JPH03218389A - Ο―置換グルコサミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、カチオン性リポソーム形成用配合剤、カチオ
ン性界面活性剤、あるいは抗体産生用アジュバンド物質
等として有用な新規グルコサミン誘導体またはその塩に
関する。

（従来の技術） ノボソームは、リン脂質等から形成される極性脂質薄膜
を水溶液中に懸濁させることによって生成される脂質二
分子膜からなる中空の閉鎖小胞であり、生体膜の脂質二
分子膜構造と基本的に同じ構造を有している為、これを
生体適合性を有する一種のマイクロカプセルとみなして
、該カプセル内に種々の薬物や酵素等を封入し、これを
生体へ投与する試みがなされている。

リポソームを形成するための膜材としては、脂質、特に
レシチンのようなリン脂質が用いられるが、リン脂質は
、一般にリン酸エステル残基からなる親水性部分と高級
脂肪酸残基からなる疎水性部分から構成されており、脂
肪酸残基部分の炭素数が８以下、特に４以下ではもはや
分子集合体は形成されずリポソーム化は不可能であるの
で、形態的にも明確なリポソームを形成するためには脂
肪酸残基の炭素数は１０以上、好ましくは１２〜２４で
ある必要がある。また、助剤としてトリグリセリド、コ
レステロール、コレステロールエステル、α一トコフェ
ロール等を加えても良い。

また、最近、薬物封入率の向上及びリポソームの細胞接
着性の向上を目的として、ステアリルアミン等の電荷付
与物質を助剤として少量配合することにより、リポソー
ム表面の電荷を調整する試みも行われている。

例えば、特開昭６３−７７８２４号公報には、リポソー
ム膜形成材としてジパルミトイルフォスファチジルコリ
ン、コレステロール、ステアリルアミンを用い、薬物と
してＳＯＤ（超酸化物不均化酵素）を封入してなるカチ
オン性リポソーム製剤（Ｌ−ＳＯＤ）が記載され、また
、［ドラソグデリパリーシステムＪ　（２（１冫，４１
〜５２（１９８７））にもステアリノレアミンを配合し
たカチオン性リポソーム製剤（Ｌ−ＳＯＤ）が記載され
ている。

（発明が解決しようとする課題） 上記のように、従来のカチオン性リポソームの製造にお
いては、その表面電荷を調節する為の助剤としてステア
リルアミン等が使用されていた。

しかしながら、ステアリルアミンを含有するリポソーム
は、生体に対して毒性が強く、副作用を惹起する難点が
あり、リポソーム製剤として実用に耐え得るものではな
かった。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、これら従来技術の難点を克服すべく鋭意
検討した結果、リポソーム用配合助剤、特に電荷付与剤
として、あるいはカチオン性界面活性剤、抗体産生用ア
ジュバンド物質等として有用な新規グルコサミン誘導体
を得ることに成功し、本発明を完成するに至った。

本発明は、下記一般式（Ｉ） （式中、Ｒ１、Ｒ２は、水素原子又は、一〇〇（ＣＨ２
）ｎＣＨ３基（ｎは１０〜２２の整数を意味する）を意
味し、Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を意味し、ｍ
はＯ〜３の整数を意味する。但し、Ｒ１、Ｒ２が同時に
水素原子であることはない。） で示されるグルコサミン誘導体またはその塩に関する。

ここで低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロ
ビル基、イソプロビル基、ブチル基等、炭素数１〜４の
アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。

また、本発明の化合物（Ｉ）は、例えば、塩酸、硫酸、
燐酸等の無機酸、あるいは酒石酸、マレイン酸、コハク
酸等の有機酸と薬理学的に許容される塩類を生成するこ
とができる。

