PT94833A - Processo para a preparacao de 14,17 alfa-etenoestratrienos e 14,17 alfa-etanoestratrienos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de SCHERING ' AKTIENGESEL DSCH&FT* alemã* industrial e comercial,· cora sede era Berlim e Bergkamen (endereço postal? 17o— -178 Mííllerstrasse, Berlin 85)#. . t

Bepihlíea Federai Alemã, (inventores: Dr.- Rolf Boiilmann# Dr» Herraaim Kílnser# prof,. de* Rudolf Wieehert# 'Dr# David Henderson# Dr» Martin Schneider e Dr. Yuki© Mge Hísfcino# residentes na Alemanha Ocidental)# para# **PROCESSO PARA. A. PREPARAÇÃO DE. 14,ΓΜ-^ETEMOBSTRATRIBKOS 1 14#17o<-ETA BQSSTRAT1BKQS g. Dl, COMPOSIÇÕES FARMACiUTICAS, QUE OS COBTÊM** * A presente invenção refere-se a 14,17 o(-eteno-estratienos e a 14,17 o(—etano—estratienos

4.V*U«WJUa d*· A

OH

(D - 1 - na qual X representa uma ponte -CH^-CHg- ou V/ / \

Η H R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo com 1 a 15 átomos de carbono, um grupo benzoilo, um grupo alquilo com 1 a 15 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo com 3 a 9 átomos de carbono ou um grupo alquilcieloalqui-lo e R2 representa os grupos

0 R~

OU

•CHg-H R~ Ê.

R

R nas quais 3 4 R e R independeutemente um do outro representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente fluorado total ou parcialmente, a um processo para a sua preparaçao, a composições farmacêuticas contendo estes compostos, assim como à sua utilização para a preparação de medicamentos. As formas de realisação preferidas da presente invenção deduzem-se das características das reivindicações secundárias.. íJos compostos da presente invenção os grupos acilo com 1 a 15 átomos de carbono apropriados são de preferência grupos alcanoilo com 1 a 15 átomos de carbono, tais como formilo, acetilo, isopropanoilo, n~ -propanoilo, isómeros de butanoilo, de pentanoilo, de hep-tanoilo, decanoilo, dodecanoilo, etc; os grupos alquilo - 2 -

apropriados (1 a 15 átomos de carbono ou 1 a 8 átomos de carbono, de acordo cora os casos) incluem metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, s-butilo, t- -butilo, e isómeros de pentilo» hexilo, octilo, decilo, 3 4 undecilo, dcdecilo, etc» Para R e R são apropriados os respectivos grupos parcial ou corapletamente fluorados correspondentes a todos os grupos alquilo já referidos, sendc o grau de fluoraçlo escolhido como desejado desde a mono-fluoraçlo até à perfluoraçso» Os radicais cicloalquilo e alguilcicloalquilo apropriados têm tipicamente, em caso, 3 a 9 átomos de carbono, A parte cicloalquilo pode incluir cielopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilc, cicloheptilo, ciclooctilo e ciciononilo, e a parte alquile apropriada inclui os grupos deste tipo já mencionados acima, Em todos os casos incluem-se os grupos de cadeia linear ou de cadeia ramificada de todos estes grupos*

Os antiestrogenios esteroides, que são essencialmente isentos de uma aeção residual de estro-génios (antiestrogenios puros) são conhecidos da especificação EP-A-0 138 504» Da grande diversidade de substâncias ali descritas destaca-se em particular a rí-foutil-H--metil-amida do ácido 11-(3,17 ^-dihidroxi-1,3,5(10)-estrq trieno-7 o^-il) —undecanoico* A eficácia oral particularmente alta dos correspondentes antiestrogenios esteroides que transportam no átomo de asoto de amida um grupo 2,3,4—heg tafluorbutilo, é descrita por u*Bowler et al em Steroids 89, pág, 71»

Um aumento da eficácia de estrogé nio relativamente ao estradiol, no caso da aplicação per oral, por introdução de uma ponte 14<χ , 17β^-eteno ou eta no, foi observada nos 14,17«^-eteno e -etano-estratienos descritos no pedido de patente internacional WO 88/C1275, que transportam no átomo de carbono c-7 2 átomos de hidro - 3 1 •s

