JPH03215481A - 光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体 - Google Patents
光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は、新規な光学活性化合物およびその中間体、並
びにそれらの製造方法に関する．［従来の技術］ ビタミンＥはトコールのメチル化誘導体で、天然には８
種の化合物、即ち、α−、β一、γ−およびδ一トコフ
ェロール、並びにα−、β一、γおよびδ一トコトリエ
ノールが存在する．トコフェロールおよびトコトリエノ
ールには、ｄ体、１体およびｄｌ体の光学異性体が存在
するが、天然のものは全てｄ体である．また、合成トコ
フェロールは、一般にはジアステレオマーとして調製さ
れる．そして、トコフェロールの生理活性が、クロマン
環上の２位一炭素原子におけるキラリティーに大きく左
右されることは知られている．光学活性な出発材料を用
いて光学活性なトコフェロール類を合成する方法は、例
えば、Ｎ．Ｃｏｈｅｎ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｒｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ、１０１：２λＯｃｔｏｂｅｒ ２４、ｌ９７９、６
７１０−６７１６に記載されている．Ｃｏｈｅｎ等の方
法は、光学活性なペンゾビラン誘導体を出発材料として
用い、その出発材料のキラリティーを維持したままで、
光学活性なクロマン２−メタノール誘導体を調製し、こ
のクロマン誘導体からＷｉｔｔｉｇカップリングによっ
て、目的とする光学活性なα一トコフェロールを得るも
のである．しかしながら、この方法では、光学活性出発
材料を得るために分割操作を必要とし、更に、合成工程
の途中で有害な青酸を用いる必要があった．［発明が解
決しようとする課題］ 従って、本発明の目的は、入手が容易な光学活性出発材
料から誘導することができ、分割操作や有害な試薬を用
いずに、天然型配置あるいは非天然型配置のトコフェロ
ール類を任意に調製することのできる中間体を提供する
ことにある．［課題を解決するための手段］ 前記の目的は、本発明により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子または炭
素数１〜４個の低級アルキル基であり、そして式中で※
を付したキラル中心炭素原子においてはＳ一立体配置ま
たはＲ一立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一クロマン
−２−エタノール化合物によって達成することができる
． また、本発明は、前記の各化合物を製造する方法を提供
するものでもある。その製造方法は以下の各工程からな
る。
びにそれらの製造方法に関する．［従来の技術］ ビタミンＥはトコールのメチル化誘導体で、天然には８
種の化合物、即ち、α−、β一、γ−およびδ一トコフ
ェロール、並びにα−、β一、γおよびδ一トコトリエ
ノールが存在する．トコフェロールおよびトコトリエノ
ールには、ｄ体、１体およびｄｌ体の光学異性体が存在
するが、天然のものは全てｄ体である．また、合成トコ
フェロールは、一般にはジアステレオマーとして調製さ
れる．そして、トコフェロールの生理活性が、クロマン
環上の２位一炭素原子におけるキラリティーに大きく左
右されることは知られている．光学活性な出発材料を用
いて光学活性なトコフェロール類を合成する方法は、例
えば、Ｎ．Ｃｏｈｅｎ等、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｒｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔ
ｙ、１０１：２λＯｃｔｏｂｅｒ ２４、ｌ９７９、６
７１０−６７１６に記載されている．Ｃｏｈｅｎ等の方
法は、光学活性なペンゾビラン誘導体を出発材料として
用い、その出発材料のキラリティーを維持したままで、
光学活性なクロマン２−メタノール誘導体を調製し、こ
のクロマン誘導体からＷｉｔｔｉｇカップリングによっ
て、目的とする光学活性なα一トコフェロールを得るも
のである．しかしながら、この方法では、光学活性出発
材料を得るために分割操作を必要とし、更に、合成工程
の途中で有害な青酸を用いる必要があった．［発明が解
決しようとする課題］ 従って、本発明の目的は、入手が容易な光学活性出発材
料から誘導することができ、分割操作や有害な試薬を用
いずに、天然型配置あるいは非天然型配置のトコフェロ
ール類を任意に調製することのできる中間体を提供する
ことにある．［課題を解決するための手段］ 前記の目的は、本発明により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子または炭
素数１〜４個の低級アルキル基であり、そして式中で※
を付したキラル中心炭素原子においてはＳ一立体配置ま
たはＲ一立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一クロマン
−２−エタノール化合物によって達成することができる
． また、本発明は、前記の各化合物を製造する方法を提供
するものでもある。その製造方法は以下の各工程からな
る。
（ａ）式（ＩＩ）
で表される光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ＞バロノラク
トンを還元して、式（ＩＩＩ）メ で表される相当する光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一
