JPH032193A - ５―フルオロウリジン及び２′―デオキシー５―フルオロウリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗腫瘍作用を有し、医薬として有用な新規な
５−フルオロウリジン及び２′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン誘導体に関するものである。

（従来の技術） ５−フルオロウラシルは１９５７年、 Ｄｕｓｃｈｉｎｓｋｙにより合成された抗腫瘍剤で、広
い抗腫瘍スペクトラムを有することから、臨床で使用さ
れているが、その抗腫瘍活性は不十分であり、また強い
毒性もあり、必ずしも満足すべき薬物とは言い難い。

そのため、５−フルオロウラシルが有する毒性の軽減を
目的として、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシル（一般名：テガフール）、ｌ−へキシル
カルバモイル−５−フルオロウラシル（一般名：カルモ
フール）、５′デオキシ−５−フルオロウリジン（−船
名：ドキシフルリジン）などが見い出されたが、その抗
腫瘍効果は５−フルオロウラシルに比べて劣るといわれ
ている。

また、抗腫瘍効果の向上を目的として、５−フルオロウ
リジン及び２′−デオキシ−５−フルオロウリジンを種
々の誘導体とする試みが数多く行われているが（特開昭
５６−７７２９８号、同９２２９９号、特開昭５７−９
１９９７号、同９１９９８号、特開昭５８−４９３１５
号、特開昭６１−１３４３９７号、同１９６５１９号等
）、未だに有用なものは得られていない。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、５−フルオロウラシルよりも強い抗腫
瘍活性を有し、かつ低毒性である新規な５−フルオロウ
リジン及び２′−デオキシ−５−フルオロウリジン誘導
体を提供することである。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、５−フルオロウラシルよりも強い抗腫瘍
活性を有し、かつ低毒性である化合物を開発するため鋭
意研究した結果、５−フルオロウリジン及び２′−デオ
キシ−５−フルオロウリジンのＮ−アシル−アミノカル
ボン酸エステル類が、その目的に適合することを見い出
し、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は一般式 ［式中、Ｒ′は水素原子又はＯＲ’基を表し、Ｒ”、Ｒ
”及びＲ４は同−又は異なって各々水素原子又は 式Ｒ’−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ，ｌ。−ＣＯ−（２）（式
中、Ｒ６はアシル基を表し、Ｒ６は水素原子、炭素数１
〜１３の直鎖または分枝鎖アルキル基、シクロアルキル
基、アラルキル基、ハロゲンが置換していてもよい低級
アルケニル基、又は低級アルキル、低級アルケニル若し
くはハロゲンが置換していてもよいフェニル基を表し、
ｎは０〜６の整数を表す）の基を表す。

ただし、Ｒｍ、Ｒａ及びＲ４の内、少なくとも一つは式
（２）で表される基であり、かつ。

Ｒ３及びＲ４が同時に水素原子であることはない］ で示される化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤で
ある。

本発明の化合物は水和物（ｌ水和物、逃水和物、残水和
物等）としても存在しつるが、かかる化合物も本発明に
包含される。

式（２）中Ｒ１＋で表わされるアシル基としては、例え
ばホルミル、アセチル、プロピオニル。

ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル
、オクタノイル、２−プロピルペンタノイル、デカノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル等
の炭素数１〜１３のアルカノイル基；フェニルアセチル
、２−クロロフェニルアセチル、３−クロロフェニルア
セチル、４−クロロフェニルアセチル、２−ブロモフェ
ニルアセチル、３−ブロモフェニルアセチル、４−ブロ
モフェニルアセチル、２−フルオロフェニルアセチル、
３−フルオロフェニルアセチル、４−フルオロフェニル
アセチ、ル、２−メチルフェニルアセチル、３−メチル
フェニルアセチル、４−メチルフェニルアセチル、２−
メトキシフェニルアセチル、３−メトキシフェニルアセ
チル、４−メトキシフェニルアセチル、２−ニトロフェ
ニルアセチル、３−ニトロフェニルアセチル、４−ニト
ロフェニルアセチル、１−ナフチルアセチル、２−ナフ
チルアセチル、２−フェニルプロピオニル、３−フェニ
ルプロピオニル、２−フェニルブチリル、３−フェニル
ブチリル、４−フェニルブチリル等のアラルキルカルボ
ニル基；ベンゾイル、２−クロロベンゾイル、・３−ク
ロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２．４−ジク
ロロベンゾイル、３．４．５−１−ジクロロベンゾイル
、２−ブロモベンゾイル、３−ブロモベンゾイル、４−
プロモベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フル
オロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−メチル
ベンゾイル、３−メチルベンゾイル、４−メチルベンゾ
イル、２．４−ジメチルベンゾイル、２．６−ジメチル
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、２．６−ジメト
キシベンゾイル、３．４−ジメトキシベンゾイル、３−
シアノベンゾイル、４−シアノベンゾイル、２−アセチ
ルベンゾイル、４−アセチルベンゾイル、２−ニトロベ
ンゾイル、３−ニトロベンゾイル、４−ニトロベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等のアロイル基を
例示できる。好ましくはＲ’は、炭素数６〜１３のアル
カノイル基、特に２−プロピルペンタノイル基である。

