタデセニル、９Ｅ又は９ｚ−オクタ
デセニル、１２Ｅ又は１２Ｚ−ノナデセニル、８−メチ
レン−１−ヘプタデカニル、ｇＺ，１１Ｚ−へブタデ力
ジエニル、８Ｅ，１１Ｅ−へブタデ力ジエニル、８２．
１１Ｅ−へブタデ力ジエニル、８Ｚ，ＩＯＥ−へプタデ
カジエニル、９Ｅ，１２Ｅ−オクタデ力ジエニル、１０
Ｅ，１３Ｅ−／ナデカジエニル、８Ｚ，１１２，１４２
−ヘプタデカトリｘ　二／ｌ／、５Ｚ，８Ｚ．１１２−
ヘプタデ力トリエニル、１０Ｚ．１３２，１６Ｚ−ノナ
デカトリエニル、４Ｚ，７Ｚ，１０２，１３ｚ−ノナデ
カテトラエニル及び８−ヘプタデシニルから選択される
。最も好ましいーＲ基はｎ−へブタニル、ｎ−オクタニ
ル及び８Ｚ−ヘプタデセニル（即ち、オレオイルアミド
）である。

Ｒアルキル基は置換又は好ましくは非置換である。好ま
しい置換基はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アリール
、カルボキシレート及びＯＲ３からなる群より選択され
るが、ここでＲ３は炭素原子約１〜約３を有する非置換
アルキル基である（特に、メトキシ及びエトキシ）。

置換アルキル基は好ましくは−、二又は三置換、最も好
ましくは一置換である。

本発明の好ましい化合物としては、８−メチル−Ｎ−バ
ニリル−６一ノネンアミド；Ｎ−バニリルノナンアミド
；Ｎ−バニリル−９−オクタデセンアミド；Ｎ−（（４
−（２−アミノエトキシ）＝３−メトキシフェニル〕メ
チル）−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−　　（（４−
　　（２−アミノエトキシ）−３−メトキシフエニル〕
メチル〕ノナンアミド；Ｎ−　（（４−　（２−メチル
−２−アミノブロポキシ）−３−メトキシフエニル〕メ
チル〕−９２−オクタデセンアミド；Ｎ−　　［（４−
　　（２−アミノー２−メチルブトキシ）−３−メトキ
シフエニル〕メチル〕　−９２−オクタデセンアミド；
Ｎ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４−　　（２−アミノ
エトキシ）−３−メトキシフエニルアセトアミド；Ｎ−
オクタニル−４−　（２−アミノエトキシ）３−メトキ
シフェニルアセトアミド； Ｎ−（［４−（２−アミノー３−ヒドロキシプロポキシ
）−３−メトキシフエニル〕メチル〕９Ｚ−オクタデセ
ンアミド；Ｎ−　　（　（４−　　（２−アミノー２−
カルポキシエトキシ）−３−メトキシフエニル〕メチル
〕　−９２−オクタデセンアミド；並びにそれらの薬学
上許容される塩及びアミドがある。本発明の方法で有用
な最も好ましい化合物としては、８−メチルーＮ−バニ
リル−６−ノネンアミド二Ｎ−バニリルノナンアミド．
Ｎ−バニリル−９−オクタデセンアミド；Ｎ−（［４（
２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル〕メチル
〕　−９２−オクタデセンアミド．Ｎ−（９Ｚ−オクタ
デセニル）−４−（２−アミノエトキシ）−３−メトキ
シフエニルアセトアミド；Ｎ−［［４−（２−アミノエ
トキシ）−３−メトキシフェニル〕メチル〕ノナンアミ
ド；並びにそれらの薬学上許容される塩及びアミドがあ
る。

前記のように、カプサイシン及び様々な他の置換フエニ
ル化合物は鎮痛及び抗炎症活性を有することが知られて
いる。本発明の天然及び合成バニロイド化合物は、呼吸
疾患又は障害及び付随不快症状の治療を助ける上で有効
である。

