JPH03215497A - 置換アスパラギン酸側鎖を有する抗ヘルペスペンタペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の詳細な説明） 本発明は、抗ウイルス性を有するペプチド誘導体及びそ
の誘導体を使用してウィルス感染を治療するための手段
に関する。更に詳細には、本発明は、ヘルペスウイルス
に対して活性を示すペプチド誘導体（以下、“ペプチド
”と称する）、ペプチドを含む医薬組成物、及びペプチ
ドを使用してヘルペス感染を治療する方法に関する。

（従来の技術及び発明が解決しようとする課題）ヘルペ
スウイルスの系統群は、人間及び多くの重要な家畜を冒
す広範囲の感染の原因となる。これらのウイルスにより
ひき起こされる疾患は、煩わしい単純庖疹から中枢神経
系の極めて破壊的な感染に至る。この系統群の更に普通
の構成員は、単純庖疹及び生殖器の損傷の原因となる単
純ヘルペスウイルス（型１及び２）、水痘及び帯状庖疹
をひき起こす水痘帯状庖疹ウイルス、並びに感染性単核
細胞症をひき起こすエプスタインーバーウイルスを含む
。幾つかの重要な進歩が、抗ウイルス治療に於いて、こ
の１０年間になされてきたが、ヘルペスウイルス感染を
治療するための有効で安全な治療薬剤に対する要望が、
あり続ける。この分野に於ける現行の治療薬剤の最近の
総説に関して、Ｍ．Ｃ．ナハタ（　Ｎａｈ１２ａ　）著
“抗ウイルス薬：薬物速度論、逆効果及び治療用途（　
ＡｎｔｉｖｉｒａｌＤｒｕｇｓ：　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｋｉｎｅｔｉｃｓ，　　Ａｄｖｅｒｓｅ　　Ｅｆｆｅｔ
ｓ　　ａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｕｓｅ　　，　
Ｊ．　Ｐｈａｒｍ．　Ｔｅｃｈｎｏｌ．，　　３巻、１
００真（１９８７年）を参照のこと。

本件出願は、ヘルペスウイルスに対して活性を有する一
群のペプチド誘導体を開示する。安全の広い余地と組合
わされて、ヘルペスウイルスに対するこれらのべブチド
の比較的に選択的な作用は、ペプチドをヘルペス感染と
戦うのに望ましい薬剤にする。抗ヘルペス活性とペプチ
ドの関連は、異常である。このような関連の報告例は、
Ｂ．Ｍ．デュチア（　Ｄｕｔｉａ　）著、Ｎ１２ｕｒｅ
，　　３　２　１巻、４３９頁（１９８６年）　、Ｅ．
Ａ．コーヘン（　Ｃｏｈｅｎ　）　　ら著、Ｎ１２ｕｒ
ｅ，　　３　２　１巻、４４１ｉ（１９８６年）、Ｊ　
．　１１　．スハクーシャーペ（　Ｓｕｂａｋ−Ｓｈａ
ｒｐｅ　）らの欧州特許出願第２１８５０２４号（１　
９　８　７年７月８日に公開）　、Ｅ．Ａ．コーヘンら
の欧州特許出願第２４６６３０号（１　９　８　７年１
１月２５日に公開）Ｒ．フライディンガー（　Ｆｒｅｉ
ｄｉｎｇｅｒ　）らの欧州特許出願第２９２２５５号（
１９８８年１１月２３日に公開）、及びＲ．フライディ
ンガーらの米国特許第４．８１４．４１２号（１　９　
８　９年３月２１日に発行）を含む。前記の報告の主題
のペプチドは、特徴的な構造上の相違及び生物学的な相
違により、本願のペプチドと区別し得る， （課題を解決するための手段） 本発明のペプチドは、式１により表わされる。

ＸＮＲ’−Ｃ｝Ｉ（Ｒ８）−−Ｃ（Ｗ１）−ＮＨ−ＣＲ
’（Ｒ１）−Ｃ（Ｗ８）−−ＮＲ’ＣＩ　（ＣＩ｛２Ｃ
（０）−Ｙ）　−Ｃ（Ｗ１）−ＮＨ−ＣＩ？’−　〔Ｃ
Ｒ’（Ｒ１１）ｃｏｏｎ）　−Ｃ（賀１）−Ｎｕ−ＣＲ
”（Ｒ１０）−Ｚ　　　　　　　（１）（式中、Ｘは（
１〜Ｉ　ＯＣ）　７ルカイ／／ｌｚ；　　（１〜１０Ｃ
）アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキ
シ、低級アルキル、低級アルコキシ、フエニル、２−カ
ルボキシ−フェニルもしくはベンジルから選ばれた置換
基で一置換もしくは二置換されたベンゾイル；２，２−
ジフェニルアセチル；フエニル（１〜１０Ｃ）アルカノ
イル；またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ア
ルコキシもし《はフェニルから選ばれた置換基で芳香族
部分が一置換もしくは二置換されたフェニル（１〜１０
Ｃ》アルカノイルであり、Ｒ’　は水素、低級アルキル
またはフェニル（低級）アルキルであり、 Ｒ２　は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルま
たはメルカブト（低級）アルキルであり、Ｒ３　、ＲＳ
　、Ｒ８及びＲ９は、夫々独立に、水素または低級アル
キルであり、 Ｒ４は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキ
ル、メルカブト（低級）アルキル、メトキン（低級）ア
ルキノペメチルチオ（低級）アルキル、低級シクロアル
キルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 Ｒ７及びＲ８は、夫々独立に、水素または低級アルキル
であり、またはＲ７及びＲ８は、それらが結合される炭
素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、 ＲＩＧは低級アルキル、低級アルケニルまたは（低級シ
クロアルキル）−（低級アルキル）であり、 ’ｖｖ’　、ｗ２、ｗ’及びＷ４は、夫々独立に、オキ
ソまたはチオキソであり、 Ｙは、 （ａ）　　（１〜１４Ｃ）ｙル＋キシ；　（３〜１４Ｃ
）アルケニルオキシ；ＣＨ３（ＯＣＨ２Ｃ｝１２）ｌ，
−０　（式中、ｎは整数１、２または３である）：低級
シクロアルキルオキシ；低級シクロアルキルで一置換さ
れた低級アルコキシ；フェノキシ；ヒドロキシ、ハロ、
低級アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフ
ェノキシ；フエニル（低級》アルコキシ；または芳香族
部分がヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級ア
ルコキシで置換されるフェニル（低級）アルコキシ；ま
たは （ｂ）　　ＮＲ”Ｒ１２（式中、Ｒ　Ｉ　＋は低級アル
キルであり、且つＲ　１２は低級アルコキシである）、
また？ＣＩ　　ＮＲ１２（式中、Ｒ　Ｉ　＋は水素また
は低級アルキルであり、且つＲ１″は（１〜１４Ｃ）ア
ルキル；低級シクロアルキル；低級シクロアルキルで一
置換された低級アルキル；フェニル、八口、低級アルキ
ルもしくは低級アルコキシで一置換されたフエニル；フ
エニル（低級）アルキル；芳香族部分がハロ、低級アル
キルもしくは低級アルコキシで置換されたフェニル（低
級）アルキル；または（Ｈｅｔ）一低級アルキル（式中
、Ｈｅｔは窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれた１個ま
たは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環
基を表わす）である）、または（ｄｌ　　ＮＲ”Ｒ１２
（式中、Ｒ１１及びＲｌｇは、それらが結合される窒素
と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
、チオモルホリノ、ピベラジノまたは４−（低級アルキ
ル）ピベラジノを形成する） であり、且つ Ｚは水素、ＣＯＯＨ、ｃｔ＋ｔｃｏｏｏ　，　ＣＨ■Ｏ
Ｈ　、５−１Ｈテトラゾリル、ＣＯＯＲ”　（式中、Ｒ
１３は低級アルキルである）、ＣＯＮＲ１２　　（式中
、Ｒ”及びＲＩ５は、夫々独立に、水素または低級アル
キルである）、またはＣＯＮ（Ｒ８）−０１１　（式中
、ＲＩ６は水素または低級アルキルである）である）、
またはその治療的に許容し得る塩。

本発明のペプチドの好ましい群は、Ｘが（１〜１０Ｃ）
アルカノイル；　（１〜１０Ｃ）アルコキシカルボニル
：ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級
アルコキシ、フエニル、２ーカルポキシフェニルまたは
ベンジルで一置換されたベンゾイル；フエニル（１〜１
０Ｃ＞アルカノイルまたはハロ、ヒドロキシ、低級アル
キル、低級アルコキシまたはフェニルから選ばれた置換
基で芳香族部分が一置換もしくは二置換されたフェニル
（ｌ〜１０Ｃ）アルカノイルであり、Ｒｌ　〜Ｒ１０及
びＷ１〜Ｗ４が先に定義されたとおりであり、Ｙが（ｌ
〜１４Ｃ）アルコキシ、（３〜１４Ｃ）アルケニルオキ
シ、ＣＨ３（ＯＣＨ！ＣＨ２）３−０　、低級シクロア
ルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル
（低級）アルコキシ、ＮＲ目Ｒ”（式中、Ｒ目は低級ア
ルキルであり、且つＲｒ１は低級アルコキシである）、
またはＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１は水素または低級
アルキルであり、且つＲｌ！は（１〜１４Ｃ）アルキル
；低級シクロアルキル；低級シクロアルキルメチル；フ
エニル；ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで
一置換されたフエニル；フエニル（低級）アルキル１ハ
ロ、低級アルキルもしくは低級アルコキシで一置換され
たフエニル（低級）アルキル；　（Ｈｅｔ）一低級アル
キル（式中、Ｈｅｔは２−ビロリル、２−ピリジニル、
４−ピリジニル、２−フリル、２−イソオキサゾリル及
び２−チアゾリルから選ばれた複素環基である）、また
はＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それら
が結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ
ペリジノまたはモルホリノを形成する）であり、且つＺ
が先に定義されたとおりである式１１またはその治療的
に許容し得る塩により表わされる。

