JPH03220174A

JPH03220174A - 異性体分離法

Info

Publication number: JPH03220174A
Application number: JP1555290A
Authority: JP
Inventors: Fumio Toda; 芙三夫戸田
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1990-01-25
Filing date: 1990-01-25
Publication date: 1991-09-27
Anticipated expiration: 2013-12-02
Also published as: JP2831776B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はアジリジン誘導体の立体異性体の分離法に関す
るものであり、本発明の異性体分離方法は医薬を中心と
するファインケミストリーの分野で利用することができ
る。例えば、光学活性なアジリジン誘導体からは、光学
活性なポリアミン、光学活性な３−ピロロリン誘導体、
光学活性なβ−ラクタムを合成することができる。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕アジリ
ジン誘導体は、多種の反応によって容易に合成でき、ま
た反応性に冨むことから、合成中間体として工業的に重
要な位置をしめる。

このアジリジン誘導体を通常の方法で化学合成した場合
には、これが不斉中心をもつ場合には、光学異性体の１
：ｌ比での混合物で、いわゆるラセミ体となり、また複
数の置換基を有するアジリジン環を有する場合には、そ
れらの置換基がシスあるいはトランスである幾何異性体
を生ずることもある。従って、これら幾何異性体を分離
精製し、あるいは光学異性体の混合物を光学分割して光
学活性体とする技術は、工業的に極めて重要である。な
かでも光学異性体については、その分離が特に困難であ
るが、近年医薬等の分野において光学異性体間で著しく
生理活性が異なる事例が見出され、一方の光学異性体含
量の大きい、いわゆる光学活性体の製造技術が重要視さ
れている、例えば、光学活性アジリジン誘導体の入手という点から
見ると、以下の状況がある。−船釣なアジリジン誘導体
の合成は、モノエタノールアミンを硫酸エステル化し、
次いでアルカリ分解する方法、あるいは二塩化エチレン
をアンモニアで脱塩素して得る方法が工業的に用いられ
ている。しかし、これをエナンチオ選択的に行い、光学
活性体を得るためには、ある限られた基質に応用できる
手法が知られているにとどまる。従って、アミノ酸など
の天然に得られる光学活性化合物から、煩雑な多段階の
化学変換によって調製することが多い。この他、生化学
的な手法もあるが、応用範囲や到達できる光学純度、簡
便さに問題がある。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはアジリジン誘導体の立体異性体を分離する
ことの重要性を考え、鋭意検討を行った結果、ｔｒａｎ
ｓ−１＋　２−二置換環状化合物とのタラスレート化合
物形成を利用することにより、上記立体異性体の分離が
効果的に達成されることを見出し、本発明に到達した。

即ち、本発明は、アジリジン誘導体の立体異性体の混合
物を、ｔｒａｎｓ−１＋　２−二置換環状化合物を用い
て分離することを特徴とする異性体分離法に係わるもの
である。

本発明にいうアジリジン誘導体とは次の（１）式〔式中、Ｒ１は水素原子、或いは炭素数１−１０からな
るグループを表し、Ｒ２は式−ＧＯＯＲ’　（Ｒ’は炭
素数１〜５からなるアルキル基）で示されるアルコキシ
カルボニル基、式−ＣＯＮ）ＩＲ’　（Ｒ’は炭素数１
〜５からなるアルキル基）で示されるＮ−アルキルカル
バモイル基、或いは炭素数１〜５からなるアルキル基を
表し、Ｒ３は水素原子、或いは炭素数１〜５からなるア
ルキル基を表す。〕で示されるものであり、本発明の方
法において、適当なｔｒａｎｓ−１２−二置換環状化合
物とタラスレート化合物を形成するものであれば、如何
なるものであってもよい。工業的に重要な化合物を例示
するなら、次の式（１−１）或いは（１−２）で表せる
ものが挙げられる。

Ｃ式中、Ｒ３は水素原子、或いは炭素数１〜１０からな
るグループを表し、Ｒ２は式−ＣＯＯＲ“（Ｒ”は炭素
数１〜５からなるアルキル基）で示されるアルコキシカ
ルボニル基、式−ＣＯＮＩ（Ｒ’　（Ｒ’は炭素数１〜
５からなるアルキル基）で示されるＮ−アルキルカルバ
モイル基、或いは炭素数１〜５からなるアルキル基を表
す。〕Ｒ。