式（２）中Ｒ６で表わされる炭素数１〜１３の直鎖また
は分枝鎖アルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、オクチル、トリデシル、１１−メチルドデシル
等を例示できる。好ましくはＲ６は水素原子である。

シクロアルキル基としては、シクロヘキシル、シクロペ
ンチル等を例示できる。

ハロゲンが置換していてもよい低級アルケニル基として
は、ビニル、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル
、２．２−ジフルオロビニル、２−ブロモビニル、２−
ヨードビニル、アリル等を例示できる。

アラルキル基としては、ベンジル、２−フェネチル等を
例示できる。

低級アルキル、低級アルケニル又はハロゲンが置換して
いてもよいフェニル基としては、フェニル、２−ブロモ
フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、
２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロ
フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニ
ル、４−フルオロフェニル４２−トリル、３−トリル、
４−トリル、２．５−ジメチルフェニル、３，５−ジメ
チルフェニル、４−エチルフェニル、４−ビニルフェニ
ル等を例示できる。

ｎはＯ〜６であり、好ましくは０である。

一般式（１）で示される化合物のうち、Ｒ′が水素原子
でＲ２及びＲ８が式（２）である化合物、並びにＲ１、
Ｒｓ及びＲ４が式（２）である化合物が好ましい。

一般式（１）で示される化合物の製造例を示す。

一般式（１）中、Ｒ１が水素原子又はＯＲ’基であり、
Ｒ８、Ｒ３及びＲ４が式（２）で表わされる基である本
発明化合物（１ａ）は、化合物（３）を出発原料として
、下記反応工程式−八に従って製造することができる。

く反応工程式−Ａ＞　　。

（式中　ａ’、Ｒ’及びｎは前記と同じ　Ｒ１は水素原
子またはＯＲ”を表し、Ｒ７は水素原子又はＯＨ基を表
す　Ｒ４ｍは式（２）で表わされる基を示す） 即ち、５−フルオロウリジン（３ａ）［式（３）中、Ｒ
７がＯＨ基を表す化合物］又は２′−デオキシ−５−フ
ルオロウリジン（３ｂ）［式（３）中、Ｒ７が水素原子
を表す化合物］を、適当な溶媒中、塩基及び縮合剤の存
在下、化合物（２ａ）とエステル縮合反応させることに
より、本発明化合物（ｌ　ａ）を得る。

この際用いられる溶媒としては、反応に影響を与えない
限り限定されないが、具体的には、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル等が挙げられる。

塩基としては、トリアルキルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、ルチジン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジ
ン等の３級アミンを用いることができ、これらを単独又
は混合して用いることができる。

縮合剤としては、Ｐ−トルエンスルホニルクロライド、
トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライド、メタ
ンスルホニルクロライド、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、チオニルクロライド、オキシ塩化燐、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド等を用いることができる。

反応における各物質の使用量は、化合物（３）に対して
、化合物（２ａ）を２〜６倍モル、塩基及び縮合剤を２
〜８倍モル用いる６反応温度は通常水冷下〜室温付近で
あり１反応時間は通常１時間〜１２０時間である。

また、一般式（１）中、Ｒ１がＯＨ基であり、Ｒ２及び
Ｒ１が式（２）で表わされる基である本発明化合物（１
ｂ）及びＲ２及びＲ３が水素原子であり、Ｒ４が式（２
）で表わされる本発明化合物（ｌｂ’）は１例えば５−
フルオロウリジン（３ａ）を出発原料として、下記反応
工程式−Ｂに従って製造することができる。

