JPH0222059B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は或る種の新規な３―ベンゾイル―２―
ニトロフエニル酢酸および誘導体（金属塩、アミ
ドおよびエステル類）、これらを用いた治療法、
薬剤組成物およびその用途、ならびにこれらの化
合物および新規中間体の製造法に関する。本発明
の３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル酢酸およ
び誘導体は、動物生体への内用における望ましく
ない副作用が最小限しかない消炎剤である。 抗炎症作用を有する２―アミノ―３―ベンゾイ
ルフエニル酢酸ならびにそのエステルおよび金属
塩は米国特許4045576に開示されている。 本発明の化合物の異性体である４―ベンゾイル
―２―ニトロフエニル酢酸はBeilstein：有機化
学10、361（1910−1919）に報告されている。 別の異性体である３―ベンゾイル―４―ニトロ
フエニル―２―プロピオン酸は、Fenic et al.J.
Het.Chem.14、1225（1977）のベンゾジアゼピン
の製造における中間体として報告されている。 従来、強力な抗炎症薬剤は、有効範囲内の量で
人および動物に経口投与したときに一般に胃の出
血および潰瘍形成という重大な副作用を生ずるこ
とが認められてきた。本発明の化合物は、炎症を
緩和するために有効範囲内の量で投与した場合に
認められる胃の刺激の発生率が、インドメタシン
および米国特許4045576に開示された２―アミノ
―３―ベンゾイルフエニル酢酸に比べて低いとい
う利点を有することが判明した。 抗炎症作用を示す本発明の新規化合物は、一般
に下記一般式で示される３―ベンゾイル―２―
ニトロフエニル酢酸、金属塩、アミドおよびエス
テル類である。 上記式中、 R₁は水素または低級アルキル、 R₂はOH、OM、Ｏ−低級アルキル、NH₂、
NH−低級アルキルまたは―Ｎ，Ｎ―ジ低級アル
キル、 Ｘは水素またはハロゲン、 Ｍは医薬として許容されるカチオンもしくは多
価カチオンの場合はカチオンの一部分、またはそ
の水和物、 ｎは１〜３の整数をそれぞれ意味する。 本発明により提供される別の新規化合物は、本
発明の上記抗炎症性化合物の製造用中間体である
下記一般式で示される２―（３―ベンゾイル―
２―ニトロフエニル）アルカン二酸ジアルキルエ
ステルである。 上記式中、R₁とＸは前記定義のとおりである。 一般式の化合物としては、低級アルキルがエ
チルである化合物が好ましい。 本明細書における一般式で用いた記号の定義に
おいて、使用されている各用語の意味は次のとお
りである。 「低級アルキル」とは、炭素数８までの直鎖お
よび分岐鎖の基を包含し、その例としてはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
sec―ブチル、tert―ブチル、アミル、イソアミ
ル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの基
が挙げられる。「低級アルコキシ」とは、式―Ｏ
―低級アルキルで示される基である。 本明細書で言及した場合の「ハロゲン」とは、
フツ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフ
ツ素、塩素および臭素を包含する。 本明細書で言及した場合の酸の塩を形成する
「医薬として許容されるカチオン」およびその水
和物とは、たとえばナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、亜鉛、銅およびアルミニ
ウムなどの任意の医薬として許容される金属カチ
オンならびに水和水を包含する。ナトリウムカチ
オンが好ましい。 抗炎症活性は、(1)L.F.Sancilio、J.Pharmacol.
Exp.Ther.168，199−204（1969）に記載のエバン
ス青カラジーナン胸膜滲出液分析法の変法、(2)
Walz et al，J.Pharmacol.Exp.Ther.178，223−
231に記載のラツトにおける補助薬誘発関節炎法、
および(3)Winter et al，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.