更に、本発明の化合物（Ｉ）は、基本的には高級脂肪酸
残基からなる疎水性部分とグルコサミン残基からなる親
水性部分から構成されるものであり、疎水性部分を構成
する高級脂肪酸残基は特に炭素数が限定されるものでは
なく、疎水性を付与するに十分な炭素鎖であれば目的は
十分に達成される。即ち、３位及び６位の高級脂肪酸残
基は分子に疎水性を付与するための基であり、リポソー
ムの大部分を構成するリン脂質と同様、化合物（Ｉｌの
脂肪酸残基の炭素数は１０以上、好適には１２〜２４、
即ちｎ＝１０〜２２であることが望ましい。

また、グルコサミン部分については親水性の付与が目的
であり、リポソーム形成能を妨げない限りに於では何量
体であっても良い。しかしながら好適には単量体（ｍ＝
ｏ）、２量体（ｍ二１）、３量体（ｍ＝２）、あるいは
４量体（ｍ＝３）であり、特に好ましいのは、ｍが０ま
たは１の単量体または二量体である。１位の−ＯＲ３基
については、この基が、リポソームの形成や電荷付与に
直接関与するものではなく、Ｒ３は低級アルキル基また
は水素原子のいずれであっても良い。

本発明の化合物ＣＩ］の製造法の１例を示せば次の通り
である。

但し、上記フローにおいて、Ｒ　，　ｍ，　ｎは前記と
同じであり、２はアミン保護基として周知のペンジルオ
キシ力ルボニル基である。上記では、例として一般式（
Ｉ）におけるＲ１が−Ｃｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３基で、Ｒ
２が水素原子である場合の製造方法について示したが、
Ｒ１及びＲ２が同時にーＣ○（ＣＨ２）ｎＣＨ３基であ
るような化合物［Ｉ］を望む場合は、第３工程において
、化合物［ＩＶ］に対しＣＩＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３を
Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルグルコサミン１残基あた
り２倍モル以上使用すれば良い。また、Ｒ１、Ｒ２が異
なるアシル基である化合物を望む場合は、第３工程の反
応終了後、更に別のＲ２Ｃ１を反応させれば良い。更に
、Ｒ１が水素原子で、Ｒ２が一〇〇（ＣＨ２）ｎＣＨ３
基であるような化合物（ｒ）を望む場合は、６位の水酸
基を適宜保護した後、Ｒ”ＣＩと同様にして反応させれ
ば良い。

第１工程 一般式（ＩＩＩで示される公知のアミノ糖またはその塩
酸塩をピリジン等の溶媒中でペンジルオキシ力ルポニル
クロリド（ＰｈＣＨ２０ＣＯＣ１）と反応させて２位の
アミン基をペンジルオキシ力ルボニル基（２基）で保護
して化合物（■旧を得る。

第２工程 第１工程で得られた化合物［　ＩＩＩ　］をｐ−トルエ
ンスルホン酸等を触媒としてメタノール中で反応させる
ことにより１位をメトキシ化して化合物［ＩＶ］を得る
。なお、ｍが１である単量体化合物（ＩＶ）は公知、な
いしは当業者が常法に従い極めて容易に誘導できる化合
物である。

また、ｍが１〜３のオリゴマー化合物については、各グ
ルコサミン間のグリコシド結合の切断を防止する為、化
合物自１口を直接メトキシ化することなく下記の如く反
応させると良い。即ち、化合物［１１口をピリジン等の
溶媒中で無水酢酸と反応させて化合物（ＩＩ口の全ての
水酸基をアセチル基で保護した後、少量の臭化水素酸ｌ
酢酸溶液を加えて反応させ、更にメタノール溶媒中で炭
酸銀の存在下に反応させて１位のアセトキシル基を選択
的にメトキシ基に置換し、引続きメタノール溶媒中で炭
酸ナトリウムの存在下に反応させることにより残余のア
セチル基を脱離して水酸基となすことにより化合物（Ｉ
Ｖ）を得る。これをスキームで示せば次の通りである。

