JPH03220169A - Ｎ，ｎ’―ジ置換グアニジンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストとしてのそれらの用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（関連出願の相互参照） この出願は、１９８６年７月１０日付のアメリカ合衆国
出願第０６／８８４１５０号の一部継続出願である、１
９８７年６月２６日付けＰＣＴ／ＵＳ８７１０１５４５
（およびそのアメリカ合衆国の対応出願）の一部娃続出
願に対応するものである。 ［産業上の利用分野］ この発明は、神経防御能を有するＮ′−ジ置換グアニジ
ン類縁体並びにそれらを含む化合物および医薬組成物に
関するものである。さらに、この発明は、疾患の生理機
能上の変化として、Ｎ−メグ・ルーｄ−アスパルテート
（ＮＭＤＡ）レセプターのアゴニストによる神経細胞の
過度の興奮が含まれる神経系疾患の処置方法に関するも
のである。 その過度の興奮により、てんかんの場合には神経系の機
能不全、並びに低酸素症、低血糖症、虚血、外傷および
神経変性疾患、例えばハンテイングトン舞踏病、筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病およびダウ
ン症の場合には神経細胞変性が生じ得る。 ［従来の技術］、 広範な種類の置換グアニジンが特許文献に開示されてい
る。 （例） 第１４１１７３１号および第１４２２５０６号は、ゴム
硬化促進剤としてシフＳニルグアニジンを開示している
。 第１５９７２３３号は、ゴム硬化促進剤としてＮ−ｏ−
トリル−Ｎ゛−フェニル−グアニジンを開示している。 第１６７２４３１号は、特に水溶性塩形態で治療目的に
宵用なものとしてＮ′−ジー０−メトギシフェニルグア
ニジンを開示している。 第１７３０３３８号は、ゴム硬化促進剤としてＮ−１）
−ジメチル−アミノ−フェニル−Ｎ゛−フェニルグアニ
ジンを開示している。 第１７９５７３８号は、Ｎ−ジエヂルーＮ’−フェニル
ーグアニジン、Ｎ−ジエチル−Ｎ−イソアミルグアニジ
ン、Ｎ−ジメチル−Ｎ゛−イソアミルグアニジンおよび
Ｎ−ジメヂルーＮ°−エヂルグアニジンを含むＮ′−シ
アルギル−ジー置換グアニジン類の製造方法を開示して
いる。 第１８５０Ｇ８２号は、イミン窒素原子に追加の置換基
を有するジ置換グアニジン・ゴム硬化促進剤の製造方法
を開示している。 第２１４５２１４号は、駆虫薬としてジ置換グアニジン
類、例えばジアリールグアニジン、特にジアリーグアニ
ジンの用途を開示している。 殺虫剤および蛾幼虫駆除剤として、第２２５４００９号
は対称−ジー２−オクチル−グアニジンを開示しており
、第２２７４４７６号および第２２８９５４２号は、対
称−ジシクロへキシルグアニジンを開示している。 第２６３３４７４号は、ゴム硬化促進剤として１．３−
ビス（０−エチルフェニル）グアニジンおよび１．３−
ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンを開示している
。 第３１１７９９／Ｉ号は、静菌性化合物としてＮ。 Ｎ’、Ｎ”−）り置換グアニジン類およびそれらの塩類
を開示している。 第３１４０２３１号は、抗高血圧薬としてＮ−メチル−
およびＮ−エチル−Ｎｏ−オクチルグアニジン類および
それらの塩類を開示している。 第３２４８２４Ｇ号は、その置換基が疎水性炭化水素基
であり、そのうちの一方がナフチルメチルおよび他方が
ｎ−ブチルである１、３−ジ置換グアニジンについて記
載している（実施例５）。 第３２５２８１６号は、抗高１１圧剤として、様々なＮ
ｆｌｌ換および非置換シナミル−グアニジン類並びに包
括的に対応するＮｏ−およびＮ“−アルキル置換化合物
およびそれらの塩類を開示している。 第３２７００５４号は、交感神Ｖ１．遮断（ｓｙｍｐａ
Ｌｈｉｃｏｌｙｔｉｃ）および抗ウィルス剤として、Ｎ
ｏ−および／またはＮ”−窒素原子に多くとも２個の低
級アルキル基を有するＮ−２−アダマント−１−イル−
およびＮ−２−ホモアダマント−１−イルオキシーエヂ
ルーチオエヂルーおよびアミノエヂルグアニジン銹導体
を開示している。 第３３０１７５５号は、血糖低下および抗高１１１

【正
則として、Ｎ−エチレン非置換アルキル−グアニジン類
および対応するＮｏ−および／またはＮ”−低級アルギ
ル化合物を開示している。 第３４０９６６９号は、血圧降下剤として、Ｎ−シクロ
へキシルアミノ−（３，３−ジアルキルｆｌ！’Ｌ換−
プロピル）−グアニジン類および対応するＮ。 −アルキル−および／またはＮ”−アルキル−置換化合
物を開示している。 第３５４７９５１号は、抗高血圧活性をＨする１、３−
ジオキソラン−４−イル−アルキル−置換グアニジン類
をｏｎ示しており、また他のアミノ基における可能な置
換法としてｉ−ブチルを含む低級アルキルを開示してい
る。 第３６３９４７７号は、食欲減退特性を有するものとし
てプロポギングアニジン化合物を開示している。 第３６８１４５９号、第３７６９４２７号、第３８０３
３２４号、第３９０８０１３号、第３９７６７８７号お
よび第４０１４９３４号は、血管収縮治療において使用
される、フェニル環がヒドロキシおよび／またはハロゲ
ン置換基を含み得ろ芳香族置換グアニジン誘導体を開示
している。 第３８０４８９８号は、血圧降下剤としてＮ−ペンジシ
クロブテニルおよびＮ−ペンジシクロブテニル−アルギ
ル−グアニシン類並びに対応するＮ−アルキルおよび／
またはＮ“−アルキル−置換化合物を開示している。 第３９６８２４３号は、心臓不整脈の処置に有用なもの
としてＮ−アラルキル置換グアニジン類並びに対応する
Ｎｏ−アルキル−ｎ”アルキルおよびＮｏ、Ｎｏ−アラ
ルキル化合物を開示している。 第３７９５５３３号は、精神的うつ状態克服用の抗うつ
薬として０−ハローベンジリデンーアミノグアニンン類
およびそれらの用途を開示している。 第４００７１８１号は、不整脈および利尿活性をｆｌす
る乙のとして、イミン窒素原子がアダマンチルにより置
換された様々なＮ′−ノｉｉ！２換グアニジン類をＪ：
Ｊ示している。 Ｌｌ、０５１２５６号は、抗ウィルス剤としてＮ−フェ
ニル−お、Ｊ：びＮ−ビリジルーＮ°−シクロアルギル
ーグアニジン類を開示している。 第４０５２４５５号および第４１３０（ｉ６３号は、鎮
痛剤または血小板凝集の予防用としてスチリルアミジン
類を開示している。 第４１０９０１４号は、血管収衡１剤としてＮ−ヒドロ
ギシ置換グアニノン類および対応するＮ−メチル・ジ置
換グアニジン類を開示している。 第４１６９１５４号は、うつ病の処置におけるグアニジ
ン類の用途を開示している。 第４３９３００７号は、神経節遮断剤として、Ｎ−置換
および非置換、Ｎ−置換メデルーＮ’−非置換、モノ置
換およびジ置換−Ｎ”−非置換および置換グアニジン類
を開示している。 第４４７１１３７号は、化学合成においてを用な立体障
害塩基であるとしてＮ、Ｎ′、Ｎ”−テトラアルキルグ
アニジン類を開示している。 第４７０９０９４号は、シグマ脳レセプター・リガンド
として、１．３−ジ置換−グアニジン類、例えば１，３
−ジブチル・・グアニジンおよび１．３−ジー〇−トリ
ルーグアニジンを開示しテイル。 他のＭ換グアニノン類の例については、例えば第１４２
２５０　Ｇ　’；、第１６／１２１１’ＩＯ号、第１７
５６３１５号、第３１５９（ｉ７６号、第３２２８９７
５号、第３２４８４２６号、第３２８３００３号、第３
３２０２２９号、第３４７９／１３７号、第３５４７９
５１号、第３６３９／１７７号、第３７８４６４３号、
第３９４’１０８９号、第３９７５５３３号、第４０６
０Ｇ４０号および第４１６１５４１号を堅照。 ゲルツク等、［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリーＪ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　　ＣｈｅＩｌ、）、１２
７１２（１９６９）は、可能な抗ウィルス剤として様々
なアダマンデル・ジ置換グアニジン類、例えばＮ′−ジ
ー（アダマンタン−１−イル）−グアニジン塩酸塩、Ｎ
−（アダマンクン−１−イルーＮ″シクロヘキシルーグ
アニジン塩酸塩およびＮ−（アダマンタン−１−イル）
−Ｎ゛−ベンジル−グアニジン塩酸塩の合成について記
載している。 本発明により、ある種のＮ′−ジ置換グアニジン類は、
高いＰＣＰレセプター結合活性を有することが判った。 アミノ酸し一グルタマートは、中枢神経系内の興奮性シ
ナプスにおける化学伝達物質として作用するしのと広く
考えられている。グルタマートに対するニューロン応答
は複雑であり、少なくとも３種の異なるレセプター・タ
イプ、ずなわちにΔ、ＱＡおよびＮＭＤＡサブタイプ（
これらは、各々それらの比較的特異的なリガンド、すな
わち各々カイニン酸、キスカール酸およびＮ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸に対して命名されている）が介在し
ていると思われる。これらのレセプター・タイプの１種
またはそれ以上を活性化するアミノ酸を、興奮性アミノ