本発明で有用な一部の具体的医薬組成物はすべて参考の
ため本明細書に組込まれる下記米国特許明細書で記載さ
れている：１９８３年８月３０日付で発行されたパック
ウォルターらの米国特許第４，４０１，６６３号．１９
８４年１月３１日付で発行されたラハーンらの米国特許
第４，４２４．２０５号．１９８４年４月１２日付で発
行されたパックウォルターらの米国特許第４．４４３，
４７３号；　１　９８５年１月１５日付で発行されたラ
ハーンらの米国特許第４，４９３，８４８号明細書。本
発明の方法で有用な代表的医薬組成物は後記の非限定例
で示されている。このような医薬組成物は１種以上のバ
ニロイド化合物及び薬学上許容されるキャリアを含んで
いることが好ましい。

本明細書で用いられる“薬学上許容されるキャリア”と
いう用語は、ヒト又はより下等の動物への投与用に適し
た１種以上の適合性固体又は液体フィラー希釈剤又は被
包物質を意味する。ここで用いられる“適合性”という
用語は、通常の使用状況下で医薬組成物の薬学的効力を
実質上低下させる相互作用が起きないように薬学的キャ
リアの諸成分がバニロイド化合物と及び互いに混合され
うろことを意味する。薬学上許容されるキャリアは勿論
治療されるヒト又はより下等の動物への投与用にそれら
を適合させうるほど十分に高純度でかつ十分に低毒性で
なければならない。

本発明の方法で用いられる薬学上許容されるキャリアは
、投与量関係に見合った実用的サイズを得る上で十分な
濃度で用いられる。薬学上許容されるキャリアは総量で
本発明の医薬組成物中重量で約９０〜約９９，９％、好
ましくは約９５〜約９９．９５％、更に好ましくは約９
８〜約９９．９％である。

本発明で有用な医薬組成物中に存在するバニロイド化合
物の全単一用量は通常約１μｇ〜約０．５ｇである。好
ましい単一用量は約１０μｇ〜約５０＋ｎｇ，更に好ま
しくは約２０μｇ〜約５ｍｇ，最も好ましくは約０．１
〜約２ｍｇである。

本発明の化合物と共に用いられる薬学上許容されるキャ
リアの選択は、化合物が投与される方法によって大部分
決定される。このような方法としては非経口（特に、皮
下）、経口及び吸入、通気又は直接経鼻適用による投与
を含めた局所がある。

本発明の好ましい方法はバニロイド化合物の局所投与で
ある。これらの方法としては格別限定されないが、イン
サフレーター、加圧インサフレーター、ネブライザー、
スプレー、ドロップ、リンス、ゼリー、経鼻エアゾール
、軟膏処方剤、クリーム、ローション、綿ガーゼ、ゲー
ジパックテイル（ｇａｕｇｅ　ｐａｅｋｔａｉｌ）、計
測用量経鼻スプレー、計量ポンプスプレイヤー、計測用
量エアゾールスプレー、固定容量エアゾールスプレー、
経鼻スプレーエマルジョン、吸入エアゾール及びネブラ
イザーエアゾールによる投与がある。

本発明の化合物はそのまま局所適用されるか又は組成物
が局所デリバリー用に処方される。局所適用に適した薬
学上許容されるキャリアとしては分散液、エマルジョン
、噴霧剤、粉末及び吸入剤用に適したものがある。分散
液としては例えば溶液、懸濁液及びコロイド分散液があ
る。エマルジョンとしては例えば一方が他方全体に非常
に小さな液滴の形で分散された２種の非混和性液体を含
有する系がある。噴霧剤としては例えば微小滴に分散さ
れる油性液体製剤がある。粉末としては固体成分形があ
る。吸入剤としてはガス体に変えられる固体又は液体が
ある。

分散液、エマルジョン、噴霧剤及び粉末はエアゾール組
成物として処方してもよい。異なる領域の呼吸管が適切
なエアゾール組成物を用いて標的化される。これらの組
成物はガス中における小滴又は粒子から構成され、ガス
及び粉末又は霧化バルク液体のいずれかを用いている。