化合物Ｃ　ＩＩＩ　） 化合物（ＩＶ） 第３工程 第２工程で得られた化合物（ＩＶＩをビリジン等の溶媒
中でＮ−ペンジルオキシ力ルポニルグルコサミン１残基
あたり当モル量の高級脂肪酸クロリド（ＣＨａ（ＣＨ２
）ｎｃｏＣｌ）と反応させて６位の水酸基をエステル化
して化合物［Ｖ］を得る。３位のエステル化をも望むと
きは、前記の如く上記高級脂肪酸クロリドを化合物［Ｉ
Ｖ）に対してＮ−ペンジルオキシ力ルポニルグルコサミ
ン１残基あたり２倍モル以上用いれば良い。

第４工程 第３工程で得られた化合物［Ｖ］をＰｄ−Ｃ等の触媒の
存在下に水素添加することにより２基を脱離して最終目
的化合物［工゜］を得る。

なお、上記においては、１位が低級アルコキシ基である
場合について述べたが、１位が水酸基、即ちＲ３が水素
原子である最終目的化合物［Ｉ］を所望のときは、上記
の如くして得られた１位が低級アルコキシ基である化合
物［Ｉ］を公知の適当な加水分解手段、例えば酵素等で
加水分解して該１位を水酸基化することによって容易に
製造することができる。また、場合によっては１位の水
酸基を保護基で保護しておき、最後にその保護基を離脱
させても良い。

かくして得られる本発明の化合物（Ｉ）は、レシチン等
のリン脂質との親和性に優れ、また、２位にアミン基を
有するので、レシチン等に配合してリポソームを形成し
たとき該リポソームにプラスのチャージを付与すること
ができ、リポソーム形成用助剤、とりわけ電荷付与剤と
して極めて有用である。また、本発明の化合物［Ｉ］は
上記の通り高級脂肪酸残基からなる疎水性部分とグルコ
サミン残基からなる親水性部分から構成されるので、カ
チオン性界面活性剤、あるいは、抗体産生用アジュバン
ド物質等としての用途も期待される。

以下、実施例を以って具体的に説明するが本発明はこれ
ら実施例に限定されるものではない。

公知の手法に従ってＤ−グルコサミンからＮ−ペンジル
オキシ力ルボニルーＤ−グルコサミンメチルグノコシド
１を得、ピリジン５０ｍＩ中に当該Ｎ−ペンジルオキシ
力ルボニルーＤ−グルコサミンメチルグリコシド１　９
．３ｇとパルミトイルクロリド２８ｍｌを加え、窒素ガ
ス雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。

反応終了後、反応混合物を１０％水冷塩酸中に注入し、
酢酸エチルで抽呂した。その後、抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、ブライン（食塩水）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ０４）で乾燥した
後、溶媒を留去して粗生成物を得、更に、酢酸エチル溶
液から再結晶してＮ−ペンジルオキシ力ルポニル−６−
０−パルミトイル−Ｄ−グルコサミンメチルグリコシド
３　７．６５ｇを得た。収率５２％。

ｍ．ｐ．：　　　　９６〜９７°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　３３３０ｃｍ　，３０３０ｃｍ
　，２９２０ｃｍ’，２８５０ｃｍ−１，１７３５ｃｍ
−１．１６９０ｃｍ　，＝１ １５４０ｃｍ　，１４６０ｃｍ’，１２６０ｃｍ　，Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）　：　５６６（Ｍ＋１）＋１Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ５） δ（ｐｐｍ）：７．３６（ｓ，５Ｈ）；７．１２（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，ＩＨ）；５．２５　（ｄ，Ｊ＝　７．４Ｈ
ｚ，ＩＨ）；５．０３（ｓ，２Ｈ）；４．９０　（ｄ，
７＝　４Ｈｚ，ＩＨ）；４．５８　（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，ＬＨ）；４．３２　（ｄ，Ｊ＝　１２．４Ｈｚ，Ｉ
Ｈ）；４．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，ＬＨ）；３．４−３．６　（ｍ，２Ｈ）；３．２４
　（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，ＬＨ）；２．３１　（
ｔ，Ｊ＝　７Ｈｚ，２Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；１
．２４　（ｂ，２４Ｈ）；０．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ，３Ｈ）． １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ） δ（ｐｐｍ）：７．３６（ｓ，５Ｈ）；５．１８（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＬＨ）；４．７１（ｄ，Ｊ　＝　３．
６Ｈｚ，ＬＨ）；　４．５０（ｃｌｄ，Ｊ　＝　４Ｈｚ
，ＬＨ）；　４．２５（ｄ，Ｊ＝　１２．４Ｈｚ，ＬＨ
）；３．６−３．９（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ
）；２．３７（ｔ，Ｊ　＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；　１．
６３（ｍ，２Ｈ）；　１．２５（ｂ，２４Ｈ）；０．８
８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）． 前記のＮ−ペンジルオキシ力ルボニル−６−０−パルミ
トイルーＤ−グルコサミンメチルグリコシド３１３５ｇ
をメタノール５０ｍｌに溶解し、触媒量のＰｄ−Ｃを加
え、常温、常圧下で２４時間接触還元を行い、反応終了
後これを濾過して溶媒を除去し、残渣をシリカゲル力ラ
ムクロマトグラフイーで精製して目的化合物６−０−パ
ルミトイルーＤ−グルコサミンメチルグリコシド４　８
７４ｍｇを得た。収率８５％。