メバロノラクトールを生成する工程。
トンを還元して、式（ＩＩＩ）メ で表される相当する光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一
メバロノラクトールを生成する工程。
（ｂ）前記の式（ＩＩＩ）で表されるラクトールと一般
式（ＩＶ） １く３ ［式中、Ｒはヒドロキシ基を保護する基、好ましくは、
場合により炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換さ
れていることのある炭素数１〜４個の低級アルキル基（
例えばメチル基、メトキシメチル基、またはメトキシエ
トキシメチル基）、ベンジル基若しくは置換ベンジル基
、置換フェニル基（例えばｐ−メトキシフェニル基）、
または炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されて
いるシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル基）で
あり、Ｒｌ．Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子
または炭素数１〜４個の低級アルキル基、好ましくはメ
チル基またはエチル基であり、そしてＸはハロゲン原子
、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子である］ で表されるベンゼンマグネシウムハライド化合物［以下
、マグネシウムハライド化合物と称することがある］と
を反応させて一般式（Ｖ）（式中、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ２およ
びＲ３、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ立体配置をその
まま保存して）光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一フェ
ニルペンタントリオール化合物［以下、フェニルトリオ
ール体（Ｖ）と称することがある］を生成する工程．但
し、ここで得られるフェニルトリオール体（Ｖ）におい
て、フェニル基と結合しているキラル中心炭素原子の立
体配置は選択的である必要はなく、ＳＲ混合物であるこ
とができる． （ｃ）前記のフェニルトリオール体（Ｖ）から保護基Ｒ
を除去して一般式（ＶＩ） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、並びに※は、それぞれ
前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）または（Ｒ）一キノ
ンペンタントリオール化合物［以下、ペンゾキノントリ
オール体（Ｖｌ）と称することがある］を生成する工程
．但し、ここで得られるベンゾキノントリオール体（Ｖ
ｌ）において、ペンゾキノン基と結合しているキラル中
心炭素原子の立体配置は選択的である必要はなく、ＳＲ
混合物であることができる． （ｄ）前記のペンゾキノントリオール体（Ｖｌ）を環化
して、一殻式（ＶＩＩ） （式中、Ｒ３゜は式中のーＣＨ一基および水素原子と一
緒になって基Ｒ３を形成するのに必要な原子であり、そ
してＲｌ，Ｒ２およびＲ３、並びに※は、それぞれ前記
と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ −立体配置を
そのまま保存して）光学活性な三環性ベンゾキノンモノ
ケタール化合物［以下、ペンゾキノンモノケタール体（
ＶＩＩ ）と称することがある］を形成する工程．但し
、ここで得られるペンゾキノンモノケタール体（Ｖｌｌ
）において、オキサン環中でヒドロキシ基と結合して
いるキラル中心炭素原子の立体配置は選択的である必要
はなく、ＳＲ混合物であることができる． （ｅ）前記のペンゾキノンモノケタール体（Ｖｌｌ）を
水素化分解条件下で処理して一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３、並びに※は、それぞれ前記と同じ意
味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ一立体配置をそ
のまま保存して》光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一ク
ロマン−２−エタノール化合物［以下、クロマンエタノ
ール体（Ｉ）と称することがある］を製造する工程． 次に工程（ａ）から工程（ｅ）について説明する． 工程ユ且Ｌ 出発材料のメバロノラクトン（ＩＩ ）はキラル中心１
個を有し、Ｓ体およびＲ体が存在する．それらのＳ体お
よびＲ体の合成方法は公知であり、例えば特開昭６０−
１４６８４０号公報に記載の方法によって調製すること
ができる．Ｓ体またはＲ体のメバロノラクトン（ＩＩ）
を金属ヒドリド系還元剤、好ましくはアルミニウムヒド
リド系還元剤、特には水素化ジアルキルアルミニウム（
例えば水素化ジブチルアルミニウム、またはリチウムト
リアルコキシ水素化アルミニウム）により、不活性ガス
（例えば、アルゴンガス、または窒素ガス）雰囲気下で
、低温下（例えば、０〜−７８℃、特には−１０〜−７
８℃》で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒド口フ
ラン、トルエン、ヘキサンまたはエーテル）中で無水条
件下で、還元すると、キラリティーを維持したままでメ
バロノラクトール（ＩＩＩ）がワックス状固体として、
実質的に純粋な形で得られ、これを精製することなく次