111，544−547（1962）に記載のカラジーナン誘発
足浮腫法を用いて実験動物において実証された。 上記の胸膜滲出液分析法でインドメタシンと比
較試験した場合、本発明の化合物は一般にインド
メタシンより効力がやや低いが、胃への刺激はイ
ンドメタシンで認められるもののほんのごく一部
しか示さなかつた。 上で述べた異性体４―ベンゾイル―２―ニトロ
フエニル酢酸を製造し、試験したところ、エバン
ス青カラジ−ナン胸膜滲出分析法において100
mg／Kgでも抗炎症活性をまつたく有していないこ
とが判明した。これに対して、後出の実施例４の
化合物は４mg／Kgで強い活性を示した。 よつて、本発明の目的は新規な３―ベンゾイル
―２―ニトロフエニル酢酸、その塩および水和
物、アミドならびにエステル類を提供することで
ある。 別の目的は、３―ベンゾイル―２―ニトロフエ
ニル酢酸、そのアミドおよびエステルを用いた、
胃腸部への望ましくない副作用を最小限に抑えて
炎症を緩和するための生体、特に人を含む哺乳動
物の生体の新規な治療法、ならびにそのための治
療用組成物を提供することである。 本発明のまた別の目的は新規な中間体を提供す
ることである。 さらに別の目的も当業者には明らかであり、そ
の他の目的は以下の記載から明らかとなろう。 上記一般式の中間体は下記の反応式にしたが
つて製造される： （式中、Ｘとｎは前記定義のとおり）。一般式
ａとｂは一般式に包含される。 R₂がOHまたはOMである一般式の３―ベン
ゾイル―２―ニトロフエニル酢酸と金属塩は、下
記の反応式にしたがつて製造される： （式中、R₁，Ｘ，ｎおよびＭは前記定義のと
おり）。 遊離の３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル酢
酸は、下記の反応式にしたがつて、アミド（R₂
＝NH₂）、低級アルキルアミド（R₂＝NH−低級
アルキル）、ジ低級アルキルアミド〔R₂＝Ｎ−
（低級アルキル）₂〕およびエステル（R₂＝Ｏ−低
級アルキル）に転化させることができる： （式中、R₁，Ｘおよびｎは前記定義のとお
り）。一般式ａないしｆはいずれも一般式
に包含される。 本発明の３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル
酢酸を製造するのに用いられる上記一般式の出
発物質は次の反応式で示す方法により製造でき
る： （式中、Ｘとｎは前記定義のとおり）。 出発物質およびの製造法は下記の製造例に
より詳しく説明されている。 製造例 １ （２―アミノ―３―クロロフエニル）フエニル
メタノン １，１，２，２―テトラクロロエタン200ml中
の２―クロロアニリン36.1ｇ（0.30モル）の冷溶
液に、三塩化ホウ素34.0ｇ（0.33モル）のテトラ
クロロエタン（150ml）冷溶液、ベンゾニトリル
60ml（0.6モル）および三塩化アルミニウム44.0
ｇ（0.33モル）を順に加えた。得られた溶液を５
時間還流加熱し、冷却後に2N塩酸200mlで処理
し、さらに0.5時間蒸気浴加熱した。相分離した
後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣を100℃および0.2mmＨｇで真空蒸留し
た。カマ残をシリカゲル250ｇでクロマトグラフ
処理して、43.6ｇ（63％）の黄色粉末を得た。融
点54〜56℃（リグロインから再結晶後）。 分析値：C₁₃H₁₀ClNO 計算値：Ｃ，67.40；Ｈ，4.35；Ｎ，6.05 実測値：Ｃ，67.41；Ｈ，4.35；Ｎ，6.06 製造例 ２ （２―アミノ―３―クロロフエニル）（４―ク
ロロフエニル）メタノン １，１，２，２―テトラクロロエタン100ml中
の２―クロロアニリン44.4ｇ（0.35モル）の冷溶
液に、テトラクロロエタン100ml中の三塩化ホウ
素44.6ｇ（0.38モル）の溶液、次いでテトラクロ
ロエタン225ml中の４―クロロベンゾニトリル100
ｇ（0.73モル）の溶液および三塩化アルミニウム
50.5ｇ（0.38モル）を加えた。得られた溶液を５
時間還流加熱した後、冷却し、2N塩酸240mlで処
理し、さらに0.5時間蒸気浴加熱した。反応混合
物を冷却し、セライトで過した。液を相分離
し、有機層を濃縮した。残渣を100℃および02mm
Ｈｇで真空蒸留した。カマ残（105ｇ）を400ｇの
シリカゲルでクロマトグラフ処理して、58.4ｇの
