JPH03215456A - アシルフェノール誘導体 - Google Patents

アシルフェノール誘導体

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JPH03215456A
JPH03215456A JP1050297A JP5029789A JPH03215456A JP H03215456 A JPH03215456 A JP H03215456A JP 1050297 A JP1050297 A JP 1050297A JP 5029789 A JP5029789 A JP 5029789A JP H03215456 A JPH03215456 A JP H03215456A
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ethanol
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JP1050297A
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Masahiro Kise
黄瀬　正博
Yoshihiko Yoshimoto
吉本　吉彦
Hiroshi Fujisawa
藤沢　広
Yasuo Sasaki
康男 佐々木
Shoji Yasufuku
祥二 安福
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Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野】
本発明は、次の一般式〔■〕で表されるアシルフェノー
ル誘導体に関する。 Ｏ Ｒ４ ここにＲ は、シクロアルキル、 置換若しくは 無置換のアリール、又は、 は水素又はアルキルを表す。Ｒ６は水素、又はハロゲン
を表す》を表す。 アルキル、 Ｒ２はアルキル又はシクロアルキルを表す。 Ｒ３、Ｒ４は、同一又は異なって、水素、置換若しくは
無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキルを表すか、又はＲ３とＲ４とが結合して隣接する
窒素原子とともに通状アミノ基を形成していることを表
す。 本発明に係る化合物は、後に詳述するように、鎮痛、抗
炎症、解熱作用を有し、医薬品として有用である。
【従来の技術】
抗炎症鎮痛剤としてこれまで種々のステロイド型、非ス
テロイド型の医薬品が使用されてきている。ステロイド
型医薬品は、優れた抗炎症作用を有し、関節炎、リウマ
チ等に著しい効果を示すが、連用することによりホルモ
ン作用等の重篤な副作用を発現して治療上大きな障害と
なっていた。 また非ステロイド型医薬品は、同様に優れた抗炎症作用
を有しているが、連用することにより胃腸障害を発現し
、ステロイド型医薬品とは違った面で好ましくない状況
があった。 一方、４−アシルー２，６−ジーｔｅｒｔ−プチルフェ
ノール誘導体のある種のものが、シクロオキシゲネース
阻害作用を有し、カラゲニン浮腫抑制作用を有すること
は既に知られていた。例えば、本発明化合物に類似した
化合物であるＲ−８３０　（３．　５−ジーｔｅｒｔ−
ブチルー４−ヒドロキシフエニル　２−チェニル　ケト
ン；　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎｓ．　１２
．　５　（１９８２））は、カラゲニン浮腫抑制作用を
有することが報告されている。
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、■上記した欠点を充分に補うものである
こと、■しかも充分な抗炎症作用を有すること、の２点
を同時に満たす物質を見出すことを目指して研究を続け
た。従って、本発明の目的は上の２点にある。
【課題を解決するための手段】
本発明の要旨は、一般式〔■〕で表される化合物の構造
そのものにある。本発明に係る化合物は、文献未記載の
新規化合物であるとともに、後述するような優れた薬効
を有しつつ毒性の低いものである。 本発明に係る化合物について、詳述する。 一般式［１）において、Ｒ１として示されるシクロアル
キルとしては、炭素数５〜７のものが好ましく、例えば
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等
を挙げることができる。アリールとしては、炭素数６〜
１０のものが好ましく、例えば、フェニル、α−ナフチ
ル、β−ナフチル等を挙げることができる。これらのア
リールは任意の位置に任意の数の置換基を有していても
よい。 かかる置換基としては、アルキル、ハロゲン又はトリフ
ルオロメチル等を挙げることができる。ここにアルキル
としては、直鎮又は分枝状の炭素数１〜４のものが好ま
しく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロビル、イソプ
ロビル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル等を挙げることができる。またハロゲン
としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素等を挙げること
ができる。 ル、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロ
リル等を挙げることができる。また、これらは任意の位
置に任意の数の置換基を有していてもよい。 かかる置換基としては、アルキル又はハロゲン等を挙げ
ることができる。ここにアルキル、ハロゲンとしては前
言己したものを挙げることができる。 Ｒ２として示されるアルキルは、前記したものを挙げる
ことができる。また、シクロアルキルは前記したものを
挙げることができる。 Ｒ’、Ｒ’として示されるアルキルとしては直鎮又は分
枝状の炭素数１〜８のものが好ましく、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロビル、ｎ−ブチル、
イソブチル、ｓｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソベンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル
、ローヘプチル、イソへブチル、ｎ−オクチル、イソオ
クチル等を挙げることができる。かかるアルキルの置換
基としては、ヒドロキシ、炭素数２〜５のアシルオキシ
（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、プチリル
オキシ等）、カルボキシル、又はカルバモイル等を挙げ
ることができる。アルケニルとしては、直鎖又は分枝状
の炭素数２〜６のものがよく、例えば、ビニル、アリル
、イソプロペニル、２−メタリル、２ブテニル、３−ブ
テニル等を挙げることができる。 アルキニルとしては、直鎮又は分枝状の炭素数２〜６の
ものがよく、例えば、エチニル、１−プロビニル、２−
プロビニル等を挙げることができる。 シクロアルキルとしては、上記Ｒ１で前記したものを挙