〈反応工程式−Ｂ〉 ［式中、Ｒ４＆は前記と同じ、Ｒ８は保護基を表す］ 即ち、５−フルオロウリジン（３ａ）を１．３−ジクロ
ロテトライソプロビルジシロキサンと反応させて化合物
（４）とし、次いでこれに保護基導入反応を行うことに
より、２′位に保護基の導入された化合物（５）を得る
。化合物（５）を脱シリル化反応に付して化合物（６）
とし、次いで反応工程式−Ａと同様にして、化合物（２
ａ）とエステル縮合反応を行うと化合物（７）を得る。

化合物（７）を脱保護基反応に付せば本発明化合物（１
ｂ）を製造することができる。

上記保護基導入反応において、Ｒ８で示される保護基と
しては、例えば２−テトラヒドロフラニル、２−テトラ
ヒドロピラニル、２−メトキシ−２−メチルエチル基等
が挙げられる。該反応は適当な溶媒中又は無溶媒中、酸
触媒を用いて行うことができる０反応溶媒としては、反
応に影響を与えない限り限定されないが、具体的には、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン
、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ア
セトニトリル等を用いることができる。酸触媒としては
、塩化水素、硫酸、硝酸、オキシ塩化燐、Ｐ−トルエン
スルホン酸、ピリジニウム　ｐ−トルエンスルホナート
等を用いることができる０反応温度は特に限°定されな
いが、通常水冷下〜室温付近であり、反応時間は通常０
．５〜４８時間程度である。また、エステル縮合反応は
、前記反応工程式−八に示すそれと同様にして行われる
。ただし、化合物（２ａ）、塩基及び縮合剤をそれぞれ
２〜４．２〜６．２〜６倍モルとし、反応時間を１時間
〜７２時間とするのがよい。

更に、上記脱保護基反応は常法により、適当な溶媒中、
酸触媒を用いて行うことができる。この際用いられる溶
媒としては、反応に影響を与えない限り限定されないが
１例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ール、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられ、こ
れらは単独でも水と混合しても用いることができる。酸
触媒としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等
が挙げられる０反応温度は特に限定されないが。

通常水冷下〜室温付近であり、反応時間は通常１０分〜
５時間である。

また、本発明化合物（ｌｂ′）は、化合物（４）を化合
物（２ａ）とエステル縮合反応に付し、次いで脱シリル
化反応を行うことにより製造することができる。

上記エステル縮合反応は、前記反応工程式−八に示すそ
れと同様にして行われる。ただし、化合物（２ａ）、塩
基及び縮合剤をそれぞれ１〜２゜１〜３．１〜３倍モル
とし、反応時間を１時間〜７２時間とするのがよい。

なお、本発明化合物（１ｂ）及び（ｌｂ′）は、下記に
示す如く、式（ｌｂａ）、（ｌｂ’ａ）とそれぞれ互変
異性体の関係にあり、その混合物として存在する。

［式中、Ｒ４８は前記と同じ、］ また、一般式（１）中、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ８及
びＲ４が式（２）で表わされる基である本発明化合物（
ＩＣ）は１例えば５−フルオロウリジン（３ａ）を出発
原料として下記反応工程式−Ｃに従って製造することが
できる。

〈反応工程式−〇〉 ［式中、Ｒ４ｍは前記と同じ、］ 即ち、５−フルオロウリジン（３ａ）を２．２−ジメト
キシプロパンと反応させ化合物（９）とし１次いで化合
物（９）をベンジルクロロホルマートと反応させること
により化合物（１０）を製する。これを脱イソプロピリ
デン基反応に付し、化合物（１１）を製し、次いで、こ
れを式（２ａ）で表わされる化合物とエステル縮合反応
を行う、これにより得られる化合物（１２）を接触還元
することにより本発明化合物（ｌｃ）を得る。

上記エステル縮合反応は、前記反応工程式−Ａに示すそ
れと同様にして行われる。ただし１式（２ａ）で表わさ
れる化合物、塩基及び縮合剤をそれぞれ２〜４．２〜６
．２〜６倍モルとし、反応時間を１時間〜７２時間とす
るのがよい。