油状物を得た。これは結晶化した。得られた固体
をイソプロピルアルコールから２回再結晶して、
33.0ｇ（35％）の黄色針状結晶を得た。融点85
℃。 分析値：C₁₃H₉Cl₂NO 計算値：Ｃ，58.67；Ｈ，3.41；Ｎ，5.26 実測値：Ｃ，58.73；Ｈ，3.38；Ｎ，5.31 製造例 ３ （３―クロロ―２―ニトロフエニル）フエニル
メタノン 90％過酸化水素10.8mlと塩化メチレン250mlか
らなる冷却・撹拌された混合物に、無水トリフル
オロ酢酸100ｇ（67.6ml）を45分間かけて滴下し
た。氷浴を取りはずし、塩化メチレン100ml中の
粗製（２―アミノ―３―クロロフエニル）フエニ
ルメタノン23.1ｇ（0.1モル）の溶液を45分間か
けて滴下した。得られた黒ずんだ溶液を１時間蒸
気浴加熱した後、冷却し、冷水各200mlで２回、
冷10％炭酸ナトリウム（乳濁液）各200mlで２回
および飽和塩化ナトリウム溶液で１回の順に洗浄
した。洗浄後の塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して、19.6ｇの油状残渣を得
た。この油状物を250ｇのシリカゲルでクロマト
グラフ処理して、15.3ｇ（59％）の油状物を得
た。この生成物は、器壁のこすりにより結晶化し
た。この固体をイソプロパノールから再結晶し
て、黄褐色の固体を得た。 融点67〜69℃。 分析値：C₁₃H₈ClNO₃ 計算値：Ｃ，59.67；Ｈ，3.08；Ｎ，5.35 実測値：Ｃ，59.78；Ｈ，3.06；Ｎ，5.35 製造例 ４ （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（４―ク
ロロフエニル）メタノン 90％過酸化水素10.0mlと塩化メチレン250mlと
の冷却・撹拌された混合物に、無水トリフルオロ
酢酸100ｇを１時間かけて滴下した。氷浴を取り
はずし、塩化メチレン100ml中の（２―アミノ―
３―クロロフエニル）（４―クロロフエニル）メ
タノン26.6ｇ（0.10モル）の溶液を１時間かけて
滴下した。得られた黒ずんだ溶液を１時間蒸気浴
加熱し、冷却し、順に冷水各200mlで２回、冷10
％炭酸ナトリウム各200mlで２回および飽和塩化
ナトリウム溶液で１回洗浄した。洗浄した塩化メ
チレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、
黄褐色固体19.9ｇを残渣として得た。この固体を
シリカゲル400ｇでクロマトグラフ処理して、目
的とする生成物11.9ｇ（40％）を得た。一部をア
セトニトリルから２回、無水エタノールから１回
再結晶すると、融点147〜148℃の分析用試料が白
色固体として得られた。 分析値：C₁₃H₇Cl₂NO₃ 計算値：Ｃ，52.73；Ｈ，2.38；Ｎ，4.73 実測値：Ｃ，53.11；Ｈ，2.38；Ｎ，4.85 製造例 ５ 製造例２の方法にしたがつて、ただし４―クロ
ロベンゾニトリルに代えて等モル量の下記化合
物： ２，４―ジクロロフエニルメタノン、 ４―メチルフエニルメタノン、 ４―メトキシフエニルメタノン、および ４―ニトロフエニルメタノン、 を使用すると、下記生成物 （２―アミノ―３―クロロフエニル）（２，４
―ジクロロフエニル）メタノン、 （２―アミノ―３―クロロフエニル）（４―メ
チルフエニル）メタノン、 （２―アミノ―３―クロロフエニル）（４―メ
トキシフエニル）メタノン、および （２―アミノ―３―クロロフエニル）（４―ニ
トロフエニル）メタノン、 が得られる。 製造例 ６ 製造例４の方法にしたがつて、ただし（２―ア
ミノ―３―クロロフエニル）（４―クロロフエ
ニル）メタノンに代えて等モル量の下記化合
物： （２―アミノ―３―クロロフエニル）（２，４
―ジクロロフエニル）メタノン、 （２―アミノ―３―クロロフエニル）（４―メ
チルフエニル）メタノン、 （２―アミノ―３―クロロフエニル）（４―メ
トキシフエニル）メタノン、および （２―アミノ―３―クロロフエニル）（４―ニ
トロフエニル）メタノン を使用すると、下記生成物： （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（２，４
―ジクロロフエニル）メタノン、 （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（４―メ