酸（Ｅへへ）と称する。 興奮性アミノ酸レセプターのＮＭＤ八サへタイプは、脳
における正常な興奮性シナプス伝達中に活性化される。 通常条件下でのＮＭＤＡレセプターの活性化は、興奮性
シナプスにおける、長期相乗作用の現象、記憶様現象に
関与する。ニューロンの過度の興奮はてんかん発作にお
いて発生し、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化は、てん
かんのり態生理の一因になることが示された。 ＮＭＤＡレセプターはまた、脳虚血後に発生する神経細
胞死に強く関与している。虚血性脳発作、例えば卒中ま
たは心臓発作の発生後、内在性グルタマー１・の過剰放
出が行なわれ、その結果、ＮＭＤＡレセプターの刺激過
剰が生じる。ＮＭＤΔレセプターと関連しているのは、
イオン・チャンネルである。認識部位、すなわちＮＭＤ
Ａレセプターは、イオン・チャンネルの外部である。グ
ルクマートがＮＭＤＡレセプターと相互作用すると、そ
れがイオン・チャンネルを開かせることにより、細胞膜
を通るカヂオンの流動、例えば細胞中への＋ Ｃａ”　　およびＮａ　　並びに細胞からのＫ　の流動
が可能になる。グルタマートとＮＭＩ）Δレセプターと
の相互作用により生じるこのイオンの流れ、特にＣａ″
　イオンの流れは、神経細胞死において重要な役割を演
じることが信じられている。例えばロズマンおよびオル
ネイ、［トレンズ・イン・ニューロザイエンスＪ（Ｔｒ
ｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｎａｕｒｏｓｃｉ、）、１０（７）、
２９９−３０２（１，９８７）参照。 従って、ＮＭＤＡレセプター活性化に対する応答をブロ
ックする薬剤は、神経疾患、例えばてんかんの処置、並
びに低酸素症もしくは低血糖症により発生ずるか、また
は卒中、外傷および心臓発作中に発生する脳虚血後の神
経細胞死の予防における治療用途を有する。幾つかの神
経系疾患は、ＮＭＤＡレセプターの過剰活性化に起因し
得る神経変性を伴う。従って、ＮＭＤＡレセプター介在
応答のアンタゴニストは、アルツハイマー病、ハンテイ
ングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症およびダウン症候
群といった疾病の処置に有望である。 ＮＭＤ八レへプター−イオン・チャンネル複合体に関す
る研究により、ＰＣＰレセプターとして知られているイ
オン・チャンネル内のレセプター部位の決定が行なわれ
た。ビンセント、カルタロブスギー、ジエネステ、カメ
ン力およびラズデュンスキー、「プロシーデインゲス・
才ブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシ
ーズ・オブ・ザ・ニー・ニス・ニーＪ（Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ、＾ｃａｄＳｃｉ、　　ＵＳＡ）、７６１，１６
７８−４６８２（＋９７９）、ズーキン、ニス・アール
およびジーギン、アール・ニス、［プロシーデインゲス
・オブ・ザ・ナショナル・アブＪデミ−・才ブ・ザイユ
―ンシーズ・才ブ・ザ・ニー・ニス・ニーＪ（Ｐｒｏｃ
、　Ｎａｔｌ。 ＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、５３７２−５３７６
（１９７９）、ランダース、ケアナおよびウニバー、［
トレンズ・イン・ニューロサイエンスＪ（Ｔｒｅｎｄｓ
　１ｎＮｅｕｒｏｓｃｉ、）、１１（１）、３７−４０
（１９８８）、並びにアニス、べり−、バートンおよび
ロッジ、［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファー
マクロジーＪ（Ｂｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）
、７９，５６５−５７５（１９８３）参照。１）　ＣＰ
レセプターに結合する化合物は、イオン・チャンネル・
ブロックとして作用することにより、細胞模を通るイオ
ンの流れを中断させ得る。この方法で、ＰＣＰレセプタ
ーと相互作用する薬剤は、ＮＭＤ八レへブクーにおける
グルタマートのアゴニスト作用を減じる非競争的遮断薬
として作用する。 既知ＰＣＰレセプター・リガンドには、ＰＣＰ［合成ヘ
ロイン］、すなわちフェンシフリジン、類縁体、例えば
ｌ−（＋−（２−ヂエニル）−シフ０ヘキシル］−ピペ
リジン（’ｌ’ｃＰ）、ベンゾモルフアン（シグマ）オ
ピエート、ジオキシランおよび５−メチル−ｔｏ、＋１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［Ａ、１〕］シクロヘプク
ン−５，ＩＯ−イミン（ずなイつら、薬剤ＭＫ−８０１
．アメリカ合衆国特許第４３９９１４１号参照）がある
。また、ウォング、ケンブ、ブリーストリー、ナイト、
ウッドルフおよびイパーゼン、「プロシーデインゲス・
オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシ
ーズ・オブ・ザ・ニー・ニス・ニーＪ（Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａｔｌ、＾Ｃａｄ、　Ｓｃｉ、　ＵＳＡ）、８３．７１
０４−７１０８（１９８６）参照。ＭＫ−８０１は、明
らかに現在までに知られている最も強力な選択的ＰＣＰ
レセブクー・リガンド／ＮＭＤへチャンネル遮断剤であ
る。 我々は、ＰＣＰレセプターへの結合に関する高い活性を
呈し、既知Ｐ　ＣＩ）リガンドとは構造上界なる化合物
を同定した。 ［発明の構成］ この発明の目的は、ＮＭＤＡレセプター−チャンネル複
合体に関してＰＣＰレセプターへの高い親和力を呈する
Ｎ′−ジ置換グアニジン類を提供することである。 この発明の別の目的は、ＰＣＰレセプター研究を促進す
るためにＮ′−ジ置換グアニジンを提供することである
。 この発明のさらに別の目的は、神経状態、例えばてんか
んおよび神経変性を伴う神経系疾患の処置に有用なＮ′
−ジ置換グアニジンを提供することである。 この発明のさらに別の目的は、ＮＭＤ八レへプターのア
ゴニストによる神経細胞の過度の興奮と関連した神経系
疾患の処置方法を提供することである。 この発明のさらに別の目的は、ＰＣＰレセブクーに関し
て高い親和力を有するＮ′−グアニジン化合物の有効ｍ
を投与づ゛ろことによる、ＮＭＤＡレセプターのアゴニ
ストによる神経細胞の過度の興蚕と関連した、例えばて
んかんを誘発する神経系の機能不全を処置することであ
る。 この発明のさらに別の目的は、ＰＣＰレセプターに関し
て高い親和力を有するＮ′−ジ置換グアニジン化合物の
有効量を投与することによる、低酸素症、虚血、低血糖
症、脳およびを髄外傷などに起因する神経変性状態およ
び／または神経細胞死を処置することである。 この発明のさらに別の目的は、ＰＣＰレセプターに関し
て高い親和力を有するＮ′−ジ置換グアニジン化合物の
有効量を投与することによる、様々な神経変性疾患、例
えばハンテイングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ア
ルツハイマー病およびダウン症候群に伴う神経変性状態
を処置することである。 当技、術分野に精通しておれば、この明細当（特許請求
の範囲を含む）をさらに熟読することにより、この発明
のさらに別の目的および利点が明らかになるはずである
。 （図面の簡単な記載） 添付の図面と関連づけて熟考すれば、この発明に対オる
理解はさらに深まり、その結果、この発明の槌々な他の
目的、特徴および付随Ｖる利点に対する評価は、より完
全になるはずである。 第１図は、後記インビトロ神経毒性検定から得られたデ
ータを示すグラフである。細胞の生（７を、Ｉσ高細胞
数のパーセンテージとして正規化し、結果はグルクマ−
１・濃度に対してプロットしたものである。 ［実施態様］ 上述の目的は、ＰＣＰレセプタ一部位に関して高い結合
親和力を呈するある種のＮ′−ジ置換グアニジン類の測
定により達成された。 この発明の好ましいＮ、Ｎ″−ジ置換グアニジン類は、
式 ％式％（） （式中、ＲおよびＲ゛は、各々、少なくとも４個の炭素
原子を有するアルキル基または少なくとら６個の炭素原
子を有する炭素環状アリール基であり、例えばＲおよび
Ｒ゛は、同一または異なり得、４個またはそれ以上の炭
素原子、例えば４〜１２個の炭素原子を有するアルギル
、好ましくは直鎖アルギル基、さらに好ましくは４〜８
個の炭素原子を有するアルキル基、例えばブチル、イソ
ブチル、し−ブチル、アミル、ヘキシル、オクチル、ノ
ニルおよびデシル、３〜１２個の炭素原子を有するシク
ロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンデル、
シクロヘキシル、シクロプロル、１゜４−メチレン−シ
クロヘキサン、アダマンチル、シクロペンデルメチル、
シクロへキシルメチル、！−もしくは２−シクロヘキシ
ルエチルおよびｌ、２−もしくは３−シクロへキシルプ
ロピル、例えば１８個以下の炭素原子を有し、１−３個
の独立または綜合芳香族環を含む炭素環状アリール、ア
