JPH03220201A - プロスタグランジン類と多糖類の結合体 - Google Patents

プロスタグランジン類と多糖類の結合体

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JPH03220201A
JPH03220201A JP1282810A JP28281089A JPH03220201A JP H03220201 A JPH03220201 A JP H03220201A JP 1282810 A JP1282810 A JP 1282810A JP 28281089 A JP28281089 A JP 28281089A JP H03220201 A JPH03220201 A JP H03220201A
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prostaglandin
conjugate
dextran
solution
polysaccharide
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Kiyoshi Iwamoto
岩本　清
Masahiro Kawahara
河原　政裕
Sumio Watanabe
渡辺　純男
Yasuo Miyake
康夫 三宅
Fumio Sakami
佐神　文郎
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Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプロスタグランジン又はその類似化合物（以下
、プロスタグランジン類と総称する）と多糖類の結合体
に関し、詳しくはプロスタグランジン類を生理活性成分
として、共有結合により多Ｉ！類を導入したプロスタグ
ランジン類多糖類結合体に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕プロス
タグランジン類は生体中に存在することが確認され、炭
素数２０のブロスタン酸を基本骨格とする化合物で、そ
の薬理作用は、血小板凝集抑制、降圧、血管拡張、抗喘
息、胃酸分泌抑制、子宮収縮などの諸作用をもち、医薬
上注目されている。しかし、プロスタグランジン類は一
般に不安定な化合物で、酸、アルカリ、熱に対して、非
常に分解しやすい性質を有している。
一方、代謝的にも不安定であり、生体内では肝臓で非常
にすみやかに代謝、不活性化され（Ｎ、Ａ、　Ｎｅ１ｓ
ｏｎ、　Ｒ，Ｃ＋　Ｋｅｌｌｙ　ａｎｄ　Ｒ，Ａ、　Ｊ
ｏｈｎｓｏｎ。
Ｃｈｅａ＋１ｃａｌ＆　Ｉ！ｎｇｅｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎ
ｅ＠ｓ、　Ａｕｇ、、　１６．３０（１９８２））　、
血中からの消失半減期が非常に短く、作用持続時間も非
常に短い、そのため、臨床の場における治療は主として
点滴静注により行なわれ、投薬上患者に負担が大きいこ
とが知られている。またプロスタグランジン類はその薬
理作用である血管拡張作用により、投与後、一過性の血
圧低下があると報告されている（Ｎ、Ａ。
Ｎｅ１ｓｏｎ、Ｒ，Ｃ，Ｋｅｌｌｙ　　ａｎｄ　　Ｒ，
Ａ、　　Ｊｏｈｎｓｏｎ、　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆　　
Ｅｎｇｅｎｅｅｒｉｎｇ　Ｎｅｗｓ、　Ａｕｇ、＋　ｔ
６．３０　（１９８２））。
従って、医薬品として広範囲に使用する際に、合成的、
製剤的改良が必要である。
このよう、な問題を解決するために、医薬品として、使
用するためには、肝臓で代謝されにくく、しかも、血液
中を長く循環させ、かつ副作用を軽減させる製剤を開発
する必要がある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、このような観点から鋭意研究を重ねた結
果、プロスタグランジン類に多糖類を共有結合すること
により、上記課題が解決し得ることを見出した。
即ち、本発明者らはプロスタグランジン類の投与に際し
て肝臓への移行を抑制し、血中からの消失半減期を長く
