JPH03218393A - １４，１７α―エテノ―および―エタノエストラトリエン、その製造方法およびこれを含有するエストロゲンが誘因のまたはエストロゲンから誘導される疾患の治療のための医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は一般式Ｉ： 架橋を表し、Ｒｌは水素原子、Ｃ，−ＣＩ．アシル基、
ベンソイル基、Ｃ１−ＣＩＢアルキル基、Ｃ，−Ｃ．シ
クロアルキル基またはアルキルシク口アルキル基を表し
、かつＲ１は原子団 −６ー または を表し、その際、Ｒ３およびＲ４は相互に無関係に水素
原子または直鎖または分枝鎖の部分的にまたは完全にフ
ッ素化されていてもよいＣＣ８−アルキル基を表す］で
示される１４，１７α一エテノーおよび一エタノエスト
ラトリエン、その製造方法およびこれを含有する医薬品
に関する。本発明の有利な実施態様は請求項２から６に
記載されている。

［従来の技術コ エストロゲン性の残留作用がほとんどないステロイド系
のアンチェストロゲン（純粋なアンチェストロゲン）は
欧州特許出願公開第０１３７ ８５０４号明細書に記載されている。ここに記載された
一連の物質から特に１１−（３，１７β−ジヒドロキシ
−１．３．５　（１０）一エストラトリエンー７α−イ
ル）一ウンデカン酸（Ｎ−ブチルーＮ−メチル）一アミ
ドが優れている。

アミド系の窒素原子に２．３．４−へブタフルオ口ブチ
ル基を有する相応するステロイド系のアンチェストロゲ
ンの特に高い経口効果がＪ．Ｂｏｗｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ
．　Ｓｔｅｒｏｉｄｓ　８９，　７１頁に記載されてい
る。

１４α，１７α一エテノーまたはエタノ架橋の導入によ
る経口投与においてエストラジオルと比較したエストロ
ゲン性の効果の上昇は、国際特許ＷＯ　　８８／０１２
７５号明細書に記載された、置換基としてＣ−７一原子
に２個の水素原子を有する１４．１７α一エテノーおよ
びエタノエストラトリエンにおいて観察される。

［発明の構成］ ８ 一般式工の本発明による化合物は、経口投与の場合に、
欧州特許出願公開第０１３８５０４号明細書に記載され
た物買よりもより強いアンチェストロゲン性作用を有す
る純粋アンチェストロゲンであることが判明した． 本発明の化合物において、適当なＣ．　−　Ｃ．．アシ
ル基は、有利に、Ｃ　ｒ　−　Ｃ　Ｉ−アルカノイル基
、たとえばホルミル、アセチル、ｉ−プロバノイル、ｎ
−プロバノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘブタノ
イル、デカノイル、ドデカノイルの異性体等であり、適
当なアルキル基（前記したようなものに従って、１−１
５または１−８個の炭素原子）は、メチル、エチル、ｉ
−プロビル、ｎ−プロビル、ｉ一、ｎ　−　　ｓ　−　
　ｔ−プチル、およびペンチル、ヘキシル、オクチル、
デシル、ウンデシル、ドデシルの異性体等を包含する．
ＲｓおよびＲ４に対して、前記した全てのアルキル基の
部分的にフッ素化したまたは完全にフッ素化したものが
適しており、フッ素化の程度は、モノフッ素化から過フ
ッ素化までで選択される．適当なシクロアルキル基およ
びアルキルシク口アルキル基の双方は、典型的に、３−
９個の炭素原子からなる．このシクロアルキル部分はシ
クロプロビル、シクロプチル、シクロベンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびシ
クロノニルを包含し、かつ適当なアルキル部分は前記し
たようなものを包含する．全ての場合において、このよ
うな全ての基の直鎖または分枝鎖の双方のものが含まれ
る．本発明による化合物のアンチェストロゲン効果の確
認は、１１−（３．１７−ジヒドロキシ−１４α，１７
α一エタノー１．３．５　（１０）ーエストラトリエン
ー７α−イル）一ウンデカン酸−（Ｎ−ブチルーＮ−メ
チル）一アミド（Ａ）の代わりに経口投与することによ
り、成年の卵巣切除したラットについてのエストラジオ
ール誘因性の子宮および膣の成長の阻害を測定した．比
較物質として１１−（３．１７−ジヒドロキシー１，３
．５　（１０）一エストラトリエンー７α−イル）一ウ
ンデカンａ−　（Ｎ−プチルーＮ−メチル》−アミド（
Ｂ＞を用いた．経口投与によるアンチェストロゲン性効
果の程度の測定 性的に成熟したメスのラット（体重約２００ｇ、動物６
匹／投与）を、治療開始の前１４日に卵巣摘出を行った
。ペンジルベンゾエート／ヒマシ油（１＋９）に溶かし
た物質を連続して５日間経口投与した。それと同時に、
この動物に、同じ賦形剤ｓ．　ｃ．中のエストラジオー
ル０６３μｇを投与した。最後の投与が終了した日にこ
の動物を殺し、子宮および膣を摘出し、湿潤重量を測定
した。この臓器重量は体重１００ｇに対するものである
。平均値および標準偏差を計算した。アンチェストロゲ
ン性効果の測定のために、エストラジオールで処理した
標準に対しての臓器成長の阻止率を算定した。