ｍ．ｐ．：　　　　７０．５−７１．５°Ｃ元素分析：
ＣＨＮ 実測値　　６４．２４％１０．８４％３．０４％計算値
＊　　　６４．００％１０．５１％３．２５％（”Ｃ２
３Ｈ４３０６Ｎとしての計算値）ＩＲ　（ＫＢｒ）：　
３３５０ｃｍ”’，２９２０ｃｍ−”，２８５０ｃｍ−
１１７３０ｃｍ　，１４６０ｃｍ’ ＭＳ（ＦＡＢ）：　４３２（Ｍ＋１）＋１Ｈ−ＮＭＲ　
（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：５．１５（ｍ，ＬＨ）；５．００（ｍ，
ＩＨ）；　４．５１（ｄ，Ｊ　＝３．４Ｈｚ，　ＬＨ）
；　４．３０　（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，　ＬＨ）；　
４．０４　（ｄｄ，　Ｊ　＝　６．６Ｈｚ，　Ｊ６．８
Ｈｚ，　ＬＨ）；３．５３　（ｍ，　ＩＨ）；　３．２
６　（ｓ，３Ｈ）；　３．１０　（ｍ，　２Ｈ）；　２
．４０　（ｍ，ＩＨ）　；２．２９　（ｔ，　Ｊ　＝　
７．２Ｈｚ，　２Ｈ）；１．５１　（ｍ，　２Ｈ）；　
１．２４　（ｂ，　２４Ｈ）；０．８６　（ｔ，　Ｊ＝
　６．０Ｈｚ，３Ｈ） 実施例　２ ６−０−ラウロイルーＤ−グルコサミンメチルグリコシ
ドの製法 実施例１と同様にパルミトイルクロリドの代わりにラウ
ロイルクロリドを用い標記化合物を得た。

元素分析：Ｃ　　　　Ｈ　　　　Ｎ 実測値　　　　６０．３４％　９．９５％　３．６３％
計算値＊　　　　６０．８０％　９．８７％　３．７３
％（＊Ｃ１ｇＨ３７０６ＮトＬ　テノ計ｊｔＥ値）実施
例　３ シドの製法 実施例１と同様にパルミトイルクロリドの代わりにミリ
ストイルクロリドを用い標記化合物を得た。

ｍ．ｐ．：　　　６５−７０°Ｃ 元素分析・　　Ｃ　　　　ＨＮ 実測値　　　６２．１８％　１０．２７％３．３３％計
算値”　　　　６２．５３％　１０．１７％３．４７％
（＊Ｃ２１Ｈ４１０６Ｎとしての計算値）大施濶＋４ ６−Ｑ−ステアロイルーＤ−グルコサミンメチルグリコ
シドの製法 実施例１と同様にパルミトイルクロリドの代わりにステ
アロイルクロリドを用い標記化合物を得た。