げることができる。 Ｒ３、Ｒ４が隣接する窒素原子とともに通状アミノを表
す場合としては、５〜７員のものがよく、さらに酸素、
硫黄、窒素等を溝の構成原子として含んでいてもよい。 このような溝状アミノ基としては、例えば、ビロリジノ
、ピベリジノ、ビペラジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、ホモビペラジノ等を挙げることができる。 上記の環状アミノ基は任意の位置に任意の数の置換基を
有していてもよい。かかる置換基としては、炭素数１〜
４のアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ等を挙
げることができる。 本発明化合物の塩としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸
、リン酸等の鉱酸の塩、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸
、ベンゼンスルホン酸等の有機酸の塩等を挙げることが
できる。 本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって製
造することができる。 ０　　　　　　〔■〕 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記と同じ。）ｐ−
アシルフェノール誘導体ＣＩＩ［）と２級アミン［ｒＶ
’ｌとを反応させて本発明化合物［１３を製造する。本
反応は、マンニツヒ反応であり、反応は無溶媒又は反応
に不活性な溶媒中、アルデヒドの存在下に行われる。反
応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるものを
用いることができる。 例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール等のアルコール類、テトラヒド口フラン、ジオキ
サン等のエーテル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等
の非プロトン性溶媒、水又はこれらの混合物を用いるこ
とができる。アルデヒド類としては、マンニッヒ反応時
にホルムアルデヒドと等価の作用を有する試薬、例えば
、パラホルムアルデヒド、ホルマリン、メチラール、エ
チラール、ピベリジノメチルフタルイミド、ヘキサメチ
レンテトラミン等を用いることができる。 アルデヒド及び２級アミンの使用量は、〔■〕に対して
１〜１０倍モル程度で充分である。また２級アミンは塩
の形で使用することができる。反応温度は、通常０〜１
００℃で行うのがよい。反応時間は、原料、アルデヒド
の種類、反応温度等により異なるが、通常は１〜４０時
間で充分である。 出発原料の〔■〕は、新規化合物を含むが、後述する参
考例にも示すように、例えば、下記の方法により製造す
ることができる。 （１） Ｒ２ ［ＩＩ］ （式中、Ｒ’　、Ｒ”は前記と同じ。Ｘはハロゲンを表
す。） フェノール誘導体〔■〕を酸ハライドと反応させて［Ｉ
ＩＩ］を製造する。本反応はフリーデルクラフツ反応又
はそれに類する反応であり、反応に不活性な溶媒中、必
要に応じて適当なルイス酸の存在下に行われる。 反応溶媒としては、この種の反応に通常使用されるもの
を用いることができる。例えば、二硫化炭素、二トロベ
ンゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロルエ
タン、トリクロルエタン、テトラク口ルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素等を用いることができる。 ルイス酸としては、塩化スズ、塩化チタン、塩化亜鉛、
塩化鉄、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、濃硫酸等を用
いることができる。とりわけ四塩化チタン、塩化第二ス
ズが好ましい。 ルイス酸及び酸クロリドの使用量は、［ｆｆｌに対して
１〜６倍モル、好ましくは等モル〜少過剰モルを用いる
。反応温度は、通常−２０ｔ’〜１４ｏ℃が好ましい。 反応時間は、原料、触媒、反応温度等により異なるが、
通常４〜１２時間で充分である。 （２） （式中、 Ｒ２、 Ｘは前記と同じ。 Ｒ８ は水酸基の る芳香族複素環を示す。ＡＳＲ’は前記と同じ。》酸ハ
ライド［ＶＩ］とＲ’Ｈで表される化合物を反応させて
ＣＶ’Ｊを製造する。〔ｖ〕は脱保護することにより容
易に（ＩＩＩＩに変えることができる。 本反応は、前記（１）の反応と実質的に同一の条件下に
行うことができる。 Ｒｌで示される保護基としては、アルヰル、アラルキル
、アシル等の自体公知の水酸基の保護基を挙げることが
できる。 保護基除去反応としては、保護基に応じて自体公知の方
法を用いることができる。例えば、Ｒ＠がアルキル基の
場合、酸による脱アルキル化反応が用いられる。Ｒ＠が
アラルキルの場合には還元的脱アラルヰル化反応、又は
酸による加水分解反応を用いることができる。Ｒ＠がア
シルの場合には、・アルカリ加水分解反応を用いること
ができる。 このようにして製造される目的化合物〔■〕は、自体公
知の手段により、遊離塩基の形、又は酸付加塩の形で、
例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再
結晶、分溜、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。 本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物
はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の
担体中に、例えば０．１％〜９９．５％、好ましくは０
．５％〜９０％合有する医薬組成物として、人を含む動
物に投与される。 担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填
剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。 医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい
。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局所投
与（経皮投与等）又は経直腸的に投与することができる
。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもち
ろんである。例えば、経口投与が特に好ましい。 鎮痛解熱抗炎症剤としての用量は、年齢、体重、等の患
者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上
で調製することが望ましいが、通常は、成人に対して本
発明の有効成分量として、１日あたり、０．１〜ｌｏｏ
Ｏｍｇ／日／ヒトの範囲が、好ましくは、３０〜６００
ｍｇ／日／ヒトの範囲が一般的である。場合によっては