チルフエニル）メタノン、 （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（４―メ
トキシフエニル）メタノン、および （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（４―ニ
トロフエニル）メタノン が得られる。 上記各製造例においては、生成物をクロマトグ
ラフ処理により分離したが、この分離は次のよう
にして行なつた。溶出（elution）は初めにベン
ゼンとリグロイン（高沸点（60−110℃）石油エ
ーテル）との混合物を用いて行ない、次いで純粋
のベンゼンを用い生成物をカラムから分離した。 本発明の新規化合物とその製法を下記の実施例
によりさらに詳しく例示する。ただし、本発明の
範囲はこれらに制限されるものではない。 実施例 １ ２―（３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル）
プロパン二酸ジエチルエステル 石油エーテルで洗浄済みの57％水素化ナトリウ
ム／油分散液1.9ｇ（0.044モル）と乾燥ジメチル
スルホキシド25mlとの混合物を100℃に加熱し、
ジメチルスルホキシド25ml中のマロン酸ジエチル
7.0ｇ（0.044モル）の溶液で処理した。この混合
物を、固形分がすべて溶解してしまうまで撹拌し
た後、ジメチルスルホキシド15ml中の（３―クロ
ロ―２―ニトロフエニル）フエニルメタノン5.4
ｇ（0.021モル）の溶液を加えた。得られた黒ず
んだ溶液を100℃に１時間加熱した後、800mlの氷
水中に投入した。この混合物を各100mlのベンゼ
ンで３回抽出し、合わせた抽出液を水で２回、飽
和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮して、固体残渣を得た。この
固体をイソプロパノールから再結晶して、3.1ｇ
（46％）の生成物を得た。融点130〜131℃。 分析値：C₂₀H₁₉NO₇ 計算値：Ｃ，62.34；Ｈ，4.97；Ｎ，3.64 実測値：Ｃ，62.31；Ｈ，5.03；Ｎ，3.60 実施例 ２ ２―〔３―（４―クロロベンゾイル）―２―ニ
トロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエステル 石油エーテルで洗浄済みの50％水素化ナトリウ
ム／油分散液3.9ｇ（0.080モル）とジメチルスル
ホキシド50mlとの混合物を100℃に加熱し、ジメ
チルスルホキシド15ml中のマロン酸ジエチル12.8
ｇ（0.080モル）の溶液で処理した。固体分がす
べて溶解するまで混合物を撹拌した後、ジメチル
スルホキシド35ml中の（３―クロロ―２―ニトロ
フエニル）（４―クロロフエニル）メタノン11.0
ｇ（0.037モル）の溶液を加えた。得られた黒ず
んだ溶液を90〜100℃に２時間加熱した後、水１
に投入し、１晩放置した。固体（5.5ｇ）を
別した。液を２回ベンゼンで抽出した。合わせ
た抽出液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状残
渣を得た。この油状物を少量のイソプロピルアル
コールに溶解し、先に別した固体の一部を種晶
として加えて結晶化させた。さらに3.1ｇの生成
物が得られ、合計の固体収量は8.6ｇ（55％）と
なつた。融点96〜100℃。 分析値：C₂₀H₁₈ClNO₇ 計算値：Ｃ，57.22；Ｈ，4.32；Ｎ，3.34 実測値：Ｃ，57.19；Ｈ，4.26；Ｎ，3.53 実施例 ３ ２―（３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル）
―２―メチルプロパン二酸ジエチルエステル 50％水素化ナトリウム／油分散液0.6ｇ（0.012
モル）（石油エーテルで洗浄したもの）をジメチ
ルホルムアミド10mlに分散させたスラリーに、ジ
メチルホルムアミド20ml中の２―（３―ベンゾイ
ル―２―ニトロフエニル）プロパン二酸ジエチル
エステル3.6ｇ（0.009モル）の溶液を滴下した。
この混合物を５分間撹拌した後、ヨウ化メチル４
ml（9.1ｇ、0.065モル）を加え、得られた溶液を
室温で１晩撹拌した。この溶液を冷水500mlに投
入し、１晩放置した。水層を傾シヤ除去し、ガム