Ａは子宮および膣成長を、投与に応じて著しく阻止した
。３　０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与の際に、卵巣摘出
した対照の水準に対してほぼ完全な阻止を達成している
。

Ａのアンチェストロゲン効果は、最大効果においてなら
びに作用投与量の点で、経口投与の場合の標準としてみ
なされる化合物Ｂより優れ】Ｏ ている。この差は３から３０ｍｇ／ｋｇの投与量におけ
る子宮重量において、ならびに３０ｍｇ／ｋ　ｇの投与
量における膣重量において統計的に判別することができ
る（ｐ＜０．０５）。

この結果は表１にまとめてあり、子宮重量については第
１図に、膣重量については第２図に相互に比較して表し
た。

皮下投与によるＡのエス１〜ロゲン性残留効果は幼年の
マウスでも幼年のラットでも、次に記載するテストから
得られるように、検出されず、このことはさらに、本発
明による化合物ＡがＳ．Ｃ．投与でも幼年のラットでも
著しく有効なアンチェストロゲンであることを示した。

幼年のマウス／ラットに関するエストロゲン／アンチェ
ストロゲン効果の測定 幼年のメスのラット（生後２１日、体重１３１５ｇ、動
物６匹／投与）に、ペンジルエンゾエート／ヒマシ油（
１＋９）に溶がしたテスト物質Ｓ．　Ｃ．　を連続して
３日間（マウス）も１Ｊ し《は５日間（ラット）、単独で（エス１〜ロゲンーテ
スト）またはエストラジオールと一緒に（０．１μｇ／
マウス；０．３μｇ／ラット）（アンチェストロゲンテ
スト）で与えた。最後の投与が終わった日に動物を殺し
、子宮および膣を摘出し、湿潤重量を測定した。

臓器重量は体重１０ｇ（マウス）もしくは１００ｇ（ラ
ット）に対する。平均値および標準偏差を計算する。ア
ンチェストロゲン効果の測定のためにエストラジオール
処理した標準に対する臓器成長の阻止率を計算した。

幼年のラットにおける結果は表２に記戟した。

表３は幼年のマウスの場合、化合物Ａおよび比較物質Ｂ
は、投与量３０ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．で、膣および子宮
に対する顕著なエストロゲン効果は示さなかった（第４
図）。

従って、本発明の化合物はエストロゲン依存性疾患、た
とえば無排卵性の不妊、前立腺過形成、乳癌、子宮癌お
よび黒色腫の治療のために適している。

１２ 前記の疾患の治療のための毎日の投与量は、典型として
０．１から２５ｍｇであり、ヒトの場合には、毎日の投
与量は５から１２５０ｍｇ／ｋｇに相当する。投与量単
位は、本発明により一般式■の一種以上の化合物５から
５００ｍｇを含有する。

本発明による化合物は薬理学的組成物および調製物に適
している。この薬理学的組成物、つまり医架は作用物質
として一種以上の化合物を含有してもよく、場合により
、他の薬理学的に有効な物質と混合して含有してもよい
。この医薬の製造は公知方法で行うが、その際、公知で
かつ常用の薬理学的助剤ならびにその他の常用の担持剤
および希釈剤を使用してもよい。