の工程に用いることができる． 工程ユ旦Ｌ 工程（ｂ）では、最初に、不活性ガス（例えば、アルゴ
ンガス、または窒素ガス）の雰囲気下で、有機溶媒（例
えば、エーテル、テトラヒド口フランまたはジオキサン
》中で調製したマグネシウムハライド化合物（ＩＶ）に
対して、工程（ａ）で得られた光学活性メバロノラクト
ール（ＩＩＩ）を、約０〜−２０℃の冷却下で、徐々に
加え、約０℃ないし室温で反応させると、メバロノラク
トール（ＩＩＩ）が有していたキラリティーを維持した
ままでフェニルトリオール体（■）が油状で得られる．
このフエニルトリオール体（Ｖ）は、そのベンタン主鎖
中にキラル中心炭素原子２個を有している．即ち、（イ
）出発材料であるメバロノラクトール（ｎｔ ）が有し
ていたキラル中心炭素原子、及び（口）メバロノラクト
ール（ＩＩＩ）とマグネシウムハライド化合物（ＩＶ）
との反応により新たに形成され、フェニル基と結合して
いるキラル中心炭素原子である．前者のキラル中心炭素
原子（イ）における立体配置は、この工程（ｂ）におい
て保存されるが、後者のキラル中心炭素原子（口》にお
ける立体配置は選択的ではなく、約１＝１のエビマー混
合物の形で存在する． 得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲル
力ラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用い
る． 工程｛立Ｌ 不活性ガス（例えば、アルゴンガスまたは窒素ガス）の
雰囲気下で、常温下で、水性有機溶媒、特に含水アセト
ニトリル、含水テトラヒド口フラン、含水ジオキサン溶
媒中で、前記工程（ｂ）で調製したフェニルトリオール
体（Ｖ）の保護基Ｒを酸化剤［例えば、セリウム（ＩＶ
）塩類、特に硝酸セリウムアンモニウム］によって、除
去すると、キラリティーを維持したままでベンゾキノン
トリオール体（Ｖｌ）が油状で得られる．このペンゾキ
ノントリオール体（ＶＴ）には、そのベンタン主鎖中に
、フェニルトリオール体（Ｖ）に由来するキラル中心炭
素原子が２個存在している．このうち、出発材料である
メバロノラクトール（ＩＩＩ）が有していたキラル中心
炭素原子（イ）における立体配置は保存され、工程（ｂ
）で新たに形成されたキラル中心炭素原子（口）におけ
る立体配置は約１＝１のエビマー混合物の形のままであ
る．得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカ
ゲル力ラムクロマトグラフイー処理）して、次の工程に
用いる． 工程Ａ亘Ｌ ペンゾキノントリオール体（Ｖｌ）を、触媒量の硫酸の
存在下で、ジオキサン中で還流すると、分子内脱水縮合
によって環化され、キラリティーを維持したままで三環
性ベンゾキノンモノケタール体（Ｖｌｌ ）が得られる
．この生成物においても、立体配置が保存されるのは、
出発材料であるメバロノラクトール（！旧に由来のキラ
ル中心炭素原子《イ》における立体配置だけであり、工
程（ｂ）で新たに形成されたキラル中心炭素原子（口）
における立体配置は約１：１のエビマー混合物の形のま
まである．この生成物は、精製しないで次の工程に用い
ることができる．精製が必要な場合にはシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフイーを用いる．工程ユ旦Ｌ 三環性ベンゾキノンモノケタール体（ＶＩＩ）を、水素
化分解条件下で処理すると、メバロノラクトール（ＩＩ
Ｉ）に由来のキラリティーを維持したままでクロマンー
エタノール体（Ｉ）が得られる．これを必要により精製
して、更に次の工程に用いることができる．精製はシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィーを用いる． クロマンーエタノール体（Ｉ）は、ラセミ体の形では公
知であったが、従来は分割法を経なければ、光学活性を
有するＳ体及びＲ体はいずれも得られていなかった．ク
ロマンーエタノール体（Ｉ）から誘導することのできる
トコフェロールの生理活性は、天然型（Ｒ一体）の方が
格段に優れている． 光学活性クロマンーエタノール体（Ｉ）から光学活性ト
コフエロール化合物への調製は、例えば以下の方法によ
って実施することができる．即ち、クロマンーエタノー
ル体（Ｉ）のフェノール性ヒドロキシ基をベンジル化し
、続いて活性ヒドロキシ基をトシル化し、このトシル化
された側鎖部にグリ二ヤール試薬をカップリングさせて
トコフェロールの側鎖部を導入し、最後にフェノール性
ヒドロキシ基のベンジル基を除去すると、出発材料のク
ロマンーエタノール体（Ｉ）のキラリティーを維持した
ままで光学活性トコフエロール化合物を得ることができ
る． ［実施例］ 以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが
、これらは本発明の範囲を限定するものではない． １：２ −ヒドロ シー ４Ｒ −メバロノーｌ上二止
例調製 （１， （２１ アルゴン気流下で、−３０℃において、（Ｒ）−（＋）
一メバロノラクトン（１）２１１ｍｇ（１．６２ミリモ
ル）を含有するテトラヒド口フラン溶液４ｍｌ中に、水
素化ジブチルアルミニウムの１．８Ｍ｝ルエン溶液１．
５ｍｌ （２．７ミリモル）をゆっくり加え、−３０℃
で４５分間攪拌した．反応混合物を１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液でクウェンチし、室温で１時間攪拌した．反
応混合物をセライトで枦過し、枦液から溶媒を留去して
油状物質を得た．また、Ｐ過に用いたセライトを更に酢
酸エチルで１晩抽出して油状物質を得、両者を一緒にし
てシリカゲルクロマトグラフィで処理した．酢酸エチル