、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必
要とすることもある。 また１日数回に分割して投与することができる。
【実施例】
以下に参考例及び実施例を掲げて本発明を更に詳しく説
明する。 参考例１ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベン
ゾフェノン 四塩化チタン２０．　８６ｇを１．２−ジクロロエタン
８（ｌｍ／に溶解し、水冷攪拌下これにペンゾイルクロ
リド１４．７ｇを滴下し、ついで同温で２−ｔｅｒｔ−
プチルフェノール１５．０ｇを滴下し、５時間室温で攪
拌した。反応液を氷水にあけ、エーテルで抽出した。エ
ーテル層を水洗、ついで飽和炭酸水素ナ｝　ＩＪウム水
で洗浄し、つづいて水洗した後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。エーテルを留去し残渣にｎ−ヘキサンを加える
と、目的化合物が結晶化する。濾取後乾燥して、１１．
２ｇの結晶を得た。 参考例２ 四塩化チタン８６５．　５ｇを２．３１の１．２−ジク
ロロエタンに溶解し、水冷下２０分かけて２−テノイル
クロリド５０２．　２ｇを滴下する。ついで２−ｔｅｒ
ｔ−プチルフェノール５１７．　４ｇを３０分間かけて
滴下し、１時間半室温で攪拌する。反応液を２ｋｇの氷
に注ぎ、エーテル６．０ｌで抽出する。エーテル層を水
洗しついで炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し
た後、乾燥、減圧濃縮する。濃縮液にｎ−へキサンを加
え、一夜放置する。析出した結晶を濾取し、ｎ−へキサ
ンで洗浄し、５７６．２ｇの微黄色結晶として目的化合
物を得た。 融点１８０〜１８１℃（ベンゼン） 上記と同様にして、以下の化合物を得た。 ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−４
゜一メチルベンゾフェノン 融点２０９〜２１０℃　（酢酸エチル）４゜−クロロ−
３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベン
ゾフエノン 融点２０５〜２０６℃（酢酸エチル） ３′−クロロ−３−（１．１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシベンゾフェノン 融点１７３〜１７４℃（リグロイン／酢酸エチル）３−
（１−メチルブロビル）−４−ヒドロキシベンゾフエノ
ン 融点　９５〜９６℃（リグロイン／酢酸エチル）３−＜
１．１−ジメチルエチル）−４”−フルオロー４−ヒド
ロキシベンゾフェノン 融点２０３〜２０４℃　（酢酸エチル）■−ナフチル３
−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ルケトン 融点１７７〜１７８℃　（酢酸エチル）シクロヘキシル
３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニルケトン 融点１４２〜１４３℃　（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン）
３−シクロへキシル−４−ヒドロキシベンゾフェノン融
点１９９〜２００℃　（酢酸エチル）３−（１．１−ジ
メチルエチル）−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾ
フェノン 融点１５２〜１５３℃（ｎ−へキサン／酢酸エチル）２
−ナフチル３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒド
ロキシフエニルケトン 融点１８９〜１９０℃　（酢酸エチル）３−（１．　１
−シメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル２−フリ
ル　ケトン 融点１４６〜１４８℃ ３−シクロへキシル−４−ヒドロキシフェニル２−チェ
ニル　ケトン 融点２０３〜２０４℃　（エーテル／ｎ−ヘキサン）３
−（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル２−
チェニル　ケトン 融点１３２〜１３３℃　（ｎ−ヘキサン）３−（ｌ−メ
チルブロピル）−４−ヒドロキシフエニル２−チェニル
　ケトン 融点　９０〜９２℃　（ｎ−へキサン）３−（１．１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−２゜一トリフル才
口メチルベンゾフェノン 融点１６０〜１６１℃　（ｎ−ヘキサン）３−（１．　
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−２″，６゜一
ジクロ口ペンゾフェノン 融点２２９〜２３０℃　（ｎ−へキサン）参考例３ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−アセトキシベン
ゾイルクロライド５．４ｇと２−プロモチオフェン４．
５ｇを１．２−ジクロ口エタン６０−に溶解し、水冷攪
拌下、これに塩化第二スズ５．８ｇを滴下した。反応液
を室温で一夜攪拌した後、氷水中にあけ、工−テルで抽
出した。エーテル層を水、ついで飽和食塩水で洗浄した
後、エーテルを留去し、残渣に１０％水酸化ナトリウム
水溶液１００ｒｎ！！．、エタノール５０−を加えて３
時間加熱還流した。反応後、反応液に濃塩酸を加え、酸
性とし、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留
去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出させた。目的物を含むフラクシ
ョンを濃縮して得られた油状物をクロロホルムとｎ−へ
キサンから結晶化し、結晶４．０ｇを得た。 融点１９７〜１９９℃。 同様にして、以下の化合物を得た。 ３−（１．１−ジメチルエチル》−４−ヒドロキシフエ
ニル５−メチル−２−チェニル　ケトン 融点１９８〜２００℃（クロロホルム／ｎ−ヘキサン）
３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル４−メチル−２−チェニル　ケトン 融点１６５〜１６６℃（ｎ−ヘキサン）３−（１．１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフエニル３−メチル
−２−チェニル　ケトン 融点１５３〜１５５℃（エタノール／水）参考例４ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−メトキシベンゾ
イルクロライド６．３ｇを１．２−ジクロロエタン５５
一に溶解し、水冷攪拌下四塩化チタン６．０ｇついで２
−クロロチオフェン３．７ｇを滴下した。室温でさらに
一晩攪拌した後、反応混合物を氷水中にあけ、エーテル
で抽出した。 エーテル層を順に水、水酸化ナトリウム水溶液、ついで
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。エ