ペプチドの更に好ましい群は、ＸＸＲ？、Ｒ１１及びＲ
１０が先に定義されたとおりであり、Ｒ１が低級アルキ
ルであり、Ｒ２が低級アルキルまたはヒドロキシ（低級
アルキル）であり、Ｒ３、ＲＳＲ＆及びＲｅが、夫々独
立に、水素またはメチルであり、Ｒ４が水素、低級アル
キル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メトキシ（低級）
アルキル、低級シクロアルキルまたは（低級シクロアル
キル）メチルであり、Ｗ１、Ｗｔ及びＷ″がオキソであ
り、Ｗ４がオキソまたはチオキソであり、Ｙが（１〜１
４Ｃ）アルコキシ、（３〜１４ｃ）アルケニルオキシ、
ＣＨ３（ＯＣＨ３（ＯＣＨ２）ｓ−Ｏ、低級シクロアル
キルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フエニル（
低級）アルコキシ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅＸＮＲ”　Ｒ’　
”　　（式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり、
且つＲ＋ｚは（１〜１４ｃ）アルキル、低級シクロアル
キル、低級シクロアルキルメチル、フエニル、フェニル
（低級）アルキルまたはビリジニル（低級アルキル）で
ある）、またはＮ　Ｒ１１　Ｒ　１２　（式中、Ｒ”及
びＲ１２は、それらが結合される窒素と一緒になって、
ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノを形成する）
、且つＺが水素、ＣＯＯＩ｛，　ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ
、５　−　１　１〜１〜テトラゾリル、ＣｌｈＯＨ　，
　ＣＯＮＲ”　Ｒ”（式中、Ｒ′４及びＲ１％は、夫々
独立に、水素または低級アルキルである）、またはＣＯ
Ｎ（Ｒ８）−０１１　（式中、Ｒｌ６は水素または低級
アルキルである）である、式ｌ、またはその治療的に許
容し得る塩により表わされる。

ペプチドの最も好ましい群は、Ｘがアセチル、４−メチ
ルペンタノイル、オクタノイル、Ｂ　ｏ　Ｃ　％ベンゾ
イル、２−ビフエニリルカルボニル、２（２′一力ルボ
キシ）ビフェニリルカルボニル、フェニルアセチル、フ
ェニルプロピオニル、（４ヒドロキシフエニル）プロピ
オニルまたは（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロピ
オニルでアリ、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が１〜メチル
エチル、ｌ一メチルプロピル、１．１〜ジメチルエチル
または１〜ヒドロキシエチルであり、Ｒ３が水素または
メチルであり、Ｒ４が水素、低級アルキル、ヒドロキジ
メチル、１〜ヒドロキシエチル、１一メトキシエチル、
シクロペンチルまたはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ
５が水素またはメチルであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ７
及びＲ１が、夫々独立に、水素、メチル、エチルまたは
プロピルであり、またはＲ７及びＲ１は、それらが結合
される炭素原子と一緒になって、低級アルキルを形成し
、Ｒ９が水素またはメチルであり、Ｒｌ０が１メチルプ
ロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、２，
２−ジメチルプ口ピルまたは２−シクロヘキシルエチル
であり、ｗｌ　、ｗｔ及びＷ３がオキソであり、Ｗ４が
オキソまたはチオキソであり、Ｙがヘキシルオキシ、１
〜メチルへプチルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキ
シ、トランス−３−ヘプテニルオキシ、シス−３−オク
テニルオキシ、Ｃ１１ｘ（ＯＣｌｈＧＨ３（ＯＣＨ２）
３−０　、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキ
シ、シクロヘキシルメトキシ、フエニルプロボキシ、Ｎ
（Ｍｅ）ＯＭｅ，エチルアミノ、フエニルアミノ、フエ
ニルエチルアミノ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−フエニル
エチルアミノ、２−ピリジニルエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルアミノ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−オクチルアミ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであり、
且っＺが水素、ＣＯＯ｝ｌ，　ＣＨＩＣＯＯＨ　，　５
　−　Ｉ　Ｈ−テトラゾリル、ＣＨｔＯＨ　、ＣＯＮＲ
”Ｒ１Ｓ（式中、ＲＩ４及びＲＩ′は、夫々独立に、水
素、メチル、エチルまたはプロピルである）、またはＣ
ＯＮ（ＲＩ＆）０１１　（式中、Ｒｌ６は水素またはメ
チルである》である、式ｌ、またはその治療的に許容さ
れる塩により表わされる。

抗ヘルペスウイルス有効量の式１のペプチド、またはそ
の治療的に許容し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学的
に許容し得る担体を含む製薬組成物は、本発明の範囲内
にある。

また、式ｌのペプチド、またはその治療的に許容し得る
塩、及び生理学的に許容し得る担体を含む、局所適用に
適した化粧品組成物が、本発明の範囲内にある． 本発明の重要な特徴は、哺乳類に抗ヘルペスウイルス有
効量の式１のペプチド、またはその治療的に許容し得る
塩を投与することによる、補乳類のヘルペスウイルス感
染を治療する方法を含む。

その他の重要な特徴は、ヘルペスウイルスをヘルペスウ
イルスリボヌクレオチドリダクターゼ抑制量の弐ｌのヘ
プチドまたはその治療的に許容し得る塩と接触させるこ
とによる、ヘルペスウイルスの複製を抑制する方法を含
む． 式１のペプチドの調製方法は、以下に記載される． 別途、式ｌは、下記のように示すことができる．アミノ
酸またはアミノ酸誘導体に関して、゜残基゜　という用
語は、カルボキシ基のヒドロキシル及びα−アミノ基の
１個の水素を除くことにより、相当するα−アミノ酸か
ら誘導される基を意味する． 一般に、アミノ酸及び保護基を表わすために本明細書に
使用される略号は、生化学命名の［ＵＰＡＣ−ＩＵＢ委
員会の推奨に基＜　（　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎ
ａｌｏｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　１　３　８巻
、９真（１　９　８　４年）を参照のこと）。例えば、
Ｇｌｙ，　Ｖａｌ，　Ｔｈｒ，Ａｌｅ，　　Ｉ　ｌｅ，
　Ａｓｐ，　Ｓｅｒ及びＬｅｕは、夫々、グリシン、Ｌ
−バリン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−アラニン、Ｌ−イソロ
イシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌセリン及びＬ一ロイシ
ンを表わす。

式ｌのペプチドの主要な線状の軸（即ち、主鎖）にある
不斉炭素原子（末端基のものは除く）は、Ｓ配置を有す
る。アミノ酸またはアミノ酸残基（末端基にあるものを
含む）の側鎖中にある不斉炭素原子は、またＲ配置を有
していてもよい。更に、式１のペプチドのＸに関して定
義された、二置換ベンゾイル及び二置換フエニル（ｌ〜
１０Ｃ）アルカノイルに関して、置換基は、それらが互
いの存在を妨害しないということに基いて選ばれる。

本明細書に使用される　゛ハロ゜　という用語は、ブロ
モ、クロロ、フルオロまたはヨードから選ばれたハロ基
を意味する。

本明細書に、単独で、または或る基と組合せて使用され
る“低級アルキル”という用語は、１個〜６個の炭素原
子を含む直鎖アルキル基及び３個〜６個の炭素原子を含
む分枝鎖アルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ヘキシル、１〜メチルエチル、ｌ−メチル
プロピル、２メチルプロピル及び１．１〜ジメチルエチ
ルを含む。

本明細書に使用される“低級アルケニル”という用語は
、２個〜６個の炭素原子を含む直鎖アルケニル基及び３
個〜６個の炭素原子を含む分技鎖アルケニル基ヲ意味し
、ビニル、１〜プロペニル、ｌ−メチルエテニル、２−
メチル−１〜ブロペニル、２−メチル−２−プロペニル
及び２−ブテニルを含む。

本明細書に、単独で、または或る基と組合せて使用され
る“低級シクロアルキル”という用語は、３個〜６個の
炭素原子を含む飽和環式炭化水素基を意味し、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキ
シルを意味する。

本明細書に使用される“低級アルコキシ：という用語は
、１個〜４個の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び３
個〜４個の炭素原子を含む分枝鎮アルコキシ基を意味し
、メトキシ、エトキシ、ブロボキシ、１〜メチルエトキ
シ、ブトキシ及び１．１〜ジメチルエトキシを含む。最
後の基は、夕一シャリイーブチルオキシとして普通知ら
れている。

本明細書に使用される“（１〜１４Ｃ）アルキル”とい
う用語は、夫々１個〜１４個の炭素原子を含む、直鎖ア
ルキル基及び分枝鎖アルキル基を意味する。本明細書に
単独で、または或る基と組合せて使用される“（１〜１
０Ｃ）アルコキシ″及び“（１〜１４Ｃ）アルコキシ”
という用語は、夫々、１個〜１０個の炭素原子及び１個
〜１４個の炭素原子を含む、直鎖アルコキシ基及び分岐
鎖アルコキシ基を意味する。

“（３〜１４Ｃ）アルケニルオキシ”という用語は、二
重結合がシスまたはトランスであってもよく、しかもそ
の基の酸素原子から１個より多い炭素原子だけ離れて位
置される、３個〜１４個の炭素原子を含む、直鎖アルケ
ニルオキシ基及び分技アルケニルオキシ基、例えば３−
ヘプテニルオキシ及び３−オクテニルオキシを意味する
．本明細書に使用される“　（１〜１０Ｃ）アルカノイ
ル”という用語は、１個〜１０個の炭素原子を含む、直
鎖もしくは分技鎖の１〜オキソアルキル基、例えば、ア
セチル、４−ジメチルアミノ、ｌ−オキソペンチル（即
ち、４−メチルペンタノイル）または１一オキソオクチ
ル（即ち、オクタノイル）を意味する。本明細書に使用
される“フェニル（１〜１０）アルカノイル”という用
語は、そのオキソアルキル部分が１個〜ｌＯ個の炭素原
子を含む、直鎖もしくは分枝鎖である、フエニル置換１
〜オキソアルキル基、例えば、１〜オキソ−３−フェニ
ルプロピル及びｌ−オキソ−５−メチル−６−フェニル
ヘキシルを意味する。

以下に使用される、付加的な略号または記号は、下記の
とおりである。

キシ力ルボニル Ｐｈ フエニル ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ オキソー３−フエニルプロピ Ｎ Ｍｅ Ｖａｌ Ｎ メチルバリル残基 ＮＭｅ　（デシル） Ｎ メチルーＮ−デシルアミノ ２個のアミノ酸残基の三文字表示の間に使用される ″重 ＣＣ　Ｓ　Ｎ　Ｈ〕 という記号は、 表示され るペプチド中のこれらの残基間の通常のアミド結 合がチオアミド結合で置換されたことを意味する．本明
細書に使用される“製薬的に許容し得る担体”または“
獣医学的に許容し得る担体”という用語は、活性成分に
悪影響を及ぼさない、活性成分用の無毒性の一般に不活
性のビヒクルを意味する。

本明細書に使用される“生理学的に許容し得る担体は、
その中に含まれる活性成分と反応しないか、または活性
成分の有効性を減少しない、一種以上の無毒性の賦形剤
の許容し得る化粧品ビヒクルを意味する。

本明細書に使用される“獣医学的に許容し得る担体”と
いう用語は、薬剤物質と反応しないか、またはその有効
性を減少しない、一種以上の無毒性の製薬的に許容し得
る賦形剤を含む、薬剤物質を家畜に投与するための生理
学的に許容し得るビヒクルを意味する。