Descobriu-se agora que os compojs tos de acordo com a invenção, de fórmula geral I, no caso da aplicação per oral# são substâncias antiestrogénios pu ros com uma acç:ão antiestrogénia mais forte do que a des-> crita na especificaçlo EP-A O 138 504,

Para a determinação da acção an·* tiestrogénia dos compostos de acordo com a invenção deter minou—se a inibição do crescimento do útero e da vagina, induzidos por estradiol, em ratazanas adultas ovariectomn sacas, após administração perorai, a título experimental, de N-butil-N-metilamida do ácido 11-(3., 17-dihidroxi-14o(, -etano-1,3, 5 (lG)-estratieno-7©<^-il}-unàecanoico (a) · Co mo substância de comparação serviu a N-butil-N-metil-arai-da do ácido 11—(3,17^-dihidroxl-1,3, 5-(lG)-estradieno--7©<-il)-undeeanoico (3), í.

Determinação do nível de acção antiestrogénia após aplica ção perorai:

Ratazanas fêmeas adultas (peso cerca de 200 g, 6 animais / dose) foram avariectomisadas 14 dias antes do começo do tratamento, as substâncias, dissolvidas era bensoato de benzilo/óleo de rícino (1 t 9\ são aplicadas por via perorai durante 5 dias consecutivos, Simultaneamente os animais recebera 0,3 pg de estr diol no mesmo veículo por administração subcutânea. No dia que se segue à última aplicação os animais são morto os úteros e vaginas são removidos e preparados, e determina-se o seu peso talqual. Os pesos dos órgãos são re feridos a 100 g de peso corporal. Calculara-se os valores médios e os desvios padrão. Para a determinação da intensidade da acção antiestrogénia calcula-se a inibi ção percentual do crescimento dos órgãos, referido ao do padrões tratados com estradiol* 3, - 4 - Ί

do crescimento do útero e da vagina que depende da dose e é pronunciada* Para uma dose de 30 mg/Kg consegue-se uma inibição quase completa* ao nível dos controles ova-riectomisados* 0 efeito antiestrogénio do compojE» to a ultrapassa* tanto na acção de inibição maxima como também no que se refere à dose, a acção do composto b* to mado como padrão, nesta aplicação perorai* Estas diferenças são estatisticamente significativas (p<0,05), para o peso do útero para uma dose de 3 e 30 mg/Kg, e para o peso da vagina na dose de 3ϋ mg/Kg*

Estes resultados são apresentados no quadro 1 e são confrontados, para comparação entre si, para o peso do útero na fig* 1, e para o peso da vagina na fig, 2, Não se manifestou qualquer acção residual estrogénia do composto A apos administração sub cutânea nem no caso de ratos infantis, nem no caso de ratazanas infantis, como se pode depreender do teste descri to a seguir; este mostra ainda que o composto a de acordo com a invenção, também quando é administrado por via subcutânea, ê fortemente eficaz como antiestrogénio na ra tasana infantil.

Determinação da acção estrogénia/antiestrogénia no rato/ /ratazana infantis

Ratos infantis fêmeas (21 dias de idade, peso 13-15 g, 6 animais/dose) receberam a substância de ensaio por via subcutânea dissolvida era bensoato de bensilo/oleo de rícino (1 t 9), durante 3 dias consecutivos (ratos) ou durante 5 dias consecutivos (ratazanas) ou isoladamente (teste de estrogénio) ou em combinação - 5 -

cora estradiol (0,1 ^ig/rata; 0,3 ^ug/ratazana) (teste anti-estrogénio). No dia a seguir ao da última aplicação os animais são mortos, e os úteros e Vaginas são removidos e preparados e determina-se o seu peso tal qual)*

Os pesos dos órgãos são referidos a 10 g (ratos) ou a 10C g (ratazanas) de peso corporal. Calculam-se os valores médios e os cesvxos padrão* Para a determinação do nível de acção antiestrogénea calcula--se a inibição em percentagem do crescimento dos órgãos referida ao padrão tratado cora o estradiol.