ーテルを留去し、得られた残渣にピリジン塩酸塩２４ｇ
を加えて２２０〜２３０℃で２時間加熱攪拌した。反応
後希塩酸を加え、エーテルで抽出し、エーテル層を水洗
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。エーテルを留去し、
得られた油状物をクロロホルムとｎ−へキサンから結晶
化し、更にエタノールー水から再結晶して目的化合物５
．１ｇを得た。 融点２００〜２０１℃ 、同様の方法により、以下の化合物を得た。 ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル３−クロロ−２−チェニル　ケトン 融点１５８〜１５９℃ 参考例５ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−アセトキシベン
ゾイルクロライド５．１ｇと１−メチルピロール４．９
ｇをヰシレン１５０ｍｌに溶解し、１４０℃で１日加熱
攪拌した。反応液に１−メチルピロール４．０ｇを追加
し、更に同温度で２日間加熱攪拌を続けた。キシレンを
留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに
付し、クロロホルムで溶出させて目的物のアセテートを
油状物として得た。 これにエタノール３０ｍｌ’と１０％水酸化ナトリウム
１５ｍｆを加えて、１時間加熱還流した。反応液を塩酸
で酸性とした後、エーテルで抽出し、エーテル層を飽和
炭酸水素ナ｝ＩＪウム溶液で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。エーテルを留去して得られた油状物をクロ
ロホルムとｎ−へキサンから結晶化して、目的物３．２
ｇを得た。 融点１８２〜１８３℃ 実施例１ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベン
ゾフェノン２．５ｇ，ジメチルアミン塩酸塩１．７１ｇ
，水酸化ナトリウム０．７８ｇ１パラホルムアルデヒド
０．６８ｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、１６時間還
流攪拌した。エタノールを留去し、水を加え析出する結
晶を濾取し、９０％エタノールより再結晶して目的化合
物２．　１ｇを得た。 融点１２９℃。 元素分析値（Ｃ．。Ｈａ，ＮＯ２　） 計算値（％）　　Ｃ：７７．１４Ｈ：８．０９　　Ｎ：
４．５０実測値（％）　　Ｃ：７７．２７Ｈ：８．４４
　　Ｎ：４．５３実施例２ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシベン
ゾフェノン１．２７ｇ，ジエチルアミン０．６５ｇ，　
３５％ホルムアルデヒド水溶液をエタノール３０ｍｇに
溶解し、８時間還流攪拌した。エタノールを留去し、残
渣に塩酸を加え、エーテルで洗浄後、塩酸層を炭酸水素
ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、遊離した油状物を
エーテルで抽出した。エーテル層を水洗、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、エーテルを留去して油状物０．８６
ｇを得た。これをエーテル２０ｒｎｌに溶解し、エーテ
ル性塩酸を加えて１時間放置すると結晶化した。結晶を
濾取し、エタノールから再結晶して融点１４３〜１４５
℃の結晶０．５ｇを得た。 元素分析値（Ｃ　．２Ｈ　２９Ｎ○２　・ＨＣＩ　）計
算値（％）　　Ｃ：７０．２９Ｈ：８．０４　　Ｎ＋３
．７２実測値（％）　　Ｃ：７０．２８Ｈ：８．０５　
　Ｎ：３．７７実施例３ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−４
′−メチルベンゾフェノン２．６８ｇをエタノール４５
ｒｎ！！に懸濁し、ジメチルアミン水溶液（５０％）　
１．８０ｇ　，　３５％ホルムアルデヒド水溶液１．７
ｇを加え、８時間還流攪拌した。不溶物を濾取し、濾液
を減圧下に濃縮乾固する。残渣をエタノールより結晶化
して白色結晶２４６ｇを得た。融点１２３〜１２４．　
５℃元素分析値（Ｃ　２．Ｈ　２．Ｎ　Ｏ　．）計算値
（％）　　Ｃ：７７．５０Ｈ：８．３６　　Ｎ：４ＪＯ
実測値（％）　　Ｃ：７７．４０Ｈ：８．６８　　Ｎ：
４．１８実施例４ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフエ
ニル　２−チェニル　ケトン２２．　０ｇをエタノール
４４〇一に溶解し、Ｎ−メチルエタノールアミン１２．
　７ｇ，３５％ホルムアルデヒド水溶液１４．５ｇ，酢
酸５０．８ｇを加え、６時間加熱還流した。反応後、溶
媒を留去する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え
、クロロホルムで３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して黄色油秋物を得る。こ
の油状物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル５０
０ｇ　，溶出液：酢酸エチルー叶ヘキサン　■３：１■
１：ｌ）に付して単離精製する。目的物をメタノールー
水から再結晶し、微黄色結晶の目的化合物２３．　３３
ｇを得た。 融点　９８〜１００℃　（メタノール／水）元素分析値
（Ｃ．９Ｈ２，ＮＯ３　Ｓ）計算値（％）　　Ｃ：６５
．６８Ｈ：７．２５　　Ｎ：４．０３実測値（％）　　
Ｃ：６５．６４Ｈ：７．２６　　Ｎ：４．００同様の方
法によって、以下の実施例化合物を得た。 実施例５ ？点２３７〜２３９℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
ｌ■Ｈ．．ＮＯ．　・｝Ｉ　Ｃｌ）計算値（％）　　Ｃ
　：　６７，６６　Ｈ　：　７．２４実測値（％）　　
Ｃ　：　６７，ＴＯ　Ｈ　：　７．３７実施例６ Ｎ：３．５９ Ｎ：３．５８ 酸塩 融点２２８〜２３０℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
．，Ｈ３。Ｎ２０，・２　ＨＣＩ−′Ａ｝Ｉ２０）計算
値（％）　　Ｃ：６１．９４Ｈ：７．８６　　Ｎ：６．
２４実測値（％）　　Ｃ：６１．６０Ｈ：７．４２　　
Ｎ：６．２５実施例７ ノン 融点　９７〜９９℃　（エタノール） 元ｍ分析値（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ２　） 計算値（％）　　Ｃ：７８．１５Ｈ： 実測値（％）　　Ｃ　：７８．２１　Ｈ　：実施例８ ８．８４ ８．５３ Ｎ：３．９６ Ｎ：４，１４ 融点１３１〜１３３℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２３Ｈ２ｓＮ○，） 計算値（％）　　Ｃ：７５．１７Ｈ：７．９５実測値（
％’）　　Ｃ：７５．００Ｈ：８．１９実施例９ Ｎ：３．８１ Ｎ：３．９４ ェノン　塩酸塩 融点２２６〜２２８℃　（分解）　（エタノール）元素
分析値（Ｃ２。Ｈ　２４ＣＩＮ　Ｏ　２　・ＨＣＩ　）