“有効量”という用語は、前もって決めた抗ウイルス量
の抗ウイルス剤、即ち生体内でウイルス生物に対して有
効であるのに充分な量の抗ウイルス剤を意図する。

本明細書に使用される“カップリング剤”という用語は
、アミノ酸もしくはペプチドの遊離力ルボキシ基と別の
アミノ酸もしくはベブチドの遊離アミノ基との脱水カッ
プリングを行なって反応体間にアミド結合を形成し得る
薬剤を意味する。同様に、このような薬剤は、酸とアル
コールのカップリングを行なって相当するエステルを生
成し得る。その薬剤は、カルボキシ基を活性化すること
により脱水カップリングを促進し、または容易にする。

このようなカップリング剤及び活性基の記載は、ペプチ
ド化学の一般的な書籍、例えば、Ｅ．シ．０ダー（Ｓｃ
ｈｒｏｄｅｒ）及びκ．Ｌ．　　ルブケ（Ｌｕｂｋｅ）
著“ペプチド（　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　）″　１巻
、アカデミック０プレス（　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓ　）　、ニューヨーク、Ｎ，Ｙ．、１９６５年、２
〜１２８頁、及びκ．Ｄ．コップル（　Ｋｏｐｐｌｅ　
）著、“ペプチド及びアミノ酸（　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　
ａｎｄ　Ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄｓ　”　，　Ｗ，＾．ペ
ンジャミン、インコーポレーション（　Ｂｅｎｊａｍｉ
ｎ，　　Ｉｎｃ，　）、−’−５−ヨーク、Ｎ．Ｙ．　
　、１９６６年、３３〜５１頁に含まれる。カップリン
グ剤の例は、塩化チオニル、ジフエニルホスホリルアジ
ド、１．　　１’一カルポニルジイミダゾール、ジシク
ロへキシル力ルポジイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、またはジシクロ力ルポジイミドの存在下の１〜ヒ
ドロキシーペンゾトリアゾールである。極めて実用的で
有用なカップリング剤は、単独または１〜ヒド口キシベ
ンゾトリアゾールの存在下のくペンゾトリアゾール−１
〜イノレオキシ冫　トリス（ジメチノレアミノ）一ホス
ホニウムへキサフルオロホスフェー｝（Ｂ．カストロら
著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｓ１　
２　１　９頁（１９７５年）により記載される。また、
Ｄ．ハドソン（　｝ｌｕｄｓｏｎ　）著、Ｊ，　Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ，　　５　３巻、６１７頁（１９８８年）を
参照のこと》である。

方法 式のべブチドは、アミノ酸残基及び／またはペプチドフ
ラグメントの古典的な溶液カップリングの如きペプチド
合成に普通使用される方法、及び所望により固相技術を
その中に含む、方法により調製し得る。このような方法
は、例えば、上記の６．シュログー及びＫ．ルブケによ
り、書籍シリーズ“ペプチド二分析、合成、生物学（Ｔ
ｈｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ％．Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ　，　Ｂｉｏｌｏｇｙ　）”　Ｅ，　　
グロス（Ｇｒｏｓｓ）　　ら編集、アカデミック・プレ
ス、ニューヨーク、Ｎ．　　Ｙ．　　、１９７９〜１９
８７年、１〜８巻に、及びＪ，Ｍ，ステ７　−　｝　（
Ｓｔｅｗａｒｔ）及びＪ．Ｄ．ヤング（Ｙｏｕｎｇ）に
より“固相ベブチド合成（ＳｏｌｉｄＰｈａｓｅ　Ｐｅ
ｐｔｉｄｅ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）”’　２４１，ピア
ス・ケミカル・カンバニイ（Ｐｉｅｒｃｅ　Ｃｈｅｍ，
　Ｃｏ，）、０−）クフォード（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）、
ＩＬ，米国、１９８４年に、記載されている。

ペプチドに関する上記の方法の共通の特徴は、保護基が
最終的に除去されるまで、化学反応がその部位で起こる
ことから防止する好適な保護基による、種々のアミノ酸
残基または誘導アミノ酸残基の反応性側鎖基の保護であ
る。また、全部がカルボキシ基で反応する間のアミノ酸
またはフラグメントのα−アミノ基の保護、続いて、そ
の後の反応がその場所で起こることを可能にするα−ア
ミノ保護基の選択的除去が、通常共通である。通常、そ
の他の共通の特徴は、ペプチドの所望の配列が組立てら
れた後に保護基が除去されるまで、化学反応がその部位
で起こることを防止する好適な保護基による、アミノ酸
残基または存在する場合のペプチドフラグメントのＣ末
端カルボキシル（これはペプチドのＣ末端官能基となる
べきである）の初期の保護である。

それ故、一般に、式１のペプチドは、アミノ酸残基もし
くは誘導アミノ酸残基、またはペプチドのフラグメント
　（これろは、必要により適当に保謹される》のべブチ
ドの配列の順序の段階カップリング及び、段階カップリ
ングの完全時に存在する場合の全ての保護基を除いて式
Ｉのペプチドを得ることにより調製し得る。

本発明の式１のペプチドは、治療的に許容し得る塩の形
態で得ることができる。

特別なペプチドが塩基として作用する残基を有している
場合には、このような塩の例は、有機酸、例えば酢酸、
乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホ
ン酸またはｐ一トルエンスルホン酸、並びにタンニン酸
もしくはカルボキシメチルセルロースの如きボリマー酸
との塩、並びにまたハロ水素酸、例えば塩酸もしくは硫
酸またはリン酸の如き無機酸との塩である。所望により
、特別な酸付加塩は、Ｒ．Ａ，ボイソンナス（Ｂｏｉｓ
ｓｏｎｎａｓ）ら著、Ｈｅｌｖ，　Ｃｈｉｎ．Ａｃｔａ
．　　４　３巻、ｌ８４９真（１９６０年）により記載
された方法に於ける適当なイオン交換樹脂による処理に
より、無毒性の製薬的に許容し得る塩の如き、別の酸付
加塩に変換される。

特別なペプチドが１個以上の遊離カルボキシル基を有す
る場合には、このような塩の例は、ナトリウムカチオン
、カリウムカチオン、もしくはカルシウムカチオンとの
塩、または有機強塩基、例えば、トリエチルアミンまた
はＮ−メチルモルホリンとの塩である。

バニ土さ久造性 式ｌのペプチドの抗ウイルス活性は、単純ヘルペスウイ
ルス、型ｌ及び型２　（ＨＳＶ−１及びＨＳＶ−２と称
する）、及びその他のヘルペスウイルス、例えば、水痘
帯状庖疹ウイルス（ＶＺＶと称する）、エブスタインー
バーウイルス（εＢＶと称する）、ウマヘルペスウイル
ス（ＥＨＶと称する）及びサイトメガロウイルスの複製
に関する化合物の抑制効果を示す、生化学的操作、微生
物学的操作及び生物学的操作により実証し得る。

上記の全てのウイルスは、それらの複製のためのデオキ
シリボヌクレオチドを合成する、それ自体のりボヌクレ
オチドレダクターゼに依存するという事実は、注目に値
する。この事実は、本発明のべブチドに関して見られる
抗ウイルス活性と直接関連しないかもしれないが、これ
らの化合物は、今までのところ、ウイルスの複製のため
のＤＮＡを合成するりボヌクレオチドリダクターゼに依
存する全てのウイルスに対して抗ウイルス性を有するこ
とが示された。

下記の実施例に於いて、ヘルペスリボヌクレオチドリダ
クターゼに関する抑制効果は、式ｌの例示ベブチドに関
して認められる。ヘルベスリボヌクレオチドリダクター
ゼのこの特異的な抑制と関連して、正常な細胞複製に必
要とされる細胞リボヌクレオチドリダクターゼ活性に関
する、比較的最小の効果またはこのような効果の不在が
、注目に値する。

ウイルス複製に関する式ｌのペプチドの抑制効果を実証
する方法は、細胞培養技術である。例えば、Ｔ．スベク
ター（　Ｓｐｅｃｔｏｒ　）ら著、Ｐｒｏｃ．Ｎ１２ｌ
．　　八ｃａｄ．　　Ｓｃｉ．　　Ｕ　　Ｓ　　Ａ％　
　８　　２　巻、　４　２　５　４　頁（１９８５年》
を参照のこと。

ペプチドの治療効果は、例えば、Ｅ．　Ｒ．ケーン（　
Ｋｅｒｎ　）ら著、＾ｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓｅａｒ
ｃｈ　％　３巻、２５３頁（１９８３年）により記載さ
れた、スイス・ウェブスター（　Ｓｗｉｓｓ　Ｗｅｂｓ
ｔｅｒ　）ラットに於ける陰部ヘルペス感染に基く分析
を使用することにより実験動物で実証し得る。

本発明のペプチド、またはその治療的に許容し得る塩の
一つが抗ウイルス剤として使用される場合には、それは
、一種以上の製薬的に許容し得る担体（その比率はペプ
チドの溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及び
標準の生物学的慣例により決定される）を含むビヒクル
中で溢血動物、例えばヒト、ブタまたはウマに局所投与
または全身投与される。局所投与に関して、ペプチドは
、ｏ．　ｉ　−　ｔ　ｏ％、好ましくは０．５〜５％の
活性薬剤を含む、製薬的に許容されるビヒクル中で製剤
化し得る。このような製剤は、溶液、クリームまたはロ
ーションの形態であり得る． 全身投与に関して、式１のペプチドは、製薬的に許容し
得るビヒクルまたは担体を含む組成物で、静脈内注射、
皮下注射または筋肉内注射のいずれかにより投与される
．注射による投与に関し、緩衝剤または防腐剤の如き、
その他の溶質、並びに溶液を等張にするのに充分な量の
製薬的に許容し得る塩もしくはグルコースをまた含み得
る無菌の水性ビヒクル中でペプチドを溶液で使用するこ
とが好ましい。

上記の製剤に適したビヒクルまたは担体は、通常の製薬
書籍、例えば“レミントンの製薬科学（　　Ｒｅｎｉｎ
ｇＬｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｓ＋ａｃｅｕｔｉｃａｌ　　
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　　）−第１６ｍ、フック・パブリソ
シング・カンバニイ（　Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ
ｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ　）　、イーストン（　Ｅａｓｔｏ
ｎ　）、ペンシルベニア州、１９８０年に記載されてい
る。

ベブチドの投薬量は、投与の形態及び選ばれた特別な活
性薬剤により変化する。更に、それは、治療中の特別な
宿主により変化する。一般に、治療は、状況下で最高の
効果に達するまで、少ない増量でもって開始される。一
般に、ペプチドは、有害な、もしくは健康に害のある副
作用を生じないで抗ウイルス有効な結果を一般に与える
濃度水準で投与されることが、最も望ましい。