状の残渣をジエチルエーテルに溶解した。このエ
ーテル溶液を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、灰色固
体3.5ｇ（95％）を得た。融点102〜104℃（２―
プロパノールから再結晶後）。 分析値：C₂₁H₂₁NO₇ 計算値：Ｃ，63.15；Ｈ，5.30；Ｎ，3.51 実測値：Ｃ，63.27；Ｈ，5.34；Ｎ，3.50 実施例 ４ ３―ベンゾイル―２―ニトロベンゼン酢酸 20％硫酸50mlと酢酸50mlとに２―（３―ベンゾ
イル―２―ニトロフエニル）プロパン二酸ジエチ
ルエステル11.5ｇ（0.03モル）をとかした溶液を
窒素雰囲気下で１晩還流加熱した。この溶液を濃
縮し、残渣を2N重炭酸カリウム450mlで塩基性に
した。この混合物をジエチルエーテルで２回抽出
し、水層を濃硫酸20mlで酸性にした。析出した固
体を取し、水洗し、イソプロパノール水溶液か
ら再結晶して、褐色固体4.1ｇ（48％）を得た。
融点160〜162℃。 分析値：C₁₅H₁₁NO₅ 計算値：Ｃ，63.16；Ｈ，3.89；Ｎ，4.91 実測値：Ｃ，63.15；Ｈ，3.89；Ｎ，4.90 実施例 ５ ３―（４―クロロベンゾイル）―２―ニトロベ
ンゼン酢酸 20％硫酸40mlと酢酸40mlに２―〔３―（４―ク
ロロベンゾイル）―２―ニトロフエニル〕プロパ
ン二酸ジエチルエステル6.9ｇ（0.017モル）をと
かした溶液を窒素雰囲気下に１晩還流加熱した。
反応混合物を冷却し、析出した固体を取し、５
％重炭酸ナトリウム150ml中で撹拌した。この混
合物を過し、液を濃硫酸で酸性にした。析出
した白色固体を取し、イソプロパノール水溶液
から再結晶して、3.2ｇ（61％）の白色針状結晶
を得た。融点164〜165℃。 分析値：C₁₅H₁₀ClNO₅ 計算値：Ｃ，56.35；Ｈ，3.15；Ｎ，4.38 実測値：Ｃ，56.56；Ｈ，3.10；Ｎ，4.52 実施例 ６ ３―ベンゾイル―２―ニトロ（α―メチル）ベ
ンゼン酢酸 ２―（３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル）
―２―メチルプロパン二酸ジエチルエステル3.0
ｇ（0.0075モル）、酢酸20mlおよび20％硫酸20ml
からなる混合物を窒素雰囲気下に１晩還流加熱し
た。得られた黒ずんだ溶液を濃縮し、残渣を2N
炭酸カリウム200mlで処理した。この混合物をジ
エチルエーテルと共に摩砕し、過して、不溶物
を除去した。液を層分離し、水層をジエチルエ
ーテルで洗浄した。この水溶液を活性炭で処理
し、セライトにより過し、液を濃流酸13mlで
酸性にした。析出した固体を取し、２―プロパ
ノール水溶液から再結晶して、0.4ｇ（18％）の
白色粉末を得た。融点177〜179℃。 分析値：C₁₆H₁₃NO₃ 計算値：Ｃ，64.21；Ｈ，4.38；Ｎ，4.61 実測値：Ｃ，64.43；Ｈ，4.44；Ｎ，4.71 実施例 ７ ３―ベンゾイル―２―ニトロフエニルアセトア
ミド ３―ベンゾイル―２―ニトロベンゼン酢酸8.1
ｇ（0.028モル）、塩化チオニル50mlおよびベンゼ
ン50mlからなる混合物を１晩還流加熱した。得ら
れた黒ずんだ溶液を濃縮し、残渣をベンゼンで２
回洗つて、8.1ｇ（94％）の酸塩化物を油状物と
して得た。この酸塩化物4.0ｇ（0.013モル）をテ
トラヒドロフラン20mlにとかした溶液を、激しく
撹拌しながら濃水酸化アンモニウム50mlに加え
た。この混合物を室温で１時間撹拌した後、冷水
200mlを加えた。混合物を各75mlのジエチルエー
テルで３回抽出し、合わせたジエチルエーテル抽
出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、粗製のアミドをガム状で得た。この粗製物は
１晩放置すると結晶化した。この固体をベンゼン
から再結晶して、14ｇ（38％）の生成物を得た。
融点137〜139℃（分解）。 分析値：C₁₅H₁₂N₂O₄ 計算値：Ｃ，63.38；Ｈ，4.26；Ｎ，9.85 実測値：Ｃ，63.24；Ｈ，4.17；Ｎ，9.72 実施例 ８ ３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル酢酸エチ
ル ３―ベンゾイル―２―ニトロベンゼン酢酸の酸
塩化物を実施例７と同様に調製した。THF10ml