Os resultados para as ratazanas in fantis estão apresentados no quadro 2; a fig* 3 mostra que no caso dcs ratos infantis o composto a e a substância de comparação B, para uma dose de 30 mg/Kç s,c,, não possuem qualquer acção estrogénea significativa na vagina e no útero (fig, 4),

Os compostos de acordo com a inveii . ção prestara-se por conseguinte para a terapia de doenças dependentes dos estrogéneos, por exemplo a infertilidade anovulatórie, a hiperplasia da próstata, o carcinoma da mama, o carcinoma do endométrio e o melanoma, ' A dose diária para o tratamento das doenças mencionadas é tipicamente de 0,1 a 25 my/lcg; no homem isto corresponde a uma dose diária de 5 a 1250 mg, uma unidade de dosagem de acordo com a invenção con téra 5 a 500 mg de um ou mais compostos de fórmula geral Iu '

Os compostos de acordo com a inven çao são apropriados para a preparação de composições farmacêuticas* as composições farmacêuticas ou os medicamentos contêm como substância activa um ou mais dos compostos de acordo ccm a invenção, eventualmente em mistura com outras substâncias farmacológica ou farmaceuticamente - 6

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activas. A preparação dos medicamentos ê realizada de forma conhecida#, podendo ser utilizadas as substâncias auxiliares farmacêuticas conhecidas e correntes# bem como as restantes substâncias veiculares e diluentes correntes!(

Como substancias veiculares e subjs tancias auxiliares deste tipo interessam por exemplo aque las que são recomendadas ou indicadas nas seguintes fontes da literatura como substâncias auxiliares para farmácia# cosmética e cornpos afins: Ullmans Encyklopãdie der technischen Chemie, vol 4 (1953)* pags. 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences# vol 52 (1963)# pags* 918 e seg.r H»V,Czetsch~L±ndenwald, Hilfsstoffe fíír Pharraazie und angrenzende Gebiete; pharra* ind,, vol 2# 1961, pags. 72 e seg,; Dr. Η» P, Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe ftír

Pharmazie# Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wtirttemberg 1971*

Os compostos podem ser administra dos por via oral ou parentérica# por exemplo por via in— traperitoneal# intramuscular, subcutânea ou percutânea*

Os compostos também podem ser implantados nos tecidos, A quantidade do composto a administrar oscila dentro de um araplo intervalo e pode cobrir qualquer quantidade eficaz. Consoante o estado a tratar e a natureza da administração a quantidade do composto a administrar pode ascender por dia a O#01 - 100 mg/Kg ce peso corporal# de preferência 0,1 - 25 mg/Kg de peso corporal.

Para a administração oral interes saia cápsulas# pílulas, comprimidos, dr&geias, etc* As unidades de dosagem podem conter, além das substâncias ac tivas# uma substância veicular farmaeeuticamente aceitável, como por exemplo amidos, açúcar, sorbite# gelatina, lubrificantes, sílica# talco, etc,. m*·

1 V

Para a administração parentéri-ca as substâncias activas podem ser dissolvidas ou postas em suspensão num diluente fisiologicamente aceitável*.

Gomo diluentes utilizam-se mais frequentemente óleos com ou sem a adição de um auxiliar de dissolução* de um ages* te tensioactivo* de um auxiliar de suspensão ou emulsiona^ te* Como exemplos de óleos utilizados citam-se azeite* óelo de amendoim* óleo de semente de algodão* Óleo de soía* óleo de ricino e óleo de sésamo* na preparado para do que se torne tãncia actxva*.

Os compostos podem também ser de uma injecção de depósito ou de um * os quais são formulados de mo possível uma libertação retardada da subs

Os implantados«podem conter como materiais inertes por exemplo polímeros degradáveis biologicamente ou silÍcones sintéticos* como por exemplo borracha de Silicon©*, &s substincias activas podem ainda para aplicação percutênea* ser incorporadas por num 8 "rf| β **í O © 10 <0 o» Ή K râ I I # |