また、一般式（１）中　Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２及
びＲ８の一方が式（２）で表わされる基であり、他方が
水素原子で表わされる本発明化合物（ｌｄ、ｌｄ′）は
、例えば２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（３ｂ
）を出発原料として、下記反応工程式−りに従って製造
することができる。

［式中、Ｒ４″″は前記と同じ、Ｔｒはトリフェニルメ
チル基を示す］ 即ち、２′−デオキシ−５−フルオロウリジン（３ｂ）
をトリフェニルメチルクロライドと反応させ化合物（１
３）を得、得られた化合物（１３）を式（２ａ）で表わ
される化合物とエステル縮合反応を行うと化合物（１４
）を得る。得られた化合物（１４）を脱トリチル化反応
に付せば、本発明化合物（１ｄ）を製造することができ
る。

上記エステル縮合反応は、前記反応工程式−Ａに示すそ
れと同様にして行われる。た′だし、式（２ａ）で表わ
される化合物、塩基及び縮合剤をそれぞれ１〜２．１〜
３．１〜３倍モルとし、反応時間を１時間〜７２時間と
するのがよい。

また、本発明化合物（ｌｄ’）は、化合物（１３）をベ
ンジルクロロホルマートと反応させることにより化合物
（１５）を製し、これを脱トリチル化反応に付し、得ら
れた化合物（１６）を式（２ａ）で表わされる化合物と
エステル縮合反応を行い化合物（１７）とし、次いで接
触還元することにより製造することができる。

上記エステル縮合反応は、前記反応工程式−Ｃに示すそ
れと同様にして行われる。

（発明の効果） 本発明の５−フルオロウリジン及び２′−デオキシ−５
−フルオロウリジン誘導体は、５−フルオロウラシルと
比較して、強い抗腫瘍活性及び低毒性を有する。

（実施例） 以下に参考例、実施例及び薬理試験例を挙げて、本発明
化合物についてより具体的に説明する。

参考例Ｉ Ｎ−（２−ｎ−プロピル−〇−ペンタノイル）グリシン
（２ａ）の製造 グリシン６．９３ｇを水６３−に溶解し、水冷撹拌下、
２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタノイルクロライド１５ｇ
と３６％水酸化ナトリウム溶液１３−とを交互に滴下し
た０滴下終了後、室温にて３時間撹拌反応させた後、Ｉ
Ｎ塩酸でｐＨを約２に調整し、析出した結晶を枦取した
。これを酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得ら
れた結晶をヘキサン−酢酸エチルより再結晶して目的化
合物１０．９ｇ（収率５９％）を無色針状晶として得た
。

参考例２ ３’　、５’−０−（テトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル）−５−フルオロ−ウリジン（４）の
製造 ５−フルオロウリジンｌｏｇをピリジン３００−に溶解
し、水冷攪拌下、１．３−ジクロロテトライソプロビル
ジシロキサン１３．２ｇを滴下した３滴下終了後、６時
間室温にて撹拌反応させた後、減圧下にて溶媒を留去し
た。得られた残渣を２２０−のクロロホルムに溶解し、
水、ＩＮ−塩酸、水にて洗浄した。クロロホルム層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
化合物＋２．ｘｇ（収率５４％）を得た。

ＮＭＲｆｃＤｃム）δ：　９．８７ｆＬＨ，ｂＳ）、　
７．９１ｆｌＨ，ｄ）。

５．７５（ＩＨ，ｄ）。

４、３５−４．１５　（４Ｈ，ｍｌ　。

４．０（ＩＨ，ｄｄｌ、　　３．６９ｆｌＨ，ｂｄ）。

１．１７−０．９７ｆ２８Ｈ，ｍｌ。

参考例３ ３’　、５’　−０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）２′−０−（２−テトラヒドロフ
ラニル）−５−フルオロウリジン（５）の製造 ３’　、５’　−０−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル）−５−フルオロウリジン０．５ｇ
と２．　３−シヒトロピ５ン０．１７ｇを塩化メチレン
５１ｄｌに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホチ
ー）５０ｍｇを加えた後、３．５時間室温にて撹拌反応
させた０反応終了後、エーテル５ＭＩを加え、水洗し、
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で
濃縮して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、目的化合物０．４６ｇ　（収率７９％）を得た。