局所適用に関して、ペプチドは、感染領域を覆うのに充
分な量で、体の感染領域、例えば、皮膚または口もしく
は生殖器の腔の部分に、好適な製剤中で皮膚投与される
。治療は、損傷がなおるまで、例えば、４〜６時間毎に
繰返されるべきである。治癒は、通常３〜４日以内に得
られる。禁忌は観察されなかった． 全身投与に関して、式１のペプチドは、上記の変化が起
こるが、毎日体重１　ｋｇ当り１０ａ＋ｃｇ〜１　０　
０　０＋ｃｇの投薬量で投与される。しかしながら、有
効な結果を得るためには、毎日体重１　ｋｇ当り約５０
ｍｃｇ〜５００ｍｃｇの範囲にある投薬量が使用される
ことが最も望ましい。

本発明の別の特徴は、生理学的に許容し得る化粧品担体
と一緒に、ヘルペスウイルス予防量の式ｌのペプチド、
またはその治療的に許容し得る塩を含む化粧品組成物を
含む。付加的な成分、例えば、皮膚軟化剤が、製剤中に
含まれてもよい。本発明の化粧品製剤は、皮膚のヘルペ
ス性１員傷の集団発生を防止するのに予防的に使用され
る。製剤は、皮膚の敏感な領域に夜間に通用し得る。一
般に、化粧品組成物は、局所適用のための相当する製薬
組成物よりも少ないペプチドを含む。化粧品組成物中の
ペプチドの量の好ましい範囲は、０．０１〜０．２重盪
％である。

上記の製剤は、ヘルペスウイルス感染を治療するための
有効で比較的に安全な薬剤であるが、有益な結果を得る
ために、その他の抗ウイルス薬剤とこれらの製剤の可能
な同時投与は排除されない．このようなその他の投ウイ
ルス薬剤は、アシクロビル（　ａｃｙｃｌｏｖｉｒ　）
並びに米国特許第４．５０７，２８１号（１　９　８　
５年３月１６日）にＳ．Ｓ．アスクライ（　Ａｓｃｕｌ
ａｉ　）及びＦ．ラップ（　Ｒａｐｐ　）により開示さ
れるでいるような、抗ウイルス表面活性剤または抗ウイ
ルスインターフェロンを含む。

以下の実施例は、本発明を更に説明する。溶解比率また
は比は、特にことわらない限り、容量対容量の関係を表
わす。実施例に使用される略号は、Ａｃ　：アセチル；
Ｂｏｃ：ｔ−プチルオキシカルボニル；ＢＯＰ；（ペン
ゾトリアゾール−１〜イルオキシ）トリスー（ジメチル
アミノ）一ホスホニウムへキサフルオ口ホスフエート；
　Ｂｚｌ　：ベンジルｉｃＨ＊ｃｊ！ｉ　　：二塩化メ
チレン；ＤＩＰＥＡ：ジイソブロビルエチルアミン；Ｄ
ＣＣ：Ｎ，Ｎ−ジシクロへキシル力ルポジイミド；ＤＭ
Ｆ：ジメチルホルムアミド；ＥｔｚＯ：ジエチルエーテ
ル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＯＢｔ：１〜ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールｉ　ＨＰＬＣ　ｎ高性能液体クロマ
トグラフィーＨｉ−Ｐｒ：１〜メチルエチル；ＭｅＯＨ
：メタノール；ＴＦＡ：｝リフルオ口酢酸；ＴＨＦ：テ
トラヒド口フランを含む。温度は、℃で示される。

？セトニトリル中のＢｏｃ　−　Ａｓｐ　−　Ｏ　Ｂｚ
ｌ　（１０．２ｇ，３１．６ミリモノレ）の冫容液を、
Ｎ，Ｎ’一カノレボニルジイミダゾール（５．６ｇ，３
４．７ミリモル）ＤＩＰＥＡ　（８　ｍｌ、４６ミリモ
ノレ）及び２　（Ｓ）一オクタノール（５　Ｉ１１ｌ，
　３７．９ミリモル）及び４−ジメチルアミノビリジン
（２００ｑ）の混合物にθ℃で添加した。混合物を３時
間攪拌し、ついで濃縮乾燥した。残渣をＥ　ｔＯＡｃに
溶解した。溶液を１２の水性ＨＣｌ，１２の水性ＮａＨ
ＣＯｉで洗浄し、乾燥し（　ＭｇＳＯａ　）、？１２し
た。得られた油をクロマトグラフィー（　ＳｉＯ■、溶
離剤：ヘキサンーＥｔＯ＾ｃ１７：３）により精製し、
Ｂｏｃ−Ａｓｐ［１　　（Ｓ）−メチルヘプチルオキシ
）　−０８ｚｌを得た。この化合物を、エタノール溶液
中で２０％Ｐｄ（Ｏ１１）ｚ／Ｃの存在下で水素化して
、標題化合物を固体として得た。

ＮＭＲ　（　２００　Ｍ１１ｚ，　ＣＤＣｊ！　，　）
　　６　０．９（ｍ，　３Ｈ）．１．２５（ｍ，　１０
Ｈ），１．４５（ｓ，　９Ｈ），　２．８（ｄｄ．　１
１４）．　３．Ｏ（ｄｄ，　Ｉ１１），　４．６（ｍ．
　１Ｈ），　４．９５（園．　１Ｈ）及び５．５５（ｄ
，　１Ｈ）　． Ｂｏｃ　−　Ａｓｐ　−　Ｏ　Ｈの類縁エステルを、同
様にして調製した。

ＢＯＰ　（２．２　０　ｇ，　５．０ミリモル）を、窒
素下でＣＨｔＣｌ２　（５　０　ａ＋１）中のＢｏｃ−
Ａｓｐ　−　ＯＢｚｌ（１．９０ｇ、４．６ミリモル）
の冷却（θ℃）溶液に添加した。３分後、ＮＨＥＬｚ・
ＨＣｚ（０．５５ｇ、５．０ミリモル）及びＤ　Ｉ　Ｐ
ＥＡ　（２．４　ｍｌ，　１．３８ミリモル）を添加し
た。得られた溶液を２０〜２２℃で１８時間攪拌した。

溶液をｌＯ％水性クエン酸（２回）、ｌＯ％水性ＮａＨ
ＣＯ３（　２回）ついで食塩水（２回）で洗浄した。有
機層を乾燥し（　ｎｇｓｏ４）、濃縮して油を得た．溶
離剤としてヘキサンーｉ！ｔｏ＾ｃ　（７　：　３）を
用いる油のＳｉｆｔクロマトグラフィー後、Ｂｏｃ−Ａ
ｓｐ　（　ＮＢｔ＊　）　−ＯＢｚｌ　（１．５　５　
ｇ，　８　９％）を油として得た．窒素雰囲気下で、Ｍ
ｅＯＨ　（１　０　０　ｓ＋ｊ！）中のこの化合物（１
．５　５　ｇ，　４．０　９ミリモル》の溶液を５％Ｐ
ｄ／Ｃ（１５５■）と混合した．混合物を、水素（３．
５ｋｇ／ｃｊ　（５　Ｇｐｓｉ　）　）下で、バール（
　Ｐａｒｒ　）装置で９０分間振とうした．混合物を４
５ｍの膜で濾過し、濾液を濃縮してＢｏｃ−Ａｓｐ（　
ＮＥｔ．　）　−ＯＨ　（１．１　５　ｇ，　９　８％
）を油として得た。生成物の構造をＮＭＲにより確認し
た．同様にして、ＮＨＥｔｚ・ＨＣ７！を適当なアミン
またはアミン塩（例えば、ビロリジンまたはＮ．０−ジ
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩）で置換することによ
り、相当するＮ一置換アスパラギン類縁体を得た。

実施例ｌ及び２の中間体またはそれらの１ｓ縁体は、実
施例４の操作に従って、式ｌの相当するペプチド中に組
込むことができる． ス】ｌ丸走 トルエン中のＢｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｚＩ）　Ｌｅｕ−
ＯＢｚｌ（２．９０ｇ、５．５１ミリモル）及びロウエ
ッソン（　Ｌａｗｅｓｓｏｎ　）試薬（１．１２ｇ，２
．７ミリモル）（１１．ベダーソン（　Ｐｅｄｅｒｓｏ
ｎ　）ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ＋３８巻、３２６
７頁（１　９　８　２年）を参照のこと》の攪拌混合物
を還流下に２時間加熱した。Ｓｉ（ｈ（３．５Ｘ３０ｃ
ｍ）でカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨＺＣ　ｌ
　ｔで溶出して標題化合物を黄色油（主画分）として得
た。ＭＳ　：　５　４　３　　（Ｍ＋Ｈ）”類縁チオア
ミドを、同様にして調製でき、実施例５の操作により式
ｌの相当するペプチド中に組込むことができる． 皿盟 Ｒ７及びＲ８が水素以外である式ｌのペプチドを調製す
るのに使用し得る、これらの中間体は、Ｍ．ボチェンス
力（　Ｂｏｃｈｅｎｓｋａ　）及びＪ．Ｆ．バーナソト
（　Ｊ．　Ｆ．　Ｂｉｅｒｎ１２　）の方法（　Ｒｏｃ
ｚ．　Ｃｈｅｓ．，５０巻、１１９５頁（１　９　７　
６年）　　；　Ｃｈｅｓ＋．　Ａｂｓｔｒ，８６巻、４
３９９Ｑｒ　（１９７７年）を参照のこと）に従って調
製し得る。

更に詳細な例示として、（±）−Ｂｏｃ−Ａｓｐ　（ｃ
ｙＰｎ）（ＯＢｚｌ）〜０１｛を、以下のようにして調
製した。

ジメチルスルホキシドとＥｔｚＯとの混合液（１：１，
１２０ｍｌ）中の１〜フ゛ロモシク口ペンタンカルポン
酸エチルエステル（１７．１ｇ，７７．３ミリモル、Ｄ
．　Ｎ．ハープ（　Ｈａｒｐｐ　）ら著、Ｊ．Ｏｒｇ，
　Ｃｈｅｗ．＋　４　６巻、３４２０頁（１９７５年）
に記載されている〕及び新しく蒸留されたエチルイソシ
アノアセテート（１２．７ｇ，１２２ミリモル）の溶液
に、水素化ナトリウム（４．５ｇ，鉱油中の６０％分散
液、１２２ミリモル）を５時間にわたって少しずつ添加
した．得られた赤色のスラリーを室温で１６時間攪拌し
、その後、それを塩化アンモニウムの飽和水溶液（５＋
ｊ！）で処理した．混合物を水（５　０　０ｍ＃）で希
釈した．得られた混合物を酢酸エチルで（２回）抽出し
た．酢酸エチル層を合わせ、水で（２回）洗浄し、つい
で食塩水で洗浄した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ＊）、
濾過し、濃縮して暗赤色の油を得た．この物質をシリカ
ゲルの５×２５ｃ１１のカラムでフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけた〔溶離剤：酢酸エチルヘキサン（１　
：　１　０）　）。適当な画分を？！縮して、α−シア
ノー１〜カルボキシシクロペンタン酢酸ジエチルエステ
ルを無色透明の粘稠な液体（１３ｇ，６６％）として得
た． この化合物（１３ｇ，５１ミリモル）を、０℃で６Ｎの
水性ＨＣ＆　（６（Ｉｔ！）と混合した。溶解後、反応
混合物を油浴中で１２０℃で２４時間加熱した。この期
間の後、ドライアイス回転エバボレーターを用いて、水
を混合物から除去した。