流出分から無色の油状物質として標記の化合物（２）１
８０ｍｇ （８５％）が得られた． 質量分析（ｍ／ｅ）：１３２ （Ｍ＋） 、６８（１０
０％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） ｃｍ−’ ； ３３００’Ｈ−
ＮＭＲ （ＣＤＣ １３）δ．４．９−５．３９ （Ｌ
Ｈ，ｍ） 、４．４−３．５ （２Ｈ，ｍ）、４．６お
よび３．２５ （２Ｈ，ｂｒｄおよびｂｒｄ）、２．０
−１．４ （４Ｈ、ｍ）、１．３、１．２５ （３Ｈ，
Ｓ ｘ２）．（３） アルゴン気流下で、 テトラヒド口フラン３０ ｍｌ中に、マグネシウム１．１ｇ （０．０４５モル）
と、ヨウ化メチル１滴と、ヨウ素触媒量とを加え、テト
ラヒド口フランを還流させながら、２．５−ジメトキシ
−３．４．６−トリメチルーブロモベンゼン１０．４ｇ
（０．０４モル）をテトラヒド口フラン１５ｍｌに溶
解した溶液を４０分間かけて滴下し、更に３０分間還流
を続けて反応を完結させ、２．５−ジメトキシー３，４
．６−トリメチルベンゼンマグネシウムブロミドを生成
させた．０℃に冷却してから前記例１で調製したラクト
ール化合物（２）５８０ｍｇ （４．４ミリモル）を加
え、室温で２時間攪拌した．反応混合物に炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した
．有機相を水酸化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した．減圧下で溶媒を留去し
て得た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフイで処
理し、酢酸エチル流出分から無色の油状物質として標記
の化合物（３）１．３５ｇ （９８．５％）を得た．質
量分析（ｍ／ｅ）；３１２ （Ｍ＋） 、２０９（１０
０％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） ｃｍ−” ； ３３７０’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ； ５．４５ （２Ｈ、ｍ）
、４．９０ （２Ｈ，ｍ） 、４．２５３．６０ （８
Ｈ，ｍ） 、２．４−２．１ （９Ｈ，ｍ） 、１．８
５−１．５ （４Ｈ，ｍ）、１．５および３．２ （３
Ｈ，ＳＸ２＞．二止ΩＨ販 アルゴン気流下で、前記例２で調製したトリオール化合
物（３）１．３ｇ （４．１７ミリモル）をアセトニト
リル３０ｍｌとＨｚ０３０ｍｌとに溶かし、室温で硝酸
セリウム（ＩＶ＞アンモニウム１ １．２７ｇ （３３
．４ミリモル）を加えた．５分間攪拌した後、Ｈ ２
０を加え、ジクロ口メタンで抽出し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した．減圧下で溶媒
を留去して得た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィで処理し、酢酸エチル／ベンゼン（１：４）流出分
から無色の油状物質として標記の化合物（４）７５０ｍ
ｇ （６４％）を得た．質量分析（ｍ／ ｅ ） ；
２ ６ ４ （−８２０ ）、１７９ （１００％） ＩＲ （ｎｅａｔ）ｃｍ ’ ； ３３５０、１７２０
、１６４０ １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ １３）δ： ５ （ＬＨ，ｍ
）４．７−３、７ （５Ｈ，ｍ） 、２．４−２．０
（ＩＩＨ，ｍ） 、１．９−１．６ （２Ｈ，ｍ）、１
．５および１．３ （３Ｈ、ＳＸ２）， ４ ：６ ８ ジヒドロ シー１０ メ レン 訓製 アルゴン気流下で、前記例３で調製したベンゾキノン化
合物（４）３４５ｍｇ （１．２２ミリモル）をジオキ
サン１２ｍｌに溶解し、２Ｎ［酸２ｍｌを加え、３時間
還流した．反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテ
ルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とを加え、ジエチル
エーテルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して標記の化合物（５）を得た．この化合物は、精製
せずに次の工程に使用した． 質量分析（ｍ／ｅ）； ２６４ （Ｍ＋） 、２０１（
１００％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） ｃ ｍ−１； ３ ３ ５ ０
’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ １３）δ：７．Ｏ （ｂｒｓ
、ＬＨ）、５、０５−４．７ （３Ｈ，ｍ）、３．８−
３．３ （２Ｈ．ｍ） 、２．９（ｂｒｓ、ＩＨ）、２
、１８ （３Ｈ，ｓ）、２．１２ （３Ｈ，ｓ）、１．
９−１．６ （４Ｈ，ｍ） 、１．３９ （３Ｈ，ｓ）
．凶調製 （６） 水素気流下で、前記例４で調製した粗製の三環式ケター
ル化合物（５）をメチルアルコール１０ｍｌに溶解し、
水酸化パラジウム（ＩＩ）３０ｍｇとトリクロ口メタン
５滴とを加え、室温で３日間攪拌した．反応混合物をセ
ライトで枦過し、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルク
ロマトグラフィで処理し、エーテル／ヘキサン（１：２
）流出分から茶褐色の固形物質として標記の化合物（６
）２１５ｇ（７０％）が得られた．ジクロ口メタン／ヘ
キサンから再結晶して無色の結晶を得た．質量分析（ｍ