計算値（％）　　Ｃ：６２．８３Ｈ：６．５９　　Ｎ実
測値（％）　　Ｃ　：６２．７７　Ｈ　：６．８１　　
Ｎ：３．６６ ：３．７６ 実施例１０ ェノン 融点　９５〜９６．５℃　（エタノール）元素分析値（
Ｃ　２２Ｈ　２ＩＣＩＮ　Ｏ　２）計算値（％）　　Ｃ
　：　７０，６７　Ｈ　：　７．５５実測値（％）　　
Ｃ　：　７０．６３　Ｈ　：　７．６３実施例ｌ１ Ｎ：３．７５ Ｎ：３．８７ 融点１６５〜１６６℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
　２２Ｈ　ｚａｃＩＮ　Ｏ　ｓ）計算値（％）　　Ｃ　
：６８．１２　Ｈ　：６．７６実測値（％）　　Ｃ：６
８．１７Ｈ：６．９４実施例１２ Ｎ：３．６１ Ｎ：３．７１ エノン 融点１３１〜１３２℃ （エタノール） 元素分析値（Ｃ　ｘ３Ｈ　２ｓｃＩＮ　２　０　ａ）計
算値（％）　　Ｃ　：　６８．９０　Ｈ　：　７．２９
実測値（％）　　Ｃ：６ｇ．９２Ｈ：７．４３実施例ｌ
３ Ｎ：６．９９ Ｎ：７．０８ ェノン 融点１４３〜１４５℃（エタノール） 元素分析値（Ｃ　ａｏＨ　ｚａｃＩＮ　Ｏ　ａ）計算値
（％）　　Ｃ　：　６９．４５　Ｈ　：　６．９９実測
値（％）　　Ｃ　：　６９．４４　Ｈ　：　７．２２実
施例１４ Ｎ：４．０５ Ｎ　：　４．　１４ ニル　ケトン 融点１３２〜１３４℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
　＋ａＨ　＝ｓＮ　Ｏ　２　Ｓ　）計算値（％）　　Ｃ
：６８．ＩＩＨ：７．３０実測値（％）　　Ｃ　：　６
８．０４　Ｈ　：　７．３４実施例１５ Ｎ：４．４１ Ｎ：４．４１ ［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−５−（１．
　１−ン 融点 ２１１〜２１２℃ 元素分析値 （ＣＩ−Ｈ２３ＮＯ２ Ｓ　−　ＨＣＩ） 計算値 （％） Ｃ：６１．０９ Ｈ：６．８４ Ｎ：３．９６ 実測値（％） Ｃ：６１．０７ Ｈ：６．８９ Ｎ：４．２５ 実施例１６ 融点 ９６〜９７℃ （エタノール／水） 元素分析値 （Ｃ２。Ｈ　２ｓ　Ｎ　Ｏ　２ Ｓ） 計算値 （％） Ｃ　：　６９．９４　Ｈ　：　７．３４Ｎ：４．０８ 実測値（％） Ｃ：６９、９８ Ｈ：７．５２ Ｎ　：　４．　０？ 実施例１７ 融点 １３２〜１３３℃ （エタノール） 元素分析値（Ｃ２．Ｈ２？Ｎｏ！　Ｓ）計算値（％）　
　Ｃ　：　７０．５５　Ｈ　：　７．６１実測値（％）
　　Ｃ：７０．４８Ｈ：７．６９実施例ｌ８ Ｎ：３．９２ Ｎ：３．８ｇ 融点１４７．　５〜１４８．　５℃　（エタノール／水
）元素分析値（Ｃａ。Ｈ．，Ｎｏ．Ｓ） 計算値（％）　　Ｃ：６６．８２Ｈ：７．０１　　Ｎ：
３．９０実測値（％）　　Ｃ：６６．８３Ｈ：６．９４
　　Ｎ：３．９３実施例１９ エニル　ケトン 融点１１８〜１１９℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃｉ＋Ｈ２＊Ｎｉ　０２　Ｓ）計算値（％）　　Ｃ：
６７．７１Ｈ：７．５Ｂ実測値（％）　　Ｃ　：　６７
．７８　Ｈ　：　７．５６実施例２０ Ｎ：７，５２ Ｎ：７，５４ ［３ （Ｎ．Ｎ ジエチルアミノメチル）−５−（１．　１融点１４４〜
１４５℃ 元素分析値（Ｃ２。Ｈ　２７Ｎ　Ｏ　２　Ｓ　’　ＨＣ
Ｉ）計算値（％）　　Ｃ：６２．８９Ｈ：７．３９　　
Ｎ実測値（％）　　Ｃ：６２．７６Ｈ：７．２９　　Ｎ
実施例２１ ：３．６７ ：３．６４ ケトン 融点１６５〜１６６℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２。Ｈ　２ＳＮ　Ｏ　２　Ｓ　２　）計算値（％）　　
Ｃ　：　６３．９３　Ｈ　：　６．７１実測値（％）　
　Ｃ　：６４．１７　Ｈ　：６．５５実施例２２ Ｎ：３．７３ Ｎ：３．６９ 融点 １１９〜１２０℃ （エタノール／水） 元素分析値（Ｃ，．Ｈ．，ＮＯ２　Ｓ）計算値（％）　
　Ｃ　：　６Ｂ．８５　Ｈ　：　７．６０実測値（％）
　　Ｃ　：　６８．８４　Ｈ　：　７．７２実施例２３ Ｎ：４．２３ Ｎ：４．２１ 融点１３７〜１３８℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
＋ｓＨ２２ＣＩＮＯ２Ｓ）計算値（％）　　Ｃ：６１．
４４Ｈ：６，３０実測値（％）　　Ｃ　：　６１．４２
　Ｈ　：　６，３４実施例２４ Ｎ：３．９８ Ｎ：３．２２ 融点１５０〜１５２℃（エタノール） 元素分析値（Ｃ＋ｓＨｔＪｒＮＯ２Ｓ）計算値（％）　
　Ｃ：５４、５５　Ｈ　：　５．５９実測値（％）　　
Ｃ：５４．９３Ｈ：５．５９実施例２５ Ｎ：３．５３ Ｎ：３．５５ ３−（１．１ ジメチルエチル） ４ ヒドロキシ−５−ビ 融点１０８〜１１０℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃ．。Ｈ　ｘｆｆＮ　Ｏ　４　Ｓ　）計算値（％）　
　Ｃ：６３，６３Ｈ：７．２１実測値（％）　　Ｃ：６
３．４７Ｈ：７．７４実施例２６ Ｎ：３．７１ Ｎ　：　４．　１５ ？点１７３．　５〜１７４．５℃　（エタノール）元素
分析値（ＣＩ！Ｈ２６Ｎ，０■） 計算値（％）　　Ｃ　：　７２，５８　Ｈ　：　８Ｊ３
実測値（％）　　Ｃ：７２．５５Ｈ：８．３９実施例２
７ Ｎ：８．９１ Ｎ：８．９４ 融点 １３３〜１３５℃ （イソブロパノール／エーテル） 元素分析値（Ｃ　＊ｏＨ　−，Ｎ　Ｏ　ｓ計算値（％）
　　Ｃ：６５．６５Ｈ 実測値（％）　　Ｃ：６５ＪＯＨ 実施例２８ ・ＨＣＩ） ＋７．７１ ：８．０３ Ｎ：３．８３ Ｎ：４．０５ 融点１７０〜１７２℃（イソブロバノール／エーテル）
元素分析値（Ｃ２．Ｈ３。Ｎ２０２　・ＩＩｃＩ）計算
値（％）　　Ｃ：６６．５６Ｈｌ．２５　　Ｎ：７．３
９実測値（％）　　Ｃ：６６．５５Ｈ：８．３６　　Ｎ
：７．４９実施例２９ 融点１３１〜１３２℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
，。Ｈ　２２Ｎ　Ｏ　２　ＣＩ　Ｓ　）計算値（％）　
　Ｃ：６１．４４Ｈ：６．３０実測値（％）　　Ｃ　：
　６１Ｊ８　Ｈ　：　［ｉ．０３実施例３０ Ｎ：３．９８ Ｎ：４．０８ ３−（Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノメチル》５ （１．１−ジメ 融点１４９〜１５０℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
．ｓＨ２ＳＮｏ．Ｓ） 計算値（％）　　Ｃ　：　６８．８５　Ｈ　：　７．６
０実測値（％）　　Ｃ　：　６８．８６　Ｈ　：　７．
４７実施例３ｌ Ｎ：４．２３ Ｎ：４．４１ シル　ケトン 融点１４９〜１５０℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２。Ｈ　ｓ　１Ｎ　Ｏ　−）計算値（％）　　Ｃ　：　
７５．６６　Ｈ　：　９．８４実測値（％）　　Ｃ　：
　７５．８１　Ｈ　：　９．８４実施例３２ Ｎ：４．４１ Ｎ：４．６３ ケトン 融点１６２．　５〜１６３、５℃　（エタノール）元素
分析値（Ｃ　２．Ｈ　．，Ｎ　Ｏ　．）計算値（％）　