エアゾール組成物は噴射剤と共に又はそれなしで組成物
に処方することができる。エアゾール組成物は２５〜９
９％、好ましくは９０〜９５％の適切な噴射剤を含むこ
とが好ましい。このような噴射剤の例としては、ジクロ
ロフルオロメタン及びジクロ口テトラフルオ口エタンの
ようなフルオロカーボン並びにプロパン、ブタン及びイ
ソブタンのような炭化水素がある。

分散液、エマルジョン、噴霧剤、粉末及び吸入剤は吸入
組成物として処方することができる。吸入剤としては空
気流によって呼吸路に運搬される微細粉末、液体又は噴
霧組成物がある。吸入組成物の成分としてはエーテル油
、高揮発性物質、例えばメントール及びカンファ一、適
切な界面活性剤／分散剤、例えばオレイン酸、レシチン
又はソルビタントリオレエート、水又は他の共溶媒があ
る。

水溶液及び乾燥粉末双方の加圧又は非加圧ネブライザー
は吸入剤として本発明の化合物及び組成物の投与に用い
てもよい。更に遠位の呼吸管へのデリバリーは微細霧中
に組成物成分を配合したネブライザーを用いて行われる
。このようなネブライザーの例としてはジェットネブラ
イザー、スピニングネブライザー及び超音波ネブライザ
ーがある。計測用量吸入器も使用可能である。計測用量
吸入器用の組成物処方剤は溶媒及び噴射剤の他の成分と
ブレンドしてジメチルエーテルーフールオ口カーボンを
含有してもよい。

インサフレーターも本発明の化合物及び組成物の投与に
用いてよい。化合物又は組成物は鼻、口又は呼吸路内に
噴霧される。

分散液、エマルジョン、噴霧剤及び粉末は経鼻又は経口
スプレーとして処方され、本組成物は鼻又は口腔内に組
成物を射出することにより小滴又は粒子サイズのスプレ
ーの形で投与される。これらの組成物は主に水性又は水
性一有機であって、交感神経興奮剤、抗ヒスタミン剤、
局所麻酔剤及びメントール等の芳香剤のような他の成分
を含有していてもよい。

分散液、エマルジョン、噴霧剤及び粉末は、本発明の化
合物又は組成物を空気又は他のガスと配合して上部及び
下部呼吸管への投与用に処方することもできる。上部呼
吸管への投与用に小滴又は粒子を含んだ処方剤は、好ま
しくは約０．１〜約１００μｍ１更に好ましくは約１０
〜約１００μｍ１更に一層好ましくは約５０〜約１００
μｍの空気力学的サイズ（平均塊径）を有する。下部呼
吸管への投与用に特に適した処方剤は、呼吸器系処方剤
を製造するため本発明の化合物又は組成物を空気又は他
のガスと配合することにより得られる。本明細書で用い
られる“下部呼吸器系処方剤”という用語は、約１０μ
ｍ以下の空気力学的サイズ（平均塊径）の個別的単位を
形成するため空気又は他のガス中に分散された本発明の
化合物又は組成物を意味する。好ましい下部呼吸器系処
方剤は約０．１〜約１０μｍの空気力学的サイズを有す
る。更に好ましくは、下部呼吸器系処方剤は約０．５〜
約７μｍの空気力学的サイズを有する。更に一層好まし
くは、下部呼吸器系処方剤は約１〜約５μｍの空気力学
的サイズを有する。

分散液、エマルジョン、噴霧剤及び粉末は、安全有効量
のバニロイド化合物又は組成物を薬学上許容される可溶
化剤及び／又は分散剤〔例えば、ポリソルベート、プル
ロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓｏ）、ブリジス（Ｂｒｉ
ｊｓ■）、ポリビニルピロリドン、リン脂質、硫酸アル
キル等〕及び水；及び／又はエタノール、プロピレング
リコール、グリセリン及びＰＥＧのような薬学上許容さ
れる共溶媒と配合することによりドロップ、含轍剤、リ
ンス、ゼリ、ローション又はクリームに処方できる。塩
化ペンザルコニウム及びアルキルバラベン等のような保
存剤並びにカルボキシビニルポリマーの改質セルロース
ゴムのような増粘剤も任意成分として含有させることが
できる。