この種の担持剤および助剤はたとえば次のようなものが
挙げられる。次の文献に薬学、化粧品化学およびその他
の分野のための助剤として推奨されているかもしくは記
戟されている：Ｕｌｌｍａｎｓ　　Ｅｎｃｙｋｕｌｏｐ
ａｅｄｉｅ　　ｄｅｒ　　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎＣｈ
ｅｍｉｅ，４巻，（１９５３），１から３９頁；　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ１３ー Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５
２巻，　（１９６３），　９１８頁以降，　Ｈ．ｖ，Ｃ
ｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ，　Ｈｉｌｆｓｓ
ｔｏｆｆｅｆｕｅｒ　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　　ｕｎｄ
　　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　　Ｇｅｂｉｅｔｅ゜Ｐｈ
ａｒｍ．　ｌｎｄ．　，　Ｒｅｆｔ　２，　１９６１．
　７２頁以降，Ｄｒ．Ｈ．Ｐ．Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｌｅｘ
ｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｅｒ
　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　　ｕｎｄ　
　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　　Ｇｅｂｉｅｔｅ　　Ｃａ
ｎｔｏｒ　　ＫＧ．Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ　　ｉｎ　Ｗｕ
ｅｔｔｅｍｂｅｒｇ　　１９７１．この化合物は経口ま
たは経腸たとえば腹膜内、筋肉内、皮下または経皮的に
適用することができる。この化合物は組織内に埋め込ん
でもよい。

適用すべき量は広い範囲内で変動し、それぞれの作用量
は被覆されていてもよい。治療すべき状態および投与の
形式に依存して、投与した化合物の量は、１日当り体重
１ｋｇ当り０．０１１　０　０　ｍ　ｇ、特に体重１ｋ
ｇ当り０．１−２５　ｍ　ｇである。

経口投与するために、カプセル剤、丸剤、錠剤、糖衣錠
剤等が挙げられる。投与単位は作用物質のほかに薬理学
的に認容性の担持剤、たとえばデンプン、糖、ソルビッ
ト、ゼラチン、滑沢剤、ケイ酸、タルク等を含有しても
よい。

非経口的投与のために作用物質は生理学的に認容性の希
釈剤中に溶かすかまたは懸濁することができる。この希
釈剤として頻繁に油を使用することができ、前記油は溶
解助剤、界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を添加してあ
ってもよい。使用する油の例は、オリーブ油、落花生油
、綿実油、大豆油、ひまし油およびゴマ油である。

この化合物は、デポー注射剤または埋込調製剤の形で適
用することができ、これらは作用物質を遅延放出するこ
とができるように成形してあってもよい。

埋込は不活性材料としてたとえば生物学的に分解可能な
ボリマーまたは合成シリコーンたとえばシリコーンゴム
を含有してもよい。さらに、作用物質は、たとえば経皮
的適用のため、軟膏中に混入してもよい。

表１ 成年の卵巣摘出したラットに関するアンチェストロゲン
効果 対照 ４４±３ ２３±７ ＊＝顕著（ｐ＜０．５５） １６ 表２ 幼年のラットにおけるエストラジオールに刺激された子
宮および膣重量に関する化合物ＡおよびＢの影響 対照 ６８．０±１５．　３＊ ３７．５±４．９＊ ０．３μｇ／動物 ＊＝顕著（ｐ＜０．５５） １７− 一般式工の化合物は、 本発明により、 一般式 ■ の化合物において１４α，１７α一エテノ架橋の二重結
合を水素化し、３−ヒドロキシ官能基を保護し、７α−
ウンデシル側鎖の１１−ヒドロキシ基を酸化し、アミン
：Ｈ−ＮＲ’Ｒ’　（ただしＲ３およびＲ４は式Ｉでの
原子団Ｒ３の規定において示したものを表す）でカルボ
ン酸から相応するカルポン酸アミドを製造し、３一位の
保護基を場合により分割し、引続き場合により３−ヒド
ロキシ基を部分的にアセチル化するかまたはメチル化し
および／または場合によりカルボン酸のケト基を完全に
還元するのとにより製造される。

［実施例］ 本発明を次に実施例につき詳説する。

方法ｐ）においてアルキル鎖Ｒ３およびＲ４中の相応す
るフッ素化したアミンを使用することにより、記載した
工程ｐ）と同様に、側鎖がフッ素化した本発明による化
合物を製造することができた。この側鎖がフッ素化した
アミは市販されているかまたは当業者により公知の方法
により得ることができる。