ルカリルまたはアラルキル、例えばフェニル、ベンジル
、１−および２−フェニルエチル、ｌ−２−もしくは３
−フェニルプロピル、ｏ＋、ｆｉ−もしくはｐ−トリル
、勲−−ジメチルフェニル、０−一一らしくはｐ−エチ
ルフェニル、　ｉ、ｍ’−）１デルフエニル、霧−メチ
ル−ｍ゛−エチルフｊニル４５よび０−１囚−らしくは
ｐ−プロピルフェニル、ナフチル、２−ナフチルよｊよ
びビフェニル、並びに芳香族複素環、例えばピリジル、
ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル
、チアゾリル、オキザゾリル、イミダゾリル、インドリ
ルおよびベンゾデアゾリルである） で示されるものである。 さらに、ＲおよびＲ°炭化水素基には、１ｇ、２個、３
個またはそれ以上の置換基、例えばｌ−８個の炭素原子
を有するアルキル、例えばメチル、エチル、ハロ、例え
ばクロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、アジド
、シアノ、イソシアナート、アミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジー低級アルキルアミノ、トリフルオロメチル、！
−８個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシ
、エトキシおよびプロポキシ、アシルオキシ、例えばｌ
−８個の炭素原子を存するアルカノイルオキシ、例えば
アセトキシおよびベンゾキシ、アミド、例えばアセトア
ミド、Ｎ−エチルアセトアミド、カルバミド、例えばカ
ルバミル、Ｎ−メチルカルバミル、Ｎ′　　ジメチルカ
ルバミル等が（ｒ′、（１’、し得る。 特に好ましいらのは、式（１）［ただし、ｎおよびＲ゛
は、各々、例えば０−１−一もしくはｐ−位または０−
１ｐ−らしくはａ、ｓ’−位（フェニル基がジ置換され
ている場合）が前述の置換基の１個またはそれ以上によ
り置換された、必ずしも同一である必要はないフェニル
基であるか、または【ｔは前記の意味であり、Ｉｔ’は
アゲマンチルである】で示される化合物である。 好ましい化合物には、Ｎ′−ジーｓ−１リルーグアニジ
ン（１）Ｍ’ｌ’Ｇ）、Ｎ′−ジ−ｏ−ヨード−フェニ
ル−グアニジン（ＤＯＩＰＣ）、Ｎ′−ジー〇−エヂル
フェニルーグアニジン（１）　ＯＥ　Ｐ（：）およびＮ
′−ジー鋤−エチルフェニルーグアニジン（ＤＭＥＩ）
Ｇ）がある。 上記で列挙した化合物はり置換グアニジン類であり、こ
の１１類の化合物はアメリカ合衆国特許第４７０９０９
４号の主題である（この開示を引用して説明の−・部と
する）、そごに記載された化合物の中で１ｔよしいのは
、式 ％式％ （式中、ＲおよびＲ１は、各々独立して、アルキル、シ
フ（ｌアルキル、炭素環状アリール、アルカリルまたは
アラルキルである） で示されるものである。一つのｆ！Ｉｌ類として、この
特許では、これらの化合物は、シグマ脳レセプターへの
高い選択的結合活性を呈するしのとして記載されている
。Ｉ）’ｌ°に自体はまた、シグマ・レセプターに関す
る強い選択性を呈する［ウエバーランダース、カルム、
マクラーン、ボウおよびケアナ、「プロシーデインゲス
・オブ・ザ・ナソヨナル・アカデミ−・オブ・サイエン
シーズ・オブ・ザーｊ−−−！ス・ニー　Ｊ（１’ｒｏ
ｃ、　ＮａＬｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵｓΔ）８３．
８７８Ｇ−８７８８（１９８［ｉ）］、しかしながら、
この踵類のジル４ｆ９．グアニジンのある特定構成員は
、さらにＰＣＰレセプターに関４゛ろ高い結合活性を！
８４″ることか測定された。 これらのＮ′−ジ置換グアニジンは、慣用的化学反応、
例えばｒｔおよびｒｔｏが同じ場合には、対応゛４゛る
アミンと臭化シアンとの反応により容易に製造され得る
。使用されＲ１る他の方法には、アミンと予め形成され
たアルキルまたはアリールシアナミドとの反応がある。 セーフｌ−等、「ジャーナル・才ブ・オーガニ１り・ケ
ミス！・リ−１（」。 Ｑ（ｚ、　Ｃｈｅｃ）、＋３：９２４（１９４Ｂ）参照
、これは、置換基が同一ではないＮ′−ジ置換グアニジ
ン類の特に優れた製造方法である。非対称グアニジン類
の新しい合成法については、デュラント等、［ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリーＪ（Ｊ、　ト（
１，Ｃｈｅｗ、）、２Ｂ：１４１４（＋　９８５）およ
びマリアノフ等、「ジャーナル・才ブ・オーガニック・
ケミストリーＪ（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、）、５ｔ
：１８８２（１９８６）参照（これらを引用して説明の
一部とする）。 組成物態様として、この発明は、対象、例えばヒトへの
全身投与に適した単位用徂形聾の医薬組成物であって、
１３１１位用口当たり、脳ＮＭＤＡレセプター介在活性
を改変するのに有効な］のＮ。 Ｎｏ−ジ置換グアニジンを含み、このＮ′−ジ置換グア
ニジンがＰＣＰレセブクーに関して高い親和力を有する
ものである、医薬組成物に関するものである。 別の組成物態様として、この発明は、Ｎ′　−ジーーー
トリルーグアニジン、Ｎ′−ジー〇−ヨードーフェニル
ーグアニジン、Ｎ′−ジ−ローエチルフェニル−グアニ
ジンおよびＮ′−ジー霞−エチルフェニルーグアニジン
並びにそれらの生理学的に許容し得る塩類から成る鮮か
ら選ばれる、は乳類神経細胞におけるＰＣＰレセプター
に関して高い結合活性を呈する神経防御性Ｎ′　−ジ置
換グアニジンに関するものである。 方法態様として、この発明は、神経変性疾患、てんかん
または記憶障害の処置または予防方法であって、処置を
必要とする対象に、ＰＣＰレセプターに関して高い親和
力を有するＮ′−ジ置換グアニジンの有効ｍを投与する
ことを含む方法に関するしのである。それらのＮ′−ジ
置換グアニジン類は、Ｎ　Ｍ　ｌ）Δ−レセプターー介
在作用の非競争的ブ（１１カー七しての白゛用性をｆｉ
する。 さらに別の方法態Ｕｎとして、この発明は、神経網（の
Ｎ　Ｍ　Ｉ）へレセブクーと相互作用するグルクマート
により誘発される神経毒性作用の改１ｅ方法であって、
神経７１Ｂ性作用の徴候を呈するか、またはその影響を
受けやすい対象、例えばヒトに、ＮＭＤΔレセブクー−
イオン・チャンネル睨合体のイオン・チャンネルをブロ
ック′４°るのに（ｆ効なｆＨｔで、神経組１ｎのＰＣ
Ｐレセプターに関して高い親和力を有するＮ′−ジ置換
グアニジンを投与することを含む方法に関するしのであ
る。１゛高い親和力Ｊという語は、化合物が、Ｉ）　Ｃ
Ｉ）レセプター結合検定、代表的には後記１）　ＣＰレ
セブクー検定において約１７・イクロモルまたはそれ未
満のζ１４衡解離定数を■こ°４°ることを８味する。 別の方法態様として、この発明は、＋１乳類に、神経毒
性の−［ｉ害に有効な徂で、神経細口のｌ”　ＣＰレセ
プターに関して高い親和力を有するＮ′−ジ置換グアニ
ジンを投与することを含む、ＮＭＤΔレセプター−イオ
ン・チャンネル関連神様毒性のｔｉｎ害方法に関・１°
ろしのである。 それらのＮ′−ジ置換グアニジン類およびＮＭＤΔレセ
プター・アゴニストの他の非競争的ブＣ１７カーは、（
ａ）三重水素化’ｒ　ＣＰまたはＭＫ−８０１の競争的
７ＬＦ’ＡによりＰＣＰレセプターに関する結合親和力
を測定し、（Ｉ））チャンネルを通る電流の測定により
、化合物がイオン・チャンネルによるイオンの通過をブ
ロックする能力を評価し、（ｃ）インビトロ細ｒ：！１
ｉｌｊ性試験で、化合物がグルタマートに対する暴露に
より誘発される神経細胞死を防ぐ能力を測定し、そして
（（１）動物モデルを用いてインビボ神経防御能を測定
することを含む方法により測定され１０る。 ＰＣＰレセプターに関４°る有機化合物の結合活性の評
価は、放Ｑ（性リガンド結合検定法を用いて行なわれる
。化合物は、Ｐ　ＣＩ）レセプターの標識に使用される
三重水素化’ｌ’　ＣＰおよび三重水素化ＭＫ−８０１
ｉこ置き換わるそれらの能力を測定することに、にり試
験される。競争的置換結合データを評価すると、好まし
い化合物は、Ｉ’　Ｃ１）レセプターに関してυｊい親
和力（ずなわら、低いＩＣｓ。 （ｉｉ）を呈する化合物である。 結合活性試験下では、多くとも約１０００ナノモル、好
ましくは多くとも約５００ナノモルのＩＣ１゜値が、高
い結合親和力を示す。 電気生理学的試験において、ＮＭＤＡレセプター・チャ
ンネル複合体のイオン・チャンネルをブロックすること
により、神経細胞中へのＣａ’　　およびＮａ　　イオ
ンの流れを阻止する化合物の゛能力に関して評価する。 最初に、ｔ４ＭＤ八レセへターを活性化することにより
イオン・チャンネルを開かせる。電流の通過を測定する
ことにより、イオンの流れを測定する。１！流の減少は
、ＰＣＰレセプタ一部位におけるリガンドの結合による
イオン・チャンネルの遮断を示す。 イオン・チャンネルの妨害は、使用量依存活性である。 言い替えれば、より多くのＮＭＤＡレセプターーヂャン
ネル複合体がグルクマートにより活性化されろと、非競
争的遮断剤にょるグ・ヤノネルの妨害はより効果的にな