融点　８２〜８５℃ ＣＩ−Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚ）　５８９　（Ｍ”÷１１．
５０５参考例４ ２′−０−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオ
ロ−ウリジン（６）の製造 ３’　、５’　−〇−（テトライソプロピルジシロキサ
ン−１，３−ジイル−２′−０−（２−テトラヒドロフ
ラニル）−５−フルオロウリジン１２．４ｇをテトラヒ
ドロフラン１００−に溶解し、水冷撹拌下、１Ｍテトラ
ブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン
溶液２１１ｄｌを加えた後、４０分間室温にて撹拌反応
させた。炭酸水素ナトリウム３．７ｇを加え、３０分間
室温にて撹拌した後、７戸液を減圧下で濃縮して得た残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
化合物を２種類の立体異性体として得た。

薄層クロマトグラフィー分析（ＣＨＣｆ２．／Ｍ　ｅ　
ＯＨ＝　１　／　９　）により、Ｒｆ値（０，１９）の
大きい、異性体 収率　４２％ 融点　９３〜９６℃ ＣＩ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚｌ　３４７（Ｍ’″＋１１．２
６３Ｒｆ値（０，１４）の小さい異性体 収率　５２％ 融点　１７３〜１７５℃ ＣＩ−Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚｌ　３４７　（Ｍ″″＋１１
．２６３参考例５ ３’　、５′−ビス−〇−［Ｎ−（２−ｎ−プロとルー
ｎ−ペンタノイル）グリシル］−２′０−（２−テトラ
ヒドロフラニル）−５−フルオロウリジン（７）の製造 Ｎ−（２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンクツイル）グリシン
０．６４ｇを塩化メチレン３５−に懸濁した液に、水冷
撹拌下、ジシクロへキシルカルボジイミド０．６５ｇを
加えた後、水冷下１５分間撹拌した６次いで、２′−０
−（２−テトラヒドロフラニル）−５−フルオロウリジ
ン（参考例４のＲｆ値の小さい異性体）０．５５ｇ、ト
リエチルアミン０．３８ｇ及び４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン０．１９ｇを加え、室温下、１．５
時間撹拌反応させた。−夜室温放置後、減圧下で濃縮し
得られる残渣に、酢酸エチル２〇−を加え、不溶物を炉
去した。炉液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物０．１９ｇ
（収率１７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣム）δ：　９．３８ＴＩＨ，ｂＳ）、　
７．４４＋ＩＨ，ｄ）。

６．３（ＩＨ，ｔ）、　６．２６（ＩＨ，ｔ）。

５．７５ＴＩＨ，ｄ）、　５．２８（ＩＨ，ｄｄｄｌ。

４．６−４．３（５Ｈ，ｍｌ。

４、２４−４．０５　（４Ｈ，ｍ）　。

３．７８−３．６５（ＩＨ，ｎｉｌ。

３、５３−３．４　ｆｌＨ，ｍｌ　。

２．２７−２．１（２Ｈ，ｍｌ。

１．９−１．１（２２Ｈ，ｍｌ。

０．８９（１２Ｈ，ｔｘ４１ 参考例６ ２’　、３’　−０−インプロピリデン−５−フルオロ
ウリジン（９）の製造 アセトン７５０ｍ１に５−フルオロウリジン１５ｇ、２
．２−ジメトキシプロパン７．５−及びｐ−トルエンろ
ルホン酸、・、ｌ水和物１．１ｇを加え、室温下、４．
５時間撹拌反応させた。−夜室温放置後、炭酸水素ナト
リウム５ｇを加え、室温下、２．５時間撹拌した。不溶
物を炉去後、炉液な減圧下で濃縮して得た結晶をエタノ
ールより再結晶して目的化合物１５．７ｇ（収率８４％
）を無色針状晶として得た。

参考例７ ５′−〇−ベンジルオキシカルボニルー２′３′−〇−
イソプロピリデンー５−フルオロウリジン（１０）の製
造 ２’　、３’　−０−イソプロピリデン−５−フルオロ
ウリジン０．６８ｇ及び４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
）ピリジン０．３ｇを塩化メチレン４５−に溶解し、水
冷撹拌下、ベンジルクロロホルマート０．３５−を滴下
後、室温にて、９．５時間撹拌反応させた。−夜室温放
置後、減圧下で濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、目的化合物０．７５ｇ　（収
率７６％）を得た。