３−ヒドロキシル基の部分的なアセチル化またはアルキ
ル化は常法により行うことができる。

いずれにせよ１７−ヒドロキシ基の保護は必要である。

カルボン酸アミドのケト基の完全な還元は、水素化アル
ミニウムリチウムまたは類似の還元剤で同様に常法によ
り行うことができる。

例１ １　１−　（１４α，１７α一エタノー３，１７ジヒド
ロキシ−１．３．５　（ＩＱ）一エス１・ラトリエン−
７α−イル）一ウンデカン酸（Ｎ−ｎ−ブチルーＮ−メ
チル）一アミドａ）１１−プロモウンデシル−ｔ−プチ
ルジメチルシリルエーテル １１−プロモデカノール（Ｆｌｕｋａ）　１　７　５　
ｇをテトラヒド口フラン４　２　０　ｍ　ｌ中に溶かし
、２５℃でテトラヒド口フラン１　４　０　ｍ　ｌ中の
イミダゾールｌ０１ｇならびにｔ−ブチルジメチルシリ
ルクロリド１３０．１ｇに添加し、２５℃で２時間撹拌
した。後処理のため、ジエチルエーテル１．２１を添加
し、沈殿した塩酸塩を濾別し、真空中で濃縮乾固し、ヘ
キサン／酢酸エステルを用いるシリカゲルのクロマ１・
グラフィーにかけた。１１−プロモウンデシルーｔブチ
ルジメチルシリルエーテル５　０　９．６　ｇが油状物
として得られた。

ｂ）７−（１１−（ジメチルーし−ブチルシリルオキシ
）−ウンデシル）−４−エス１〜１ノ２０ ンー３，１７−シオン マグネシウムくず７．４ｇをテトラヒド口フラン３１ｍ
ｌ中に装入し、テトラヒド口フラン３　１．　０　ｍ．
　Ｉ中の１１−プロモウンデシルーｔブチルジメチルシ
リルエーテル１１３ｇの溶液を添加した。１００’Ｃの
浴温度で１時間後テトラヒド口フラン１　５　７　ｍ　
ｌで希釈し、−３　０　’Ｃに冷却し、ヨウ化鋼（Ｉ）
２９．５ｇを添加し、３０℃で０．２時間撹拌し、テト
ラヒド口フラン２２０ｍｌ中の４，６−エス１・ラジエ
ン３，１７−ジオン２　５　ｇ　（　Ｋａｌｖｏｄａ　
，　Ｊ．およびＡｎｎｅｒ，Ｇ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．
Ａｃｔａ　５０，　（１９６７），２６９頁）の溶液を
滴加し、−３０℃で１．５時間さらに撹拌した。次いで
氷酢酸１８．７ｍｌを添加し、真空で濃縮し、水に注ぎ
、セライ１・で吸引濾過し、酢酸エステルで後洗浄し、
酢酸エステルで２回抽出し、水および食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固し、ヘキ
サン／酢酸エステルを用いるシリカゲルのクロマ１・グ
ラフィーにかけた。７α一（１１〜２Ｊ （ジメチルーｔ−プチルシリルオキシ）一ウンデシル）
−４−エストレン−３，１７−シオン［α］．，＝５４
．４°が油状物として、７β（１１−（ジメチルーｔ−
プチルシリルオキシ）ウンデシル）−４−エストレンー
３，１７ジオン５５．２ｇ、融点６５℃が得られた。

ｃ）７α一（１１−アセトキシウンデシル）４−エスト
レンー３，１７−ジオン ７α一（１１−（ジメチルーｔ−プチルシリルオキシ）
一ウンデシル）−４−エストレン３，１７−ジオン２８
．３ｇをテトラヒド口フラン１　４　１　ｍ　Ｉ中で、
酢酸１　５　６　ｍ　ｌおよび水７　８　ｍ　ｌと共に
５０℃で２時間撹拌した。次いで真空中で濃縮乾固した
。こうして得られた粗製７α一（１１−ヒドロキシウン
デシル）−４エストレン−３．　１７−シオンはビリジ
ン１４０ｍｌおよび無水酢酸７０ｍｌと共に２５℃で１
５時間撹拌した。後処理のために、０℃に冷却し、水２
６ｍｌを添加し、０℃で０．７時間撹拌し、ジエチルエ
ーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗
浄し、硫酸ナ１・リウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固し
、ジクロ口メタン／酢酸エステルを用いてシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけた。７α一（１１アセトキシ
ウンデシル）−４−エストレン１７−ジオン２２．４ｇ
が油状物として得られた。［α］　＋，＝６　２　．　
４° ３， ｄ）３−アセトキシー７α−（１１−アセトキシウンデ
シル）一エストラ−１．３．５（１０）−１リエンー１
７−オン アセトニトリル５８．５ｍｌ中の７α一（１１−アセト
キシウンデシル）−４−エスｌ・レン３，ｌ７−ジオン
１０．５ｇを、アセトニトリル１４１ｍｌ中の臭化銅（
ＩＩ）９．１ｇおよび臭化リチウム１．７　８　ｇに添
加し、０．５時間加熱還流させた。次いで０℃に冷却し
、ゆっくりと炭酸水素ナトリウム溶液２３５ｍｌを添加
し、酢酸エステルで３回抽出し、水および食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮乾固し、ヘ
キサン／酢酸エステルを用いたシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけた。