る。 神経毒性試験？こおいて、ＥΔＡレセプターを発現する
培養は乳類ニューロンまたはセルラインを、グルタマー
トおよび試験化合物にインビトロ暴露する。細胞の生存
パーセンテージは、グルタマート誘発ニューロン死に対
する化合物の防御能を示す。このインビトロ細胞死検定
についてはさらに詳細に後述する。 インビボ神経母性試験において、マクドナルド等の実験
モデル［［シグマ・アンド・フェンシリジン−ライク・
コンパウンダ・アズ・モレキュラー・ブローブス・イン
・バイオロジーＪ（Ｓｉｇｍａ　ａｎｄＰｈｃｎｃｙｌ
ｉｄｉｎｃ−１ｉｋｅ　Ｃｏｌ１ｐｏｕｎｄｓ　ａｓ　
Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｒ。 ｂａｓ　ｉｎ　１３ｉｏ１ｏｇｙ）中、ドミノおよびカ
メン力編、６９７−７０７頁（１９８８）、エヌビービ
ー・ブツシユ、アン・アーバー、ミシガン］を使用した
。 このモデルでは、大脳半球へのＮＭＤＡ注射により、低
酸素症−虚血により生じる病変に似た傷害が誘発される
。化合物のＮＭＤＡ誘発性病変の制眼能力は、それらの
神経防御特性の尺度であり、化合物を腹腔内投与するた
め、モデルはまた、化合物の血液脳関門通過能力に関す
る情報を提供する。 これ以上詳述せずとも、当業界の熟練者であれば、上記
記述内容を用いてこの発明を最大限に利用し得るものと
思われる。従って、以下、好ましい実施ｆ３様を記載す
るが、それらは単なる実例であり、いかなる意味でら明
細書の残りの部分を限定するわけではないものとする。 上記で引用した全ての出馳、特許および刊行物（あると
すれば）の全本文を引用して説明の一部とする。 実施例 製造実施例１および２において、融点はトマスーフーバ
ー装置で開放キャピラリー管中にて測定し、未補正であ
る。下記のすべての化合物の分析測定はデザート・アナ
リティクス（ツーラン、アリシナ）で行い、所定の元素
に関する理論値の＋０．４％である。ＮＭｎスペクトル
はジＪ、ネラル・エレクトリック　ＱＥ−３００にてＣ
Ｄ、ＣＤ中で測定し、化学シフトは重水素化溶媒（ＩＩ
ＣＤＩＯＤ、３．３０）の残留シグナルに対してｐｐ−
で表示した。（Ｒスペクトルはニコレット５ＤＸＢＦＴ
−ＩＲでＫ　Ｂ　ｒ中で測定した。すべてのアミンは標
準的方法で精製するか、記載場所では直接精製せずに使
用した。臭化シアンはアルドリッヂ社製であり、Ｃａ１
ｌ、　　モレキュラー・シーブ４八を入れて貯蔵した。 ＥＬｆＯは通常の方法でベンゾフェノン・ケヂルから蒸
留した。他のすべての溶媒は試薬級である。 臭化シアン溶液（４，４０ｇ、　３８．２ミリモル）お
よび水（７０霞１）中２−ヨードアニリン（４，１４ｇ
、１８．９ミリモル）を７０−８０℃にて、５時間加熱
した。反応混合物を傾斜して、灰白色固体（１，９０ｇ
）を分離し、これを捨て、上清液をさらに１６時間同−
温度にて加熱４°る。２５℃に冷却し、臭化水素塩とし
て溶液から析出したＩ）　ＯＩ　ｒ’Ｇを遠心分離し、
乾燥する（５００ｌｇ、　　Ｉ　０％）。 かくして生成した白色粉末を沸騰したＮａＯ（２０ａｔ
）に溶解し、透明な溶液に５Ｎ　　ＮａＯＨ（２ｍｌ）
を添加する。得られた白色沈澱物を水（３％４ｍｌ）で
洗浄し、９５％ＥｔＯＨから再結晶し、長い白色針状結
品であるＤｏ　Ｉ　ｒ’Ｇ（１１９ｍｇ、臭化水素塩か
ら３９％）を得る：　　＊ｐ１６１−１６２℃。 さらに再結晶を繰り返し、分析用ザンプルを得る：　　
ｓｐＨ３１−１６２℃。 元素分ｌ１ｒｒ： 理論値（Ｃ＋３１−１１＋Ｎ３１　Ｊ：Ｃ；３３．７２
、Ｉ−１，２，３９、Ｎ、９．０７測定値： Ｃ；３３．８０％Ｈ：２．２　Ｇ、Ｎ：８．７８’ＨＮ
ＭＲニア、５０６（ｄ、Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ、２　Ｌ
ｌ）、７．３０４（Ｌ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２ｒ−１）、
７，５０６（＋Ｉ。 Ｊ　　＝　　７　　、　８　１−１ｚ、　　２　　［（
）、　　７，８　１　７（ｄ、Ｊ＝７．８ｌ−１ｚ。 ２）［） Ｉ　ｎニア　２９．７５３．１４５６．１５ｏ２．１５
７２．１６１３．１６４７．３０５６．３３８７ｃｍ−
’ ２、Ｎ′−ジー厳−トリルーグアニジン（ＤＭＴＧ）の
製造 臭化シアン（７８８１ｇ、７．４４ミリモル）を２５１
丸底フラスコに入れ、鵬−トルイジノ（１，８９ｇ、１
７．６４９モル）を滴下しつつ添加する。 発熱反応がおさまった後、残渣をＣＨ，Ｃ１，（２０ａ
ｔ）に添加し、５％ＨＣＩ（５ＸｌＯｍｌ）を用いて抽
出する。６　Ｎ　ＮａＯＨを用いて、水性抽出液のｐＨ
を１０に調整する。得られた沈澱物（６７４ｍｇ。 ３８％）を濾取し、ＥｔＯＨ／Ｈ，Ｏがら再結晶し、Ｄ
Ｍ’ｒＧ（２４０膳ｇ、１４％）、白色針状結品；麟ｐ
１０５−１０６℃を得る。 元素分析： 理論（１，１（Ｃ＋ｓＨ＋ｔＮ　：＋）：Ｃ；７５．２
Ｂ、Ｉ−１，７，１６、Ｎ：Ｉ７．５６測定Ｖｉ： Ｃ；７５．４２、！−１ニア、１１ＳＮ：１７．４３’
ＨＮＭＲ：δ２．２８９（ｓ、６Ｈ）、６．８１４（ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９３９（ｄ、２＋−ｒ
、Ｊ＝７　、５　Ｈ７，）、６．９８１（ｓ、２１（）
、７．１４１（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ） カザリノバら、ジュルナル・アナリチェスコイ・ヒミイ
（Ｚ　ｈ、　Ａ　ｎａｌ、　Ｋ　ｈｉｓ、）第２８０．
第１８５３頁（１９７３年）およびケミカル・アブスト
ラクツ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）８
０　：９７０２１　（１９７３年）をも参照されたい。 他の適当なＮ′−二置換グアニジン類は同様の方法で製
造することができる。 実験操作（実施例３および４）：　融点はトマスーフー
バー装置で測定し、未補正である。ＮＭｎスペクトルは
ジェネラル・エレクトリック　ＱＥ−３００分光計にて
測定し、化学シフトは重水素化溶媒（ＣＩＣＩ、、δ７
．２　Ｇ　５）の残留プロトンシグナルからρｐｍにて
表示した。Ｉｒｌスペクトルはニコレットｒ；’　ｌ）
　Ｘ　１３　　Ｐ　’Ｉ’　Ｉ　ｎ装置で測定した。 すべての溶媒および試薬は試薬級であり、精製Ｕ・ずに
使用した。微量分析はツーラン、アリシナのデザート・
アナリティクスで実施した。 Ｅｔ、ｏ（Ｉ員ｌ）中具化シアン（６５０ｍｇ、　　１
３．１４ミリモル）を３−エチルアニリン（１，４２ｍ
ｇ、　　１１．７ミリモル）に添加する。発熱性反応が
おさまった後、粘稠油状物をＮ、気流中１５０’Ｃにて
１５分間加熱し、ついで、２５℃に放置冷却する。得ら
れた固体を９５％ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、１０
％ＮａＯＨ（２０ｍｌ）を添加する。白色沈松物が生成
し、これを濾取し、５０％Ｅ　Ｌ　０１−１水溶液から
２度再結晶し、白色針状結晶のＮ′−ジー漠−エデルフ
ェニルーグアニジン（６２０ｍｇ、　２０％）を得る：
ａｐ９６−９８℃。 元素分ｔｌ′ｒ： 理論値（Ｃ＋ｙＨｔ＋Ｎｓ）： Ｃ，７Ｇ、３７、Ｉ−１，７，９２、Ｎ、！　５．７２
測定値： Ｃ；７５．９３、Ｈニア、９０、Ｎ：Ｉ５．７６’ＨＮ
Ｍｎ（ＣＤＣＩｓ）：δ１．２１６（Ｌ、Ｊ＝７゜５　
１−［ｚ、６　　）［）、　　２．６０８（ｑ、Ｊ＝７
．５Ｈｚ、４ｌ−１）、６．９３７（ａ、（ｉｆ−１）
、　７．２２２（Ｌ、Ｊ＝７．８ｔｌｚ。 ２Ｈ） ［ｆｔ（ＣＤＣＩ　ツ）：２９７１　、　監　６２９、
　！　５８９、　Ｉ　４９０、１４１？、　ｌ　　２　
１　７ｃ１１９５％ＥＬＯＩ−１（３ｍｌ）中実化シア
ン溶成（１，４１ｇ、１３．３ミリモル）を９５％Ｅｔ
ＯＨ（ｌ　Ｏｇ＋ｌ）中２−エチルアニリン（３，０８
ｇ、　、２５．４ミリモル）の水冷溶液に添加する。反
応混合物をＮ、急速気流下３０分間！５０℃にて加熱す
る。得られた固体を９５％ＥｔＯト■（ｔ５１）に溶解
し、１０％ＮａＯＨ（３０ｍｌ）を添加する。白色針状
結晶が生成し、これを濾取し、２５％ＥｔＯＨ水溶液か
ら２度再結品し、白色針状結晶のＮ′−ジー〇−エチル
フェニルーグアニジン（２，００ｇ、５９％）を得る：
膳ｐ１５８−１（ｉ１℃（文献’：ｌ　Ｇ　１．５１６
２℃）。 ＋（ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ１．２０９（Ｌ、Ｊ＝７
゜５　Ｈｚ、　６　Ｈ）、２．０５３（ｑ、Ｊ＝７．５
Ｆ（ｚ、４ｌ−１）、７．０　５　４　−　７　．２　
５　５（ｓ、８　　Ｈ）ｆ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ）：２９７
１％　１６２９．１５８９．１４９０．１４１７．１２
１７ｃｍ−’文献トアメリカ合衆国特許第２６３３４７
４号（ＣＡ　　４７：６１７１ｒ）、英国特許第７１６
３０１号８３９９８２号（ＣＡ　　４９：２１１２ｃ）
、英国特許第８３９９８２号（ＣＡ　　５５：２１６６