ＮＭＲ（１１，ＤＣム）δ：　８．２５（ＬＨ，ｂｄｌ
、　７．４８（ＩＨ，ｄ）。

５．８５（ＩＨ，ｄ）、　５．１８（２！（、Ｓ１４．
８７−４．７７（２Ｈ，ｍｌ。

４、４５−４．３５　（３Ｈ，ｍ）　。

１．５８＋３Ｈ，Ｓ）、　１．３５（３Ｈ，Ｓｌ参考例
８ ５′−〇−ベンジルオキシカルボニルー５−フルオロウ
リジン（１１）の製造 ９０％トリフルオロ酢酸溶液３．１−に水冷攪拌下、５
′−〇−ベンジルオキシカルボニルー２′、３′　−０
−インプロピリデン−５−フルオロウリジン０．７１ｇ
を溶解後、室温にて１時間撹拌した。減圧下で濃縮して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、目的化合物０．５４ｇ　（収率８４％）を得た。

融点　６６〜６８℃ ＣＩ−Ｍａｓｓ　（ｍ／ｚｌ　　３９？　（Ｍ”＋１１
　、　３７９．　２６７参考例９ ５′−〇−ベンジルオキシカルボニルー２′３′−ビス
−〇−［Ｎ−（２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンクツイル）
グリシル］−５−フルオロウリジン（１２）の製造 Ｎ−（２−ｎ−プロピル−〇−ペンタノイル）グリシン
０．５ｇを塩化メチレン３０ｄに懸濁した液に、水冷撹
拌下、ジシクロへキシルカルボジイミド０．５１ｇを加
えた後、水冷下１０分間撹拌した０次いで、５’　−０
−ベンジルオキシカルボニル−５−フルオロウリジン０
．５４ｇ、トリエチルアミン０．３ｇ及び、４−　（Ｎ
、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンＯ，１５ｇを加え、室
温下、１０時間撹拌反応させた。その後、参考例５の方
法に準じて処理し、目的化合物０．６２ｇ（収率６０％
）を得た。

融点　７５〜７７℃ ＣＩ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚｌ　　７６３（Ｍ”＋１１．　
６３２参考例１０ ２′−デオキシ−５’　−０−トリチル−５−フルオロ
ウリジン（１３）の製造 ２′−デオキシ−５−フルオロウリジン０．２５ｇ及び
トリチルクロライド０．３４ｇをピリジン２．５−に溶
解し、６０℃で４時間撹拌反応させた１反応終了後、反
応液を氷水８０−に注加し、析出した結晶を炉取した。

これを酢酸エチル３０−に溶解し、飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して得た
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、目的化合
物０．２８ｇ　（収率５６％）を得た。

参考例１１ ２゛−デオキシ−３′−０−［Ｎ　−（２−ｎ　−プロ
ピル−〇−ペンタノイル）グリシル］−５′トリチルー
５−フルオロウリジン（１４）の製造Ｎ−（２−ｎ−プ
ロピル−〇−ペンタノイル）グリシン０．１１ｇを塩化
メチレン１５ｍ１’に懸濁した液に、水冷撹拌下、ジシ
クロへキシルカルボジイミド０．１１ｇを加えた後、水
冷下１時間撹拌した０次いで、２′−デオキシ−５゛−
〇−トリチルー５−フルオロウリジン０．２７ｇ、トリ
エチルアミン７０ｎ＋ｇ及び４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン３４ｍｇを加え、室温下２日間撹拌反
応させた。その後、参考例５の方法に準じて処理し、目
的化合物０．２６ｇ　（収率７０％）を得た。