することにより、作用の持続化をはかることを目的とし
て検討した結果、ある程度以上の分子量をもつ多＊類は
血中からの消失半減期が長いことから（Ｇ、Ａｒｔｕｒ
ｓｏｎ、　Ｇ。
Ｗａｌｌｅｎｉｕｓ：　５ｃａｎｄｉｎａｖ、　Ｊ、＆
　Ｌａｂ、　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａ−ｔｉｏｎ＋１．７６
（１９６４））　、多糖類とプロスタグランジン類を共
有結合により、化学修飾することにより得られるプロス
タグランジン類−多糖類結合体が上記の目的を達成する
ことを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、プロスタグランジン又はその類似化合
物と多糖類の結合体からなることを特徴とする新規化合
物を提供するものである。
以下、本発明の詳細な説明する。
本発明において、プロスタグランジン又はその１１４ｇ
１化合物とは、プロスタグランジンＥ、（ＰＧＥυ、プ
ロスタグランジンＥｘ　（ＰＧＩｚ）、プロスタグラン
ジンＦｔａ　（ＰＧｈσ）、プロス−タグランジンＩｇ
（ＰＧＩｚ）、プロスタグランジン■２の類縁体である
カルバサイクリン及びプロスタグランジンＩ２の誘導体
であるアイロプロストなどが挙げられる。
本発明に係る多ＩＩ類としてはプルラン、ア・ミロース
、アミロペクチン、セルロース、デキスートラン、又は
ヒドロキシエチル化でんぷん等が挙げられ、分子量が５
．０００〜５００．０００のものが好ましい。また、代
用血漿剤において分子量７５．０００のものは、分子量
が２５．０００〜１５０．０００の範囲に分布している
ことから（Ｇ、＾ｒｔｕｒｓｏｎ＋　Ｋ。
Ｇｒａｎａｔｈ＋　Ｌ、Ｔｈｏｒ　ｎ　ａｎｄ　ＧＪａ
ｌｌｅｎｉｕｓ、　Ａｃｔａ。
Ｃｈｉｒ、　５ｃａｎｄ、、　１２７．５４３（１９６
４））　、本発明に係る多糖類の分子量は１０．０００
〜１５０，０００の範囲のものが更に好ましい。
本発明において、結合体とはプロスタグランジン類のカ
ルボキシル基と多糖類の水酸基との縮合脱水によるエス
テル結合体をいう０本発明におけるプロスタグランジン
類−多糖類結合体としては、多糖類を構成する糖単位１
００個あたり、プロスタグランジン類が０．０１〜２０
個結合しているものが好ましく　、０．０５〜２０個結
合しているものが更に好ましい。
本発明におけるプロスタグランジン類−多糖類結合体の
製造は、通常の脱水縮合の方法により合成されるが、ジ
シクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）　、１．１°
−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を
使う方法が簡便である（Ｅ。
５ｃｂａｃｈｔ、　Ｊ、Ｖｅｒｍｅｅｒｓｃｈ＋　Ｐ、
Ｖａｎｄｏｏｒｎｅ、　Ｒ，Ｖｅｒ−Ｃａｕｊｅｒｅｎ
＋　Ｊ、Ｐ、Ｐｅｓ＋ｏｎ＋　”Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖ
ａｎｃｅｓ　ｉｎＤｒｕｇ　　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓ
ｙｓｔｅｇｓｓ　　＋　　Ｊ、Ｍ、Ａｎｄｅｒｓｏｎ、
　　Ｓ、！ｉｉ。
Ｋｉｎ、　ｅｄｓ、＋　２４５（１９８６）＋　Ｐｌｅ
ｎｕｓ　Ｐｒｅｓｓ＋　Ｌｏｎｄｏｎ）　ｍプロスタグ
ランジン類と多糖類との結合量は、使用する試薬の量を
変化させることにより変えられる。一方プロスタグラン
ジン類−多糖類結合体は、水酸化ナトリウムの水溶液、
アルカリ性緩衝水溶液又はトリプシン、キモトリプシン
などの加水分解酵素で容易に分解することから、プロス
タグランジン類−多糖類の結合量は、上記の方法で加水
分解し、遊離のプロスタグランジン類の量を測定するこ
とにより求めることができる。
即ち、プロスタグランジン類と多糖類を後述の実施例１
の方法に従って結合させ、多１１１１１ｇに結合したプ
ロスタグランジン類の■数をＸとすると、多ＩＩ類の糖
単位１００個当りに結合したプロスタグランジンの数ｙ
は次式により求められる。
〔実施例〕
以下、本発明を実施例で詳細に説明するが、本発明は、
これらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ アイロプロスト６０■と１．　ｌ’−カルボニルジイミ
ダゾール（ＣＤＩ）　２８■をジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）　５−中で混合し、１５分間室温にて撹拌し
た。その後あらかじめデキストラン（重量平均分子量；
７２．２００、Ｆａｒｍａｃｉａ社製）Ｉｇと４−ピロ
リジノピリジン２．５■をＤＭＳＯ３０１１７とトリエ
チルアミン６社中であらかじめ混合しておいた溶液を加
え、さらに、室温で２日間撹拌した。
その反応混合物に冷エタノール５００献を加え、生じた
沈殿を濾取した。
沈殿物をグラスフィルター上で冷エタノール５００−で
洗浄した後、減圧下、室温で乾燥させた。収量は０．７
９ｇで、高速液体クロマトグラフィー法で求めたアイロ
プロストの結合量は糖単位１００個あたり０．２９個で
あった。
得られたアイロプロスト−デキストラン結合体は水に易
溶であり、メタノール、エタノールには不溶であった。
その結合体を口ｚＯ溶媒中で’Ｈ−ＮＭＲを測定したと
ころ、デキストランに由来するピーク以外に下記に示す
ようなアイロプロストに特徴的なピークが観測された。
δ＝１．０６．１．１３ｐｐｍ＋（３Ｈ，ｄ、１６位の
炭素に結合した一Ｃ１ｈのプロトン） δ＝１．９１（３Ｈ，ｓ、２１位の炭素に結合したーＣ
Ｈ３のプロトン） 実施例２ アイロプロスト７０■と１．１’−カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）　３２■をジメチルスルホキシド（Ｄ
？ｌ５Ｏ）　５　＠ｊ中で混合し、１５分間室温にて撹
拌した。その後、プルラン（重量平均分子量；５０．６
００、林原製）１．２ｇと４−ピロリジノピリジン２．
９■を口ＭＳＯ３５＠７とトリエチルアミン７−中であ
らかじめ混合しておいた溶液を加え、さらに室温にて２
日間撹拌した。反応混合物を冷エタノール５００−に加
え、生じた沈殿を濾取した。さらにグラスフィルター上
で沈殿を冷エタノール５００ｄで洗浄した後、減圧上室
温で乾燥させた。収量は１．０８　ｇで、高速液体クロ
マトグラフィー法で求めたアイロプロストの結合量は糖
単位１００個当り、０．６４個であった。
得られたアイロプロスト−プルラン結合体は水に易溶で
あり、メタノール、エタノールには不溶であった。その
結合体を０．０溶媒中で’Ｈ−ＮＭＲを測定したところ
、プルランに由来するピーク以外に下記に示すようなア
イロプロストに特徴的なピークが観測された。
δ＝１．０６．１．１３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ、１６位の炭
素に結合したーＣＨ３のプロトン） δ＝１．９１ｐｐ＋＊　（３８，ｓ、１６位の炭素に結
合したーＣＨ。
のプロトン） 実施例３ アイロプロスト６０■と１，１゛−カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）　２８■をジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）　５−中で混合し、１５分間室温にて撹拌した
。その後、ヒドロキシエチル化でんぷん（ＨＥＳ。
シグマ社製）１．０ｇと４−ピロリジノピリジン２．５
■を口ＭＳＯ５０＠ｊとトリエチルアミン１〇−中であ
らかじめ混合しておいた溶液を加え、さらに室温にて２
日間撹拌した。反応混合物を冷エタノール５００−に加
え、生じた沈殿を濾取した。
さらにグラスフィルター上で沈殿を冷エタノール５００
−で洗浄した後、減圧上室温で乾燥させた。収量は０．
７０　ｇで、高速液体クロマトグラフィー法で求めたア
イロプロストの結合量は糖単位１００個当り、０．７６
個であった。
得られたアイロプロスト−ヒドロキシエチル化でんぷん
結合体は水に易溶であり、メタノール、エタノールには
不溶であった。その結合体を０２０溶媒中で’Ｈ−Ｎ？
ＩＲを測定したところ、ヒドロキシエチル化でんぷんの
ピーク以外に下記に示すようなアイロプロストに特徴的
なピークが観測された。
δ＝　１．１５ｐｐ＋ｓ　（３Ｈ，ｓ、　１６位の炭素