得られた白色固体を、１８時間にわたって高真空下で乾
燥した。乾燥した物質を、ジオキサン（５〇一１）と３
Ｎの水性ＮａＯ１１　（　５　２ｍｌ）との混合液に溶
解した。ジオキサン（２５ｍｊ！）中のジ（ターシャリ
ーブチル）ジカーボネート（１４．６ｇ，６７ミリモル
）の溶液を、その溶液に添加した．混合物を室温で１６
時間攪拌した。追加の３ＮのＮａＯＨを間隔をあけて添
加して約１０のｐ１１を保った。

混合物を水（５　０　０ｓｉ！）で希釈し、Ｅ　ｔｔ　
ｏ　（２００Ｉ１１）で（２回）抽出した。水相を固体
のクエン酸で酸性（ｐ１１＝３）にし、酢酸エチル（３
　０　０ｍｊ！）で（２回）抽出した。合わせた酢酸抽
出物を水洗（３回）し、食塩水で洗浄した。抽出物を乾
燥し、濾過し、濃縮してＢｏｃ　−　Ａｓｐ（ｃｙＰｎ
）　−　０　８を白色固体（１４ｇ、９６％）として得
た。

乾燥ＤＭＦ　（５　（１＋ｊ！）中のこの化合物（７．
２ｇ、２５ミリモル）の溶液に、Ｋ２ＣＨ２ＣＯｉ　　
（　７．　６　ｇ、５５ミリモル）及び臭化ベンジル（
６．６ｍＪ，５５ミリモル）を添加した。反応混合物を
室温で約７時間攪拌した。その後、反応混合物を水（５
００Ｓ１１ｌ）と酢酸エチル（３　５　０ｓｊ！）の混
合液に注いだ。有機相を水洗（２回）し食塩水で洗浄し
た。

抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮して淡黄色の粘稠な液体
を得た．この物質を５×２０ｃ１１のシリカゲルのカラ
ムでフラッシュクロマトグラフイーにかけ、ヘキサンー
酢酸エチル（１　２　：　ｌ）で溶出した．適当な両分
を濃縮して、Ｂ　ｏｃ　−　Ａ　ｓｐ　−　（ｃｙＰｎ
）−ＯＨのジベンジル誘導体を、低融点の白色固体（１
１ｇ，９４％）として得た。ジベンジル生成物をＴＨＦ
　（１　０　０ｍｆｆｉ）に溶解し、ＬｉＯＨ　（２３
．５Ｉ１１、１２）の水溶液を添加した．４時間後、反
応混合物を水に注ぎ、ＥｔｔＯで（３回）抽出した。

水相をｌθ％のクエン酸で酸性にし、酢酸エチルで（２
回）抽出した。酢酸エチル層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、濃縮してＢｏｃ　−　Ａｓｐ（ｃｙＰ
ｎ）（ＯＢｚｌ）　−　０　Ｈを無色透明のガム（７．
３ｇ，８２％）として得た． Ｒ．Ｂ．メリーフィールド（　Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ　
）の固相法（Ｊ．八一，　Ｃｈｅ１１，　Ｓｏｃ．，　
８　５巻、２１４９頁（１　９　６　３年））の改良変
法を使用して、好ましくは（４−（２−クロロプロピオ
ニル）フェノキシ〕アセトアミドメチルーコボリ　（ス
チレン−１％ジビニルヘンゼン樹脂（Ｄ．ベロフ（　Ｂ
ｅ１１ｏｆ　）及びＭ．ムソター（　Ｍｕｔｔｅｒ　）
著、Ｃｈｅｍｉａ＋　　３　９巻、３１７頁（１　９　
８　５年）を参照のこと）の如きＢＨＡ−フォトレジン
（　ｐｈｏｔｏｒｅｓｉｎ　）を使用してペプチドを調
製した。Ｔｉ離カルボキシ基及びヒドロキシ基の保護を
、Ｂｚｌ保護基により与えた。典型的に、所望のペプチ
ドのＣ末端単位を表わすＢｏｃ−アミノ酸、例えばＢｏ
ｃ　−　Ｌｅｕ　−　Ｏ　ＨをＫ．ホリキ（　Ｈｏｒｉ
ｋｉ　）のフン化カリウム法（　Ｃｈｅｗ，Ｌｅｔｔ．
，　１　６　５頁（１　９　７　８年））により、例え
ばＤＭＦ中７０℃で２４時間にわたって９モル当量のＫ
Ｆ及び３．６モル当量のＢｏｃ　　Ｌｅｕ−ＯＨを用い
て、上記のＢＨＡ−フオトレジンに連鎖して（４｛２−
（Ｂｏｃ−ロイシル）プロピオニル｝フェノキシ〕アセ
トアミドメチルーコポリ　（スチレン−１％ジビニルベ
ンゼン）樹脂を得た。乾燥したアミノ酸一固体担体は、
典型的に、アリコートの脱保護、その後のピクリン酸滴
定（Ｂ．Ｆ．ギシン（　Ｇｉｓｉｎ　）著、＾ｎａｌ．
　Ｃｈｉｎ．　Ａｃｔａ＋　５　８巻、２４８頁（１９
７２年）を参照のこと）により測定して、生成物ｌｇ当
り０．６〜０．８ミリモルのロイシン含量を示した。こ
のアミノ酸一固体担体を使用して、固相法により所望の
ペプチドの単位（即ち、アミノ酸残基、誘導アミノ酸残
基）の必要とされる配列をつくった。２モル当量（アミ
ノ酸一固体担体ｌモル当り）の適当なアミノ酸残基を、
ＤＭＦ中Ｎ−メチルモルホリン（６モル当量）の存在下
で、ＢＯＰ　（２モル当量》、またはＢＯＰ（２モル当
量）／ＨｏＢｔ　　（１モル当量）を用いて固体担体系
に逐次カンプリングした。カップリングの完結は、陰性
ニンヒドリン試験（Ｅ．カイザー（κａｉｓｅｒ　）ら
著、Ａｎａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．．　３　４巻、５９５
頁（１　９　７　９年）を参照のこと）により確かめた
。必要な場合には、二重カップリングを使用した。

固体担体から保護ペプチドの開裂は、アルゴン雰囲気下
で０℃でＥｔＯＨ／ＤＭＦ　（１　：　４）中３　３　
Ｏｎ一で照射することにより行なった。存在する場合の
保護基を、標準操作（実施例ｌを参照のこと）により、
５％もしくは１０％のＰｄ／Ｃまたは２０％のＰｄ　（
ＯＨ）　ｔ　／　Ｃによる水添分解により、開裂生成物
から除去した。最終生成物の精製は、０．０６％の水性
ＴＦＡ／アセトニトリル勾配を用いて、９５％以上の均
質性になるまで、逆相ＨＰＬＣにより行なった． 更に詳細な例示として、保護ペプチド、ＤＡＴＮ−Ｍｅ
−Ｖａｌ−　Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ＮＥｔｔ）一Ａｓｐ（Ｏ
Ｂｚｌ）−Ｌｅｕ−ＯＨを、カソプリング剤としてＢＯ
Ｐ／ＨＯＢｔを用いて、ＢＨＡフォトレジンで先の操作
を行ない、続いて得られた保護ペプチド樹脂をアルゴン
下で−５℃で６時間光分解により開裂することにより、
組立てた。ＤＭＦ　：　ＥｔＯＨ　（４　ｊ　１）を光
分解媒体として使用した。開裂生成物の脱保護は、触媒
として５％のＰｄ／Ｃを用いる水添分解により行なった
．生成物の精製は、ＨＰＬＣにより行ない、その際生成
物を０．１２のＮｕ｛４０１水溶液に溶解し、溶液を０
．　Ｉ　Ｎの水性ＡｃＯＨでｐＨ６に調節した．ワット
マン・パーティシノレ（　Ｗｈ１２ｍａｎ　Ｐａｒｔｉ
ｓｉｌ，商標）１０ＯＤＳ−３　　Ｃ−１８カラム（２
．２Ｘ５０−）、（粒径１０ミクロン）を使用した。溶
出は、アセトニトリル及び０．０６％の水性ＴＦＡの勾
配を用いて行なった。純粋な両分（分析ＨＰＬＣにより
測定）を溜め、凍結乾燥してＤＡＴ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａ１
１１ｅ−Ａｓｐ（ＮＥｔ．）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｏｆｆ
を得た。ＭＳ　：　７　９　１（Ｍ　＋　Ｈ）” （式１のペプチドを調製するための溶液相操作の例） ＣＨｚ（１，（２０ｍｌ）中の５０％のＴＦＡ中の実施
例３の標題化合物の溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶
媒を減圧下で混合物から除去した。

ＭｅＯＨ及びベンゼンを少しずつ別々に残渣に添加し、
順に蒸発させて残留ＴＦＡを除去した．この様にして、
■−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）　’Ｐ　（ＣＳＮＨ）　Ｌｅｕ
−ＯＢｚｌ．ＴＦ＾を黄色油として得た。この化合物（
５　０　０ｓ＋ｇ．．０．９　３ミリモＪレ）を［）Ｍ
Ｆ　（５鴇ｌ）に冫容解した。旧ＥＡを溶液に添加して
ｐ１１を７．５に調節した，Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ピロリジ
ノ）　一ＯＨ　（２　８　６ｍｇ，　　１ミリモル）を
溶液に添加し、続いてＢＯＰ（４２９ｍｇ、１ミリモル
）ついで充分なＤＩＥＡを添加して混合物をｐＨ７．５
に再度調節した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、つ
いで氷水（７５■ｌ）に注いだ。水性混合液を酢酸エチ
ルで抽出した．抽出物を水洗し、食塩水で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯｎ）　、蒸発した。残渣の溶液をＳｉＯｉ
の短かいカラムで濾過した。溶離剤を蒸発して、Ｂｏｃ
−Ａｓｐ（ピロリジノ）Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）’Ｐ　（Ｃ
ＳＮＨ）　Ｌｅｕ−ＯＢｚｌを得た。

Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ピロリジノ）一〇Ｈに代えて、Ｂｏｃ
　−　Ｉｌｅ−ＯＨ，　Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｏ
Ｈ及びｐｈｃｏｚｃｏｚｃｏｏｏを逐次使用して、最後
の節の脱保護及びカップリング工程を繰返して、標題化
合物の保護形態（２個のＢｚｌ基）（３９０ｍｇ）を得
た。この化合物を、以下のようにして脱保護した。