ＮＭＲ（ｃｎｃｉ’ｓ＋δ：　８．５Ｌ（ＩＨ，ｄｉ、
　７．８９（１１（、ｄ）。

７．５７−７．２１（１５Ｈ，ｍｌ。

６．２９（ＩＨ，ｄｄｌ、　５．９（ＩＨ，ｔｌ。

５．５２（ＩＨ，ｄｄｌ、　４．１８（ＩＨ，ｄｄｄｌ
。

４．０７ｉ２Ｈ，ｄ）、　３．５５（ＩＨ，ｄｄ）、３
．３９（ＩＨ，ｄｄ）、　２．５９［ＩＨ，ｄｄｄ）。

２．３５（ＬＨ，ｄｄｄ）。

２．２３−２．０５（ＬＨ，罰。

１．７３−１．１９（８Ｈ，ｍｌ。

ｏ、９（６Ｈ，ｔｘ２１ 実施例１ ２’　、３’　、５’　−トリス−０−［Ｎ−（２−−
ｎ−プロピル−〇−ペンタノイル）グリシル］−５−フ
ルオロウリジン（１ａ）の製造Ｎ−（２−ｎ−プロピル
−〇−ペンタノイル）グリシン８．８６ｇを塩化メチレ
ン３８０１ｄｌに懸濁した液に、水冷撹拌下、ジシクロ
へキシルカルボジイミド９．０１ｇを加えた後、水冷下
５０分間攪拌した１次いで、５−フルオロウリジン１．
６３ｇ、トリエチルアミン４．４５ｇ及び４−　（Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノ）とリジン１．６３ｇ、トリエチル
アミン４．４５ｇ及び４−　（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン１．６３ｇを加え、室温
下４日間撹拌反応させた。その後、参考例５の方法に準
じて処理し、目的化合物４．６２ｇ（収率４３％）を得
た。

融点　９４〜９７℃ 元素分析値（ＣｓＪａＪＮｓＯ＋２・坏ＨｚＯとして）
計算値（％）ｅ；５７．０６　　Ｈ；７．７４Ｎ；８．
５３ 実測値（％）Ｃ：５７．０９　　Ｈニア、７２Ｎ：８．
５９ 実施例２ ２′、３’　、５’−１−リス−〇−（ベンゾイル−Ｄ
Ｌ−アラニル）−５−フルオロウリジン（ｌａ）の製造
） 実施例１と同様にして目的化合物を収率１０％で得た。

融点　８７〜８９℃ ＦＤ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）　７８８（Ｍ”１１．５９５
実施例３ ２′−デオキシ−３′、５′−ビス−〇−［Ｎ−（２−
ｎ−プロピル−ｎ−ペンタノイル）グリシル］−５−フ
ルオロウリジン（１ａ）の製造 Ｎ−（２−ｎ−プロとルーｎ−ペンタノイル）グリシン
２．０４ｇを塩化メチレン１１０−に懸濁した液に、水
冷撹拌下、ジシクロへキシルカルボジイミド２．０９ｇ
を加えた後、水冷下、２０分間撹拌した０次いで、２′
−デオキシ−５−フルオロウリジン１．２５ｇ、トリエ
チルアミン１．２３ｇ及び、４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）ピリジン０．６２ｇを加え、室温下１日間撹拌
反応させた。その後、参考例５の方法に準じて処理して
得た結晶をアセトン−水より再結晶して目的化合物１．
３８ｇ　（収率４４％）を無色針状晶として得た。

融点　１９１〜１９２℃ ＣＩ−Ｍａｓｓ（ｍ／ｚｌ　６１３ｆＭ”＋１１．４１
２実施例４ ３’　、５′−ビス−〇−［Ｎ−（２−ｎ−プロピル−
ｎ−ペンタノイル）グリシル］−５−フルオロウリジン
（ｌ　ｂ）の製造 ３’　、５’−ビス−〇−［Ｎ−（２−ｎ−プロピル−
ｎ−ペンタノイル）グリシル］−２′０−（２−テトラ
ヒドロフラニル）−５−フルオロウリジン０．５ｇをエ
タノール６Ｍｌに溶解し、室温撹拌下、ピリジニウム　
ｐ−トルエンスルホナート１８Ｂを加えた後、５５℃で
３．５時間撹拌反応させた。減圧下、濃縮して得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的化
合物０．３４ｇ　（収率７７％）を得た。

融点　９１〜９４℃ 元素分析値（Ｃ，ｅＨ４ｓＦＮ４０＋。・属ＨＪとして
）計算値（％）Ｃ：５５．０１　　Ｈ；７．２４Ｎ；８
．８５ 実測値（％）Ｃ；５４．９２　　Ｈニア、０３Ｎ；８．
６８ 実施例５ ２′、３′　−ビス−〇−［Ｎ−（２−ｎ−プロピル−
ｎ−ペンタノイル）グリシル］−５−フッしオロウリジ
ン（ＩＣ）の製造 ５′−〇−ベンジルオキシカルボニルー２′３′−ビス
−Ｑ−［Ｎ−（２−ｎ−プロピル−ｎ−ペンタノイル）
グリシル］−５−フルオロウリジン０．６２ｇをエタノ
ール２５−に溶解した後、５％パラジウム炭素０．２ｇ
を加え水素気流中、常温常圧で５０分間撹拌した。触媒
を炉別後、減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、目的化合物０．３６ｇ（収
率６８％）を得た。