ロゼンジ又はパスティルは、薬学上許容される結合剤及
び付着剤を用いて安全有効量の本発明のバニロイド化合
物又は組成物を硬キャンデーベー−スと又は圧縮ロゼン
ジとして配合することにより処方できる。他の許容され
る成分としては美的要求を満足させるために適した香味
及び着色剤がある。

シロップ及びエリキシルは安全有効量の本発明のバニロ
イド化合物又は組成物とシロップベースとの配合により
処方することができる。任意成分としてはエタノール、
プロピレングリコール、グリセリン及びＰＥＧのような
薬学上許容される共溶媒並びに適切な香味及び着色剤が
ある。

呼吸管疾患又は障害の治療方法 本発明は、本明細書で開示されるように安全有効量のバ
ニロイド化合物又は組成物を呼吸疾患又は障害のヒト又
はより下等の動物に局所投与することを特徴とするヒト
又はより下等の動物における呼吸疾患又は障害の治療方
法を提供する。

本明細書で用いられる“局所投与”又は“局所投与する
”とは、呼吸疾患又は障害の治療のため本明細書で開示
されるように呼吸管の上皮組織を安全有効量のバニロイ
ド化合物又は組成物と接触させることを意味する。

本発明は、呼吸管感染に伴う徴候及び症状並びに様々な
呼吸疾患又は障害に伴う粘液の付随的過剰分泌を軽減さ
せる方法を含めた呼吸疾患又は障害の治療方法を更に提
供する。本発明の方法は、再発呼吸症状発現を予防又は
治療するため及び／又は呼吸管における粘液過剰分泌に
伴う症状を軽減させるためにも有用である。本発明の方
法は外因性又は特に内因性喘息のような他の呼吸疾患及
び障害を治療又は予防する上でも有用である。

本明細書で用いられる“安全有効量”という用語は、健
全な医学的判断の範囲内で治療すべき症状を有意に改善
しつるほど十分多いが但し（妥当な利益／危険比で）重
度の副作用を回避しつるほど十分少ない化合物又は組成
物の量を意味する。

本化合物又は組成物の安全有効量は治療すべき具体的症
状、治療される患者の年齢及び身体的条件、症状の程度
、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的化合物
又は組成物、用いられる具体的な薬学上許容されるキャ
リア並びに担当医の知識及び熟練度に係わる同様のファ
クターに応じて変わる。１日投与量は約０．１〜約１０
■／ｋｇ体重の範囲内である。好ましい１日投与量は約
０．　　５〜約２　ｔｎｇ　／　ｋｇ体重である。１日
約６回以内で単一用量が投与される。

局所投与は口内、歯肉、鼻、咽頭、気管、気管支及び他
の呼吸管組織を含めた上皮組織上で呼吸粘膜を安全有効
量のバニロイド組成物と接触させることにより行われる
。投与される医薬組成物の量は治療される組織の感受性
、タイプ及び位置、投与される組成物及びキャリア並び
に投与される具体的化合物のようなファクターに応じて
約０．０５〜約１００■／Ｃ一である。投与される医薬
組成物の好ましい量は約０．５〜約１０ｍｇ／Ｃシ、更
に好ましくは約０．１〜約５ａ＋ｇ／ｃｄ、最も好まし
くは約０．２〜約２．Ｏｎｇ／ｃシである。

本発明の組成物で用いられるβ−アミノエトキシ置換バ
ニロイド類の合成方法はプロクター＆ギャンブル社に譲
渡され１９８８年９月１４日付で公開された欧州特許出
願第２８２１２７号明細書で記載されており、これは参
考のためその全体が本明細書に組込まれる。