中の得られた酸塩化物2.0ｇ（0.006モル）の溶液
を、無水エチルアルコール50mlおよびトリエチル
アミン５mlで処理した。この混合物を室温で２時
間撹拌し、濃縮し、残渣を塩化メチレンと水との
間で分配した。塩化メチレン層を硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮して、黒ずんだガム状の残渣を得
た。この残渣をジエチルエーテルに溶解し、過
して、黒ずんだ不溶性の不純物を除去した。液
を濃縮して、ガム状の残渣を得た。この残渣は３
週間の放置後に最終的には結晶化した。この固体
をイソプロピルアルコールから２回再結晶し（活
性炭処理も併用）、0.4ｇ（19％）の淡黄色粉末を
得た。融点83〜85℃。 分析値：C₁₇H₁₅NO₅ 計算値：Ｃ，65.17；Ｈ，4.83；Ｎ，4.47 実測値：Ｃ，65.05；Ｈ，4.83；Ｎ，4.46 参考例 １ 実施例２の方法にしたがつて、ただし（３―ク
ロロ―２―ニトロフエニル）（４―クロロフエ
ニル）メタノンに代えて等モル量の下記化合
物： （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（２，４
―ジクロロフエニル）メタノン、 （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（４―メ
チルフエニル）メタノン、 （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（４―メ
トキシフエニル）メタノン、および （３―クロロ―２―ニトロフエニル）（４―ニ
トロフエニル）メタノン、 を使用すると、下記生成物； ２―〔３―（２，４―ジクロロベンゾイル）―
２―ニトロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエス
テル、 ２―〔３―（４―メチルベンゾイル）―２―ニ
トロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエステル、 ２―〔３―（４―メトキシベンゾイル）―２―
ニトロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエステ
ル、 および ２―〔３―（４―ニトロベンゾイル）―２―ニ
トロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエステル、 が得られる。 参考例 ２ 実施例４の方法にしたがつて、ただし２―（３
―ベンゾイル―２―ニトロフエニル）プロパン
二酸に代えて等モル量の下記化合物： ２―〔３―（２，４―ジクロロベンゾイル）―
２―ニトロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエス
テル、 ２―〔３―（４―メチルベンゾイル）―２―ニ
トロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエステル、 ２―〔３―（４―メトキシベンゾイル）―２―
ニトロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエステ
ル、 および ２―〔３―（４―ニトロベンゾイル）―２―ニ
トロフエニル〕プロパン二酸ジエチルエステル、 を使用すると、下記生成物： ３―（２，４―ジクロロベンゾイル）―２―ニ
トロベンゼン酢酸、 ３―（４―メチルベンゾイル）―２―ニトロベ
ンゼン酢酸、 ３―（４―メトキシベンゾイル）―２―ニトロ
ベンゼン酢酸、および ３―（４―ニトロベンゾイル）―２―ニトロベ
ンゼン酢酸、 が得られる。 本発明は、本発明の化合物を有効成分として含
有する新規な治療用組成物も包含する。前出の薬
理学的に活性な任意の化合物の有効量を、各種の
経路から、たとえばカプセル剤もしくは錠剤の形
態での経口投与、滅菌溶液もしくは懸濁液の形態
での非経口投与、或いは場合によつては滅菌溶液
の形態での注脈内投与により投与できる。本発明
の新規化合物の形成にあたつては、有効成分を適
当な担体、一般的には製剤用担体に混入する。本
発明の組成物の調製に有用な好適な製剤用担体の
例としては、でんぷん、ゼラチン、ブドウ糖（グ
ルコース）、炭酸マグネシウム、乳糖、麦芽など
が挙げられる。液体組成物も本発明の範囲内であ
つて、好適な液状の製剤用担体にはエチルアルコ