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Os compostos de fórmula gerai i sSs preparados de acordo com a invenção hidrogenando-se eventualmente a dupla ligação da ponte 14$c# 17^c~eteno nu® composto de fórmula geral II m

por se proteger a função l-hidroxi* lidando-se o grupo 11-hidroxi da cadela lateral 7e^—undee±lo ao acido carbo- xflico* a partir do acido cárfoòxílico preparando—-se cor*» respondeste earboxilamida com a amina de fórmula H-RR^R^ na qual R e R* têm os significados indicados na fórmula 2 I na definição do grupo a # event u alraent e dissociando-se o grupo de bloqueio na posição 3 e em seguida eventualmen te ou acetliando—se parcialmente ou metilaado—se & grupo 3—hidroxi* e/ou eventualmente reduz indo—se completamente © exemplo seguiste serve para

Ror utilização de uma amina cor— 3 respondentemeate fluorada nas Cadeias alquilo R e / ou 4 R no passo do processo p>* pode® preparar-se analogamente ao passo p) descrito os compostos de acordo com a invenção com cadeias laterais fluoradas» as amiaas com cadeias laterais fluoradas existe® comercialmente ou podem ser preparadas de acordo cora processos que são do domínio dos especialistas» » 11 -

A acilação ou a alquilaçl© do gru po S-hidroxi i realizada de acordo cora métodos correntes* Eventualmente ê necessário uma protecção d© grupo 17-hi-droxi. A redução completa do grupo ceto da carboxlamida pode realizar-se com alurainohidreto de Ijt tio ou com redutores semelhantes* de acordo eom processos igualmente correntes* — 13 —

Fig. 1

Acção antiestrogénea em ratazanas adultas ovariectomizadas

q 'uoritiole Estradioj —A-GompostoA jjompostoB peso relativo do útero m ? ioo8 d e P e s o c o r P 0 r a 1

Dose

mg/KG 13 —-

Fig. 3

Fig. 4

Exemplo 1 K-n—butil—metll—amida do ácido 11—(14p<; # 17o£-etano—3*17 -dihidrQxi-l* 3,5 (10)-estratrieno-7o( -fl)-andecanoico a) Éter li-bromoundecil-t-butil—dimetilsililico 175 g de ll-bromoundecanol ÇPIuka) são dissolvidos em 420 ral de tetrahidrofuran© e misturam-se a 25°c com 101 g de imidszol, bem como 130,1 g de cloreto de t-butil--dimetilsilililo em 140 ml de tetrahidrofurano e agitasse 2 h a 25°C* Para o restante tratamento adicionam--se 1,2 1 de éter dietilico, filtra-se o eloridrato pre cipitado, concentra-se em vácuo até à secura e cromato-grafa-se através de sílica-gel com hèxano/acetato de ©tilo* Obtêm-se S09#4 g de éter ll—bromoundeeil—t—bu-til-dimetilsililieo na forma de um 6leo* b) 7-(11-(dimetil-t-butil-slliloxi)—undecil)~4-estreno--3,17-diona 7,4 g de aparas de magnésio são adicionadas a 31 ml de tetrahidrofurano e misturam-se com uma solução de 113 g de éter ll-forornoundeeil-t-butil-dimetilsililic© em 310 ml de tetrabidrofurano durante 1,5 h. Apás lha 100° C de temperatura de banho dilui-se com 157 ml de tetra-hidrofurano, arrefece-se até -3©°c, mistura-se com 29,5 g de iodeto de cobre (1), agita-se 0,2 h a -30°C, adiciona-se depois gota â gota uma solução de 25 g de 4,6--estradieno-3,17-diona (Kalvoda* J*e mner, G ,, Helv, Chim» Acta# 50.» (1967) pág* 269) em 220 ml de tetrahi-drofurano e agita-se consecutivamente 1,5 h a -30°ç« Seguidamente adicionam-se 18*7 ml de acido acético, con centra-se em vácuo* mistura-se com água, filtra-se atra vês de Ceiite, lava-se sucessivameste com acetato de e-tilo, extrai—se 2 veses com acetato de etilo* lava-se com água e com solução de cloreto de sêdio* seca-se com sulfato de sodio* concentra-se até è secura etn vácuo e cromatografa-se através de silica-gél com hexano/acetato de etilo. Obtém—se 88,6 g de 7c*(— (dimetil-t—butil— ·#* 16 «* na —siliioxi—undecil)-4—estreno—3,1iona^âçJ7_=54 ,4® forma de ura óleo, e 55,2 g de 7 p-(11-(dimetil—t—butil, -siliXexi)-undeeiI)-4-estrenQ-3,17-diona de pf* 65°c* c) 7o<-(ll-aeeto3ciundeeil)-4-estreno-3,l?-diona 28,3 g de 7 <={—(11— (dimeti1-t-butil-sililoxi)-undeci1) — -4-estreno-3#17-diona são agitados em 141 ml de tetra-hidrofurano conjuntamente cora 156 ml de ácido acético e 78 ral de água, durante 2 horas a 50°C· Segui<3aroen— te concentra-se era vácuo até è secura* a 7 οζ-(ll-hi— âr©xiundeeil)-4-estreno—3,17-diona bruta obtida deste modo 4 agitada cora 140 ral de piridina e 70 ml de ani-drido acético durante 15 horas a 25αο,. Woxm o restaa te tratamento arrefece-se até 0°C# raistura-se cora 26 ral de água, agita-se 0,7 horas a 0°C, dilui-se com ê-ter dietilico, lava-se com solução de bicarbonato de sédio ® solução de cloreto de sódio, seca-se cora sulfa to de sódio, concentra-se era vácuo até & secura e croma to grafa-se através de silica-gel cora dielorometano/ /acetato de etilo*. ‘Obtêm-se 22,4 g de 7-(11-aeeto- xiundecil)-4-estren©-3,17-dÍona^ 7» 62,4a na forma mr jj de éleo* d) 3-acetoxi-7o(-11-acetoxi-undecil)—estra-1,3,5(lo)-tríe no-17-ona 10,5 g de (Xl~acet©xi-unâecil)-4-estreno-3,17-di©-na dissolvidos em 58,5 ml de acetonitril© são adiciona dos a uma solução de 9,1 g de brometo de cobre (II) e 1,78 g de brometo de lítio era 141 ral de acetonitrilo e aquece-se 0,5 horas ao refluxo* Seguidamente arrefe— ce-se até 0°c, raistura-se lentaraente cora 235 ral de solução de hidrogenocarbonato de sódio, extrai-se três vezes cora acetato de etilo, lava-se cora agua e com solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, eoncentra-se até à secura em vácuo.e croraatografa —se através de sílica-gel cora hexano/acetato de etilo, Obtêra-se 7,5 g de 3—acetoxi—7o{ ~(11—acetoxi-undecil)- - 17 -