局所（局部）投与用組成物は下記のように製造される： 例１ 計測用量ディスペンサーを介する経口吸入エアゾール用
組成物トランス−８−メチルーＮ−バニリル−６−ノネ
ンアミドソルビタントリオレエート トリクロ口モノフルオ口メタン ジクロ口テトラフルオ口エタン ジクロ口ジフルオ口メタン ０．０７５ｇ Ｏ．１２５ｇ ２．３０　ｇ ２．｛Ｏ　ｇ ５．２０　ｇ １０．０００ｇ ノネンアミドを当業界で公知の方法によりエアゾール用
として他の上記成分とミックスする。各作動でノネンア
ミド約２００μｇを放出する。

本発明の組成物で有用なＮ−バニリルノナアミド又は他
のバニロイド類も組成物中で上記ノネンアミドに代用す
ることができる。

例２ 計測用量ディスベンサーを介する経口吸入エアゾール用
組成物トランス−８−メチルーＮ−バニリル−６−ノネ
ンアミドアスコルビン酸 エタノール ジクロ口ジフルオ口メタン ジクロ口テトラフルオ口エタン ０．０２５ｇ ０．０１０ｇ ３．２８５ｇ ａ．ｓ５（Ｉｇ ３Ｊ５０ｇ １０．０００ｇ ノネンアミドを当業界で公知の方法によりエアゾール用
として他の上記成分とミックスする。各作動でノネンア
ミド約１２５μｇを放出する。

本発明の組成物で有用なＮ−バニリルノナアミド又は他
のバニロイド類も組成物中で上記ノネンアミドに代用す
ることができる。

例３ 計測用量手動ポンプスプレーを介する経鼻スプレー吸入
用組成物Ｎ−バニリルノナンアミド　　　　　　　　０
．０１０ｇ塩化ペンザルコニウム　　　　　　　　　　
０．ＯＬ５ｇポリソルベート８０　　　　　　　　　　
　　０．０３０ｇデキストロース　　　　　　　　　　
　　　０．０４５ｇカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム　０．０５０ｇ微結晶セルロース　　　　　　　　
　　　　０．０５０ｇノナンアミドを当業界で公知の方
法により経鼻スプレー用として他の上記成分とミックス
する。