３−アセｌ・キシ−７α−（１１−アセ１〜キシウンデ
シル）−１．３．５　（１０）一エストラトリエンー１
７−オン７．５ｇが油状物として得られた。［α］。−
７５．８° ｅ）３−アセトキシー７α−（１１−アセｌ〜キシウン
デシル）−１７．１７−エチレンジオキシー１．３．５
　（１０）−エストラトリエン ３−アセｌ・キシ−７α−（１１−アセトキシウンデシ
ル）−１．３．５　（１０）一エスｌ・ラ１ヘリエンー
１７−オン７８．５ｇを、ジクロ口メタン５１ｍｌおよ
びエチレングリコール５１ｍｌ中で、トリメチルオルト
ホルミエート２４ｍｌおよびパラトルエンスルホン酸１
５９ｍｇと一緒に、０．５時間還流で撹拌した。後処理
するためジクロ口メタンで希釈し，、炭酸水素ナ２４ １・リウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空中で濃紬乾固し、ヘキサン／酢酸エステ
ルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。

３−アセ１・キシ−７α一（１１−アセｌ・キシウンデ
シル３−１７．１７−エチレンジオキシー１．３．５　
（１０）エストラトリエン６．５ｇが油状物として得ら
れた。［αコ．，−１３．４° ｆ）３−アセトキシー７α一（１１−アセ１ヘキシウン
デシル）−１６α−ブロモー１７，１７−エチレンジオ
キシー１．３，５，（１０）一エス１・ラトリエン ３−アセトキシー７α一（１１−アセトキシウンデシル
）−１７．１７−エチレンジオキシ１，３．５　（１０
）一エストラｌ・リエン６．４ｇをテトラヒド口フラン
１１６ｍｌ中でＯ℃でビリジンヒドロブ口ミドペルブロ
ミド９．３１ｇを少しづつ添加した。次いで、酢酸エス
テルで希釈し、亜硫酸ナ１〜リウム溶液、水および食塩
水で洗浄し、真空中で濃縮乾固し、ヘキサ２５ ン／酢酸エステルを用いるシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。純粋な３−アセトキシ７α一（１１−ア
セトキシウンデシル）−１６−ブロモー１７．１７−エ
チレンジオキシ１，３．５　（１０）一エストラ１・リ
エン５．３２ｇが油状物として得られた。

［αコｒ＋＝１８．８° ｇ）７α一（１１−ヒドロキシウンデシル）１７．１７
−エチレンジオキシー１，３，５，（１０），１５−エ
ストラテトラエン３−オール ３−アセトキシー７α−（１１−アセトキシウンデシル
）−１６β−ブロモー１７．１７エチレンジオキシ−１
．３．５　（１０）一エストラトリエン５．３２ｇをジ
メチルスルホキシド８０ｍｌおよびメタノール８ｍｌ中
で、カリウムヒドロキシド８ｇと一緒に、浴温度９０℃
で６．５時間撹拌した。次いで氷／食塩水で沈殿させ、
ジクロ口メタンに取り、中和し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮乾固し、へキサン／酢酸エステルを用
いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。純粋な
７α一（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７．１７−
エチレンジオキシー１．３，５，（１０），１５エスト
ラテトラエン−３−オール２．７４ｇが得られた。