／ｅ）； ２５０ （Ｍ＋） 、１６４（１００％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） Ｃｍ ’ ： ３４００’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ；４．７ （ＩＨ、ｂｒｓ）、
３．９０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．１６ （３Ｈ，ｓ）、２．１０（６Ｈ，ｓ） 、１
．７−２．２ （４Ｈ，ｍ）、１．２８ （３Ｈ，ｓ） ［α］Ｄ ＝ −４．０６ （ｃ＝０．７、メチル
アルコール》 融点．１３７−１３８℃． ［発明の効果］ 本発明によれば、入手が容易な光学活性メバロン酸ラク
トンを用いて、天然型立体配置を有するかまたは非天然
型立体配置を有するトコフェロールを、選択的に自由に
調製することができる新規の中間体が提供される．この
新規の中間体は、種々の抗酸化剤の中間体としても有用
である．また、この中間体は、その製造工程において分
割操作や、危険な試薬を用いる必要がないので、簡単に
、しかも安全に調製することができる．
式（ＩＶ） １く３ ［式中、Ｒはヒドロキシ基を保護する基、好ましくは、
場合により炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換さ
れていることのある炭素数１〜４個の低級アルキル基（
例えばメチル基、メトキシメチル基、またはメトキシエ
トキシメチル基）、ベンジル基若しくは置換ベンジル基
、置換フェニル基（例えばｐ−メトキシフェニル基）、
または炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されて
いるシリル基（例えばｔ−ブチルジメチルシリル基）で
あり、Ｒｌ．Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に水素原子
または炭素数１〜４個の低級アルキル基、好ましくはメ
チル基またはエチル基であり、そしてＸはハロゲン原子
、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子である］ で表されるベンゼンマグネシウムハライド化合物［以下
、マグネシウムハライド化合物と称することがある］と
を反応させて一般式（Ｖ）（式中、Ｒ，Ｒｌ，Ｒ２およ
びＲ３、並びに※は、それぞれ前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ立体配置をその
まま保存して）光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一フェ
ニルペンタントリオール化合物［以下、フェニルトリオ
ール体（Ｖ）と称することがある］を生成する工程．但
し、ここで得られるフェニルトリオール体（Ｖ）におい
て、フェニル基と結合しているキラル中心炭素原子の立
体配置は選択的である必要はなく、ＳＲ混合物であるこ
とができる． （ｃ）前記のフェニルトリオール体（Ｖ）から保護基Ｒ
を除去して一般式（ＶＩ） （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、並びに※は、それぞれ
前記と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ−立体配置をそ
のまま保存して）光学活性な（Ｓ）または（Ｒ）一キノ
ンペンタントリオール化合物［以下、ペンゾキノントリ
オール体（Ｖｌ）と称することがある］を生成する工程
．但し、ここで得られるベンゾキノントリオール体（Ｖ
ｌ）において、ペンゾキノン基と結合しているキラル中
心炭素原子の立体配置は選択的である必要はなく、ＳＲ
混合物であることができる． （ｄ）前記のペンゾキノントリオール体（Ｖｌ）を環化
して、一殻式（ＶＩＩ） （式中、Ｒ３゜は式中のーＣＨ一基および水素原子と一
緒になって基Ｒ３を形成するのに必要な原子であり、そ
してＲｌ，Ｒ２およびＲ３、並びに※は、それぞれ前記
と同じ意味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ −立体配置を
そのまま保存して）光学活性な三環性ベンゾキノンモノ
ケタール化合物［以下、ペンゾキノンモノケタール体（
ＶＩＩ ）と称することがある］を形成する工程．但し
、ここで得られるペンゾキノンモノケタール体（Ｖｌｌ
）において、オキサン環中でヒドロキシ基と結合して
いるキラル中心炭素原子の立体配置は選択的である必要
はなく、ＳＲ混合物であることができる． （ｅ）前記のペンゾキノンモノケタール体（Ｖｌｌ）を
水素化分解条件下で処理して一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１
、Ｒ２およびＲ３、並びに※は、それぞれ前記と同じ意
味である） で表される相当する（即ち、キラル中心炭素原子※が選
択的に有していたＳ一立体配置またはＲ一立体配置をそ
のまま保存して》光学活性な（Ｓ）一または（Ｒ）一ク
ロマン−２−エタノール化合物［以下、クロマンエタノ
ール体（Ｉ）と称することがある］を製造する工程． 次に工程（ａ）から工程（ｅ）について説明する． 工程ユ且Ｌ 出発材料のメバロノラクトン（ＩＩ ）はキラル中心１
個を有し、Ｓ体およびＲ体が存在する．それらのＳ体お
よびＲ体の合成方法は公知であり、例えば特開昭６０−
１４６８４０号公報に記載の方法によって調製すること
ができる．Ｓ体またはＲ体のメバロノラクトン（ＩＩ）
を金属ヒドリド系還元剤、好ましくはアルミニウムヒド
リド系還元剤、特には水素化ジアルキルアルミニウム（