各作動でノナンアミド１００ｍｇ含有懸濁液約１００ｍ
ｇを放出する。

本発明の組成物で有用なトランス−８−メチルーＮ−バ
ニリル−６−ノネンアミド又は他のバニロイド類も組成
物中で上記ノナアミドに代用することができる。

本発明の具体的態様が記載されてきたが、本明細書で開
示された化合物及び組成物に対する様々な変更及び修正
が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行われうろこと
は当業者にとって明らかである。特許請求の範囲には本
発明の範囲内に属するすべてのこのような修正を包含し
ていると考えられる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ヒト又はより下等の動物において呼吸疾患又は障害
   を治療する局所薬剤の製造のための化合物の用途であっ
   て、 化合物が下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： ａ）ｎは０又は１である； ｂ）−Ｗ−Ｘ−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
   及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−からなる群より選択される；
   −Ｗ−Ｘ−のいずれかの利用可能な結合は−Ｒに結合さ
   れ、他方の結合はベンジル炭素原子又はベンゼン環に結
   合されている； ｃ）−Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、炭素原子約１〜約５
   を有するヒドロキシのアルキルエステル、炭素原子約１
   〜約５を有するアルキル及び炭素原子約１〜約５を有す
   るアルコキシからなる群より選択される； ｄ）−Ｚは−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ＿３からなる群より
   選択される； ｅ）−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ＾４−、−ＯＣ（
   Ｏ）−、−ＯＳＯ＿３＾−−及び−ＯＰＯ＿３＾２＾−
   −からなる群より選択され、ここで−Ｒ＾４は水素及び
   Ｃ＿１−Ｃ＿４アルカニルから選択される； ｆ）−Ｖは−Ｈ、短鎖アルキル及び −ＣＲ＾２＿２−ＣＲ＾２＿２−ＮＨ＿２からなる群よ
   り選択される； ｇ）−Ｒ＾２部分は各々独立して水素、ハロゲン、非置
   換又は置換アルキル（アルキル部分は炭素原子約１〜約
   ６を有する）、置換又は非置換アリール及びカルボキシ
   レートからなる群より選択されるかあるいは２つの−Ｒ
   ＾２部分は共有結合して環内に原子約３〜約８を有しヘ
   テロ原子０〜約３を含む置換又は非置換アルキル、ヘテ
   ロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成して
   いる；及び ｈ）−ＲはＣ＿１−Ｃ＿２＿４アルキルである〕を有す
   ることを特徴とする用途。 ２、ｎは１である；−Ｗ−Ｘ−は −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、 −ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−及び−Ｓ
   （Ｏ）＿２ＮＨ−からなる群より選択される；−Ｒ＾１
   は−Ｈ、−ＯＨ及び−ＣＨ＿３からなる群より選択され
   る；−Ｙ−は−ＮＨ−、−Ｏ−及び−Ｓ−からなる群よ
   り選択される；−Ｒは非置換、飽和又は一もしくは二不
   飽和Ｃ＿６−Ｃ＿２＿４直鎖もしくは分岐鎖アルキル及
   びＣ＿１−Ｃ＿１＿２アルキル部分を有するアリールア
   ルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の用
   途。 ３、−Ｗ−Ｘ−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−及び −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−からなる群より選択される；−Ｙ−は
   −Ｓ−又は−Ｏ−である；−Ｚは−ＯＨ及び−ＯＣＨ＿
   ３からなる群より選択される；２以下の−Ｒ＾２は水素
   以外である；−Ｒは飽和又は二重結合で一もしくは二不
   飽和のＣ＿６−Ｃ＿２＿４直鎖又は分岐鎖アルキルであ
   る、請求項２に記載の用途。 ４、−Ｒ＾１は−Ｈである；−Ｒは一不飽和シス二重結
   合Ｃ＿１＿１−Ｃ＿２＿３直鎖アルケニルである、請求
   項３に記載の用途。 ５、−Ｖが−Ｈ及び−ＣＨ＿３からなる群より選択され
   る、請求項４に記載の用途。 ６、化合物がトランス−８−メチル−Ｎ−バニリル−６
   −ノネンアミドである、請求項２に記載の用途。 ７、化合物がＮ−バニリルノナンアミドである、請求項
   ３に記載の用途。 ８、Ｒ＾１はＨである；−Ｖは −ＣＲ＾２＿２−ＣＲ＾２＿２−ＮＨ＿２である；−Ｒ
   は飽和又は一不飽和Ｃ６−Ｃ２４直鎖又は分岐鎖アルキ