ｅ）５、放射リガンド結合アッセイ ＰＣＰレセプター結合アッセイを、レセプター源として
モルモットまたはラットの脳膜を用いて実施した。Ｐ　
ＣＰレセプターの標識に用いた放射リガンドは、（＋）
［’ｌ（］ＭＫ　−８０１［９７Ｃｉ／ミリモル］およ
び［３１−１］Ｔ　ＣＰ　（５５Ｃｉ／ミリモル、マサ
ヂューセッツ、ケンブリッジの二ニー・イングランド・
ヌクレア社）である。 （＋）［’ｔｌ］ＭＫ　−８０１の合成法およびＰ　Ｃ
Ｉ）レセプター結合アッセイのプロトコルは、キーナ、
シェルフ、クアルム、ランダースおよびウニバーライフ
・サイエンス（Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉ、　Ｘｉ　９８８年
、投稿中）に報告されている。概要を述べると、プロト
コルにおいて、モルモット脳膜最終蛋白濃度：３Ｍｙ／
Ｊに調製し、−７０℃で保存する。ラット脳膜は「デタ
ージェント・トリーテッド・メンブランズ（ｄｅｔｅｒ
ｇｅｎｔ−ｔｒｅａｔｅｄ　　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）Ｊ
［マーフィー、シスナイダー、ベーム、レーマンおよび
ウィリアムス、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・セラビューティックス（
Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　
）２４０巻７７８−７８４頁（１９８７年）参照〕記載
のように調製して使用し、蛋白濃度ＬＯｍｙ／ｓ＋Ｑと
して一７０℃で保存した。レセプター数またはぐ＋）［
”）（］ＭＫ−８０１もしくは［Ｈ］　１−［１−（２
−ヂエニル）シクロへキシル］ヒペリジン（［’Ｈ］Ｔ
ＣＰ）に対する親和性に関して、−７０℃における模の
保存（１か月）効果は全くみられなかった。 モルモットの膜を用いたラジオレセプター結合アッセイ
の場合、少量を解凍し、５−ＭトリスｌＩＣ１またはト
リス酢酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）で目的ａ度に希釈した
。アッセイは、膜０．８ｘｒＱ、放射性トレーサ−〇、
ＩＪ１１２および緩衝液または非標識薬剤０．ＩｚＱで
行なった。ラットの株を用いたアッセイの場合、解凍し
た膜を３２℃において１Ｎ９／ｚ１２テＯ，ｏ１％トリ
ドアＸ−１００と１５分間インキュベートし、３回遠心
洗浄して内生アミノ酸ａ度を減少させ、最後にアッセイ
用緩衝液に再けんだくした。グリシンとＱ−グルタメー
トをそれぞれ最終濃度ｌμＭまで加えて（＋）［’ｌ−
（］ＭＫ−８０１または［’Ｈ］ＴＣＰ結合刺激を最大
にした。 試験は模４００μＱ、放射リガンド５０μＱおよび緩衝
液または非標識薬剤５０μｅで行なった。 （＋）［’ｌ−１１−１ｌ　８０１結合の場合、ｌｎＭ
の放射リガンドを１２０μｇ／ｘＱのモルモット脳膜蛋
白質または２００μＶ／ＩＩＱのラット脳膜と室温で４
時間インキュベートした。［’Ｈ］ＴＣＰ結合の場合、
２頁Ｍの放射リガンドを８００μｇ／肩Ｑのモルモット
脳膜または３００μｑ／ｚＱのラット脳膜と室温で／１
５１５分間インキュベート。アッセイはすべて、ブラン
デル４８ウエル・セルハーベスタ−（メリーランド、ゲ
ザースバーグのブランデル社）を用いてワットマンＧＦ
／Ｂガラス繊紺、フィルターにより真空急速ろ過するこ
とにより停止させた。フィルターは、［’Ｈ］ＴＣＰ使
用の場合０．０５％ポリエヂレンイミンに予備浸漬した
。フィ／Ｌ／ターを冷５ｍＭ）Ｌス）ＩｃＩ（ｐ［（＝
７．４）５ｚｊで３＠洗浄した。各フィルターをザイト
ンント（ＣｙｔｏｓｃｉｎｔＸカリフォルニア、二ｔス
タ・メザのｌＣＮバイオメディカルス社）ＩＯｚｇ中で
溶解し、放射能を計数効率５０％で液体シンチレーショ
ンスペクトロメトリーにより測定した。 非特異結合は、（＋）［’）（ＩＭＫ−８０１結合の場
合ｌＯμＭＰＣＰまたは（＋）ＭＫ　−８０１、［”！
−ＩＩＴＣＰ結合の場合１００μＭＰＣＩ’の存在下に
残留するものと定義した。上記のように調製したラット
の脳膜を用いて、Ｎ−メチルーＤ−アスパルテート型グ
ルタメート・レセプターに対する［’ｒＬ］ｃ　ｌ）　
Ｉ）　（３−（（±）２−カルボキシピペラジン−４−
イル）プロピル−１−ホスホン酸）の結合［マーフィー
、シュナイダー、ベーム、レーマンおよびウィリアムス
、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラビューティックス（Ｊ　、　Ｐｈ
ａｒｓ＋ａｃｏ１．　ＥＸｐ、　Ｔｈａｒ。 ）２４０も７７８−７８４頁（１９８７年）］、カイネ
ート型グルタメートレセプターに対する［’ｌ−１］カ
イネートの高親和性結合［オナー、ドレジャーおよびニ
ールセン、ニューロサイエンス・レター（Ｎｅｕｒｏｓ
ｅｉａｎｃｅ　　Ｌｅｔｔ、　）６５巻４７−５２頁（
１９８６年）］、およびキスカレート型グルタメートレ
セプターに対する［’Ｈ］Ａ　Ｍ　Ｐ　Ａ　（Ｄ　Ｌ−
α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキザゾ
ールー４−プロピオン酸）の結合［マーフィー、スノー
ヒルおよびウィリアムス、ニューロケミカル・リザーヂ
（Ｎ　ｅｕｒｏｃｈｅｍ、　ＩＮ　ａｓ、）１２８７７
５７８２頁（３９８７年）コをｐノ定した。 飽和データは、Ｅｒ３ｒ）Ａ［マクフアーソン、コンピ
ューター・ブａグラムズ・バイオメデインン（Ｃａｍｐ
ｕｔ、　Ｐ　ｒｏｇｒａ＋＋＋ｓ　　１３　ｉｏｍ＋！
ｄ、　）　ｌ　７　Ｑ　ｌ　０７−１！４頁（１’１８
３年）〕および１ｊＧＡＮＤ［マンソンおよびロドバー
ド、γナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ、
　［１ｉｏｃｈｅｍ、　）　！　０７１Ｊ　２２０−２
３９頁（１９８０年月データ分析プログラムの両者を用
いてスキャッチャード分析により評価した。ＩＣｓ。値
は、半対数グラフ用紙上で置換曲線をプロットし、補間
して測定した。 選択的［’ｌ−１］標識リガンドを用いる放射リガンド
結合アッセイにおいて、モルモットおよびラットの脳膜
上のＰＣＰレセブクーに対する結合につきＤＭＴＧ％Ｄ
ＯＩＰＧ１ＤＭＥＰＧＳＤＯＥＰＧおよびＤＴＣを試験
した。（＋）［’ｌ−ＩＩＭＫ　−８０１お、にヒ［３
１−１１’ｒ　Ｃ））をｌ）　ＣＰ　レセプターの標識
に用いた。第１および２表から明らかなように、モルモ
ット（第１表）およびラット（第２表）からｉｌ、）た
脳膜に対する結合に関して２種の選択的ＰＣＰレセプタ
ーリガンドを置換する能力から判定して、ＤＭ’ｒＧ、
ＤｏＴＰＧ％ＤＯＥＰＧおよびＤＭＥＰＣはＰＣＰに対
するマイクロモル以下の親和性を示した。（第１表およ
び２表のかっこ内の数値は実験回数を示す。）母体化合
物Ｄ　Ｔ　Ｇ　（比較例）は、ＰＣＰレセプターに対す
る低い親和性を示した。すなイつち、ＰＣＰレセプター
は部位に結合性を示す化合物上の広範な構造的変化に寛
容性を有する。 これとは逆に、特異的放射リガンドとしてそれぞれ［’
Ｈ］ＣＰＰ、［３Ｈ］カイネートおよび［”ｔ［］ＡＭ
Ｐ八を用いるアッセイで、試験化合物は何れもＮ−メチ
ルアスパルテート、カイネートまたはギスカレート型グ
ルタメート結合部位に対する存念の結合親和性を示さな
かった。Ｄ　Ｍ　’１’　ＧおよびＤｏ　Ｉ　ＰＧは、
これらの結合アッセイにおいて１００μＭでも５０％以
」二の１ｆｆｌ害を起こさなかったが、このことは、そ
れらの神経保護作用がグルタメート結合部位の直接的ブ
ロックによるものでないことを意味する。 第１表 モルモット脳膜におけるＩＣ５ｏＣ±Ｓ　Ｅ　Ｍ（ｎ）
］（ｎＭ）３１＋−ＭＫ８０１　　　’ｌ１−ＴＣＩ）
ＤＯＩＰＧ　　２００±４０　　（３）　　２６０±４
０ＤＭＴ０　　２８０±４０　　（３）　　４６５±３
０ＤＭＥＩ３Ｇ　　＋８９±４６　　（４）　　２６３
±７０１）ＯＥＰＧ　　５４０±７６　　（４）　　４
５５±８７Ｄ７１’Ｇ　　　　　ＧＪＯＯ±８６（１（
３）　　６．１（ｔｏ±７０ＧＭＫ−８０１３，９±０
．３　　（３）　　　９．６±１．６第２表 ラット脳膜におけるＩＣ５ｏ［±ＳＥＭ（ｎ）］（ｎＭ
）Ｄｏ　Ｉ　　ＰＧ ＤＭＴＧ ＭＥＰＧ ０ＥＰＧ Ｄ　’ｒＧ ＭＫ−８０１ ”Ｈ−ＭＫ８０１ ２４０±６０　　（４） ３３０±３０　　（４） １６８±３８　　（６） ７４５±９０　　（４） １０．７００±２，１００　（３） ２．５±０．６　　（４） ’Ｈ−Ｔ　ＣＰ ２１０±６０ ３７０±３０ ８２±１０ ３５８±５３ ７．８００±４００ ３．２±１．３ ６、電気生理学的アッセイ 細胞培養中に維持された、ラット海馬ニューロンについ
て、化合物のＮＭＤＡ−誘導（＋グリシン）レスポンス
の用量依存性阻止達成能を調べた。 ＤＯｒＰＧとＤＭＴＧを試験したが、それぞれＭＫ−８
０１が示す用量依存性阻止作用に極めて類似した結果を
与えた。 海馬ニューロンは生後１〜３日のラット新生児（Ｌｏｎ
ｇ−Ｅｖａｎｓ）の海馬のＣＡＩ領域から得られた。 組織の小塊（＜１用量つをパパイン（２０単位＊Ｑ−’