-1,3,5(lG)~estratrleno—IV—ona^c^y'^*1 75,8° na forma <3© um Óleo* e) 3~açetexi-7o< -(lI-acetoxi-undeGil)-17,17-etilenQdioxi-—1,3,5(10)-estratrleno -7,85 g de 3-acetoxi—7 ©( — (11-acetoxiundecil) -1, 3, 5£1Q)--estratr£eno-17-oaa são agitados ao refluxo durante G,E horas em 51 ml de diclororaetano e 51 ml de etilenogli-col cora 24 ml de ortoformiato de trimetil© e 159 mg de acido para-ioluenossulfórie©» Para o tratamento pós-re-activo dilui-se cora diclorometano# lava-se cora solução de hidrogenocarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio, seca-se com sulfato de sódio, evapora—se a secu ra em -facuo e cromatograf a-se através de silica-gel com hexano/acetato de etilo* obtêm-se 6,5 g de 3-acetoxi -7 o(» (ll-acetoxi-undecll>—17,17-etilenodioxi-l., 3,5(18)~ —estratrieno puro 13,4° na forma de óleo* f) 3~acetoxl~7oi~(11-acetQXiundecil)-16oC-hrorao-I7,17-eti lenoâioxi-1,3,5 ¢10¾-estratrleno 6,4 g de 3-eeetoxi-7^-(il-acetoxiundecil}-17#17-etile nodioxi-l,3,5(10)-estratrleno são misturados ãs porçães em 116 ml de tetrahidrofurano, a 0°C, cora 9,31 g de perbroraeto de bromidrato de piridina» seguidamente dilui—se cora acetato de etilo., lava—se co© solução de sulfito de sódio, com água e com solução de cloreto de sódio, seca—se cora sulfato de sódio, concentra-se à secura em vácuo e cromatografa-se através de silica--gel com hexano/aeetato de etilo* obtêm-se 5,32 g de 3-acetoxi—7-(11—acetoxi—andecil)-16-brorao-17,17-eti— lenodioxi-l,3,5(10)-estratrieiio puro £%7 m 18*8° na forma de óleo, 9) 7°(-(11—hidroxiundecil)—17,17—etilenodioxl—1,3,5(10), 15-e.s t r at e t raeno-3 -ol 5,32 g de 3-acetoxi-7o(-(11-aeetoxiundecil)-16-bromo - 18 -