例えば水素化ジブチルアルミニウム、またはリチウムト
リアルコキシ水素化アルミニウム）により、不活性ガス
（例えば、アルゴンガス、または窒素ガス）雰囲気下で
、低温下（例えば、０〜−７８℃、特には−１０〜−７
８℃》で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒド口フ
ラン、トルエン、ヘキサンまたはエーテル）中で無水条
件下で、還元すると、キラリティーを維持したままでメ
バロノラクトール（ＩＩＩ）がワックス状固体として、
実質的に純粋な形で得られ、これを精製することなく次
の工程に用いることができる． 工程ユ旦Ｌ 工程（ｂ）では、最初に、不活性ガス（例えば、アルゴ
ンガス、または窒素ガス）の雰囲気下で、有機溶媒（例
えば、エーテル、テトラヒド口フランまたはジオキサン
》中で調製したマグネシウムハライド化合物（ＩＶ）に
対して、工程（ａ）で得られた光学活性メバロノラクト
ール（ＩＩＩ）を、約０〜−２０℃の冷却下で、徐々に
加え、約０℃ないし室温で反応させると、メバロノラク
トール（ＩＩＩ）が有していたキラリティーを維持した
ままでフェニルトリオール体（■）が油状で得られる．
このフエニルトリオール体（Ｖ）は、そのベンタン主鎖
中にキラル中心炭素原子２個を有している．即ち、（イ
）出発材料であるメバロノラクトール（ｎｔ ）が有し
ていたキラル中心炭素原子、及び（口）メバロノラクト
ール（ＩＩＩ）とマグネシウムハライド化合物（ＩＶ）
との反応により新たに形成され、フェニル基と結合して
いるキラル中心炭素原子である．前者のキラル中心炭素
原子（イ）における立体配置は、この工程（ｂ）におい
て保存されるが、後者のキラル中心炭素原子（口》にお
ける立体配置は選択的ではなく、約１＝１のエビマー混
合物の形で存在する． 得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカゲル
力ラムクロマトグラフィー処理）して、次の工程に用い
る． 工程｛立Ｌ 不活性ガス（例えば、アルゴンガスまたは窒素ガス）の
雰囲気下で、常温下で、水性有機溶媒、特に含水アセト
ニトリル、含水テトラヒド口フラン、含水ジオキサン溶
媒中で、前記工程（ｂ）で調製したフェニルトリオール
体（Ｖ）の保護基Ｒを酸化剤［例えば、セリウム（ＩＶ
）塩類、特に硝酸セリウムアンモニウム］によって、除
去すると、キラリティーを維持したままでベンゾキノン
トリオール体（Ｖｌ）が油状で得られる．このペンゾキ
ノントリオール体（ＶＴ）には、そのベンタン主鎖中に
、フェニルトリオール体（Ｖ）に由来するキラル中心炭
素原子が２個存在している．このうち、出発材料である
メバロノラクトール（ＩＩＩ）が有していたキラル中心
炭素原子（イ）における立体配置は保存され、工程（ｂ
）で新たに形成されたキラル中心炭素原子（口）におけ
る立体配置は約１＝１のエビマー混合物の形のままであ
る．得られた化合物を必要により精製（例えば、シリカ
ゲル力ラムクロマトグラフイー処理）して、次の工程に
用いる． 工程Ａ亘Ｌ ペンゾキノントリオール体（Ｖｌ）を、触媒量の硫酸の
存在下で、ジオキサン中で還流すると、分子内脱水縮合
によって環化され、キラリティーを維持したままで三環
性ベンゾキノンモノケタール体（Ｖｌｌ ）が得られる
．この生成物においても、立体配置が保存されるのは、
出発材料であるメバロノラクトール（！旧に由来のキラ
ル中心炭素原子《イ》における立体配置だけであり、工
程（ｂ）で新たに形成されたキラル中心炭素原子（口）
における立体配置は約１：１のエビマー混合物の形のま
まである．この生成物は、精製しないで次の工程に用い
ることができる．精製が必要な場合にはシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフイーを用いる．工程ユ旦Ｌ 三環性ベンゾキノンモノケタール体（ＶＩＩ）を、水素
化分解条件下で処理すると、メバロノラクトール（ＩＩ
Ｉ）に由来のキラリティーを維持したままでクロマンー
エタノール体（Ｉ）が得られる．これを必要により精製
して、更に次の工程に用いることができる．精製はシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィーを用いる． クロマンーエタノール体（Ｉ）は、ラセミ体の形では公
知であったが、従来は分割法を経なければ、光学活性を
有するＳ体及びＲ体はいずれも得られていなかった．ク
ロマンーエタノール体（Ｉ）から誘導することのできる
トコフェロールの生理活性は、天然型（Ｒ一体）の方が
格段に優れている． 光学活性クロマンーエタノール体（Ｉ）から光学活性ト
コフエロール化合物への調製は、例えば以下の方法によ
って実施することができる．即ち、クロマンーエタノー
ル体（Ｉ）のフェノール性ヒドロキシ基をベンジル化し
、続いて活性ヒドロキシ基をトシル化し、このトシル化
された側鎖部にグリ二ヤール試薬をカップリングさせて
トコフェロールの側鎖部を導入し、最後にフェノール性
ヒドロキシ基のベンジル基を除去すると、出発材料のク
ロマンーエタノール体（Ｉ）のキラリティーを維持した
ままで光学活性トコフエロール化合物を得ることができ
る． ［実施例］ 以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが
、これらは本発明の範囲を限定するものではない． １：２ −ヒドロ シー ４Ｒ −メバロノーｌ上二止
例調製 （１， （２１ アルゴン気流下で、−３０℃において、（Ｒ）−（＋）
一メバロノラクトン（１）２１１ｍｇ（１．６２ミリモ
ル）を含有するテトラヒド口フラン溶液４ｍｌ中に、水
素化ジブチルアルミニウムの１．８Ｍ｝ルエン溶液１．