フノ化水素（１　（ｌｓｆ）を、その化合物（２６０ａ
ｍ）及びｄ，ｌ−メチオニン（１．０ｇ）を含む反応フ
ラスコ中に蒸留した。混合物を−２０℃で３０分間攪拌
し、ついで０℃で３０分間攪拌した．フッ化水素を蒸発
させた。残渣をＥｔ２０で、すり砕いた。固体を濾過器
で集め、２０％のＡｃＯＨで洗浄した。分取ＨＰＬＣ　
（ウォーターズ・デルタ・プレプ（　Ｗ１２ｅｒｓ　Ｄ
ｅｌｔａ　Ｐｒｅｐ　）　　３　０　０　０　（商標）
、ミリポア・コーポレーション（　Ｍｉ１１＋ｐｏｒｅ
ＣＯｒｐＯｒ１２ｌＯｎ　）　、ミルフォード、ＭＡ，
米国；注入（２０％の水性ＨＯＡｃ中１．　１　ｇの固
体）、流れ＝１００％の水）は、標題化合物を与えた。

ＭＳ　：　７　８　９　（Ｍ＋Ｈ）”。

実施例５または実施例６の操作を使用して、実施例７０
表に列記したべブチドを調製した。その際の変更は、幾
つかの場合に、その表中に記される。市販のＢｏｃ−ア
ミノ酸を使用した。非天然アミノ酸は、それらのＢｏｃ
保謹形態で使用した。それらは、市販され、あるいはジ
ーターシャリイブチルカーボネートとの反応により市販
の相当するアミノ酸から容易に調製され、あるいは通常
の方法により調製された。

Ｎ−アルキル化Ｂｏｃアミノ酸、例えばＢｏｃ−Ｎ一メ
チルバリンは市販され、またはそれらは相当するＢｏｃ
−アミノ酸の通常のＮ−アルキル化により調製し得るこ
とを注目されたい。例えば、ＢｏｃＮ　−　Ｍｅ　−　
Ａｓｐ（ＮＥｔ３（ＯＣＨ２）　−　０　Ｈは、Ｂｏｃ
−Ａｓｐ（ＮＥｔ３（ＯＣＨ２）ＯＨをＴＨＦ中０℃で
２．５モル当量のヨウ化メチル及び２．１モル当量の水
素化カリウムと１８時間反応させてＢｏｃ　−　Ｎ　−
　Ｍｅ　−　Ａｓｐ（ＮＥｔ３（ＯＣＨ２）　−　０　
Ｈとその相当するメチルエステルとの混合物を得ること
により得られた．混合物は充分にエステル化され（ジア
ゾメタン）、ついでケン化（ＮａＯ｝１／ＨｚＯ／ジオ
キサン）されて、所望の化合物を生成した。

ａ）　酢ｍ暫 ＨＳＶ−１リボヌクレオチドリダクターゼ（部分精製）
を、Ｅ．Ａコーヘン（　Ｃｏｈｅｎ　）ら著、Ｊ．　Ｇ
ｅｎ．　Ｖｉｒｏｌ．＋　　６　６巻、７３３頁（１９
８５年）により記載されたように、ｌＯプラーク形成単
位／細胞で菌株ＦＨＳＶ−１ウイルスで感染された静止
性ＢＨＫ−２１／Ｃｌ３細胞から得た。

ｂ）　　一ペプチドに　する　　　び Ｐ．ガウドリュウ（　Ｇａｕｄｒｅａｕ　）ら著、Ｊ，
　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｗ．．　２　６　２巻、１２４１３
頁（１　９　８　７年）により記載された操作に従って
、下記の表１〜表５に示された分析結果を得た。各ペプ
チドに関する分析結果は、酵素活性の最大抑制（ＩＣｓ
ｏ）の５０％を生じるペプチドの濃度として表わされる
．夫々の分析に使用された酵素調製物の単位の数は、酵
素調製物の特異的活性に基いて一定であった。結果は、
ペプチドを使用しない対照実験で得られた活性に対して
相対的であり、互いに対して１０％未満で変化した４つ
の分析の平均を表わす。

ｌ−↓ ＰｈＣＨ　ｚｃＨ　ｔＣＯ−　Ｎ−　Ｍｅ−　Ｖａ　Ｉ
　−　１　１ｅ−　ＮＨ−Ｃ１１　（Ｃ１１　ｚｃＯＹ
）　−ＣｏＡｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ （式１のペプチド：　Ｘ＝ＰｈＣＨｔＣＨ２ＣＨ２ＣＯ
，　Ｒ’＝（Ｊｌ３．　Ｒ”＝ＣＨ（ＣＨｉ）ｔ．　Ｒ
３，Ｒ’，Ｒ“Ｈｌ，Ｈａ及びＲ”＝Ｈ，Ｒｊ．ＣＩ量
（ＣＨｉ）ＣｚＨｓ　，　Ｒ”＝ＣＨｔＣＨ（ＣＨｉ）
ｔ，　　Ｗ’，Ｗ”，Ｗ’　及び−４・０，Ｙは下記の
とおりであり、且つＺ＝ＣＯＯＨ） １　　　　　　１（Ｓ）一メチルへブチルオキシ　　　
　　　　８３２　　　　　　　　０．７２　　　　　　
１（Ｒ）−メチルヘプチルオキシ　　　　　　　８３２
　　　　　　　　０．７３　　　　　　ＮＭｅｚ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　７４７　　　　　　
　　０．１９４　　　　　　Ｎｇｔ．　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　７７５　　　　　　　　０．２
６５　　　　　　Ｎ（ｉ−Ｐｒ）ｚ　　　　　　　　　
　　　　　　８０２　　　　　　　　０．２５６　　ピ
ロリジノ　　　　　　　７７３　　　　　０．１１７　
　モルホリノ　　　　　　７８９　　　　０．１８８　
　　Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ　　　　　　　　７６２　　　　
０．１９表−１ Ｘ＝ロ＾Ｔ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−　Ｉｌｅ−ＮＨ−ＣＩ
（Ｃ｝ｌｔｃＯＹ）−Ｃｏ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ（式
ｌのペプｆ　Ｆ　：　Ｘ＝ＤＡＴ．　Ｒ’＝ＣＨｉ．　
Ｒ”＝ＣＨ（ＣＨ３）２，Ｒ３，Ｈ５．Ｒ＆，Ｒ？，Ｈ
＠及びＲ’＝１１，　Ｒ’・ＣＨ（ＣＴｏ）ＣｔＨｓ．
Ｒ”ＣＨｚＣＨ−（Ｃｌｈ）ｚ，　Ｗ’，Ｗ”Ｊ’及び
ー’＝ｏ，　ｙは下記のとおりであり、且つＺ＝ＣＯＯ
Ｈ） 記入番号 Ｙ ＯＣＲ２Ｃ｝ＩｚＣ｝ＩｚＰｈ ＮＨＰｈ ＮＨＣ’Ｈ２ＣＨｚＰｈ ＮＭｅ２ ＮＥｔ２ ＮＩ４ｅＣＨ２Ｃ｝ＩｚＰｈ ＮＭｅＣＬＣ｝ｌ２（２− ピリジル） Ｆ＾Ｂ／ＭＳ　　　　　ＩＣ，． （Ｍ−Ｈ）”，（Ｍ＋Ｎａ）＝　　（μＭ）８５４ ８１１．８３３ ８３９ ７６３ ７９１ ８５３ ８５４ ０．６５ １．６ ０．５１ ０，０９ ０．２７ ０．３８ ０．２９ １６　　　モルホリノ　　　　８０５　　　　　０．３
７表３ ＤＡＴ−Ｖａ　ｌ−１　１ｅ−ＮＨ−ＣＩ｛　（ＣＨ．
ＣＯＹ）−ＣＤ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ（式１のペプｆ
　｝’　：　Ｘ＝ＤＡＴ，　Ｒ’，　Ｒ３，　Ｒ’，　
ｆｌ’，　Ｒ’，　Ｒ’及びＲ９＝Ｈ，　　Ｒ”ＣＨ　
（ＣＨ３）　２．　　Ｒ’＝ＣＨ　（ＣＨ３）　Ｃ２Ｈ
Ｓ，Ｒ”＝ＣＨ２Ｃ｝Ｉ（ＣＨ３）．．　Ｗ’，Ｗ’Ｊ
３及びＷ’＝０．Ｙ　＋！下記のとおりであり、且つＺ
＝ＣＯロＨ） 記入番号　　　Ｙ　　　　　　ＦＡＢ／ＭＳ　　　　Ｉ
Ｃ，．（ト旧ゝ，（Ｍ＋Ｎａ）−　　（μ鵠）１７　　
　　Ｎ｝Ｉｔ：Ｈ２［’Ｈ２Ｐｈ　　　　　　８２５，
８４７　　　　１．７ｌ８ ＮＨＣｔｌｔＣＨｉ ７４９ １．７５ ｌ９ ＮＥｈ ７７７ ０．５６ ２０ ＮＭｅＣＨｚＣＨｔＰｈ ８３９ ０．５５ ＡＳｐ（七ルホリノ冫一 Ａｓｐ Ｌｅｕ ＮＥＬ． 表５ Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ｃｙＢｕ） Ｌｅｕ−ＯＨ 式１のベブチドのその他の例は、 以下のとおり である。

Ｌｅｕ−ＯＨ Ａｓｐ Ｌｅｕ−ＮＨｉ ５４ ＰｈＣ｝ｌ．ｃＨ寡ＣＯ−Ｎ Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＮＨｘ Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ Ａｓｐ（ＮＨＣＨｚＣＨｚＰｈ） 記入番号４２及び記入番号４３。相当する保護Ｃ末端酸
を、ＣＨ２Ｃ　Ａ．中でＢＯＰ／ＤＩ　ＰＥＡを用いて
、夫々、ヒドロキシルアミン塩酸塩またはＮ−メチルヒ
ドロキシルアミン塩酸塩とカップリングさせ、続いて水
素化してＡｓｐ残基に対してＢｚｌを除去した。