　Ｃ：７９．７４Ｈ 実測値（％）　　Ｃ：７９．６６Ｈ 実施例３３ ：７．５３ ：７．２３ Ｎ：３．８７ Ｎ：４．ＯＯ ｌｌｋ点１８７〜１８９℃　（イソプロパノール）元素
分析値（Ｃ　１ｓＨ　２ｓＮ　Ｏ　ａ　Ｓ　−ＨＣＩ）
計算値（％）　　Ｃ：６２．０２Ｈ：７．１２　　Ｎ実
測値（％）　　Ｃ：６１．９５Ｈ：７Ｊ７　　Ｎ実施例
３４ ：３．８１ ：３．９４ 融点１６２℃　（エタノール） 元素分析値（Ｃ　２２Ｈ　２＠Ｆ　Ｎ　Ｏ　２　・ＨＣ
’ｌ）計算値（％）　　Ｃ：６７．０８Ｈ：７．４２　
　Ｎ：３．５６実測値（％）　　Ｃ：６１．３４Ｈ：７
．４６　　Ｎ：３．６２実施例３５ ３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５−（１．　
１−ジメケトン　塩酸塩 ｉｋ点１７５〜１７６℃　（イソプロパノール／エーテ
ル）元素分析値（Ｃ　２＠Ｈ　３ｌＮ　Ｏ　ｚ　・Ｈ［
”ｌ）計算値（％）　　Ｃ：７３．３１Ｈ：７．５７　
　Ｎ：４．０３実測値（％’）　　Ｃ：７３，２２Ｈ：
７．７０　　Ｎ：４．１５実施例３６ フェノン 融点１１２〜１１３℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２。Ｈ　＊　４Ｆ　Ｎ　Ｏ　２　）計算値（％）　　Ｃ
　：　７２，９２　Ｈ　：　７．３４実測値（％”）　
　Ｃ　：　７２．９３　Ｈ　：　７．２０実施例３７ Ｎ：４．２５ Ｎ　：　４．　４２ 融点 １７７〜１７８℃ （イソプロパノール） 元素分析値（Ｃ２。Ｈ２．ＦＮＯ２ 計算値（％）　　Ｃ：６７．０８Ｈ： 実測値（％）　　Ｃ　：６７．１４　Ｈ　：実施例３８ ・｝ＩＣＩ） ７．４２　　Ｎ：３．５６ ７．４６　　Ｎ：３，７５ 融点１３３〜１３４℃　（イソプロパノール／エーテル
）元素分析値（Ｃ　ｚ１Ｈ　２１Ｆ　Ｎ　Ｏ　ａ　・Ｈ
ＣＩ）計算値（％）　　Ｃ：６３，７１Ｈ：６．８７　
　Ｎ：３．５４実測値（％）　　Ｃ：６３，７７Ｈ：６
．９４　　Ｎ：３．６３実施例３９ 融点２１０〜２１１℃　（イソブロバノール）元素分析
値（Ｃ　２４Ｈ　ｚ−Ｎ　Ｏ−ｚ　・ＨＣＩ）計算値（
％）　　Ｃ：７２．４４Ｈ：７．０９　　Ｎ実測値（％
）　　Ｃ：７２，５７Ｈ：６．９３　　Ｎ実施例４０ ＋３．５２ ：３．５５ ３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）−５−（１．　
１−ジメ融点１７３〜１７４℃　（イソブロバノール／
エーテル）元素分析値（Ｃ２．Ｈ．，Ｎｏ．　　・ＨＣ
Ｉ）計算値（％）　　Ｃ：７３．３１Ｈ：７．５７　　
Ｎ：３．２９実測値（％）　　Ｃ：７３．２１Ｈ：７．
３９　　Ｎ：３．５４実施例４１ 融点１４５〜１４６℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
　２＄Ｈ−Ｎ　Ｏ　ｓ　）計算値（％）　　Ｃ　：　７
７Ｊ９　Ｈ　：　７．２４実測値（％）　　Ｃ：７７，
０５Ｈ：７．２２実施例４２ Ｎ：３．４７ Ｎ：３．６６ 塩酸塩 融点２１８〜２１９℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
　ｚｙＨ　３　１　Ｎ　Ｏ　２　・ＨＣＩ）計算値（％
）　　Ｃ：７４．０４Ｈ：７．３８　　Ｎ：３．２０実
測値（％）　　Ｃ：７４．２０Ｈ：７．１８　　Ｎ：３
．３０実施例４３ 融点１８１〜１８２℃　（イソプロバノール／エーテル
）元素分析値（Ｃ　＝４８　３２Ｎ　２　０　−　　・
２Ｈ［１・Ｗ｝１２０）計算値（％）　　Ｃ：６０．２
４Ｈ：７．３７　　Ｎ：５．８５実測値（％）　　Ｃ：
６０．２８Ｈ：７、４９　　Ｎ：５．８８実施例４４ 融点１５６〜１５７℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
　２，Ｈ　２６Ｎ　Ｏ　！　＞計算値（％）　　Ｃ：７
５．３８Ｈ：７．７０　　Ｎ：３．８２実測値（％）　
　Ｃ：７５．０４Ｈ：７．９７　　Ｎ：４．０５実施例
４５ 融点１０６〜１０７℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２．Ｈ．．ＮＯ．） 計算値（％）　　Ｃ：７８．８６Ｈ：８．５５実測値（
％）　　Ｃ：７８．５４Ｈ：８．７２実施例４６ Ｎ：３．８５ Ｎ：４．２８ トン　塩酸塩 融点１７０〜１７１℃　（イソプロパノール）元素分析
値（Ｃ，．Ｈ２，Ｎｏ２Ｓ　−ＨＣＩ）計算値（％’）
　　Ｃ：６０．０８Ｈ：６．５２　　Ｎ実測値（％）　
　Ｃ：６０．０６Ｈ：６．２４　　Ｎ実施例４７ ：　４．　１２ ：４．２２ ？ン　塩酸塩 融点１６８．　５〜１６９．　５℃ 元素分析値（Ｃ．．Ｈ２ＳＮＯ■Ｓ　−　１１ｃＩ）計
算値（％”）　　Ｃ：６２．０２Ｈ：７．１２　　Ｎ実
測値（％）　　Ｃ：６２．０２Ｈ：Ｔ．０４　　Ｎ：３
．８１ ：３．９９ 実施例４８ ？ 融点１０５〜１０６℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃ２。Ｈ２ｓＮＯ■Ｓ） 計算値（％）　　Ｃ　：　６９，９４　Ｈ　：　７Ｊ４
実測値（％）　　Ｃ　：　６９．９５　Ｈ　：　７．５
２実施例４９ Ｎ：４．０８ Ｎ：４Ｊ４ ン　塩酸塩 融点２０４〜２０６℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２２Ｈ２１ＮＯ．　Ｓ　−｝ＩＣＩ）計算値（％）　　
Ｃ：６４．７７Ｈ：７．４１　　Ｎ実測値（％）Ｃ：６
４．６７Ｈ：７．５１　　Ｎ実施例５０ ：　３．　４３ ：３．６８ 融点２２３〜２２５℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
　２２Ｈ−Ｎ　Ｏ　２ 計算値（％）　　Ｃ：７０．６７Ｈ 実測値（％）　　Ｃ：７０．５６Ｈ 実施例５１ ・｝ＩＣＩ） ：７．５５ ：　７，　４９ Ｎ：３．７５ Ｎ：３．８１ 融点１３５〜１３６℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２。Ｈ　２　Ｓ　Ｎ　Ｏ　２　　・ＩＩｃＩ）計算値（
％）　　Ｃ　：　６９．０５　Ｈ　：　７．５３実測値
（％）　　Ｃ：６８．９８Ｈ二７．７０実施例５２ Ｎ：４．０３ Ｎ　：　４．　１５ ケトン　塩酸塩 ｍ点１６８〜１６９℃　（イソブロパノール）元素分析
値（Ｃ　＋ｅＨ　ｘｓＮ　Ｏ　ｚ　Ｓ　’　｝ＩＣＩ）
計算値（％）　　Ｃ：６１．０９Ｈ：６．８４　　Ｎ：
３．９６実測値（％）　　Ｃ：６１。０６　Ｈ　：　６
．６９　　Ｎ　：　４．０８実施例５３ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５
−（Ｎ−エチルーＮ一メチルアミノメチル）フェニル　
２−チ融点２０２〜２０４℃　（エーテル／エタノール
）元素分析値（Ｃ　＋ｓＨ　２ｓＮ　Ｏ　２　Ｓ　−Ｈ
ＣＩ）計算値（％）　　Ｃ：６２．０２Ｈ：７．１２　
　Ｎ：３．８１実測値（％）　　Ｃ：６１．９７Ｈ：７
．０２　　Ｎ：３、７９実施例５４ 融点１２８〜１２９℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃ．ｆｆＨ２，ＮＯ２　Ｓ）計算値（％）　　Ｃ　：