ＭＳ：　４５９．３５４２（Ｍ＋） （Ｃ２５Ｈ４９０６Ｎとしての計算値：４５９．３５５
９） 実施例　５ １ Ｎ一Ｍ−ジベンジルオキシ力ルボニルーＤ−グルコＤ−
グルコサミノ−（１−　４）−１３−Ｄ−グルコサミン
塩酸塩１２．５ｇと炭酸水素ナトリウム２．１ｇを７０
ｍｌ混合溶媒（水：メタノール−３：４　ｖ／ｖ）に溶
解させた後、ペンジルオキシ力ルポニルクロリド（Ｐｈ
ＣＨ２０ＣＯＣＩ）２ｍｌ（２．４ｇ）を加えて室温で
２時間撹拌した。この後生成物を濾過して精製水とジク
ロ口メタンで各２回洗浄して更に真空乾燥後、メタノー
ルで再結晶．・行った。この結果Ｎ，　Ｎ’−ジベンジ
ルオキシ力ルボニルーＤ−グルコサミノー（１−４）−
ｐ−Ｄ−グルコサミン？６２ｍｇを得た。収率７６．０
２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：３．１１　〜３．７２（ｍ，ＩＯＨ）；
４．５（ｔｅｔｒａ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ，Ｑ｛）；４，
３２（ｄ，Ｊ＝　７．０４Ｈｚ，ＬＨ）；４．４５（ｓ
，ＩＨ）；４．５５（ｓ，　ＩＨ）；　４．７１（ｓ，
ＩＨ）；４．９４　−５．１３（ｍ，　８Ｈ）；　６．
５６（ｄ，　Ｊ＝　４．３，　ＩＨ）；　１．２０（ｄ
，Ｊ＝　８．３６，　２Ｈ）；７．３６（ｓ，　ＩＯＨ
）． ＩＲ　（ＫＢｒ）：　３３２５ｃｍ　，２９４０ｃｍ’
，１６８０ｃｍ−”１５４０ｃｍ’，１２８０ｃｍ　，
１２４５ｃｍ−１１０３０ｃｍ−１ ＭＳ（ＦＡＢ）：　６０９（Ｍ＋１）＋４−一Ｄ−グル
コサミンの製法 Ｎざ′−ジベンジルオキシ力ルボニルーＤ−グルコサミ
八（１−　４）−１３−Ｄ−グルコサミン２　１．５ｇ
を１５ｍｌのピリジンに溶解させて、１０ｍｌ（約０．
１１ｍｏｌ）の無水酢酸を加えて室温で１２時間撹拌し
た。反応終了後、１０％塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
した。飽和金塩水で抽出液を洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を除去させて目的化合物Ｎｆｉ’
−ジベンジルオキシ力ルボニル−３．　４，　６．　１
’　，３’　，６’一ヘキサーＯ−アセチルーＤ−グル
コサミノー（１−　４）−１３−Ｄ−グルコサミン３　
１．８８ｇを得た。収率８７．０４％。

１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ）：１．８９（ｓ，３Ｈ）；１．９２（ｓ，
３Ｈ）；１．９５（ｓ，３Ｈ）；１．９９（ｓ，３Ｈ）
；２．０７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；３．
６１　〜４．４０（ｍ，９Ｈ）；４，９７−５．３４（
ｍ，ＩＯＨ）；６．１３（ｄ，Ｊ＝　３．６６，ＬＨ）
；７．３３（ｓ，１０Ｈ）． Ｄ−グルコサミンメチルグリコシドの製法前記Ｎｆｉ’
−ジベンジルオキシ力ルボニル−３．　４，　６．１’
，　３’，　６’−ヘキサーＯ−アセチルーＤ−グルコ
サミノ−（１−４）−４３−Ｄ−グルコサミン旦１．５
ｇを３０ｍｌの乾燥ジメチルクロリドに溶解し、０°Ｃ
で１．５ｍｌの２５％臭化水素酸！酢酸溶液を加え、窒
素ガス雰囲気下で４時間撹拌した。