—17*17—etilenedioxi—1*3,$(10)-estratrieno são agitados durante 6*5 h a 90 C de temperatura do banho, em 80 ml de sulfóxido de dimetilo e 8 ml de metanol com 8 g de hidróxido de potássio* Seguidamente faz-se precipitar com gelo/água salgada# toma-se em dielorometano* lava— -se até 1 neutralidade* seca-se com sulfato de sófléo* concentra-se 1 secura em vácuo e cromatcgrafa-se através de silica—gel com he®ano/acetato de etilo, Obtêra--se 2*74 g de 7o(-(Il-hÍGroxiunâecil)-17*17-etilenodio* xi-1,3*5(lo)—estratetraeao-3-ol puro* h) 7 -(11-hiâroxiundeeil)-1*3* 5(10)*15-estratetraeao-3- —el—17—oaa 2*6 g de 7o( —(11—hidroxiundec il)—17*17-et ilenodioxi-1* 3*S(10)-15-estratetraeno—3-ol sao agitados a 25°c em 57 ml de acetona e 6*6 ml de água* durante 2,5 h com 164 mg de ácido para-toluenossulfónico* seguidamente concentra-se até um terço do volume inicial* faz-se precipitar com gelo/água salgada* filtra-se para remover o precipitado* toma-se em diclorometano* lava-sè até è neutralidade* seca-se com sulfato de sódio* concentra-se até à secura era vácuo, Obtêra-se 2*3 g de 7«=/-(11—hidroxíundecil)-1*3*5(10)*15—estratetraeso-3— -ol-17-ona bruta 14*0° na forma de um óleo* 3 } 3 *17—diacetoxl—7<s/—(11—acetoxiundecil) —1* 3* S (10) —14* 16- 2*2 g de 7c/—(11—hidroxiundécíl)—l*3* 5(10)*15-estrate— traeno-3—o1-17—ona são agitados a 25°C durante 3 h em 37 ml de anidrido acético* com S13 mg âe ácido para-to-luenossulfónico» Para o tratamento pós-reactivo faz--se precipitar com piridina/âgua salgada* toma-se em acetato de etilo* lava-se com solução de hidrogenocar— bonato de sódio e solução de cloreto de sódio* seca-se com sulfato de sódio* concentra-se 1 secura era vácuo e croraatografa-se através de silics-gél com hexano/aceta· to de etilo, obtêm-se 2*0 g de 3*17-diaeetoxi-7c/ - (11 — 19 —