　６７．３０　Ｈ　：　６．９Ｂ実測値（％）　　Ｃ　
：　６７．２２　Ｈ　：　７．００実施例５５ Ｎ：４．６２ Ｎ：４．６８ 塩 Ｍ点１８７〜１８８℃　（イソブロパノール／エーテル
）元素分析値（Ｃ　＋ｓＨ　ｌｆｉＮＯ２　Ｓ　−　Ｈ
ＣＩ）計算値（％） 実測値（％） 実施例５６ Ｃ　：５８．９８　Ｈ　：６．１９ Ｃ：５９．０６ Ｈ：６．０９ Ｎ：４，３０ Ｎ：４．３０ 融点１７６〜１７７．　５℃　（エタノール）元素分析
値（Ｃ　＋ｓＨ　２ｓＮ　Ｏ　ｓ　Ｓ　−｝ＩＣＩ）計
算値（％）　　Ｃ：５９．４４Ｈ：６．８３　　Ｎ実測
値（％）　　Ｃ：５９．２７Ｈ：６．７８　　Ｎ実施例
５７ 二　３．６５ ：３．７６ 融点１２１〜１２３℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
２。Ｈ　＊ｓＮ　Ｏ　ｘ　Ｓ　）計算値（％）　　Ｃ：
７０．３５Ｈ：６．７９　　Ｎ：４．ｌＯ実測値（％）
　　Ｃ：７０．３１Ｈ：６．７８　　Ｎ：４．０６実施
例５８ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５
一［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ一エチルアミノ
メチ融点１５５〜１５６℃　（エタノール）元素分析値
（Ｃ．。Ｈ２ｆｆＮＯ３　Ｓ−｝ＩＣＩ）計算値（％）
　Ｃコ６０．３６　８　：　７．０９　　Ｎ実測値（％
’）　　Ｃ：６０．１８Ｈ：７．２１　　Ｎ実施例５９ ：３．５２ ：３．４７ 融点１０７〜１０８℃　（エタノール／エーテル）元素
分析値（Ｃｘ＜ＨｓｓＮＯｘ　Ｓ−｝ＩＣ＋）計算値（
％”）　　Ｃ：６５．８０Ｈ：８．２８　　Ｎ：３．２
０実測値（％）　　Ｃ：６５．６３Ｈ：８．４８　　Ｎ
：３．０９実施例６０ 融点１５５〜１５６℃　（エタノール／エーテル）元素
分析値（Ｃ２２Ｈ３ＩＮＯ，Ｓ−ＨＣ１）計算値（％） 実測値（％） Ｃ　：　６４．４５　　Ｈ　：　７．８７　　Ｎ　：　
３．４２Ｃ　：　６４Ｊ２　　Ｈ　：　７．９０　　Ｎ
　：　３．２７実施例６ｌ ルホン酸塩 融点１６２〜１６３℃　（メタノール／イソブロビルエ
ーテル） 元素分析値（Ｃ　１ｓＨ　−ｓＮ　Ｏ　ｓ　Ｓ　’　Ｃ
ＪｉＯｓＳ）計算値（％）　　Ｃ：５９Ｊ８Ｈ：６．１
８　　Ｎ：２．７７実測値（％）　　Ｃ：５９Ｊ２Ｈ：
６．２１　　Ｎ：３．０４実施例６２ 融点１２４〜１２６℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃｚ１ＨｚｔＮＯ−　Ｓ）計算値（％）　　Ｃ：６４
．７６Ｈ：６．９９　　Ｎ：３．６０実測値（％）　　
Ｃ：６４．７２Ｈ：７．０４　　Ｎ７３．６Ｔ実施例６
３ 融点１３１〜１３２℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃ　２，Ｈ　２，ＮＯ，）計算値（％）　　Ｃ　：　
７４Ｊ３　Ｈ　：　８．２２実測値（％）　　Ｃ：７４
．２５Ｈ：８．３６実施例６４ Ｎ：３．９４ Ｎ　：　４．１７ 融点１２６〜１２７℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃｚ＋Ｈ２ｓＣｔＮＯｓ）計算値（％）　　Ｃ：６７
，ＩＯＨ：６．９７実測値（％）　　Ｃ　：　６７．０
３　Ｈ　：　６．９７実施例６５ Ｎ：３．７３ Ｎ：３．８４ 融点１４０〜１４２℃　（アセトン／ｎ−へ牛サン）元
素分析値（Ｃ．２Ｈ３，Ｎｏ．　Ｓ−１｛ＣＩ）計算値
（％）　　Ｃ：６４．４５Ｈ：７．８７　　Ｎ：３．４
２実測値（％）　　Ｃ：６４．２９Ｈ：８．００　　Ｎ
：３．４０実施例６６ 融点１６１〜１６２℃　（エタノール）元素分析値（Ｃ
　２＝Ｈ　３ｓＮ　Ｏ　２　Ｓ　）計算値（％）　　Ｃ
：７４．１３Ｈ：８．６６実測値（％）Ｃ：７４．ＯＯ
Ｈ：８．７６実施例６７ Ｎ：３．０９ Ｎ：２．９６ 融点１２５〜１２８℃　（エタノール／エーテノり元素
分析値（Ｃ２２ＨｆｆＩＮＯ３　Ｓ　−　ＨＣＩ）計算
値（％”）　　Ｃ：６２．０３Ｈ：７．５７　　Ｎ：３
．２９実測値（％）　　Ｃ：６１．８３　Ｈ：７．５７
　　Ｎ：３．４７実施例６８ 融点１０６〜１０８℃（エタノール／エーテル）元素分
析値（Ｃ２８Ｈ．３ＮＯ２　Ｓ−ＨＣＩ）計算値（％）
　　Ｃ：６８．Ｑ５Ｈ：８．９７　　Ｎ：２．８３実測
値（％）　　Ｃ：６７．７０Ｈ：８．９９　　Ｎ：２．
９４実施例６９ 融点１５４〜１５６℃　（エタノール／エーテル）元素
分析値（Ｃ　ｘｓＨ　ｓｓＮ　Ｏ　２　Ｓ　’　ＩＩＣ
Ｉ）計算値（％）　　Ｃ：６７．０２Ｈ：７．６５　　
Ｎ：３．ｌ３実測値（％）　　Ｃ：６６．９５Ｈ：７．
６２　　Ｎ：３．０７実施例７０ 融点　９０〜９１℃　（エーテル／ｎ−ヘキサン）元素
分析値（Ｃ　３２Ｈ　ＳＩＮ　Ｏ　ｓ　Ｓ−ＨＣＩ）計
算値（％）　　Ｃ：６９．８５Ｈ：９．５２　　Ｎ：２
．５５実測値（％）　　Ｃ：６９．７５Ｈ：９．３９　
　Ｎ：２．５１実施例７１ 塩酸塩 融点１５６〜１５７℃　（インプロパノール）元素分析
値（Ｃ　２４Ｈ　ｓｓＮ　Ｏ　ｓ　Ｓ　’　ＨＣＩ）計
算値（％）　　Ｃ：６３．７７Ｈ：７．５８　　Ｎ実測
値（％）　　Ｃ：６３．５０Ｈ：７．５５　　Ｎ実施例
７２ ：　３．　１Ｇ ：３．０３ 融点　８７〜８９℃　（エタノール／水）元素分析値（
Ｃ２１８２ＩＰＮＯ．） 計算値（％’）　　Ｃ：７０．１７Ｈ：７．２９実測値
（％）　　Ｃ　：　６９．９９　Ｈ　：　７．２７Ｎ：
３．９０ Ｎ：４．０４ 実施例７３ 融点１１８〜１１９℃　（エタノール／水》元素分析値
（Ｃ　ａ＋Ｈ　ａｔＮ　Ｏ　ｓ）計算値（％）　　Ｃ　
：　７３．８７　Ｈ　：　７．９７実測値（％）　　Ｃ
　：　７３．８０　Ｈ　：　８．０６実施例７４ Ｎ　：　４．　１０ Ｎ：３．９８ 融点　６７〜７０℃　（エタノール／イソプロビルエー
テル） 元素分析値（Ｃ　＊＋Ｈ　ａｔＮ　Ｏ　ｓ　−ＨＣＩ　
−Ｈａｄ）計算値（％）　　Ｃ：６３．７１Ｈ：７．６
４　　Ｎ：３．５４実測値（％）　　Ｃ：６３．３１Ｈ
：７．６１　　Ｎ：３．５１実施例７５ ３−（１．１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５
一［　Ｎ−　（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルア
ミノメチ？コフェニル　２−チェニル　ケトン　リン酸
塩融点１３７〜１４０℃　（酢酸エチル）元素分析値（
Ｃ　．．Ｈ■ＮＯ．Ｓ−Ｈ３ロ．Ｐ）計算値（％）　　
Ｃ：５１．２３Ｈ：６．３４　　Ｎ：３．１４実測値（
％）　　Ｃ：５１．０９Ｈ：６．４４　　Ｎ：２．６８
実施例７６ ？フェノン Ｍ点　９２〜９３℃　（イソブロビルエーテル／ｎ−へ
キサン》 元素分析値（Ｃ　ｚｓＨ■Ｎ　Ｏ　ｓ＞計算値（％）　
　Ｃ：７５．１７Ｈ：７．９５　　Ｎ：３．８１実測値
（％）　　Ｃ：７５．１８Ｈ：８．２４　　Ｎ：３．６
７実施例７７ Ｉｊｌ点１２５〜１２８℃　（インプロバノール／エー
テル）元，１分析値（ＣｒｍＨａｓＮＯｓ　Ｓ　−｝１