融点　９９〜１０２℃ 元素分析値（ＣｓＪ４ＪＮ４０．ａ−Ｈ−０として）計
算値（％）Ｃ；５３．８５　　Ｈ；７．０３Ｎ：８．６
６ 実測値（％）Ｃ：５３．７２　　Ｈニア、２ＯＮ；８．
３Ｂ 実施例６ ２′−デオキシ−３′−０−［Ｎ　−（２−ｎ　−プロ
ピル−ｎ−ペンタノイル）グリシル］−５−フルオロウ
リジン（１ｄ）の製造 ２′−デオキシ−３′−０−［Ｎ　−（２−ｎ　−プロ
ピル−ｎ−ペンタノイル）グリシル］−５′−トリチル
ー５−フルオロウリジン０．２４ｇを５０％トリフルオ
ロ酢酸溶液１．７−に溶解し、水冷下、１５分間撹拌し
た。減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、目的化合物０．１２ｇ（収率７８
％）を得た。

ＮＭＲ（Ｃ，ＤＣムーＤＭＳＯ−ｄａ）δ：　１１．８
５ｆｌＨ，ｄ）。

８．２７（ＬＨ，ｔｌ。

８．２２ｆｌＨ，ｄｌ。

６．２ｆｌＨ，ｄｄ）。

５、４−５．２３　（２Ｈ，ｍｌ　。

４．０９−４．０（ＬＨ，ｍｌ。

３．８５＋２Ｈ，ｄ）。

３．６８（２Ｈ，Ｓ）。

２．３５−２．１３（３Ｈ，ｍｌ。

１．６−１．１２（８Ｈ，ｍｌ。

０．８７（６Ｈ，ｔｘｚｌ 薬理試験例１ ９大のマイクロウェルにＫＢ細胞２Ｘ１０’個づつを植
え込み、１２時間後、実施例１及び３で得た本発明化合
物及び５−フルオロウラシルを添加しく３ウエル／ｄｏ
ｓｅ）　、５日間培養した後、細胞数を測定し、細胞増
殖抑制率−濃度曲線より、抑制率が５０％となる５０％
細胞増殖抑制濃度（Ｉ　Ｃａ。値）を求めた。結果を第
１表に示す。

第１表 実施例１の化合物　　　　　　２．０ 実施例３の化合物　　　　　　１．８ ５−フルオロウラシル　　　１７．７ 薬理試験例２（急性毒性） 実施例１及び３で得た本発明化合物を７週齢のＢＤＦ、
雌性マウス（１群１０例）に経口投与し、投与２１日日
日マウスの生死を判定し、死亡率からリッチフィールド
・ウイルコックラン法に従いＬＤｓｏ値を求めた。結果
を第２表に示す。

第２表 実施例１の化合物 実施例３の化合物 ５−フルオロウラシル ５０００以上 ３０００以上 手続補正書 平成２年

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ［式中、Ｒ＾１は水素原子又はＯＲ＾４基を表し、Ｒ＾
   ２、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって各々水素原子
   又は 式▲数式、化学式、表等があります▼（２） （式中、Ｒ＾５はアシル基を表し、Ｒ＾６は水素原子、
   炭素数１〜１３の直鎖または分枝鎖アルキル基、シクロ
   アルキル基、アラルキル 基、ハロゲンが置換していてもよい低級アルケニル基、
   又は低級アルキル、低級アルケニル若しくはハロゲンが
   置換していてもよい フェニル基を表し、ｎは０〜６の整数を表 す）の基を表す。 ただし、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４の内、少なくとも一
   つは式（２）で表される基であり、かつ、Ｒ＾２及びＲ
   ＾４が同時に水素原子であることはない］ で示される化合物。
2. （２）請求項１記載の化合物を有効成分とする抗腫瘍剤
   。