５ｍｌ （２．７ミリモル）をゆっくり加え、−３０℃
で４５分間攪拌した．反応混合物を１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液でクウェンチし、室温で１時間攪拌した．反
応混合物をセライトで枦過し、枦液から溶媒を留去して
油状物質を得た．また、Ｐ過に用いたセライトを更に酢
酸エチルで１晩抽出して油状物質を得、両者を一緒にし
てシリカゲルクロマトグラフィで処理した．酢酸エチル
流出分から無色の油状物質として標記の化合物（２）１
８０ｍｇ （８５％）が得られた． 質量分析（ｍ／ｅ）：１３２ （Ｍ＋） 、６８（１０
０％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） ｃｍ−’ ； ３３００’Ｈ−
ＮＭＲ （ＣＤＣ １３）δ．４．９−５．３９ （Ｌ
Ｈ，ｍ） 、４．４−３．５ （２Ｈ，ｍ）、４．６お
よび３．２５ （２Ｈ，ｂｒｄおよびｂｒｄ）、２．０
−１．４ （４Ｈ、ｍ）、１．３、１．２５ （３Ｈ，
Ｓ ｘ２）．（３） アルゴン気流下で、 テトラヒド口フラン３０ ｍｌ中に、マグネシウム１．１ｇ （０．０４５モル）
と、ヨウ化メチル１滴と、ヨウ素触媒量とを加え、テト
ラヒド口フランを還流させながら、２．５−ジメトキシ
−３．４．６−トリメチルーブロモベンゼン１０．４ｇ
（０．０４モル）をテトラヒド口フラン１５ｍｌに溶
解した溶液を４０分間かけて滴下し、更に３０分間還流
を続けて反応を完結させ、２．５−ジメトキシー３，４
．６−トリメチルベンゼンマグネシウムブロミドを生成
させた．０℃に冷却してから前記例１で調製したラクト
ール化合物（２）５８０ｍｇ （４．４ミリモル）を加
え、室温で２時間攪拌した．反応混合物に炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した
．有機相を水酸化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥した．減圧下で溶媒を留去し
て得た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフイで処
理し、酢酸エチル流出分から無色の油状物質として標記
の化合物（３）１．３５ｇ （９８．５％）を得た．質
量分析（ｍ／ｅ）；３１２ （Ｍ＋） 、２０９（１０
０％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） ｃｍ−” ； ３３７０’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ； ５．４５ （２Ｈ、ｍ）
、４．９０ （２Ｈ，ｍ） 、４．２５３．６０ （８
Ｈ，ｍ） 、２．４−２．１ （９Ｈ，ｍ） 、１．８
５−１．５ （４Ｈ，ｍ）、１．５および３．２ （３
Ｈ，ＳＸ２＞．二止ΩＨ販 アルゴン気流下で、前記例２で調製したトリオール化合
物（３）１．３ｇ （４．１７ミリモル）をアセトニト
リル３０ｍｌとＨｚ０３０ｍｌとに溶かし、室温で硝酸
セリウム（ＩＶ＞アンモニウム１ １．２７ｇ （３３
．４ミリモル）を加えた．５分間攪拌した後、Ｈ ２
０を加え、ジクロ口メタンで抽出し、炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した．減圧下で溶媒
を留去して得た残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラ
フィで処理し、酢酸エチル／ベンゼン（１：４）流出分
から無色の油状物質として標記の化合物（４）７５０ｍ
ｇ （６４％）を得た．質量分析（ｍ／ ｅ ） ；
２ ６ ４ （−８２０ ）、１７９ （１００％） ＩＲ （ｎｅａｔ）ｃｍ ’ ； ３３５０、１７２０
、１６４０ １Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ １３）δ： ５ （ＬＨ，ｍ
）４．７−３、７ （５Ｈ，ｍ） 、２．４−２．０
（ＩＩＨ，ｍ） 、１．９−１．６ （２Ｈ，ｍ）、１
．５および１．３ （３Ｈ、ＳＸ２）， ４ ：６ ８ ジヒドロ シー１０ メ レン 訓製 アルゴン気流下で、前記例３で調製したベンゾキノン化
合物（４）３４５ｍｇ （１．２２ミリモル）をジオキ
サン１２ｍｌに溶解し、２Ｎ［酸２ｍｌを加え、３時間
還流した．反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテ
ルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とを加え、ジエチル
エーテルで抽出し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留
去して標記の化合物（５）を得た．この化合物は、精製
せずに次の工程に使用した． 質量分析（ｍ／ｅ）； ２６４ （Ｍ＋） 、２０１（
１００％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） ｃ ｍ−１； ３ ３ ５ ０
’Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣ １３）δ：７．Ｏ （ｂｒｓ
、ＬＨ）、５、０５−４．７ （３Ｈ，ｍ）、３．８−
３．３ （２Ｈ．ｍ） 、２．９（ｂｒｓ、ＩＨ）、２
、１８ （３Ｈ，ｓ）、２．１２ （３Ｈ，ｓ）、１．
９−１．６ （４Ｈ，ｍ） 、１．３９ （３Ｈ，ｓ）
．凶調製 （６） 水素気流下で、前記例４で調製した粗製の三環式ケター
ル化合物（５）をメチルアルコール１０ｍｌに溶解し、