に結合した一ＣＢ、ｔのプロトン） δ＝１．９７ｐｐｍ（３１１，ｓ、１６位の炭素に結合
したーＣＨ３のプロトン） 実施例４ アイロプロスト６０■と１．ｌｏ−カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）　２８■をジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）　５−中で混合し、１５分間室温にて撹拌した
。その後、デキストラン（重量平均分子量：３８．８０
０、ファルマシア社製）１．０　ｇと４−ピロリジノピ
リジン２．５■をＤＭＳＯ３０−とトリエチルアミン６
−中であらかじめ混合しておいた溶液を加え、さらに室
温にて２日間撹拌した。反応混合物を冷エタノール５０
０−に加え、生じた沈殿を濾取した。さらにグラスフィ
ルター上で沈殿を冷エタノール５００−で洗浄した後、
減圧上室温で乾燥させた。収量は０．９６　ｇで、高速
液体クロマトグラフィー法で求めたアイロプロストの結
合量は糖単位１００個当り、０．３２個であった。
得られたアイロプロスト−デキストラン結合体は水に易
溶であり、メタノール、エタノールには不溶であった。
その結合体を０．０溶媒中で’Ｈ−Ｎ？ｆＲを測定した
ところデキストランのピーク以外に下記に示すようなア
イロプロストに特徴的なピークが観測された。
δ＝１．０６．１．１３ｐｐ−（３Ｈ，ｄ、１６位の炭
素に結合した一Ｃ１１，のプロトン） δ＝１．９１ｐｐｍ（３Ｌｄ、１６位の炭素に結合した
ーＣｈのプロトン） 実施例５ アイロプロスト６０■と１，１′−カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）　２８■をジメチルスルホキシド（Ｄ
）ＩＳＯ）　５−中で混合し、１５分間室温にて撹拌し
た。その後、デキストラン（重量平均分子量：１０．９
００、ファルマシア社製）１．０ｇと４−ピロリジノピ
リジン２．５■をＤＭＳＯ３０ｄとトリエチルアミン６
ｄ中であらかじめ混合しておいた溶液を加え、さらに室
温にて２日間撹拌した０反応混合物を冷エタノール５０
０−に加え、生じた沈殿を濾取した。さらにグラスフィ
ルター上で一沈殿を冷エタノール５００−で洗浄した後
、減圧上室温で乾燥させた。収量は０．９７　ｇで、高
速液体クロマトグラフィー法で求めたアイロプロストの
結合量は糖単位１００個当り、０．３１（１１であった
。
得られたアイロプロスト−デキストラン結合体は水に易
溶であり、メタノール、エタノールには不溶であった。
その結合体をＤ２０溶媒中で’Ｈ−ＮＭＲを測定したと
ころデキストランのピーク以外に下記に示すようなアイ
ロプロストに特徴的なピークが観測された。
δ＝１．０６．１．１３ｐｐｍ（３Ｈ，ｄ、１６位の炭
素に結合したーＣＨｓのプロトン） δ＝１．９１ｐｐ＋５（３Ｈ，ｄ、１６位の炭素に結合
した一ｃｍ。
のプロトン） 実施例６ プロスタグランジンＩ！＋　１０■と１，１°−カルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）　　９■をジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）１．２　ｄ中で混合し、室温で１
５分間攪拌した。これをＡ液とする。
あらかじめデキストラン（重量平均分子量；７２．００
０、ファルマシア社製）１７０■と４−ピロリジノピリ
ジン０．５■をＤＮＳＯＳ−とトリエチルアミン（Ｂｔ
ｓＮ）　’０．’５−中で混合しておいた溶液に、上記
Ａｆｉを攪拌しながら３０秒はどで加え、そのまま室温
で３−間攪拌した。
反応混合物に蒸留したエタノール２０ｍを攪拌下に加え
、そのまま１０分間、水浴中で攪拌した。
析出した無色の固体を減圧濾取し、蒸留したエタノール
２ａｉづつで２回濾塊を洗浄し、減圧室温でＰ２Ｏ，を
乾燥剤としで乾燥させた。収量１６０■。
実施例７ プロスタグランジンＨｚ　１０■と１，１°−カルボニ
ルジイミダゾール（ｃＤＩ）　　９ｇをジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）１．２　ｄ中で混合し、室温で１５
分間攪拌した。これをＡ液とする。