記入番号４５。このペプチドに関するテトラゾール残基
または単位は、下記の様にしてＢｏｃ−Ｌｅｕ　−　Ｎ
　Ｈ２から誘導した。Ｂｏｃ　−　Ｌｅｕ　−　Ｎ　Ｈ
２を、過剰のピリジン及び触媒量の４−ジメチルアミノ
ーピリジンの存在下でＣ｝１２Ｃβ２中でｐ−｝ルエン
スルホ二ルクロリドによる処理により相当するニトリル
誘導体に変換した（フィーヂー（Ｆｉｅｓｅｒ）及びフ
ィーデー　“有機合成用の試薬（　ＲｅａｇｅｎｔＳｆ
ｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　”　
、ジョン番ウィリイ’アンド・サンズ、インコーポレー
ション（　Ｊｏｈｎ１１ｉ１ｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，
　　Ｉｎｃ．）ニューヨーク、ＮＹ，米国、１９６７年
、１巻、１１８３頁を参照のこと）ついで、ニトリル誘
導体をトリブチルスズアジド（Ｊ．Ｃ．Ａ．ルイジテン
（　Ｌｕｉｊｔｅｎ　）　ら著、Ｒｅｃ．　Ｔｒａｖ．
　８　１巻２０２頁（１９６２年））と混合してテトラ
ゾールスズ誘導体を得た（Ｋ．シシド（　Ｓｉｓｉｄｏ
　）ら著、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ
ａ１１ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　＊　　３　３巻、３３
７頁（１９７１年》を参照のこと）。この誘導体をＥｔ
ｔＯ中でＨＣｌで処理して所望のテトラゾール残基を塩
酸塩として得、これを適当なテトラペプチド中間体の活
性アミノ酸、例えば実施例５の操作に従って調製された
ＰｈＣ１１ｔＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉ
ｌｅ−Ａｓｐ（ＮＭｅ３（ＯＣＨ２）−Ａｓｐ（ＯＢｚ
ｌ）−ＯＨとのカンブリングにそのまま使用した。

記入番号４６．このペプチドの調製に使用された２　（
Ｓ）一アミノー５−メチルヘキサン酸メチルエステル（
Ｂｏｃ−ホモロイシンメチルエステル）は、Ｄ．シーバ
ソチ（　Ｓｅｅｂａｃｈ　）及びＨ．ニューマン（　Ｎ
ｅｕｍａｎｎ　）の方法（　Ｃｈｅｗ．　Ｂｅｒ．，　
　１　０　７巻、８４７頁（１　９　７　４年））によ
り調製された（　（ＶＨ３）ｚｃＨｃＨ３（ＯＣＨ２）
　ｇｃｕＬｉを、Ａ．ベルナルディニ（　Ｂｅｒｎａｒ
ｄｉｎｉ　）ら著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ＋　２　４巻、３７１７頁（１　９　８　３年）
により報告された条件に従ってＢｏｃ　−　Ｓｅｒ　−
　Ｏ　Ｃ　Ｈｚの〇一トシル誘導体と反応させ、続いて
得られたＢｏｃ−２　（Ｓ）アミノー５−メチルヘキサ
ン酸メチルエステルをＴ　Ｆ　Ａ　／ＣＨｚＣ　Ｉ　Ｚ
でＢｏｃを脱保護することにより得た。こうして得られ
た２　（Ｓ）一アミノー５ーメチルヘキサン酸メチルエ
ステルを、ＰｈＣＨｚＣ１１！ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ
−　Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）　ＡＳＩ）（０８２
１）　−ＯＨで、ひき続いてカップリングして、カンプ
リング生成物を脱保護して、式１の相当するペプチドを
得た。

記入番号４７：このペプチドの調製に使用した２（Ｓ）
一アミノー４−メチル−５−ヘキサン酸メチルエステル
は、Ｊ．Ｃ．ベデラス（　Ｖｅｄｅｒａｓ　）の方法（
　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｗ，　Ｓｏｃ．，　　１　０　
７巻、７１０５頁（１９８５年））により、その相当す
るβ−ラクトンに変換し、そのβ−ラクトンをＤ．シー
パッチ及びＨ．−’−．ｚ７ンの方法（　Ｃｈｅｗ．　
Ｂｅｒ．．　１０７巻、８４７頁（１　９　７　４年）
に従って２−プロピレンプロミドから誘導された有機リ
チウム誘導体と反応させて２　（Ｓ）−アミノー４−メ
チル−５ヘキサン酸を得ることにより得た。この化合物
をジアゾメタンで、ひき続いてエステル化して、所望の
相当するメチルエステルを得た．記入番号５０。このペ
プチドの調製に使用したＢｏｃ　　３　（Ｓ）一アミノ
ー５−メチルヘキサン酸は、Ｂｏｃ−１、ｅｕ　−　Ｏ
　Ｈから出発して、アーントアイスチルト（　Ａｒｎｄ
ｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ　）反応により得た（Ｗ．Ｅ．バッ
チマン（　Ｂａｃｈｓａｎｎ　）及びＷ．Ｓ．ストルブ
（　Ｓｔｒｕｖｅ　）著、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎｓ，　１巻、３８頁（１　９　４　２年）を参照
のこと）。

記入番号５３及び５４。ロイシンアミドを適当な保護フ
ラグメントとカソプリングし、続いて水添分解してＢｚ
ｌ保護基を除去した。例えば、記入番号５３は、実施例
５の操作に従って調製されたＰｈＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−Ｎ
−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ−　（ピロリジノ）Ａ
ｓｐ（Ｂｚｌ）−ＯＨを、ＤＩＰＥＡの存在下でＢＯＰ
を用いて、ロイシンアミドとカップリングし、続いて水
素化して、Ａｓｐ残基に関してＢｚｌを除去することに
より得た。