ｈ）７α一（１１−ヒドロキシウンデシル）１，３．５
　（１０），１５−エス１・ラテトラエン−３−オール
−１７−オン ７α一（１１−ヒドロキシウンデシル）−１７，１７−
エチレンジオキシー１．３，５，（１０），１６−エス
トラテトラエン−３−オール２．６ｇをアセトン５　７
　ｍ　ｌおよび水６．６ｍｌ中でパラトルエンスルホン
酸と一緒に２．５時間に２５℃で撹拌した。次いで、ｌ
／３に濃縮し、氷／食塩水で沈殿させ、濾別し、ジクロ
口メタンに取り、中和し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空中で濃縮乾固した。粗製７α（１１−ヒドロキシウン
デシル）−１．３．５（１０），１５−エストラテトラ
エン−３−オ一ルー１７−オン２．３ｇが油状物として
得られた。［α］。−−１４．０’ ｊ）３．１７−ジアセトキシー７α一（１１アセトキシ
ウンデシル）−１．３，５，（１０），１４．１６−エ
ス１・ラベンタエン ７α一（１１−ヒドロキシウンデシル）−１，３．５　
（１０），１５−エストラテトラエン３−オール−１７
−オン２．２ｇを無水酢酸３７　ｍ　Ｉ中でバラトルエ
ンスルホン酸５１３ｍｇと一緒に２５℃で３時間撹拌し
た。後処理のために、ビリジン／食塩水で沈殿させ、酢
酸エステルに取り、炭酸水素ナトリウム溶液および食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮乾
固させ、ヘキサン／酢酸エステルを用いてシリカゲルの
クロマトグラフイーにかけた。３，１７−ジアセトキシ
−７α一（１１アセトキシウンデシル）−１．３，５，
（１（１）１４．１６−エス１へラペンタエン２．０ｇ
が油状物として得られた。

２８ ［α］　ｌｌｌ＝１２８．６° −２９ ｋ）３．１７−ジアセトキシー７α−（１１アセトキシ
ウンデシル）−１４α　１７αエテノー１６β−フェニ
ルスルホニル １，３．５　（１０）一エストラトリエン３，１７−ジ
アセトキシ−７α−（１１−ヒドロキシウンデシル）−
１．３．５　（１０）．１４．１６−エストラペンタエ
ン１．９ｇをベンゼン２０ｍｌ中でフェニルビニルスル
フォン１．６　９　ｇと一緒に、耐圧容器中で、浴温度
１７０℃で１２０時間撹拌した。次いでガスフラスコ中
で酢酸エステルで洗浄し、真空中で濃縮し、ヘキサン／
酢酸エステルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけた。３，１７ジアセトキシ−７α一（１１−アセ
トキシウンデシル）−１４α，１７α一エテノー１６β
フェニルスルホニル−１．３．５　（１０）一エストラ
トリエン１．６　１　ｇが発泡体として得られた。

［　α　コ　，＝７６．６　　° ｌ）１４α，１７α一エテノー７α一（１１ヒドロキシ
ウンデシル）−１．　３．　　５　（１０）一エストラ
トリエン−３，ｌ７−ジオール テトラヒド口フラン中の３，ｌ７−ジアセトキシ−７α
−（１１−アセトキシウンデシル）１４α，１７α一エ
テノー１６β−フェニルスルホニルー１，３．５　（１
０）一エストラトリエン１．３ｇを−７８℃で、液体ア
ンモニア５０ｍｌ中に滴加し、リチウム２　９　０　ｍ
　ｇを少しづつ添加し、−７０℃で２時間撹拌した。次
いで塩化アンモニウム溶液１　５　ｍ　ｌを−５０℃で
添加し、このアンモニアを蒸発させ、酢酸エステルで希
釈し、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮乾固し、ヘキサン／酢酸エステルを用
いてシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。ｌ４α
，１７αエテノー７−　（１　１−ヒドロキシウンデシ
ル）一１．３．５　（１０）一エストラトリエン−３．
１７−ジオール０．４　５　２　ｇが油状物として得ら
れた。［α］．，＝８６．３° ｍ）１４α，１７α一エタノー７α−（１１ヒドロキシ
ウンデシル）−１．３．５（１０）一エストラトリエン
−３．１７−ジオール １４α，１７α一エテノー７α一（１１−ヒドロキシウ
ンデシル）−１．３．５　（１０）エストラトリエン−
３，１７−ジオール５２０ｍｇを酢酸エステル１０ｍｌ
に溶かし、炭素上ｌＯ％のパラジウム１００ｍｇで２５
℃でｌｂａｒで２．５時間水素化した。後処理のために
、セライトで吸引濾過し、酢酸エステルで後洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固し、ヘキサ
ン／酢酸エステルを用いてシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけた。純粋な１４α，１７α一エタノー７α一
（１１−ヒドロキシウンデシル）−１．３．５　（１０
）一エストラトリエンー３．１７−ジオール４００ｍｇ
が発泡体として得られた。