あらかじめデキストラン（重量平均分子量；７２．００
０、ファルマシア社製）１７０■と４−ピロリジノピリ
ジン０．５■をＤＮＳｏ　５　ｍとトリエチルアミン（
Ｅｔ、Ｎ）　０．５ｄ中で混合しておいた溶液に、上記
Ａ液を攪拌しながら３０秒はどで加え、そのまま室温で
３日間攪拌した。
反応混合物に蒸留したエタノール２０ｄを攪拌下に加え
、そのまま１０分間、水浴中で攪拌した。
析出した無色の固体を減圧濾取し、蒸留したエタノール
２Ｍｌづつで２回濾塊を洗浄し、減圧室温でＰオ０５を
乾燥剤として乾燥させた。収量１５０■・ 実施例８ プロスタグランジンｈｔＩ　１０■と１．ｌｏ−カルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）　　９■をジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）１．２　ｄ中で混合し、室温で１
５分間攪拌した。これをＡ液とする。
あらかじめデキストラン（重量平均分子量；７２．００
０、ファルマシア社製）１７０■と４−ピロリジノピリ
ジン０．５■をＤＭＳｏ　５　ｄとトリエチルアミン（
ｐｔ３Ｎ）　０．５ｄ中で混合しておいた溶液に、上記
Ａ液を攪拌しながら３０秒はどで加え、そのまま室温で
３日間攪拌した。
反応混合物に蒸留したエタノール２０＋ｄを攪拌下に加
え、そのまま１０分間、水浴中で攪拌した。
析出した無色の固体を減圧濾取し、蒸留したエタノール
２ｍづつで２回濾塊を洗浄し、減圧室温でＰ２Ｏ，を乾
燥剤として乾燥させた。収量１５５■。
実施例９ プロスタグランジンＥｌ　１０■と１．ｌｏ−カルボニ
ルジイミダゾール（ＣＤＩ）　　９■をジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）１．２　ｄ中で混合し、室温で１５
分間攪拌した。これをＡ液とする。
あらかじめプルラン（重量平均分子量；ｓｏ、ｏｏｏ、
林原製）１７０■と４−ピロリジノピリジン０．５■を
ＤＮＳ０５ｍｌとトリエチルアミン（ｌＥｔｓＮ）　０
．５ｄ中で混合しておいた溶液に、上記Ａ液を攪拌しな
がら３０秒はどで加え、そのまま室温で３日間攪拌した
。
反応混合物に蒸留したエタノール２０４ｄを攪拌下に加
え、そのまま１０分間、水浴中で攪拌した。
析出した無色の固体を減圧濾取し、蒸留したエタノール
２ｊｌｉづつで２回濾塊を洗浄し、減圧室温でＰ２Ｏ，
を乾燥剤として乾燥させた。収量１５０■。
実施例１０ プロスタグランジンＥｘ　１０　Ｋｇと１，１”−カル
ボニルジイミダゾール（ｃａｌ）　　９ｗｇをジメチル
スルホキシド（Ｄ？ｌ５Ｏ）１．２　ｄ中で混合し、室
温で１５分間攪拌した。これをＡ液とする。
あらかじめヒドロキシエチル化でんぷん（ＨＥＳ、シグ
マ社製）１７０■と４−ピロリジノピリジン０．５■を
ＤＮＳｏ　５１ｄとトリエチルアミン（ＥｔＪ）　０．
５ｄ中で混合しておいた溶液に、上記Ａ液を攪拌しなが
ら３０秒はどで加え、そのまま室温で３日間攪拌した。
反応混合物に蒸留したエタノール２０Ｍ１を攪拌下に加
え、そのまま１０分間、水浴中で撹拌した。
析出した無色の固体を減圧濾取し、蒸留したエタノール
２ｄづつで２回濾塊を洗浄し、減圧室温でＰｔＯｓを乾
燥剤として乾燥させた。収量１５５■。
実施例１１ プロスタグランジンＦ２α　１０　ｍｇと１．ｌｏ−カ
ルボニルジイミダゾール（Ｃ旧）９ｇをジメチルスルホ
キシド（［１Ｍ５Ｏ）１．２１ｄ中で混合し、室温で１
５分間攪拌した。これをＡ液とする。
あらかじめデキストラン（重量平均分子量；３８．８０
０、ファルマシア社製）１７０■と４−ピロリジノピリ
ジン０．５■を口ＭＳ０５　ｄとトリエチルアミン（Ｅ
ｔＪ）　０．５ｄ中で混合しておいた溶液に、上記Ａ液
を攪拌しながら３０秒はどで加え、そのまま室温で３日
間攪拌した。
反応混合物に蒸留したエタノール２０１ｄを攪拌下に加
え、そのまま１０分間、水浴中で攪拌した。
析出した無色の固体を減圧濾取し、蒸留した工タノール
２ｄづつで２回濾塊を洗浄し、減圧室温でＰｚＯｓを乾
燥剤として乾燥させた。収量１５５■。
〔発明の効果〕
以下、実験例において本発明の効果を詳細に説明する。