〔式中、Ｒ３は水素原子、或いは炭素数１〜１０からな
るグループを表し、Ｒ２は式−ＣＯＯＲ’　（Ｒ’は炭
素数１〜５からなるアルキル基）で示されるアルコキシ
カルボニル基、式−ＣＯＮＨＲ’　（Ｒ’は炭素数１〜
５からなるアルキル、Ｉ）で示されるＮ−アルキルカル
バモイル基、或いは炭素数１〜５からなるアルキル基を
表し、Ｒ５は炭素数１〜５からなるアルキル基を表す。

〕上記式（１−１）で表される化合物は、光学異性体の分
離に特に関心が持たれている。また式（１−２）で表さ
れる化合物は、光学異性体に加え、幾何異性体の分離に
も意味がある。

本発明でいうｔｒａｎｓ−１＋　２−二置換環状化合物
とは、次の式（Ｉｆ）で示される。

式中の環状構造は、原子数３個乃至７個より成るもので
あり、２個の炭素以外の構成原子は何であっても良い。

また該環状構造の形成に直接的にはあずからない置換基
を環上に有しても良い。

式（ｎ）中のＲは、炭素数３０以下より成る原子団であ
り、ペテロ原子を含んでも良い。

本発明に使用するｔｒａｎｓ−１＋　２−二置換環状化
合物は、式（ｎ）で表される構造を有し、分割対象とな
るアジリジン誘導体とタラスレート化合物を形成する物
であれば、いかなるものであっても良い。但し、タラス
レート化合物の作り易さはその化学構造に大きく依存し
、好ましくはＲ中、あるいは環上に、更に剛直な環状原
子団を含むものである。また、Ｐ中には、更に、アジリ
ジン環と相互作用するための極性基を含むことが望まし
い。

分離の対象が光学異性体である場合には、言うまでもな
く、該ｔｒａｎｓ−１，＋　２−二置換環状化合物は光
学活性体でなければならない。光学活性な該化合物は、
いかなる方法で得てもよいが、酒石酸から誘導するのが
、その容易さと、原料の入手し易さにおいて、優れた方
法である（例えば実施例中で用いられている化合物上は
酒石酸より導かれたものである。）。

本発明の方法におけるタラスレート化合物の製造にはい
かなる方法を用いても良い。最も一般的な方法は、分割
対象となるアジリジン誘導体と、ｔｒａｎｓ−１＋　２
−二置換環状化合物の適当量を溶媒に溶解し、温度変化
、溶媒蒸発、あるいは實溶媒の添加などによってクラス
レート化合物を析出させる。あるいは分離対象となるア
ジリジン誘導体の立体異性体の混合物自体を溶媒として
用いることもできる。また、両者が固体であっても、単
に混合によってタラスレート化合物を生成する場合もあ
る。このようにして得られた固体が、出発物質とは異な
った物理的性状（融点や結晶形など）を示し、両出発物
質を含むものであれば、タラスレート化合物を形成して
いることがわかる。該クラスレート化合物から、分離対
象とする化合物を回収する方法はいかなるものであって
も良いが、最も簡便なのは、減圧蒸留によって、沸点の
低い成分のみを別の容器に分離することである。こうし
た操作によって、目的とするアジリジン誘導体の中の特
定の異性体の含量を高めることができる。また、純度を
より高めたい場合には、タラスレート化合物の段階で再
結晶するのが良い方法であるが、回収後に再結晶操作を
適用できる場合もある。またクラスレート化合物の形成
によって、不要な異性体を除去することも可能である。

〔作　用〕

本発明の方法がアジリジン誘導体の異性体分離に通して
いる理由は明らかでないが、本発明のｔｒａｎｓ−１＋
２−二置換環状化合物が、アジリジン環と相互作用し易
い大きさと極性を持っており、タラスレート化合物を形
成し易いものと考えられる。

〔発明の効果〕

本発明の方法に用いるｔｒａｎｓ−Ｌ２−二置換環状化
合物は、例えば酒石酸などから簡単に導くことができ、
また繰り返し利用することができる。従って本発明は工
業的に有用なアジリジン誘導体を高い純度で多量に供給
することを可能とするものである。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本
発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでも
ない。