　；Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ−Ｃｏｏｐｅｒ）中で３０
分間培養した。組織を、ラン血清アルブミン２．５Ｉ１
ｇ／ｌｌＩ２とトリズシンインヒビター（Ｓｉｇｍａ）
　２．５ｒｔｒｇ／ｙａＱを含有する完全生育培地（Ｅ
ａｒｌｅ’ｓ　ＭＥＭ、　２０ｍＭグルコース、５０単
位／ＩＱペニシリン／ストレプトマイシン、５％熱不活
化ウつ胎児血清、Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔｉｖｅ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ製血清エクステンダー）中で口焼きパスツー
ルピペットにより処理して、単一細胞懸濁液中に解離さ
せた。ＪＩＩＩＩ胞はコラーゲン／ポリ−Ｄ−リジンで
被覆したガラス被覆片上に１１：ｌｔした。培養物は３
日毎に培地の生害を置換することにより補給をおこなっ
た。載置後ｖｇ１週の間に、アラビノシルシトシン（５
Ｘ　１０−’Ｍ）をｌ〜２日間添加することにより、非
ニューロン細胞の増殖を抑制した。 電気生理学的実験は全て１〜３週間生育させたニューロ
ンからの全細胞（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ）または外側除
去（ｏｕｔｓｉｄｅ−ｏｕｔ）型式のパッチクランプ記
録［Ｈａｍｉｌｌ、Ｏ，Ｄ、、　Ｍａｒｔｙ、＾、、　
Ｎｅｈｅｒ、Ｅ、、　Ｓａｋｍａｎ、Ｂ。 およびＳｉｇｖｏｒｔｈ、Ｆ、Ｊ、、　Ｐｆｌｕｇｅｒ
ｓ　Ａｒｃｈ、、　３９１．８５〜１００（１９８１）
］により行った。アゴニストおよびアンタゴニストは加
圧ピペット（Ｐｉｃｏｓｐｒｉｚｅｒ；Ｇｅｎｅｒａｌ
　Ｖａｌｖｅ）によ７て全細胞実験のニューロンに適用
した。潅注ピペットは、試験溶液が連続的に流出してい
る開口部にパッチピペットの先端を挿入して、外側除去
パッチに薬剤を適用するのに使用した。外部溶液は、特
記しない限り、ＮａＣｌ２１６５、ＫＣＱ５、ＣａＣＱ
ｔ　２、ＨＥＰＥＳ　５（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピ
ペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸、ＮａＯＨによ
りｐＨ７，４に調節）、グリシン０．００１（単位はい
ずれもＩＩＩＭ）を含有した。内部溶液は、ＣｓＣα１
６０、ＥＧＴＡ　１０　（エチレングリフ−ルービス−
（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ′′−テトラ酢
酸）、ＨＥＰＥＳ５（ＣｓＯＨによりｐＨ７，４Ｊ：ｉ
節）（単位はいずれもｍＭ）を含有した。膜電流は２，
０００Ｈｚ　（単一チャンネル記録）または２００Ｈｚ
（全細胞実験）　　（−３ｄＢ、３−ポールＢｅ５ｓｅ
ｌ）で濾過され、それぞれ１００ｕｓまたは８ｍｓの間
隔で計数的に集められた。実験は室温（２０〜２５℃）
で行った。 ［化字試薬源二Ｎ−メチルーＤ−アスパルテート、Ｃａ
ｍｂｒｉｄｇｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌｓ　；記録溶液用塩、Ａｌｄｒｉｃｈ　（Ｇｏｌ
ｄ　Ｌａｂｅｌ）またはＡｌｆａ　（Ｐｕｒａｔｒ。 ｎ１ｃ）。［’Ｈ］Ｋａｉｎａｔｅと［”Ｈ］ＣＰＰと
［コ旧＾ＭＰ＾はＤｕｐｏｎＬ／ＮＥＮ　（Ｂｏｓｔｏ
ｎ、　ＭＡ）から購入された。］１μＭグリシンの存在
下５０μＭ　ＮＭＤＡの１秒間の適用は、保持電位−４
９ｍＶにおいて内部全体細胞電流１００〜４００ｐ＾を
与えた。同一細胞に対し繰り返し適用したところ（３０
秒毎）、少なくとも３０分間にわたり５％以下の電流変
化を生じた。ＭＫ−８０１（０゜５〜ＩＯμＭ）をＮＭ
ＤＡと同じ圧カビベットから適用した場合、内部電流は
一連の適用と共に次第に小となった。この阻止状態から
の回復はＮＭＤＡ単独の繰り返し適用を必要とし、膜電
位を正の電圧に保持することによって加速された。ＰＣ
Ｐ（４０μＭ）は類似の効果を示した。両アンタゴニス
トの効果は電圧依存性であり、負の保持電位は阻止を増
大させたが、非常に高い正の電位（＋　８（ｂｎＶ）で
は拮抗作用が殆ど観察されなかった。 ＭＫ−８０１と同じく、ＤＯＰ［Ｇ（３および３０μＭ
）　もＤＭＴＧ　（３ｈＭ）　も共１：ＮＭＤＡｆｔ流
を用量依存的かつ電圧依存的に阻止した。連続的適用は
、次第により小さな電流を発生した。ＤＯＩＰＧとＤＭ
ＴＧによる阻止は、ＮＭＤＡの持続的又は繰り返し適用
によってのみ逆転された。この逆転は、正の電位に膜を
保持することによって増大しＩこ。 培養ラット海馬ニューａンの膜から誘導された外側除去
バッチに対するＮＭＤＡの適用によって発生した単一チ
ャンネル電流は、ＭＫ−８０１による阻止と同様に、Ｄ
ＯＩＰＧによって阻止された。 ＮＭＤＡの存在下、これらの化合物に対するバッチの持
続的処理はチャンネル開口の確率と平均チャンネル開口
時間の減少をもたらした。アンタゴニストの不存在下に
おいて、ＮＭＤＡ−発生チャンネル開口は少なくとも２
０分間にわたり同じ確率で発生した。全細胞記録の場合
のようにチャンネル開口と平均開口時間の減少確率は、
アンタゴニストを使用することなくアゴニストの持続的
存在によって逆転し、回復は正の電位に膜を保持するこ
とによって向上した。 ７、イン・ビトロ神経毒アッセイ ＨｕｅｔｒｎｅｒとＢａｕｇｔｏ＋＋ａｎの方法［Ｈｕ
ｅｔｔｎｅｒ、　Ｊ、Ｅ。 ａｎｄ　Ｂａｕｇｈｍａｎ、Ｒ，Ｗ、、　Ｊ、Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ、、　６．３０４４−３０６０（１９８６）］
の改良法により、解離ラット海鳥培養物を調製した。ク
ロラール水和物で麻酔した生後１〜３日のラット（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）から皮質を除き、海馬を切
り出し、ｌ＋ａＭキヌレン酸と１０＋ａＭＭｇＳＯ，を
補充した塩素イオンを含まない解離溶液（Ｃｈｏｉ、Ｄ
、！＃、、　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ−、７，３６９〜３
７９（１９８７））中に浸漬した。海鳥を解離溶液中で
洗浄し、ｌＯ単位／ｙａ（ｌのパパイン（Ｗｏｒｔｈｉ
ｎ（ｔｏｎ）を含む解離溶液中、３７℃で２Ｘ２０分間
培養した。酵素ル理後、組織を１０Ｉ１９／ｌｌａトリ
ズシンインヒビター（Ｓｉｇｍａｔｙｐｅｎ−０）と共
に３７℃において５分間づつ３回にわたり培養した。 細胞を生育培地中で処理して解離し、細胞懸濁液の０．
１５ｒａ（１滴として、３５用量　Ｐｒｉｍａｒｉａ　
（Ｆａｌｃｏｎ）皿の中央に載置した。この皿は、Ｍｅ
ｃａｎｅｘ　ＢＢ形（ＷＰＩ、　Ｎｅｗ　Ｒａｖｅｎ、
　ＣＴ）を使用し、ポリ−ローリジンとラミニン（Ｃｏ
ｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　Ｒｅ５ｅａｃｈ）で被覆した
約０．６４ｃ＋ｍ”の全面積を有する標識２６ｘ２６グ
リツドで予め刻印されていた。細胞濃度は、皿当たり２
．５〜４．ＯＸ　１０’であった。生育培地は、５％ウ
シ胎児血清（ＣＣＬ）、５％限定補充子ウシ血清（Ｈｙ
Ｃｌｏｎｅ）　、　５ｃｍＭグルコース、５ｃ単位７’
ａＱペニシリン／ストレプトマイシンおよびＭＩＴＯ＋
血清エクステングー（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　Ｒ
ｅ５ｅａｃｈ）を補充した、Ｅａｇｌｅｓ最小必須培地
（ＭＥＭ、　Ｅａｒｌｅ’５ｓａｌｔｓ）であった。細
胞は湿４．５％ＣＯ８雰囲気中、３７℃に維持された。 細胞を１２〜１４時間プレート表面に付着させ、生育培
地Ｌ−５ｍＱを６皿に加え、１ｍＱを除去すると共に、
新鮮培地１＋＊Ｑで置換した。この方法により細胞の破
片や未付着細胞の大部分が除去された。ｍ胞付蒼と増殖
の面積は処理した中心面積をあまり超えるものではなか
った。培養２〜４日後、非ニューロン細胞分割は５趨シ
トシンアラビノシドに２〜３日間接触させることによっ
て阻止された。 生育培地に類似しているがウシ胎児血清を含まない培地
に細胞を維持した。該培地は、その２／３容を新鮮培地
で置換することにより１週間づつ変化させた。この培地
中に存在する゛グルタミン酸塩は子ウシ血清中に含まれ
ていたもののみであり、最終濃度は１２μＭであった。 処理前に、シスター力ルチュアを相対照Ｗ４微鏡の下で
観察して、培養物が同程度の濃度であることを確認した
。グルタミン酸塩接触を、３２〜３４℃において、Ｃｈ
ｏｉ、Ｄ、Ｗ、、　Ｍａｕｌｉｃｃｉ−Ｇｅｄｄｅ、Ｍ
、およびＶｉｒｉｅｇｓｔｅｉｎ、　Ａ、Ｒ，、Ｊ、Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ、、　７．２５７−２６８（１９８７）
に報告されたものと類似するがＴｒｉｓ−ＨＣＱを１０
ｍＭ　　ＨＥ　Ｐ　Ｅ　Ｓで置換し、３４℃でｐｉ（７
，４に緩衝化されたＨＥＰＥＳ−緩衝「コントロール塩
溶液Ｊ　　（ＣＳＳ）中で行った。培養物をＣ８Ｓで２