実験例１ 実施例１で得られた粉末２００■を生理食塩水１ｄに溶
解させ、このうち０．１−を積取し、生理食塩水０．９
−を加え、正確に１−とする、さらに、その０．１−を
積取し、アセトニトリル−ｐＨ３リン酸水溶液（体積比
３４／６６）の混合溶液０．９−を加えて正確に１−と
し試料溶液１とする。
同様にして、実施例１で得られた粉末２００■を生理食
塩水ｌ−に溶解させ、このうち０．１−を積取し、０．
ＩＮ水酸化ナトリウム溶液０．９−を加え、正確に１−
とし、室温で３０分間放置した。
さらに、その００ｌ−を積取し、アセトニトリル−ｐＨ
３リン酸水溶液の混合溶液０．９−を加えて正確に１−
とし試料溶液２とする。
試料溶液ｌ、２につき高速液体クロマトグラフィーによ
りアイロプロストの存在を確認し、アイロプロスト−デ
キストラン結合体を測定した。
ＨＰＬＣ条件　固定相：　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　Ｃ０ｓ
　（３ｍ）（４，６一−Ｘ５０ｍ） 移動相ニア七ドニトリルーｐ１３リン 酸緩衝液＝３４　：　１６ 流　速：ｌｓｊ／ｍｘｎ 検出対象ミ２０７ｎｓ 注入量＝２０− 結果を図１に示す。
図１において（ａ）は試料溶液ｌ、（ロ）は試料溶液２
のクロマトグラムを示す。
即ち、（萄はアイロプロスト−デキストランの結合体を
示し、遊離のアイロプロストが存在していないことがわ
かり、又、（ハ）はアイロプロスト−デキストランの結
合体を加水分解により、遊離したアイロプロストのピー
クを示す。
尚、アイロプロストとデキストランの結合量は、デキス
トランを構成する糖単位１００個あたり、アイロプロス
トが０．２９個含まれていた。
実験例２ プロスタグランジンＥｔ−デキストラン結合体及びプロ
スタグランジンＥｔ−デキストラン結合体は、０．ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液中での加水分解法では遊離したプ
ロスタグランジンＥ、及びＥ８は分解されるので、下記
の操作法に示すようにｐＨ１０，０およびｐＨ９，０の
緩衝溶液中での加水分解法によりプロスタグランジンＥ
ｔ−デキストラン結合体及びプロスタグランジンＥｔ−
デキストラン結合体から遊離したプロスタグランジンＥ
１及びＥ、を確認した。またプロスタグランジンＥｔ−
デキストラン結合体は０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液中
で加水分解させ、遊離したプロスタグランジンｐ、αを
確認した。
実施例６．７．８で得られたプロスタグランジンＭ１．
−ｅ□Ｆｚａ＋のそれぞれのデキストラン結合体ｌＯ■
を水４．０　ｍに溶解せしめ、メタノールｔ、ｏ　ｌｄ
を加えて試料溶液１．２．３とする。
さらに同様に、実施例６．７で得られたプロスタグラン
ジンＥ、、　Ｅ、のそれぞれのデキストラン結合体１０
１ｇを水２．０　ｍに溶解せしめ、Ｂｒ１ｔＯｎＲｏｂ
ｉｎｓｏｎ緩衝液（それぞれ１）ＨｌＧ、０及びｐＨ９
，０）２．Ｏｄおよびメタノール１．０１ｄを加え、３
７℃２時間放置した溶液を試料溶液４．５とする。また
、実施例８で得られたプロスタグランジンＰｚｔｔ　−
デキストラン結合体１０■を水１．０　ａｇに溶解せし
め、２Ｎ　ＮａＯＨ溶液２．０　ａｔ及びメタノール１
．０−を加え、室温３０分間放置した溶液を試料溶液６
とする。
試料溶液１〜６につき下記条件に従って高速液体クロマ
トグラフィーを行い各デキストラン結合体から遊離する
プロスタグランジンＥＩ＋　Ｅｔ＋Ｆ２αの存在を確認
した。
ＨＰＬＣ条件　固定相：　Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　５Ｃ＋
ｓ　（５４）４．６■φＸ２５ＣＩＩ 移動相ニアセトニトリル−ｐＨ３リン 酸緩衝液（３４：　６６） 流速：２１１１／１Ｉｌｉｎ 検出波長：　２１０　ｎｓ 注入量：２０Ａ１ 結果は図２．３及び４に示す。
図２（ａ３．３（ａ）、４（→には試料溶液１，２．３
、図２ら）、３ら）、４ら）には試料溶液４．５．６の
クロマトグラムを示した。即ち、プロスタグランジンＥ
＋、　Ｅｘ、　ｈαのそれぞれのデキストラン結合体中
には遊離のプロスタグランジンＥｌ、　Ｅ！。