ｎ）３−ペンゾイルオキシーｌ４α，１７αエタノー７
α−（１１−ヒドロキシウンデ３２ シル）−１．３．５　（１０）一エストラトリエン−１
７−オール ｌ４α，１７α一エタノー７α一（１１−ヒドロキシウ
ンデシル）−１．３．５　（１０）エストラトリエン−
３，１７−ジオール１．０ｇに、アセトン１１．３ｍｌ
中で０．ＩＮ苛性ソーダ液３．２ｍｌおよび塩化ベンゾ
イル０．３ｍｌを添加し、０℃で０．５時間後撹拌した
。後処理のために、炭酸水素ナトリウム上に注ぎ、酢酸
エステルで３回抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固し、ヘキサン／酢酸エ
ステルを用いてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ
た。３−ペンゾイルオキシ−１４α，１７α一エタノー
７α（１１−ヒドロキシウンデシル）−１．３．５（１
０）一エストラトリエン−１７−オール１．０ｇが発泡
体として得られた。

［αコ。＝４２．１° ０）１１−（３−ペンゾイルオキシ−１４α，１７α一
エタノー１７−ヒドロキシー１，３３ ３．５　（１０）一エストラトリエン−７αイル）ウン
デカン酸 ３−ペンゾイルオキシ−１４α，１７α一エタノー７α
−（１１−ヒドロキシウンデシル）１，３．５　（１０
）一エストラトリエンー１７−オールｌｏｇに、アセト
ン１７ｍｌ中でＯ℃でゆっくりとジョーンズ試薬１．０
ｍ　ｌを添加し、０．５時間撹拌した。後処理のために
、２−プロバノール１．３ｍｌを添加し、真空中で濃縮
乾固し、０．ＩＮ塩酸を添加し、ジクロ口メタンで４回
抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空中で濃縮乾固し、ヘキサン／酢酸エステルを用いて
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。１１−（３
−ペンゾイルオキシ−１４α，１７α−エタノー１７−
ヒドロキシ−１，３．５（１　０）一エストラトリエン
−７α−イル）ウンデカン酸８６０ｍｇが発泡体として
得られた。

［α］。−３９．８° ｐ）１１，−（３−ペンゾイルオキシ−１４α，１７α
一エタノー１７−ヒドロキシ−１，３．５　（１０）一
エストラトリエンー７αイル）ウンデカン酸−（Ｎ−ｎ
−ブチル〜Ｎ−メチル）一アミド １１−（３−ペンゾイルオキシ−１４α，１７α−エタ
ノー１７−ヒドロキシー１，３．５（１０）一エストラ
トリエンー７α−イル）ウンデカン酸８　１　０ｍｇを
ジクロ口メタン１４ｍＩ中で−１０℃でＮ−メチルモル
ホリン０．２１　ｍ　ｌおよびクロロギ酸イソブチルエ
ステル０．２４ｍｌと共に０．５時間撹拌した。引続き
Ｎメチルブチルアミン０．２７ｍｌをゆっくりと滴加し
、２５℃で１時間撹拌した。後処理のために、炭酸水素
ナトリウム溶液を添加し、ジクロ口メタンで希釈し、水
および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空中で濃縮乾固し、ヘキサン／酢酸エステルを用いてシ
リカゲルでクロマトグラフイーにかけた。１１（３−ペ
ンゾイルオキシーｌ４α，１７α一エタノー１７−ヒド
ロキシ−１．３．５　（１０）エストラトリエン−７α
−イル）ウンデカン酸−（Ｎ−ｎ−ブチルーＮ−メチル
）−アミド６　３　１　ｍ　ｇが得られた。

ｑ）１　１−　（１４α．１７α一エタノー３，１７−
ジヒドロキシ−１．３．５　（１０）エストラトリエン
−７α−イル）ウンデカン酸（Ｎ−ｎ−ブチルーＮ−メ
チル）一アミド １１−（３−ペンゾイルオキシーＩ４α，１７α一エタ
ノー１７−ヒドロキシ−１．３．５（１０）一エス１〜
ラトリエン−７α−イル）ウンデカン酸−（Ｎ−ｎ−ブ
チルーＮ−メチル）アミド６　０　１　ｍ　ｇを、メタ
ノール１　０　ｍ　ｌおよびテ１・ラヒドロフラン５ｍ
ｌ中でＩＮ苛性ソーダ液５ｍｌと共に２５℃で０．５時
間撹拌した。次いで、ＩＮ塩酸で中和し、真空中で濃縮
し、ジクロ口メタンで４回抽出し、食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮乾固し、ジクロ
口メタン／アセトンを用いてシリカゲルでクロマトグラ
フィーにかけた。１３６ １−（１４α，１７α一エタノー３，１７−ジヒドロキ
シ−１．３．５　（１０）一エストラトリエンー７α−
イル）ウンデカン酸（Ｎ−ｎ一プチルーＮ−メチル）一
アミド５９３ｍｇが発泡体として得られた。