回洗浄し、■μ層ダグリシン試験すべき化合物を含むＣ
ＳＳ　（コントロールは１μｍグリシンのみを含有した
。）中で５分間培養した。グリシンが使用されたのは、
ＮＭＤＡ部位においてグルタミン酸塩の効果を高めるこ
とが証明され［Ｊｏｈｓｏｎ、Ｊ、Ｗ。 ａｎｄ　Ａｓｃｈｅｒ、Ｐ、、　Ｎａｔｕｒｅ、　３２
５．５２９−５３０（１９８７）］、かつ試験薬との前
培養が神経保護作用を高めるからである（Ｆｉｎｋｂｅ
ｉｎｅｒ、Ｓ、Ｃ，、ｅＬ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｎ
ａＬｌ。 ＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ、υＳ＾、　８５．４０７１〜４０
７４（１９８８））。ｌμＭグリシン士薬剤と既知濃度
のグルタミン酸塩（Ｏ〜１０００μ鉦）を含むＣ３Ｓを
３回の交換によって加え、培養を５分間行った。培養物
をＣ８Ｓで４回、次いで培地溶液で洗浄し、培養器内に
一夜載置した。翌日、培養器から培養物を取り出し、Ｃ
５Ｓで２回洗浄し、０．４％トリパン・ブルー（この染
料は死亡細胞によってのみ取り入れられる。）で５分間
処理した。培養物を３回洗浄し、グリッド領域の生細胞
を相対照顕微鏡を用いて数えた。生細胞を最高の細胞数
の％で表し、その結果をグルタミン酸塩濃度に応じてプ
ロットした。グルタミン酸塩に接触させられなかった培
養物は、一般にグリッド領域において４５００〜５５０
０の生細胞を与えｊこ。 Ｄｏ　Ｉ　ＰＧ、ＤＭＴＧ、ＤＭＥＰＧ％ＤＯＥＰＧ１
それらの脱化合物であるＤＴＧおよびＭＫ−８０１を、
一定のグルタミン酸塩濃度の範囲における神経保護作用
について試験した。第１図に示すヨウニ、３０ｕｍＤＯ
Ｉ　ＰＧ、ＤＭＥＰＧ、ＤＯＥＰＧまｌ二はＤＭＴＧも
しくは０．５μｒａＭ　Ｋ　−８０１は、対照値と比較
した場合、グルタミン酸塩濃度３０〜１０００μｍにお
いて生＃Ｂ胞の増加を認めた。これらの化合物によって
与えられた神経保護の程度は、試験された使用量におい
て、グルタミン酸塩濃度３゜趨またはそれ以上に対し、
Ｐ＜０．０５において有意であった（ＡＮＯＶＡおよび
２−ｔａｉｌｅｄ　ｔ−Ｌｅｓｔ）。対照的に、ＤＴＧ
は３０μ賃の用量において、有意な神経保護レスポンス
を与えなかった。 ８、インビボ神経毒性測定 脳へのＮＭＤＡ注入の肋でなく１５分後に試験化合物の
腹腔内注入を行なうとの１点でプロトコルを変更して、
マクドナルド等（前掲）の実験モデルを使用した。この
アッセイでＤＯ［ＰＧ、ＤＭＴＯおよびＤＭＥＰＧを試
験し、約１０−１００μＭ／体重に９の範囲の用量でＮ
ＭＤＡ注入により起る病変から保護することが判明した
。 ＤＯＩ　ＰＧ、ＤＭＴＧ、ＤＭＥＰＧおよびＤＯＣＰＧ
のインビトロおよびインビボ神経保護作用に関するこれ
らの観察結果は、脳のＰｃＰ結合部位に対するそれらの
親和性および上記ＮＭＤＡ動向阻害と矛盾しない。 この発明のジ置換グアニジン類は、ＰｃＰレセプターを
通して作用する既知ＮＭＤＡチャンネルブロッカ−と化
学的に関連性をもたない。前述のように、従来は、ＰＣ
Ｐ／ケタミン系、ベンゾモルフアンオピエート、ベンズ
［「］イソキノリン類化合物およびＭＫ−８０１のみ力
（ＰＣＰレセブクーと相互作用することか知られていた
［ズキンおよびズキン、トレンズ・イン・ニコーロザイ
エンス（’ｌ’ｒｅｎｄｓ　　ｉｎ　　Ｎｃｕｒｏｓｃ
ｉ、　）、投稿中（１９８８年）、ソングース、キーナ
およびウニバー、トレンズ争イン会ニューロサイエンス
（’ｌ”ｒｅｎｄ１＋ｉｎＮ　ｅｕｒｏｓｃ　ｉ　、月
１巻１号３７−４０頁（１９８８年）、ウォング、ケン
プ、ブリニストリー、ナイト、ウッドラフおよびイバー
シン、ブロン−デインゲス・才ブ・ザ・ナショナル・ア
カデミ−・ニーニスエイ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ
ｃａｄ、　　ＵＳＡ）８３巻７１０４−７１０８頁（１
９８６年）於ｆ！Ｑ］。 この発明の化合物は、県内、経口または注射、例えば筋
肉内、腹腔内または静脈内注射にｊ；す、投与すること
ができる。最適用量は常法により定めることができろ。 この発明で用いるＮ′−ジ置換グアニジンの仝部ではな
いにして６大部分が実質的に水不溶性であるため、これ
らは通常プロトン化形、例えば有機または無機酸との医
薬として許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、半値酸
塩、りん酸塩、硝酸塩、酢酸塩、修酸塩、くえん酸塩等
の形で投与される。 この発明の化合物は、慣用される賦形剤、すなわち有効
成分と反応して分解しない非経腸、経ねまたは鼻内投与
用の医薬として許容される有機または無機担体物質との
混合物として、使用することができる。適当な医薬用担
体としては、水、塩溶液、アルコール、植物油、ポリエ
チレングリコール類、ゼラチン、乳糖、アナロース、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、けい酸、粘稠パラフ
ィン、芳香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリ
ド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン等を含むが、これらに
限定されるものではない。医薬製剤は滅菌することがで
き、所望ならば補助剤、例えば滑沢剤、保存剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、浸透圧調整用塩類、緩衝剤、着色剤
、着香剤および／または芳香性物質その他の有効成分に
有害な反応をしないものを混合することができる。 非経口投与の場合、特に適するのは溶液であり、好まし
くは油性もしくは水性溶液およびけんだく液、乳液、ま
たは小網を含めた植込剤である。アンブルが好便な単位
用ｍ形態である。 経口投与の場合、特に適当なのは錠剤、トラジエ、また
はカプセル等であり、タルクおよび／または炭水化物系
の担体・結合剤を有するが、担体としては乳糖および／
またはコーンスターヂおよび／またはポテトスターチが
好ましい。甘味を付与した媒質を使用して、シロップ剤
、エレギシル剤等ら用いることができる。持効性組成物
は、有効成分を、例えばマイクロカプセル化、多層被膜
等により崩壊性が異なるコーティングに付すること等に
より製剤することができる。 例えば腹腔内、筋肉内等の非経口投与が好ましく、この
発明の化合物は、疾病の病理かＮＭＤＡレセプターの作
用剤による神経細胞の過剰興奮に関係かある哺乳類、例
えばひとの処置（治療）に特に有用である。代表的なも
のとして、このような対象にはハンチントン舞踏病、筋
萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびダウン症候
群のような神経変質性疾患が含まれる。また、例えばて
んかんによる、神経系の機能障害、および低酸素症、虚
血、低血糖症、または外傷の結果として起る、神経細胞
の変質に患っている対象の処置にも適当である。処置の
対象となる代表的なものには心発症、発作、脳およびを
肺損傷患者が含まれる。 使用する有効成分の実際に好適な量は、特定の使用化合
物、特定の網形、投与法および投与部位により変る。与
えられた投与プロトコルに対する最適の投与率は、前述
の原則に基づいて行なう慣用的用量決定試験法を用いて
当業者か容易に定めることができる。 上記の実施例は、実施例中に記載した反応剤および／ま
たは操作条件を総体的または個別的に変更しても同様に
好結果を得ることができる。 上に示した記載から、当業者はこの発明の本質的特徴を
容易に確認することができ、またその精神から外れるこ
となく、この発明について種々の変更および修正を行な
い、種々の用途および条件に適応させることが可能であ
る。

【図面の簡単な説明】

第１図は、インビトロ神経保護アッセイの結果を示すグ
ラフである。

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−ヨード−フェニル−グアニジ
   ン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｍ−トリル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′
   −ジ−ｏ−エチルフェニルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−
   ｍ−エチルフェニルグアニジンおよびそれらの生理学的
   に許容し得る塩類から成る群から選ばれる、ほ乳類神経
   細胞におけるＰＣＰレセプターに関して高い結合活性を
   呈する神経防御性Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジン。
2. （２）Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−エチルフェニルグアニジンで