Ｆ１ａはそれぞれ存在していないことを示している。ま
た、それぞれの結合体をアルカリ処理することによりエ
ステルが加水分解され遊離してくるプロスタグランジン
Ｅｌ＋　Ｅｚ、Ｆｔαを確認することができた。
実験例３ 実施例６，７．８で得られたプロスタグランジンＥｌ＋
　Ｈｚ、　ｈαのそれぞれのデキストラン結合体２〜３
ｗｇを口ｇｏ　Ｑ、５ｄに溶解せしめ、’Ｈ−ＮＭＲを
測定したところ、デキストラン由来のシグナルおよびプ
ロスタグランジンＥｌ＋　Ｅｘ、　ｈαに特徴的なシグ
ナルが観察された。
δ＝　５．１　ｐｐｍ（ｉｌｌ、　ｓ、デキストラン由
来のアノマーのプロトン） δ＝　１．０　ｐｐｍ（３Ｂ、　ｓ、プロスタグランジ
ンＥＩ＋　Ｅ２＋Ｆ２α由来の２０位の炭素に結合され たメチル基のプロトン） プロスタグランジン−デキストラン結合体のデキストラ
ンのアノマーのプロトンおよびプロスタグランジンＥｌ
＋　Ｅｘ、　ｈαの側鎖末端のメチル基のプロトンのシ
グナルの積分値から線単位１００個当たりに結合したプ
ロスタグランジンＥ。
Ｅｌ　Ｆ、αの個数ｙは次式により求められる。
’Ｅｌ−ＮＭＲ測定の結果、線単位１００個当たりに結
合したプロスタグランジンＥ＋、Ｅｔ＋　ｈαの個数は
それぞれ０．７５．２．３６．１．８５であった。
実験例４ 実施例１〜５より得られたアイロプロスト多糖類結合体
の粉末１００■をそれぞれ秤取し、生理食塩水を加えて
アイロプロスト濃度として３０ｎｇ／−〜５０ｎｇ／−
の溶液を試料溶液ａ　−ｅとした。
別にアイロプロスト１００　＠ｇを秤取し、生理食塩水
１ｎｇ／−〜Ｌｏｎｇ／ｗＬ１の溶液を標準溶液Ｓとし
た。常法より得られたビーグルの血液から多血小板血漿
（ＰＲＰ）２００Ｉ１１を血小板凝集能用セルに入れ、
試料溶液ａ　−ｅ、標準溶液Ｓをそれぞれ２５ハ加え、
直ちに３７゛Ｃで３分間インキュベーションした後それ
ぞれに３００Ｊ７ＭのＡＤＰ　（ＡｄｅｎｉｎｅＤｉｐ
ｈｏｓｐｈａｔｅ）２５ｍを加えて血小板凝集針により
血小板凝集能を測定した。
結果を図５に示す。
図５は試料ａ−ｅ、ｓのビーグル血小板凝集抑制の濃度
効果を示す。
図５において、−〇−は試料ａ、−・−は試料ｂ　、−
Ｇ−は試料Ｃ１−ローは試料ｄ、（−は試料ｅ、−［相
］−は試料Ｓの血小板凝集抑制を示す。
図５より、アイロプロスト−多糖類結合体はアイロプロ
ストに比較すると弱いながらも血小板凝集抑制効果を有
することがわかる。
実験例５ 実施例１により得られたアイロプロスト−デキストラン
結合体２．０ｇを精秤し、生理食塩水を加えて正確に１
００　＠Ｚとし試料溶液とした。
雌性ビーグル（体重ｌ０１６〜１２．６ｋｇ）の右前肢
撓側皮静脈より上記試料溶液５１１Ｌ１を１分間かけて
投入した。その後、経時的に左前肢撓側皮静脈よりあら
かじめ３．８％クエン酸ナトリウム０．５−人注射器よ
り４．５−採血した。
得られたビーグルの血液から常法により得られた多血小
板血漿（ＰＲＰ）　２２５　ｍを血小板凝集能用セルに
入れ３７°Ｃで３分間インキエベーション後２００μ？
Ｉ　ＡＤＰを２５ｐ１加えて、血小板凝集針により血小
板凝集能を測定した。
対照試料として、上記アイロプロスト−デキストラン溶
練の１０００倍濃度のアイロプロスト溶液を調製しく５
０４／頭）、同様に血小板凝集能を測定した。
試料静脈注射後の血小板凝集抑制効果の時間推移を図６
に示す。
尚、図□６において、−〇−はアイロプロスト単独、−
・−はアイロプロスト−デキストラン結合体の結果を示
す。
図６よりアイロプロスト−デキストラン結合体は約１．
５時間の血小板凝集抑制効果の持続を有することが明ら
かである。
実験例６ 実施例１により得られたアイロプロスト−デキストラン
結合体２．０ｇを精秤し、゛生理食塩水を加えて正確に
１００−とし試料溶液とした。
雌性ビーグル（体重１０．６〜１２．６ｋｇ）の右前肢
撓側皮静脈より上記試料溶液５−を１分間かけて投入し
た０次に予め雌性ビーグルの尾をバリカンで皮膚に損傷
を与えないように注意深く除毛し、７０％エタノールで
清拭し、血圧測定に供した。即ち、経時的に血圧連続監
視装置ＢＰ−２０３ＮＰ　（日本コーリン社製）を用い
てオシロメトリー法により最高血圧、最低血圧及び脈圧