［　α　コ　。＝２２．７　　°

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、成熟した卵巣を摘出したラット
におけるアンチェストロゲン効果をグラフで示す図であ
り、第３図および第４図は、マウスにおけるエストロゲ
ン効果をグラフで示す図である。 −３７− 『０ 鉦

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘは−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３−または▲数式、化
   学式、表等があります▼架橋を表し、 Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿５アシル基、ベン
   ゾイル基、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿５アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ
   ＿９シクロアルキル基またはアルキルシクロアルキル基
   を表し、かつ Ｒ＾２は原子団 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、その際Ｒ＾３およびＲ＾４は相互に無関係に水
   素原子または直鎖または分枝鎖の部分的にまたは完全に
   フッ素化されていてもよい Ｃ＿１−Ｃ＿８−アルキル基を表す］で示される１４，
   １７α−エテノ−および−エタノエストラトリエン。 ２、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿８アシル基、ベン
   ソイル基、Ｃ＿１−Ｃ＿８アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ＿６
   シクロアルキル基を表す請求項１記載の１４，１７α−
   エテノ−および−エタノエストラトリエン。 ３、Ｒ＾１は水素原子、アセチル基またはメチル基を表
   す請求項１記載の１４，１７α−エテノ−および−エタ
   ノエストラトリエン。 ４、Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿８−アルキル基を表し、Ｒ＾
   ４は部分的にかまたは完全にフッ素化されたＣ＿１−Ｃ
   ＿８−アルキル基を表す請求項１記載の１４，１７α−
   エテノ−および−エタノエストラトリエン。 ５、Ｒ＾３はメチル基を表し、Ｒ＾４は２，３，４−ヘ
   プタフルオロブチル基を表す請求項４記載の１４，１７
   α−エテノ−および−エタノエストラトリエン。 ６、１１−（１４，１７α−エタノ−３，１７−ジヒド
   ロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−７α
   −イル）−ウンデカン酸（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル
   ）−アミド、１１−（１４α，１７α−エタノ−３，１
   ７−ジヒドロキシ−１，３，５（１０）−エストラトリ
   エン−７α−イル）−ウンデカン酸（Ｎ−２，３，４−
   ヘプタフルオロ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）−アミド。 ７、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｘ、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１に記載した
   ものを表す］で示される化合物の製造方法において、一
   般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の化合物において、１４α，１７α−エテノ架橋を場合
   により水素化し、３−ヒドロキシ官能基を保護し、７α
   −ウンデシル側鎖の１１−ヒドロキシル基を酸化してカ
   ルボン酸にし、アミン：Ｈ−ＮＲ＾３Ｒ＾４（式中、Ｒ
   ＾３およびＲ＾４は、式 I の原子団Ｒ＾２の定義にお
   いて記載したものを表す）を用いてカルボン酸から相応
   するカルボン酸アミドを製造し、３位置の保護基を場合
   により分割し、引続き場合により３−ヒドロキシ基を部
   分的にアセチル化するかまたはメチル化するおよび／ま
   たは場合によりカルボン酸アミドのケト基を完全に還元
   することを特徴とする化合物 I の製造方法。 ８、エストロゲンが誘因のまたはエストロゲンから誘導
   される疾患の治療のための請求項１から６までのいずれ
   か１項記載の化合物ならびに調剤学的に認容性の担持体
   を含有する医薬品。 ９、無排卵性の不妊の治療のための請求項１から６まで
   のいずれか一項記載の化合物を含有する医薬品。 １０、前立腺過形成の予防および治療のための請求項１
   から６までのいずれか一項記載の化合物を含有する医薬
   品。 １１、乳癌、子宮癌および黒色腫の治療のための請求項
   １から６までのいずれか一項記載の化合物を含有する医
   薬品。