尚、本実施例中で用いたｔｒａｎｓ−１＋　２−二置換
環状化合物は下式の構造を有し、酒石酸より誘導した光
学活性体である。

（Ｒ，Ｒ−（−）一体）　　　（Ｒ，Ｒ−（−）一体）
実施例１化合物１ａ　２．５ｇ　（４，９ｍｍｏｌ）と次式で表
される１−エチル−２−エトキシカルボニルアジリジン
２１．４ｇ　（９，８ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｄに加
熱溶解し、ヘキサン１０＠ｌを加えて室温で５時間放置
すると艮と（−）−２の１：１クラスレ一ト化合物が結
晶として１．９ｇ析出した（ａｌｐ１２７〜１３１℃、
　〔α）　Ｄ−９２，３＠（ＣＯ，２，ＣＨＣｈ）。

収率５９％）。

これを減圧下（２０ｎ＋Ｊｇ）、１５０″Ｃに加熱する
と（−）−２が０．２４ｇ留出した（　１００％ｅ、ｅ
、。

（α）　Ｉ、！２．３°（ｃ　Ｏ，２，ＣＨＣｌｚ）、
収率３４％）。

なお、光学純度はＮＦｌＲ法により決定した。

実施例２実施例１と同様にして、化合物用を用いて、下記式で表
される２−メチルアジリジンユの分離を行った結果、（
→−）−主が収率３ｏ％（〔α〕。

＋４．２°（ｃ　Ｏ，２，ＣＨＣｌ３））　で得られた
。

実施例３実施例Ｉと同様にして、化合初動を用いて、下記式で表
されるｌ−エチル−２−メトキシカルボニルアジリジン
土の分離を行った結果、（＋）−土が収率４３％（６４
％ｅ、ｅ、、　（α）　Ｄ＋９２．１”（ｃ　Ｏ，２，
（ｊｌｃｈ））で得られた。

ｔ実施例４実施例１と同様にして、化合物口を用いて、下記式で表
される１−ｎ−プロピル−２〜エトキシカルボニルアジ
リジに５−の分離を行った結果、（−）−５が収率３２
％（Ｃ（Ｘ　）　ｎ　　１２２．０　’（ｃ　Ｏ，２，
ＣＨＣ［、））で得られた。

−Ｐｒ実施例５実施例１と同様にして、化合物捷を用いて、下記式で表
される１〜ｎ−プロピル−２−メトキシカルボニルアジ
リジン旦の分離を行った結果、（−）−旦か収率４４％
（１００％ｅ、ｅ、、　　〔α〕。

−１２１，３°（ｃ　Ｏ，２，ＣＨＣｌ＋））で得られ
た。

−Ｐｒ実施例６実施例１と同様にして、化合物すを用いて、下記式で表
される１−ｎ−プロピル−２−メトキシカルボニル−３
−メチルアジリジンユの分離を行った結果、（−）−７
が収率２８％（１００％”＝　（（ｒ　）　ｏ　　７８
．７°（ｃ　Ｏ，２，ＣＨＣｌｔ））で得られた。

−Ｐｒ実施例８実施例１と同様にして、化合物りを用いて、下記式で表
されるｌ−エチル−２−エチル力ルバモイルアジリジン
エの分離を行った結果、（−）−９が収率４２％（〔α
）　、−１０３，９°（ｃ　Ｏ，２゜Ｃ）ＩｃＩ、ｌ）
）で得られた。

ｔ実施例７実施例１と同様にして、化合Ｔｈ１ａを用いて、下記式
で表される１−３−プロピル−２−メトキシカルボニル
−３−メチルアジリジ４１の分離を行った結果、（−）
−一旦一が収率３３％（２００％ｅ、ｅ、、　（α）　
ｏ　’　６０．０’　（ｃ　Ｏ，２，ＣＨＣｌ＋））　
Ｔ：得られた。

−Ｐｒ実施例９実施例１と同様にして、化合物口を用いて、下記式で表
される１−ｎ−プロピル−２−ｎ−プロビル力ルバモイ
ルアジリジ４利の分離ヲ行った結果、（＋）−刊が収率
７４９ＡＮα）　、＋３１．２゜（ｃ　Ｏ，２，ＣＨＣ
ｌ５））で得られた。

カーＰｒ

Claims

【特許請求の範囲】

アジリジン誘導体の立体異性体の混合物を、ｔｒａｎｓ
−１，２−二置換環状化合物を用いて分離することを特
徴とする異性体分離法。