反応終了後臭化水素酸を除去するため氷水に入れ、ジク
ロ口メタンで抽出した後、更に無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、ジクロ口メタンを留去した。得られた粗生成物を
直ちに乾燥メタノールに溶解させて、更に炭酸銀を加え
て室温で２４時間撹拌した後、これを濾過して炭酸銀を
除去し、続いてメタノールを留去した。この結果粗生成
物１．２２ｇを得た。カラムで精製した後標記Ｎ，Ｎ′
−ジベンジルオキシカルボニル−３．　４，　６．　１
’，　３’，　６’−ヘキサーＯ−アセチルーＤ−グル
コサミノー（　１−　４）−１３−Ｄ−グルコサミンメ
チルグリコシド±０．５２ｇを得た。収率３５．８％。

１Ｈ−ＮＭＲ　（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ）：１．９１（ｓ，３Ｈ）；１　．９２（ｓ
，３Ｈ）；１．９９（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ
）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；３．４７（ｓ，３Ｈ）；３
．５２〜３．７４（ｍ，４Ｈ）；３．９８〜４．３７（
ｍ；６Ｈ）；４．９６〜５．２８（ｍ，　ＩＯＨ）；　
７．３２（ｓ，１０Ｈ）． の製法 Ｎ．Ｎ′−ジベンジルオキシ力ルボニル−３．　４，　
６．　１’，３’，６’−ヘキサーＯ−アセチルーＤ−
グルコサミノ−（１−４）−ｐ−Ｄ−グルコサミンメチ
ルグリコシド４　１．０ｇをメタノール３０ｍｌに加え
、撹拌して懸濁液をつくった。飽和炭酸ナトリウム３ｍ
ｌを加えて、２４時間反応させた後、酢酸エチルで抽出
し、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルオキシ力ルボニル−Ｄ−グル
コサミ／　−（１−４），ｐ−Ｄ−グルコサミンメチル
グリコシド５−　０．４５ｇを得た。収率６０％。

１Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ５） δ（ｐｐｍ）：　３．０６−３．７０（ｍ，７Ｈ）；　
４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ）；　４．９９−５．２
８（ｍ，　６Ｈ）；　４．５２〜４．６８（ｍ，ＬＨ）
；５．２６−５．２８（ｍ，２Ｈ）；７．３６（ｓ，　
ＩＯＨ）． （５） Ｎ 一ジベンジルオキシ力ルボニル−６６“−ジーＯ−ミン
メチルグリコシドの製法 Ｎ，＃’−ジベンジルオキシ力ルボニルーＤ−グルコサ
ミノー（１−　４）−１３−Ｄ−グルコサミンメチルグ
リコシド５０．３ｇをピリジン５ｍｌに溶解した。この
溶液を窒素ガス雰囲気下に撹拌しながら、０．２８８６
ｇ（約０．３ｍｌ）のパルミトイルクロリドを加え００
ｃ〜室温で１２時間反応させた。反応終了後、１０％塩
酸溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、更に、抽出液を飽
和食塩水で洗浄し、溶媒を留去して粗生成物０．５８ｇ
を得、更にカラムで精製して標記化合物６　０．１ｇを
得た。収率１９．１７％。

’Ｈ−ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）：０．８３　〜０．８８（ｍ，６Ｈ）；１
．２３（ｓ，５４Ｈ）；　１．５１（ｍ，　４Ｈ）；　
２．２７（ｍ，　５Ｈ）；３．３５−３．４８（ｍ，　
ＩＩＨ）；３．９７〜４．６１（ｍ，　６Ｈ）；　４．
９０−５．０５（ｍ，　４Ｈ）；　７．３３（ｓ，　Ｉ
ＯＨ）． （６）６６’−ジーＯ−パルミトイルーＤ−グルコサミ
ノ１−４Ｄ−グルコサミンメチルグリコシドの製法前記
Ｎ，八一′−ジベンジルオキシ力ルボニル−６，６゛−
ジーＯ−パルミトイルーＤ−グルコサミノ−（１−　４
）−１３−Ｄ−グルコサミンメチルグリコシド６　０．
１６ｇを１０ｍｌのテトラヒド口フラン／メタノール（
１：１　ｖ／ｖ）混合溶媒中に加え、撹拌して溶解させ
た後、さらにＰｄ−Ｃを加え、室温で１２時間水素ガス
と反応させた。反応終了後、反応混合物を濾過してＰｄ
−Ｃを除去し、溶媒を留去して、粗生成物０．１１ｇを
得た。更にｐｒｅ−ＴＬＣで精製して最終生成物６，６
′−ジーＯ−パルミトイルーＤ−グルコサミノー（１−
４）−ｐ−Ｄ−グルコサミンメチルグノコシド７　０．
０２ｇを得た。収率１６，７％。