記入番号５６。相当する保護Ｃ末端酸を、Ｎメチルモル
ホリンの存在下でＢＯＰ／ＨＯＢｔを用いて、ジエチル
アミン塩酸塩とカップリングし、続いて水素化して、Ａ
ｓｐ残基に関してＢｚｌを除去した。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式１で表わされるペプチドまたはその治療上許容
   される塩。 ＸＮＲ＾１−ＣＨ（Ｒ＾２）−Ｃ（Ｗ＾１）−ＮＨ−Ｃ
   Ｒ＾３（Ｒ＾４）−Ｃ（Ｗ＾２）−ＮＲ＾５−ＣＨ〔Ｃ
   Ｈ＿２Ｃ（Ｏ）−Ｙ〕−Ｃ（Ｗ＾３）−ＮＨ−ＣＲ＾６
   −〔ＣＲ＾７（Ｒ＾８）−ＣＯＯＨ〕−Ｃ（Ｗ＾４）−
   ＮＨ−ＣＲ＾９（Ｒ＾１＾０）−Ｚ￥（１）￥（式中、
   Ｘは（１〜１０Ｃ）アルカイノル；（１〜１０Ｃ）アル
   コキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキシ、低
   級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カルボキ
   シ−フェニルもしくはベンジルから選ばれた置換基で一
   置換もしくは二置換されたベンゾイル；２，２−ジフェ
   ニルアセチル；フェニル（１〜１０Ｃ）アルカノイル；
   またはハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
   シもしくはフェニルから選ばれた置換基で芳香族部分が
   一置換もしくは二置換されたフェニル（１〜１０Ｃ）ア
   ルカノイルであり、 Ｒ＾１は水素、低級アルキルまたはフェニル（低級）ア
   ルキルであり、 Ｒ＾２は低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルま
   たはメルカプト（低級）アルキルであり、 Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾９は、夫々独立に、水
   素または低級アルキルであり、 Ｒ＾４は水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アル
   キル、メルカプト（低級）アルキル、メトキシ（低級）
   アルキル、メチルチオ（低級）アルキル、低級シクロア
   ルキルまたは（低級シクロアルキル）メチルであり、 Ｒ＾７及びＲ＾８は、夫々独立に、水素または低級アル
   キルであり、またはＲ＾７及びＲ＾８は、それらが結合
   される炭素原子と一緒に低級シクロアルキルを形成し、 Ｒ＾１＾０は低級アルキル、低級アルケニルまたは（低
   級シクロアルキル）−（低級アルキル）であり、 Ｗ＾１、Ｗ＾２、Ｗ＾３及びＷ＾４は、夫々独立に、オ
   キソまたはチオキソであり、 Ｙは、 （ａ）（１〜１４Ｃ）アルコキシ；（３〜１４Ｃ）アル
   ケニルオキシ；ＣＨ＿３（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿ｎ−
   Ｏ（式中、ｎは整数１、２または３である）；低級シク
   ロアルキルオキシ；低級シクロアルキルで一置換された
   低級アルコキシ；フェノキシ；ヒドロキシ、ハロ、低級
   アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェノ
   キシ；フエニル（低級）アルコキシ；または芳香族部分
   がヒドロキシ、ハロ、低級アルキルもしくは低級アルコ
   キシで置換されるフェニル（低級）アルコキシ；または （ｂ）ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（式中、Ｒ＾１＾１は低
   級アルキルであり、且つＲ＾１＾２は低級アルコキシで
   ある）、または （ｃ）ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（式中、Ｒ＾１＾１は水
   素または低級アルキルであり、且つＲ＾１＾２は（１〜
   １４Ｃ）アルキル；低級シクロアルキル；低級シクロア
   ルキルで一置換された低級アルキル；フェニル；ハロ、
   低級アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフ
   ェニル；フェニル （低級）アルキル；芳香族部分がハロ、低級アルキルも
   しくは低級アルコキシで置換されたフェニル（低級）ア
   ルキル；または（Ｈｅｔ）−低級アルキル（式中、Ｈｅ
   ｔは窒素、酸素もしくは硫黄から選ばれた１個または２
   個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の複素環基を表
   わす）である）、または （ｄ）ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（式中、Ｒ＾１＾１及び
   Ｒ＾１＾２は、それらが結合される窒素と一緒になって
   、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
   ノ、ピペラジノまたは４−（低級アルキル）ピペラジノ
   を形成する） であり、且つ Ｚは水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＯＨ
   、５−１Ｈ−テトラゾリル、ＣＯＯＲ＾１＾３（式中、
   Ｒ＾１＾３は低級アルキルである）、ＣＯＮＲ＾１＾４
   Ｒ＾１＾５（式中、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は、夫々
   独立に、水素または低級アルキルである）、またはＣＯ
   Ｎ（Ｒ＾１＾６）ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾６は水素または
   低級アルキルである）である）
2. （２）Ｘが（１〜１０Ｃ）アルカノイル；（１〜１０Ｃ
   ）アルコキシカルボニル；ベンゾイル；ハロ、ヒドロキ
   シ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、２−カ
   ルボキシフェニルまたはベンジルで一置換されたベンゾ
   イル；フエニル（１〜１０Ｃ）アルカノイルまたはハロ
   、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシまたはフ
   ェニルから選ばれた置換基で芳香族部分が一置換もしく
   は二置換されたフェニル（１〜１０Ｃ）アルカノイルで
   あり、Ｒ＾１〜Ｒ＾１＾０及びＷ＾１〜Ｗ＾４が請求項
   １に定義されたとおりであり、Ｙが（１〜１４Ｃ）アル
   コキシ、（３〜１４Ｃ）アルケニルオキシ、ＣＨ＿３−
   （ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿３−Ｏ、低級シクロアルキル
   オキシ、低級シクロアルキルメトキシ、フェニル（低級
   ）アルコキシ、ＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（式中、Ｒ＾１
   ＾１は低級アルキルであり、且つＲ＾１＾２は低級アル
   コキシである）、またはＮＲ＾１＾１Ｒ＾１＾２（式中
   、Ｒ＾１＾１は水素または低級アルキルであり、且つＲ
   ＾１＾２は（１〜１４Ｃ）アルキル；低級シクロアルキ
   ル；低級シクロアルキルメチル；フェニル；ハロ、低級
   アルキルもしくは低級アルコキシで一置換されたフェニ
   ル；フエニル（低級）アルキル；ハロ、低級アルキルも
   しくは低級アルコキシで一置換されたフェニル（低級）
   アルキル；（Ｈｅｔ）−低級アルキル（式中、Ｈｅｔは
   ２−ピロリル、２−ピリジニル、４−ピリジニル、２−
   フリル、２−イソオキサゾリル及び２−チアゾリルから
   選ばれた複素環基である）、またはＮＲ＾１＾１Ｒ＾１
   ＾２（式中、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は、それらが結
   合される窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリ
   ジノまたはモルホリノを形成する）であり、且つＺが請
   求項１に定義されたとおりである、請求項１記載の式１
   のペプチド、またはその治療上許容し得る塩。
3. （３）Ｘ、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾１＾０が請求項２に
   定義されたとおりであり、Ｒ＾１が低級アルキルであり
   、Ｒ＾２が低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アル
   キルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾９が、夫
   々独立に、水素またはメチルであり、Ｒ＾４が水素、低
   級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、メトキシ（
   低級）アルキル、低級シクロアルキルまたは（低級シク
   ロアルキル）メチルであり、Ｗ＾１、Ｗ＾２及びＷ＾３
   がオキソであり、Ｗ＾４がオキソまたはチオキソであり
   、Ｙが（１〜１４Ｃ）アルコキシ、（３〜１４Ｃ）アル
   ケニルオキシ、ＣＨ＿３（ＯＣＨ＿２）＿３−Ｏ、低級
   シクロアルキルオキシ、低級シクロアルキルメトキシ、
   フェニル（低級）アルコキシ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、ＮＲ
   ＾１＾１Ｒ＾１＾２（式中、Ｒ＾１＾１は水素または低
   級アルキルであり、且つＲ＾１＾２は（１〜１４Ｃ）ア
   ルキル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキルメチ
   ル、フェニル、フェニル（低級）アルキルまたはピリジ
   ニル（低級アルキル）である）、またはＮＲ＾１＾１Ｒ
   ＾１＾２（式中、Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は、それら
   が結合される窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピ
   ペリジノまたはモルホリノを形成する）、且つＺが水素
   、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯＨ、５−１Ｈ−テトラゾリ
   ル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＲ＾１＾４Ｒ＾１＾５（式中
   、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は、夫々独立に、水素また
   は低級アルキルである）、またはＣＯＮ（Ｒ＾１＾６）
   ＯＨ（式中、Ｒ＾１＾６は水素または低級アルキルであ
   る）である、請求項２記載の式１のペプチド、またはそ
   の治療上許容し得る塩。
4. （４）Ｘがアセチル、４−メチルペンタノイル、オクタ
   ノイル、Ｂｏｃ、ベンゾイル、２−ビフェニリルカルボ
   ニル、２−（２′−カルボキシ）ビフェニリルカルボニ
   ル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、（４−
   ヒドロキシフェニル）プロピオニルまたは（３，４−ジ
   ヒドロキシフェニル）プロピオニルであり、Ｒ＾１がメ
   チルであり、Ｒ＾２が１−メチルエチル、１−メチルプ
   ロピル、１，１−ジメチルエチルまたは１−ヒドロキシ
   エチルであり、Ｒ＾３が水素またはメチルであり、Ｒ＾
   ４が水素、低級アルキル、ヒドロキシメチル、１−ヒド
   ロキシエチル、１−メトキシエチル、シクロペンチルま
   たはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ＾５が水素または
   メチルであり、Ｒ＾６が水素であり、Ｒ＾７及びＲ＾８
   が、夫々独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピル
   であり、またはＲ＾７及びＲ＾８は、それらが結合され
   る炭素原子と一緒になって低級アルキルを形成し、Ｒ＾
   ９が水素またはメチルであり、Ｒ＾１＾０が１−メチル
   プロピル、２−メチルプロピル、３−メチルブチル、２
   ，２−ジメチルプロピルまたは２−シクロヘキシルエチ
   ルであり、Ｗ＾１、Ｗ＾２及びＷ＾３がオキソであり、
   Ｗ＾４がオキソまたはチオキソであり、Ｙがヘキシルオ
   キシ、１−メチルヘプチルオキシ、デシルオキシ、ドデ
   シルオキシ、トランス−３−ヘプテニルオキシ、シス−
   ３−オクテニルオキシ、 ＣＨ＿３（ＯＣＨ＿２ＣＨ＿２）＿３Ｏ、シクロペンチ
   ルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメト
   キシ、フェニルプロポキシ、Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ、エチル
   アミノ、フェニルアミノ、フェニルエチルアミノ、Ｎ−
   メチル−Ｎ−フェニルエチルアミノ、２−ピリジニルエ
   チル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
   ノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
   オクチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノまたはモルホ
   リノであり、且つＺが水素、ＣＯＯＨ、ＣＨ＿２ＣＯＯ
   Ｈ、５−１Ｈ−テトラゾリル、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＯＮＲ
   ＾１＾４Ｒ＾１＾５（式中、Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５
   は、夫々独立に、水素、メチル、エチルまたはプロピル
   である）、またはＣＯＮ（Ｒ＾１＾６）ＯＨ（式中、Ｒ
   ＾１＾６は水素またはメチルである）である、請求項２
   記載の式１のペプチド、またはその治療上許容し得る塩
   。
5. （５）ＤＡＴ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（Ｎ
   Ｅｔ＿２）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ〔１（Ｓ）
   −メチルヘプチルオキシ〕−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＰｈ
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａ
   ｓｐ〔１（Ｒ）−メチルヘプチルオキシ〕−Ａｓｐ−Ｌ
   ｅｕ−ＯＨＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａ
   ｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ＮＭｅ＿２）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−
   ＯＨ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −Ａｓｐ（ＮＥｔ＿２）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −Ａｓｐ〔Ｎ（ｉ−Ｐｉ＿２）〕−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｏ
   Ｈ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −Ａｓｐ（モルホリノ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −Ａｓｐ〔Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ〕−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ＤＡＴ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ＮＭｅ＿
   ２）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＤＡＴ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ
   −Ｉｌｅ−Ａｓｐ〔ＮＭｅＣＨ＿２ＣＨ＿２（２−ピリ
   ジル）〕−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ （３，４−ジヒドロキシ−Ｐｈ）−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｏ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）
   −Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ
   −Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓ
   ｐ−ＮＨＣＨ〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２
   〕−ＣＯＯＨＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖ
   ａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣ
   Ｈ〔ＣＨ＿２Ｃ−（ＣＨ＿３）＿３〕−ＣＯＯＨＰｈＣ
   Ｈ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓ
   ｐ（ドデシルオキシ）−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ４−メチルペンタノイル−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−
   Ａｓｐ〔１（Ｓ）−メチルヘプチルオキシ〕−Ａｓｐ−
   Ｌｅｕ−ＯＨＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖ
   ａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ〔１（Ｓ）−メチルヘプチルオキ
   シ〕−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ〔ＮＭｅ（オ
   クチル）〕−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＨ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｂｇ
   −Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−（ｃｙＢｕ）−Ｌｅ
   ｕ−ＯＨ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｔｂｇ
   −Ａｓｐ〔１（Ｓ）−メチル−ヘプチルオキシ〕−Ａｓ
   ｐ−（ｃｙＢｕ）−Ｌｅｕ−ＯＨＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ
   ）−Ａｓｐ−（ジメチル）−Ｌｅｕ−ＯＨ ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２Ｃ（ＣＨ＿３）＿３ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−
   Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ〔１（Ｓ）−メチル−ヘ
   プチルオキシ〕−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−ＯＣＨ＿３ＰｈＣＨ
   ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ
   （ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ（Ｃ
   Ｈ＿３）＿２ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖ
   ａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨ（
   ３−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｒｏｐｙｌ）ＰｈＣＨ＿２
   ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ａｓｐ（ピ
   ロリジノ）Ψ〔ＣＳＮＨ〕−Ｌｅｕ−ＯＨ及び ＰｈＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ−Ｎ−Ｍｅ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ
   −Ａｓｐ（ピロリジノ）−Ａｓｐ−ＮＨＣＨ（ＣＨ＿３
   ）ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２からなる群から選ばれ
   る請求項１記載のペプチド。
6. （６）請求項１記載のペプチド、またはその治療上許容
   し得る塩、及び製薬的もしくは獣医学的に許容し得る担
   体を含むことを特徴とする医薬組成物。
7. （７）請求項１記載のペプチド、またはその治療上許容
   し得る塩及び生理学的に許容し得る担体を含むことを特
   徴とする、局所適用に適した化粧品組成物。
8. （８）有効量の請求項１記載のペプチド、またはその治
   療上許容し得る塩を哺乳類に投与することを含むことを
   特徴とする、哺乳類のヘルペスウィルス感染を治療する
   方法。
9. （９）ヘルペスウィルス感染が単純ヘルペスウィルス感
   染である、請求項８記載の方法。
10. （１０）ヘルペスウィルスをヘルペスウイルスリボヌク
    レオチドリダクターゼ抑制量の請求項１記載のペプチド
    、またはその治療上許容し得る塩と接触させることを含
    むことを特徴とするヘルペスウィルスの複製を抑制する
    方法。
11. （１１）ａ）ペプチドの配列の順序に、ペプチドのアミ
    ノ酸もしくは誘導アミノ酸残基、またはフラグメントの
    段階カップリングであって、 ｉ）残基またはフラグメントの反応性側鎖基が好適な保
    護基で保護されて、保護基が段 階カップリングの完結後に最終的に除去さ れるまで、その部位で起こる反応を防止し、ｉｉ）カッ
    プリング反応体のα−アミノ基がα−アミノ保護基によ
    り保護され、その間に 反応体の遊離カルボキシ基が第二反応体の 遊離α−アミノ基とカップリングし、（α −アミノ保護基は選択的に除去できてその 後のカップリング工程をそのα−アミノ基 で行なうことを可能にする保護基である）、ついで ｉｉｉ）アミノ酸残基またはペプチドフラグメントのア
    ミノ酸残基のＣ末端カルボキシル （これは保護ペプチドのＣ末端官能基とな るべきである）が、存在する場合には、ペ プチドに所望されるアミノ酸配列が組立て られた後までに、その部位で起こる化学反 応を防止する好適な保護基で保護される、 上記の段階カップリング、及び ｂ）カップリングの完結時に、保護基を除き、必要によ
    り、通常の形質転換を行なって請求項１記載のペプチド
    を得、ついで所望により、ペプチドを治療上許容し得る
    塩に変換すること を含むことを特徴とする、請求項１記載のペプチド、ま
    たはその治療上許容し得る塩の調製方法。