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vácuo até ! secura e cromatografa—se através de silica— -gel com dicloromefano/acetoaa# Obtém—se 860 mg de ácido 21- (3-benzQiloxi—14 ^27=<-etano-l?-hidroxi-l# 3* S(l©}—estratrieno—17c^—il)—undecanoic© £ 39#8 na forma de espuma.· p) N-n-buti 1-13-Biet il-ami&a do ácIdo 21- (3-henzoiloxl—14q< #.. 17<g4-etano-I7-bidroxi-l.3»5(10)-estratrleno-7 o(-lX)-un-decanoico 810 mg de ácido li^(3-bensoilori-24c<#2?ô^-etano-17-hi-droxi—1#3#5(10)-estfatrieno-7o^-ill-undeeanoieo st© agi tados durante o#5 horas em 14 ral de diclorometano# a —10°C com o#21 ml de M-raetilmorfolina ê 0# 24 ml de cio roformiato de isobutilo* seguidaíaente adicionam-se lentaraente O#27 tal de N-metilbufilamina e agita-se 2 ho ra a 25°c. Para o restaste tratamento mistura-se com solução de hiârogenocarbonato de sódio, dilui—se com dicloromet ano, lava-se com água e com solução de cloreto de sódio# seca-se com sulfato de sódio, concentra-' —se em vácuo até.! secura © croraatografa-se através de silica-gel com hexano/aeetato de etllo* Obtêm-se 631 mg de H-n-butil—N—raetil-amida do ácido 11-(3-foenzoiloxi —14 <<^17 «<—etano-17—hidroxi—1# 3# 5,(10)—est ratrieno—7©(— -41)-undeeanoico* q) N-n-butil-l-metil-amida do ácido 11- (I4oí# i7o(-etaoo--3#17-dihidroxl-l#3#5(2Q)—estratrieno-7c<-21)-uaâecanQl co 601 mg de H-n-but il-S-metil—amida do ácido 11-(3-denzoi loxi-24 «K#27 c<-etaso—17—hidroxi—1# 3,5(10)-estratrlenoi--7^-11)-undeeanoico são agitados ©#5 horas a 25°C em 10 ml de metanol e 5 ml de tetrahidrofurano# com 5 ml de soda cáustica I 33* Seguidamente neutraliza-se com ácido clorídrico.lw# concentra-se em vácuo# toma-se em água# extrai-se quatro vezes com dicloromet ano# lava-se com solução de cloreto de sódio# seca-se cora sulfato· de sódio# concentra-se em vácuo ate à secura e cromatogra- — 22 —

___^ .^SSSáSSa! ^^^Sffisssaas:

£a-se através de s£lica~gei com diclorometano/acetona* Obtêm-se 593 mg de N-n-butil-N-metíl~amida do ácido IX-— (14 ©ς# 17 <<—et ano—3, X?—dihidroxi>l# 3#S{ 10) —©s t ratrieno--7 es^-i 1)-undecanoieo / 22,7° na forma de espu ma*. - 23 -

Claims (3)

1. Processo para a preparação de i4#17o(^eteaoestratrieiiôs e de 14,17o<«çtanoestratrienGs

   Nos quais r1 2 3 e R4 independenteraente um do outro representam um áto mo de hidrogénio ou u® grupo alquilo com 1 a 8 átomos de '40?·

   •gh2^n ^ 4 N

   E 1
2. 2 E' representa um átomo de hidrogénio# um grupo acilo com 1 a 15 átomos de carbono# um grupo bensoilo* Um grupo al*· quilo com 1 a 15 átomos de carbono* um grupo, cicloalqui-lo com 3 a 9 Itomos de carbono ou um grupo alquilcieloal
3. 3 R representa os grupos 4 ou

   carbono* de cadeia linear ou ramificada* eventualmente fluora do total ou parei almenté* caracterizado por eventualmente se hidrogenar a dupla ligação da ponte 14 ©^# 17ç(—eteno num composto de fórmula geral ΙΪ OH

   CiD* se proteger a função 3—hidroxi*. se oxidar1 o grupo ll~hi>* droxi da cadeia lateral Vc^-undecilo ao ácido carboxílico.i de a partir do ácido carboxíiico se preparar a eorrespon- 3 4 dente carboxilamida com a amina de fórmula H-NRR na 3 4 * qual R e R têm os significados indicados na formula I 2 na definição do grupo R , por eventualmente se dissociar o grupo de bloqueio na posição 3 e em seguida evenfualmen te ou se aeetilar parcialmente ou metilar o grupo 3-hidro xi* e/ou eventualmente se reduzir completamente o grupo ceto da carboxilamida* - 2& - Processo de acordo com a reivindicação 1* caracterizado por se obterem nosieadameate com- 1 postos de fórmula geral I nos quais R representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo benzoAlo, um grupo alquilo cosa 1 a d átomos de carbono ou um grupo ciçloalquiio com 3 a d átomos *» 2 5

   Processa para a preparação de composições farmaceuticas earacterizado por se incorporar como ingrediente activo pelo menos um composto de formula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores» em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas correntes* de do pedido alemão A requerente reivindica a apresentado em 28 de Julho de 1989* sob o n2# p 39 25 507,7* Lisboa* 27 de-Julho de 1990* 0 A«ira OFICIAL BA B10ME3BABE HBUSTBlAli