ール、プロピレングリコール、グリセリン、ブド
ウ糖シロツプなどがある。 本発明の薬理学的活性化合物は、投与する人も
しくは動物の体重に応じて0.1〜250mg或いはそれ
以上の単位用量で有利に使用される。たとえば、
馬のような大型動物は有効成分500〜1000mgの錠
剤を必要としよう。このような単位用量は１日に
適当な回数だけ投与される。したがつて、日用量
は0.3〜450mgの範囲内となることが多い。１回の
投与につき５〜25mgが最適であると思われる。 唯一の必要な条件は、有効成分が有効量だけ存
在する、すなわち、使用する剤形と矛盾せずに適
当な有効用量が得られるようにするということで
ある。個々の具体例での厳密な用量および日用量
は、もちろん医師または獣医の指示のもとに標準
的な医学原理にしたがつて決定されよう。 本発明の有効薬剤は、他の薬理学的に活性な薬
剤或いは緩衝剤、制酸剤などと組み合わせて投与
することもでき、組成物中の本発明の有効薬剤の
割合は広範囲にわたる。 以下に、本発明の組成物の具体例を例示する。 (1) カプセル剤 １カプセルにつき有効成分５mg、25mg、および
50mgのカプセル剤が調製される。有効成分の量が
多い場合には、乳糖の量で調整することができ
る。 【表】 別のカプセル用組成物として、より多量の有効
成分を含有するのに適した組成物の例を次に示
す。 【表】 いずれの場合も、使用する有効成分を乳糖、で
んぷんおよびステアリン酸マグネシウムと均一に
混合し、混合物をカプセルに充填する。 (2) 錠剤 １錠剤当り5.0mgの有効成分を含有する錠剤用
の代表的な組成物を次に示す。この組成は、リン
酸二カルシウムの量を調整することにより有効成
分の力価が異なる場合にも応用できる。 １錠当り（mg） (a) 有効成分 5.0 (b) コーンスターチ 13.6 (c) コーンスターチ（ペースト） 3.4 (d) 乳糖 79.2 (e) リン酸二カルシウム 68.0 (f) ステアリン酸カルシウム 0.9 170.1mg (a)、(b)、(d)および(e)を均一に混合する。(c)を10
％水性ペーストとして調製する。上記混合物をで
んぷんペーストと共に顆粒化し、湿つた顆粒を８
メツシユのふるいに通す。湿つた顆粒を乾燥させ
た後、12メツシユのふるいに通して粒度をそろえ
る。乾燥した顆粒をステアリン酸カルシウムと混
合し、打錠する。 (3) ２％滅菌注射液 １c.c.当り 有効成分 20mg 防腐剤（例、クロロブタノール） 0.5W／Ｖ％ 注射用蒸留水を加えて １c.c. 上記組成の溶液を調製し、過により清澄化し
た後、ガラスびんに充填し、密封し、圧熱滅菌す
る。 以上に本発明を詳述したが、各種の変更ならび
に均等物および均等手段が当業者には明らかであ
つて、本発明の範囲を逸脱せずに本発明の化合
物、組成物および方法において実施できることは
理解されよう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁は水素または低級アルキルであり、
   R₂はOH、OM、Ｏ−低級アルキル、NH₂、NH
   −低級アルキルまたはＮ，Ｎ―ジ低級アルキルで
   あり、 Ｘは水素またはハロゲンであり、 Ｍは医薬として許容されるカチオンもしくは多
   価カチオンの場合にはカチオンの一部分、または
   それらの水和物であり、 ｎは１〜３の整数をそれぞれ意味する）で表わ
   される化合物。 ２ ３―ベンゾイル―２―ニトロベンゼン酢酸で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ３―（４―クロロベンゾイル）―２―ニトロ
   ベンゼン酢酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４ ３―ベンゾイル―２―ニトロ―（α―メチ
   ル）ベンゼン酢酸である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ５ ３―ベンゾイル―２―ニトロフエニルアセト
   アミドである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６ ３―ベンゾイル―２―ニトロフエニル酢酸エ
   チルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。