ＭＳ（ＦＡＢ）；　８３１（Ｍ＋１）＋ＩＲ（ＫＢｒ）
；　　３４２０ｃｍ　，２９２０ｃｍ　，２８５０ｃｍ
’１７４０ｃｍ　，　１４７０ｃｍ−１ 実施例　６ （１）Ｎ−ヘンジルオキシ力ルボニル−３６−ジーＯ−
ラウロイルーＤ−グルコサミンメチルグリコシドの製法
Ｄ−グルコサミン塩酸塩から公知の手法に従って得られ
たＮ−ペンジルオキシ力ルボニルーＤ−グルコサミンメ
チルグリコシドＬ　１０ｇ（３０．５８ｍｍｏｌ）を６
０ｍｌのピリジンに溶解した。室温で１４．７１ｇ（６
７．３ｍｍｏｌ）のラウロイルクロリドを加えて２４時
間撹拌した。

反応終了後１０％塩酸を加えて酢酸エチルで抽出した。

抽出した酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチ
ルを留去して、粗生成物１９．３ｇを得、更にカラムで
精製して標記Ｎ−ペンジルオキシ力ルボニル−３，６−
ジーＯ−ラウロイルーＤ−グルコサミンメチルグリコシ
ド２　２．７ｇを得た。収率１５．０６％。

前記Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニル−３，６−ジーＯ，
ラウロイルーＤ−グルコサミンメチルグリコシド２２．
７ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）をメタノールｌ酢酸エチル（
１：１　ｖ／ｖ）の混合溶媒に溶かし、触媒のＰｄ−Ｃ
を加え水素ガスと１０時間反応させた。反応終了後、濾
過して触媒を除去し、粗生成物１．８５ｇを得た。カラ
ムで精製することにより標記３，６−ジーＯ−ラウロイ
ルーＤ−グルコサミンメチルグリコシド３　０．５ｇを
得た。収率２８．５７％０ ｍ．ｐ．；　　　５０−５４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）；　３３８０ｃｍ　，２９４０ｃｍ　，
２８６０ｃｍ’−１ １７３０ｃｍ　，　１５８０ｃｍ−１．　１４７０ｃｍ
　　，１１９０ｃｍ　，１１００ｃｍ　，１０６０ｃｍ
　，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．：１４，６Ｈ）
；１．２６（ｓ，３６Ｈ）；１．６０〜１．６６（ｍ，
　４Ｈ）；２．０９（ｓ，　３Ｈ）；２．３１−２．４
４（ｍ，　２Ｈ）；　２．８３−２．９０（ｍ，　ＩＨ
）；　４．２６−４．４９（ｍ，　ＬＨ）；　４．７４
−４．９９（ｍ，ＬＨ）；３．３５−３．４５（ｍ，４
Ｈ）；３．７７〜３．７９（ｍ，　ＩＨ）． 元素分析： ＣＨ 実測値　６６．４０％　１０．８１％ 計算値”　　６６．７８％　１０．５９％（＊Ｃ３１Ｈ
５９ＮＯ７としての計算値）Ｎ ２．３２％ ２．５１％ ラウ口イルクロリドに代えてミリストイルクロリドを用
いることにより実施例６と同様にして標記化合物を得た
。収率３５．５４％。