ｃＩ　　−　％ＨｔＯ）計算値（％） 実測値（％） 実施例７８ Ｃ　：　５７．７４　Ｈ　：　６．６０Ｃ：５７，７６ Ｈ：６．７１ Ｎ：３．７４ Ｎ：３．８１ 融点１１４〜１１７℃　（イソプロバノール／酢酸エチ
ル）元素分析値（Ｃ　＋ｓＨｓｓＮＯｓ　Ｓ−ＨＣＩ）
計算値（％）　　Ｃ：５９．４４Ｈ：６．８３　　Ｎ：
３．６５実測値（％）　　Ｃ：５９ＪＯＨ：７．１３　
　Ｎ：３．７３実施例７９ 融点１４６〜１４７℃（エーテル） 元素分析値＜ＣｓａＨｓ。Ｎ．Ｏ． 計算値《％）　　Ｃ：６４．６８Ｈ： 実測値（％）　　Ｃ　：６４．５９　Ｈ　：実施例８０ ３−（１．１ ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−Ｓ　・ ７．６８ ７．５２ １／３　｝１．０　＞ Ｎ：６．８６ Ｎ：６．７５ ［　Ｎ−　（２−ヒドロキシエチル）一Ｎ−メチルアミ
ノメチ塩酸塩 融点１７５〜１７６℃　（酢酸エチル／エーテル）元素
分析値（Ｃ　２２Ｈ　２８Ｆ　ｓ　Ｎ○．Ｓ−｝ＩＣＩ
）計算値（％）　　Ｃ：５９．２６Ｈ：６．１０　　Ｎ
：３．１４実測値（％）　　Ｃ：５９Ｊ７Ｈ：６．２９
　　Ｎ：３．１３実施例８１ 融点１２２〜１２４℃　（酢酸エチル）元素分析値（Ｃ
２１Ｈ２ＳＣＩ２　ＮＯ３　Ｓ−１１ｃＩ）計算値（％
’）　　Ｃ：５６．４６Ｈ：５．８７　　Ｎ：３．１３
実測値（％）　　Ｃ：５６．１６Ｈ：６．０６　　Ｎ：
３．１０実施例８２ 融点 １４５〜１４６℃ （酢酸エチル） 元素分析値（Ｃ．．Ｈ．．ＮＯ．Ｓ） 計算値（％）　　Ｃ：６４．８４Ｈ：６．９５実測値（
％）　　Ｃ：６４．８１Ｈ：７．１４実施例８３ Ｎ：４．２０ Ｎ：３．８１ 融点１８０〜１８２℃　（エタノール／水）元素分析値
（Ｃ　＋ｓＨ　２３Ｎ　Ｏ　４　Ｓ　）計算値（％）　
　Ｃ：６３，１４Ｈ：６．４１実測値（％）　　Ｃ　：
　６２．８６　Ｈ　：　６．５７実施例８４ Ｎ：３．８８ Ｎ：３．７３ 融点１４６〜１４８℃　（エタノール／イソプロビルエ
ーテル） 元素分析値（Ｃ　２０Ｈ　＊ｑＮ　Ｏ　ｓ　Ｓ　’　Ｉ
｛ＣＩ）計算値（％）　　Ｃ：６０．３６Ｈ：７．０９
　　Ｎ：３．５２実測値（％）　　Ｃ：６０．１９Ｈ：
７．１７　　Ｎ：３．６８試験例 本発明化合物の代表例についてその有用性を試験した。 その薬理試験結果を表１に示す。薬物は、０．５％メチ
ルセルロース（ＭＣ）に溶解するか懸濁して使用した。 （１）カラゲニン浮腫抑制作用 雄性ラッ｝　（ＳＯ系、６運令）を１群７匹として用い
た。薬物経口投与１時間後に０，５％力ラゲニン（λ−
ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎ）を０．　１ｍｌ右後肢足跋皮
下に注射した。注射後３時間目の右後肢足賦容積を、プ
レチズモメータｐｌｅｔｈｙｓｍｏｍｅｔｅｒ　（ＵＧ
Ｏ−ＢＡＳＩＬＢ）を用いて測定した、その値からカラ
ゲニン注射前の右後肢足随を差し引き、腫脹度を求めた
。対照群の腫脹度に対する薬物処理群の腫脹度から抑制
率を求め、ＥＤ．。を算出した。 （２）酢酸ライシング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）抑制作用雄
性マウス（ｄｄＹ系、５週令）を１群６匹として用いた
。薬物経口投与１時間後に０．６％酢酸を、０．　１ｍ
ｌ／　１０ｇ腹腔内に注射し、以後２０分間の総ライシ
ング数を数えた。対照群のライシング数に対する薬物処
理群のライシング数から抑制率を求め、ＢＤｓ。を算出
した。 （３）熱刺激による疼痛に対する抑制作用雄性マウス（
ｄｄＹ系、５週令）を１群１０匹として用いた。マウス
尾尖部に輻射熱（２５０ｌ１、照射距離４ｃｍ）を与え
ることにより、４〜７秒で仮性疼蒲反応（ｔａｉｌ　ｆ
ｌｉｃｋ）を示す動物を選択し、実験に供した。薬物経
口投与５、１５、３０、４５及び６０分後に仮性疼箔反
応の発現時間を測定した。被験薬物投与前の仮性疼痛反
応を示すのに要した時間の平均＋３σより長時間要した
マウスについて鎮痛陽性とした。各測定時間での鎮痛陽
性率の内の最大陽性率をもって、その用量での鎮痛陽性
率とし、ＥＤ．。を算出した。 （４）胃障害作用 雄性ラッ｝　（　ＳＯ系、５週令）を１群１０匹として
用いた。生理食塩液に溶解させ又は懸濁させた薬物を経
口投与した。これより１７時間絶食後、５％ポンタミン
スカイブルー（ｐｏｎｔａｍｉｎｅ　ｓｋｙ　ｂｌｕｅ
）を０．５一静脈内注射し、さらに１０分後エーテルに
より麻酔死させ、胃を摘出した。摘出した胃に５％ホル
マリン水溶液を約１１１ｄ！注入し、半固定後潰瘍の有
無を実体顕微鏡下に観察した。１箇所でも潰瘍を認めた
ラットを潰瘍形成陽性とし、プロピット法によりＵロ，
。を算出した。 （５）急性毒性 雄性ラッ｝　　（ＳＯ系、６週令）を１群４匹として用
いた。薬物経口投与７日後における生死の有無を観察し
、プロビット法によりＵロ，。を算出した。 （以下次頁） 表１ １印は文献値。 零（１）は５００ｍｇ／ｋｇで作用ナシ、本（２）は２
０ｎｇ／　ｋｇで作用ナシ。 上記の表からも明らかなように、本発明化合物は、塩基
性抗炎症剤と酸性抗炎症剤の二つの特徴を有し、強力な
鎮痛、抗炎症作用を示した。 即ち、酢酸ライシング等の炎症性疼痛のみならず、熱刺
激による非炎症性の疼痛に対してもコデインに匹敵する
優れた鎮蒲作用を示す一方、カラゲニン浮腫に対して抑
制作用を示した。 本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた鎮蕩作用
と抗炎症作用を併有し、しかも潰瘍形成能、毒性が非常
に低い。従って、安全域が非常に広いので、ヒトを含む
啼乳動物において、各種疼痛、関節炎、リウマチ、上気
道炎等の治療薬として安全に用いることができる。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次の一般式〔 I 〕で表されるアシルフェノール
    誘導体、及びその生理学的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ここにＲ＾１は、シクロアルキル、置換若しくは無置換
    のアリール、又は、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａは酸素、硫黄、
    又はＮＲ＾５を表す。Ｒ＾５は水素又はアルキルを表す
    。Ｒ＾５は水素、アルキル、又はハロゲンを表す）を表
    す。 Ｒ＾２はアルキル又はシクロアルキルを表す。 Ｒ＾３、Ｒ＾４は、同一又は異なって、水素、置換若し
    くは無置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
    ロアルキルを表すか、又はＲ＾３とＲ＾４とが結合して
    隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成している
    ことを表す。
JP1050297A 1988-03-04 1989-03-02 アシルフェノール誘導体 Pending JPH03215456A (ja)

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