水酸化パラジウム（ＩＩ）３０ｍｇとトリクロ口メタン
５滴とを加え、室温で３日間攪拌した．反応混合物をセ
ライトで枦過し、減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルク
ロマトグラフィで処理し、エーテル／ヘキサン（１：２
）流出分から茶褐色の固形物質として標記の化合物（６
）２１５ｇ（７０％）が得られた．ジクロ口メタン／ヘ
キサンから再結晶して無色の結晶を得た．質量分析（ｍ
／ｅ）； ２５０ （Ｍ＋） 、１６４（１００％） Ｉ Ｒ （ｎｅａｔ） Ｃｍ ’ ： ３４００’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ；４．７ （ＩＨ、ｂｒｓ）、
３．９０ （２Ｈ，ｔ、 Ｊ＝７Ｈｚ）、２．６６ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
２．１６ （３Ｈ，ｓ）、２．１０（６Ｈ，ｓ） 、１
．７−２．２ （４Ｈ，ｍ）、１．２８ （３Ｈ，ｓ） ［α］Ｄ ＝ −４．０６ （ｃ＝０．７、メチル
アルコール》 融点．１３７−１３８℃． ［発明の効果］ 本発明によれば、入手が容易な光学活性メバロン酸ラク
トンを用いて、天然型立体配置を有するかまたは非天然
型立体配置を有するトコフェロールを、選択的に自由に
調製することができる新規の中間体が提供される．この
新規の中間体は、種々の抗酸化剤の中間体としても有用
である．また、この中間体は、その製造工程において分
割操作や、危険な試薬を用いる必要がないので、簡単に
、しかも安全に調製することができる．
Claims (4)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立に
水素原子または炭素数１〜４個の低級アルキル基であり
、そして式中で※を付したキラル中心炭素原子において
はＳ−立体配置またはＲ−立体配置が選択的に存在する
ものとする） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−クロマン
−２−エタノール化合物。 - （２）一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒはヒドロキシ基を保護する基であり、Ｒ＿１
、Ｒ＿２およびＲ＿３は、それぞれ独立に水素原子また
は炭素数１〜４個の低級アルキル基であり、そして式中
で※を付したキラル中心炭素原子においてはＳ−立体配
置またはＲ−立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−フェニル
ペンタントリオール化合物。 - （３）一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立に
水素原子または炭素数１〜４個の低級アルキル基であり
、そして式中で※を付したキラル中心炭素原子において
はＳ−立体配置またはＲ−立体配置が選択的に存在する
ものとする） で表される光学活性な（Ｓ）−または（Ｒ）−キノンペ
ンタントリオール化合物。 - （４）一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立に水素原子
または炭素数１〜４個の低級アルキル基であり、Ｒ＿３
′は式中の−ＣＨ−基および水素原子と一緒になって基
Ｒ＿３を形成するのに必要な原子であり、そして式中で
※を付したキラル中心炭素原子においてはＳ−立体配置
またはＲ−立体配置が選択的に存在するものとする） で表される光学活性な三環性ベンゾキノンモノケタール
化合物。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP2009157A JP3029840B2 (ja) | 1990-01-18 | 1990-01-18 | 光学活性なクロマン―２―エタノール誘導体の製造方法およびその中間体 |
| AT91100082T ATE120740T1 (de) | 1990-01-18 | 1991-01-02 | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von optisch aktiven chromanderivaten. |
| DE69108587T DE69108587T2 (de) | 1990-01-18 | 1991-01-02 | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von optisch aktiven Chromanderivaten. |
| EP91100082A EP0441116B1 (en) | 1990-01-18 | 1991-01-02 | Process and intermediates for the manufacture of optically active chroman derivatives |
| US07/789,533 US5233056A (en) | 1990-01-18 | 1991-11-08 | Optically active chroman derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (4)
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| JP (1) | JP3029840B2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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