   ルからなる群より選択される、請求項３に記載の用途。 ９、−ＺはＯＣＨ＿３である；すべての −Ｒ＾２は水素、非置換又は置換Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル、非置換又は置換フェニルから選択され、２つの−Ｒ
   ＾２は結合されて置換又は非置換Ｃ＿３−Ｃ＿６アルキ
   ル環を形成している；−Ｒは一不飽和又は飽和Ｃ＿６−
   Ｃ＿１＿０直鎖アルキル及び一不飽和シス二重結合Ｃ＿
   １＿４−Ｃ＿２＿３直鎖アルケニルからなる群より選択
   される、請求項８に記載の用途。 １０、化合物がＮ−（９Ｚ−オクタデセニル）−４−（
   ２−アミノエトキシ）−３−メトキシフェニルアセトア
   ミド、Ｎ−オクタニル−４−（２アミノエトキシ）−３
   −メトキシフェニルアセトアミド、Ｎ−〔〔４−（２−
   アミノエトキシ）−３−メトキシフェニル〕メチル〕−
   ９Ｚ−オクタデセンアミド及びＮ−〔〔４−（２−アミ
   ノエトキシ）−３−メトキシフェニル〕メチル〕ノナン
   アミドからなる群より選択される、請求項３に記載の用
   途。 １１、β−炭素上の双方のＲ＾２がメチル及びエチルか
   らなる群より選択されるかあるいは共有結合されてシク
   ロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを形成し
   ている、請求項８に記載の用途。 １２、個別的な液体又は固体粒子の化合物を含み、約０
   ．１〜約１００μｍの空気力学的サイズを有し、ガス相
   中に分散されたヒト又はより下等の動物の呼吸路への局
   所投与用医薬組成物であって、 上記粒子が下記一般構造を有する化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： ａ）ｎは０又は１である； ｂ）−Ｗ−Ｘ−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、 −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＨ−、−ＮＨＣ（
   Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−
   及び−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−からなる群より選択される；
   −Ｗ−Ｘ−のいずれかの利用可能な結合は−Ｒに結合さ
   れ、他方の結合はベンジル炭素原子又はベンゼン環に結
   合されている； ｃ）−Ｒ＾１は水素、ヒドロキシ、炭素原子約１〜約５
   を有するヒドロキシのアルキルエステル、炭素原子約１
   〜約５を有するアルキル及び炭素原子約１〜約５を有す
   るアルコキシからなる群より選択される； ｄ）−Ｚは−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ＿３からなる群より
   選択される； ｅ）−Ｙ−は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ＾４−、−ＯＣ（
   Ｏ）−、−ＯＳＯ＿３＾２＾−−及び−ＯＰＯ＿３＾２
   ＾−−からなる群より選択され、ここで−Ｒ＾４は水素
   及びＣ＿１−Ｃ＿４アルカニルから選択される； ｆ）−Ｖは−Ｈ、短鎖アルキル及び −ＣＲ＾２＿２−ＣＲ＾２＿２−ＮＨ＿２からなる群よ
   り選択される； ｇ）−Ｒ＾２部分は各々独立して水素、ハロゲン、非置
   換又は置換アルキル（アルキル部分は炭素原子約１〜約
   ６を有する）、置換又は非置換アリール及びカルボキシ
   レートからなる群より選択されるかあるいは２つの−Ｒ
   ＾２部分は共有結合して環内に原子約３〜約８を有しヘ
   テロ原子０〜約３を含む置換又は非置換アルキル、ヘテ
   ロアルキル、アリール又はヘテロアリール環を形成して
   いる；及び ｈ）−ＲはＣ＿１−Ｃ＿２＿４アルキルである〕を含む
   ことを特徴とする医薬組成物。 １３、−Ｗ−Ｘ−は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−及び −Ｃ（Ｓ）ＮＨ−からなる群より選択される；−Ｙ−は
   −Ｏ−である；−Ｒ＾１は−Ｈ、−ＯＨ及び−ＣＨ＿３
   からなる群より選択される；−Ｚは−ＯＨ及び−ＯＣＨ
   ＿３からなる群より選択される；−Ｖは−Ｈ、短鎖アル
   キル及び −ＣＲ＾２＿２−ＣＲ＾２＿２−ＮＨ＿２からなる群よ
   り選択される；２以下の−Ｒ＾２は水素以外である；−
   Ｒは飽和又は二重結合で一もしくは一不飽和のＣ＿６−
   Ｃ＿２＿４直鎖又は分岐鎖アルキルである、請求項１２
   に記載の医薬組成物。 １４、−Ｒ＾１は−Ｈである；−Ｒは一不飽和シス二重
   結合Ｃ＿１＿１−Ｃ＿２＿３直鎖アルケニルである；−
   Ｖは−Ｈ及び−ＣＨ＿３からなる群より選択される、請
   求項１３に記載の医薬組成物。 １５、−Ｒ＾１は−Ｈである； −Ｖは−ＣＲ＾２＿２−ＣＲ＾２＿２−ＮＨ＿２である
   ；−Ｒは飽和又は一不飽和Ｃ＿６−Ｃ＿２＿４直鎖又は
   分岐鎖アルキルからなる群より選択される、請求項１３
   に記載の医薬組成物。 １６、化合物が空気又は他のガス中に分散されて約５０
   〜約１００μｍの空気力学的サイズの個別的単位を形成
   している、請求項１３に記載の医薬組成物。