   ある、請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｎ，Ｎ′−ジ−ｍ−エチルフェニルグアニジンで
   ある、請求項１記載の化合物。
4. （４）Ｎ，Ｎ′−ジ−ｍ−トリルグアニジンである、請
   求項１記載の化合物。
5. （５）Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−ヨード−フェニル−グアニジ
   ンである、請求項１記載の化合物。
6. （６）疾患の病態生理学として、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル
   −ｄ−アスパルテート）レセプターのアゴニストによる
   神経細胞の過度の興奮が伴う神経系疾患の処置方法であ
   って、前記疾患の徴候を呈するか、または前記疾患にか
   かり易いほ乳類に、ＮＭＤＡーレセプター・イオン−チ
   ャンネル複合体のイオン・チャンネルをブロックするの
   に有効な量で神経細胞のＰＣＰレセプターに関して高い
   親和力を有するＮ，Ｎ′−ジ置換グアニジンを投与する
   ことを含む方法。
7. （７）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＲおよびＲ′は、各々４−１２個の炭素原子を
   有するアルキル基、３−１２個の炭素原子を有するシク
   ロアルキル基、６−１８個の炭素原子を有し、１−３個
   の独立もしくは縮合環を含む炭素環状アリール、アルカ
   リルまたはアラルキル、または複素環化合物であり、さ
   らにＲおよびＲ′は各々１−３位が置換され得る） を有するものである、請求項６記載の方法。
8. （８）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ−
   ｍ−トリル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−ヨード−
   フェニル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−エチルフェ
   ニル−グアニジンおよびＮ，Ｎ′−ジ−ｍ−エチルフェ
   ニル−グアニジン並びにそれらの生理学的に許容し得る
   塩類から成る群から選ばれる、請求項７記載の方法。
9. （９）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ−
   ｍ−トリル−グアニジンである、請求項７記載の方法。
10. （１０）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−ヨード−フェニル−グアニジンである、請求項７
    記載の方法。
11. （１１）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−エチルフェニルグアニジンである、請求項７記載
    の方法。
12. （１２）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−エチルフェニルグアニジンである、請求項７記載
    の方法。
13. （１３）神経毒性が、アルツハイマー病、ハンテイング
    トン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症またはダウン症候群と
    関連したものである、請求項６記載の方法。
14. （１４）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−トリル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−ヨード
    −フェニル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−エチルフ
    ェニル−グアニジンおよびＮ，Ｎ′−ジ−ｍ−エチルフ
    ェニル−グアニジン並びにそれらの生理学的に許容し得
    る塩類から成る群から選ばれる、請求項１３記載の方法
    。
15. （１５）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−トリル−グアニジンである、請求項１４記載の方
    法。
16. （１６）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−ヨード−フェニル−グアニジンである、請求項１
    ４記載の方法。
17. （１７）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−エチルフェニルグアニジンである、請求項１４記
    載の方法。
18. （１８）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−エチルフェニルグアニジンである、請求項１４記
    載の方法。
19. （１９）ほ乳類が、てんかんまたは記憶障害にかかった
    ヒトである、請求項６記載の方法。
20. （２０）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−トリル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−ヨード
    −フェニル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−エチルフ
    ェニル−グアニジンおよびＮ，Ｎ′−ジ−ｍ−エチルフ
    ェニル−グアニジン並びにそれらの生理学的に許容し得
    る塩類から成る群から選ばれる、請求項１９記載の方法
    。
21. （２１）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−トリル−グアニジンである、請求項１９記載の方
    法。
22. （２２）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−ヨード−フェニル−グアニジンである、請求項１
    ９記載の方法。
23. （２３）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−エチルフェニルグアニジンである、請求項１９記
    載の方法。
24. （２４）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−エチルフェニルグアニジンである、請求項１９記
    載の方法。
25. （２５）神経毒性の阻害に有効な量で、神経細胞のＰＣ
    Ｐレセプターに関して高い親和力を有するＮ，Ｎ′−ジ
    置換グアニジンをほ乳類に投与することを含む、ＮＭＤ
    Ａレセプター−イオン・チャンネル関連神経毒性の阻害
    方法。
26. （２６）神経毒性が、虚血性脳発作発生後の内在性グル
    タメートの過度の放出に起因するものである、請求項２
    ５記載の方法。
27. （２７）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−トリル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−ヨード
    −フェニル−グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｏ−エチルフ
    ェニル−グアニジンおよびＮ，Ｎ′−ジ−ｍ−エチルフ
    ェニル−グアニジン並びにそれらの生理学的に許容し得
    る塩類から成る群から選ばれる、請求項２５記載の方法
    。
28. （２８）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−トリル−グアニジンである、請求項２５記載の方
    法。
29. （２９）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−ヨード−フェニル−グアニジンである、請求項２
    ５記載の方法。
30. （３０）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｏ−エチルフェニルグアニジンである、請求項２５記
    載の方法。
31. （３１）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、Ｎ，Ｎ′−ジ
    −ｍ−エチルフェニルグアニジンである、請求項２５記
    載の方法。
32. （３２）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、約１０−１０
    ０μｍ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項６記
    載の方法。
33. （３３）Ｎ，Ｎ′−ジ置換グアニジンが、約１０−１０
    ０μｍ／ｋｇ（体重）の用量で投与される、請求項２５
    記載の方法。