ｍ．ｐ．：　　　４７−５０°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８０ｃｍ””，　２９４０ｃｍ
　，２８６０ｃｍ−１．１７３０ｃｍ−１．１５８０ｃ
ｍ−ＩＪ４７０ｃｍ−１．１１９０ｃｍ’，　１１００
ｃｍ−”，　１０６０ｃｍ　，’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
ｓ） δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，　Ｊ　＝　６．１６．　
６Ｈ）；１．２６（ｓ，　４２Ｈ）；１．５８〜１．７
０（ｍ，４Ｈ）；１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ）；　
２．３４〜２．４５（ｍ，　４Ｈ）；　２．８３　〜２
．９０（ｍ，ＩＨ）；３．３６−３．４５（ｍ，　４Ｈ
）；３．７７〜３．８４（ｍ，ＩＨ）；　４．２６　〜
４．５２（ｍ，ＩＨ）；４．７５（ｄ，　Ｊ＝３．５２
，　ＬＨ）；４．９４（ｔ，Ｊ＝９．７，ＩＨ）． 元素分析； ＣＨＮ 実測値　６８．４３％　１１．１４％　　２．０２％計
算値”　　６８．５２％　１０．９３％　　２．２８％
（”Ｃ３５Ｈ６７ＮＯ７としての計算値）ラウ口イルク
ロリドに代えてステアロイルクロリドを用いることによ
り、実施例６と同様にして標記化合物３，６−ジーＯ−
ステアロイルーＤ−グルコサミンメチルグリコシドを得
た。収率２２．２７％。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　３３８０ｃｍ−１．２９４０ｃｍ−
１．２８６０ｃｍ−”，１７３０ｃｍ　，１５８０ｃｍ
　，１４７０ｃｍ”１，１１９０ｃｍ’，１１００ｃｍ
　，１０６０ｃｍ−１”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） δ（ｐｐｍ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝６．２１，　６Ｈ）
；　１．２５（ｓ，　５８Ｈ）１．５２　〜１．６５（
ｍ，４Ｈ）；２．ＯＣｌ−２．１３（ｍ，２Ｈ）；２．
３３−２．４５（ｍ，　４Ｈ）；２．８２−２．８９（
ｍ，ＩＨ）；３．３５−３．５５（ｍ，　４Ｈ）；ＭＳ
： ３．７７−３．８３（ｍＪＨ）；４．２７　〜４．５０
（ｍ，ＬＨ）；４．７５（ｄ，　Ｊ＝３．２８，　ＬＨ
）；４．９４（ｔ，　Ｊ＝９．５２，　ＬＨ）． ７２５．６１５５（Ｍ”） （０４３Ｈ３３ＮＯ７　トＬ　’Ｃ　’７）　計算値７
２５．６１６７） 成藁虱象脹』魁 本発明の一般式（Ｉ）で示される新規グルコサミン誘導
体のマウスに対する致死毒性試験を行った。

被験物質として以下の化合物を用いた。

■ステアリルアミン 以上の化合物を０．５％一〇ＭＣ．Ｎａ水溶液に混和．
懸濁し、５週令のｄｄｙ系雄マウスに１回１．０ｍｌ腹
腔内投与し、これらの死亡状況を観察した。なお、溶媒
対照群には０５％ＣＭＣ．Ｎａ水溶液を用いて同様に投
与した。

結果は次表の通りである。

表−１ 上記の試験において、化合物■、■については観察期間
中死亡例は認められず、投与後の一般状態に著変は無く
、対照例と同様に体重増加も認められた。それに対し、
対照例である化合物■では、投与直後より自発運動の低
下が認められ、体重が斬減し、死亡に至った。

上記結果から明らかな通り、本発明化合物は該対照化合
物に比べ極めて毒性が低く安全性の高い化合物である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は、水素原子又は、−ＣＯ（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｎＣＨ＿３基（ｎは１０〜２２の整数を意味
   する）を意味し、Ｒ＾３は水素原子又は低級アルキル基
   を意味し、ｍは０〜３の整数を意味する。但し、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２が同時に水素原子であることはない。）で示さ
   れるグルコサミン誘導体またはその塩。