を測定した。
対照試料として、上記アイロプロスト−デキストラン溶
液の１７１０倍濃度Ｏ７イロブロスト溶液を調製しく５
０７１１／頭）、′同様に最高血圧、最低血圧及び脈圧
を測定した。
結果を図７に示す。
図７において、−・−は最高血圧、イ亡は最低血圧、・
・−〇−は脈圧を示す。
図７より、明らかにアイロプロストでは１／１０の濃度
においても投与後−過性の血圧低下を示しているが、ア
イロプロスト−デキストラン結合体は血圧の変動は見ら
れなかった。
実験例７ 実施例６より得られたプロスタグランジン！。
−デキストラン結合体１２■を精秤し、生理食塩水を加
えて、正確に２０ｍとし試料溶液とした。
ビーグル（体重１１．３〜１１．９ｋｇ）の右前゛肢撓
側皮静脈より上記試料溶液５Ｉ１１を１分間かけで投与
した。その後、−時的に左前肢撓側皮静脈よりあらかじ
め３．８％クエン酸ナトリウム０．５−人往射器より４
．５　ｍ採血した。
得られたビーグルの血液から常法により得られた多血小
板血漿（ＰＲＰ）２２５ｍを血小板凝集社用セルに入れ
、３７℃で３分間インキュベーション後３００μＭ　Ａ
ＤＰを２５ｍ加えて、血小板凝集針により血小板凝集能
を測定した。
試料の静脈注射後の血小板凝集抑制効果の時間推移を図
８に示す。
対照にプロスタグランジンＥ１１２■を精秤し、生理食
塩水を加えて、正確に２０ｊｄとし試料溶液とした。
ビーグル（体重９．２〜１０．１ｋｇ）の右前肢撓側皮
静脈より上記試料溶液５１１を１分間かけて投与した。
その後プロスタグランジンＥ、−デキストラン結合体の
場合と同様に経時的に採血し、得られた血液の血小板凝
集能を測定した。
プロスタグランジンＥｌ　（対照）の注射後の血小板凝
集抑制効果の時間的推移を図９に示す。
図８と図９の比較からプロスタグランジンＥ。
−デキストラン結合体はプロスタグランジンＩＥ。
に比べて血小板凝集抑制効果が持続することが明らかと
なった。
実験例８ 実施例７により得られたプロスタグランジンＥよ一デキ
ストラン結合体５■を精秤し、生理食塩水を加えて、正
確に１０１ｄとし試料溶液とした。
１０％チオベンタール２ｍをビーグル１重９．２ｋｇ）
の前肢撓側皮静脈より投与し、かつ笑気と酸素の混合ガ
スの強制吸入で麻酔させながら上記試料溶液２ｍを３０
秒かけて前肢撓側皮静脈より投与した。
次に予め・ビーグルの尾をバリカンで皮膚に損傷を与え
ないように注意深く除毛し、７０％エタノールで清拭し
、血圧測定に供した。即ち、経時的に血圧連続監視装置
ＢＰ−２０３ＮＰ　（日本コーリン社製）を用いてオシ
ロメトリー法により最高血圧、最低血圧を測定した。
結果を図１０に示す。
対照試料としてプロスタグランジンＨｚ　２００Ｑを精
秤し、生理食塩水を加えて、正確に２０１１Ｎとし、こ
の０．５　ｍ　（プロスタグランジンＥ２−デキストラ
ン結合体溶液の０．４２倍濃度のプロスタグランジンＥ
２に相当）を３０秒かけて上記プロスタグランジンＥ２
−デキストラン結合体の場合と同様に、麻酔させたビー
グル（体重１０．１ｋｇ）　（７）前肢撓側皮静脈より
投与し、経時的に最高血圧、最低血圧を測定した。
結果を図１１に示す。
図１０及び図１１より明らかな如く、プロスタグランジ
ンＥ２では、０．４２倍濃度でも投与後−過性の血圧低
下を示しているが、プロスタグランジンＥ２−デキスト
ラン結合体は血圧の変動は見られなかった。
【図面の簡単な説明】
図１は実験例１の試料溶液１．２の高速液体クロマトグ
ラムであり、（ａ）が試料溶液１（アイロプロスト−デ
キストラン結合体の加水分解未処理品）、（ハ）が試料
溶液２（アイロプロスト−デキストラン結合体の加水分
解処理品）の高速液体クロマトグラム、 図２は実験例２の試料溶液１．４の高速液体クロマトグ
ラムであり、（ａ）が試料溶液Ｉ（プロスタグランジン
Ｅ１−デキストラン結合体の加水分解未処理品）、う）
が試料溶液４（プロスタグランジンＥ、−デキストラン
結合体の加水分解処理品）の高速液体クロマトグラム、 図３は実験例２の試料溶液２．５の高速液体クロマトグ
ラムであり、（ａ）が試料溶液２（プロスタグランジン
Ｅｘ−デキストラン結合体の加水分解未処理品）、（ハ
）が試料溶液５（プロスタグランジンＥ８−デキストラ
ン結合体の加水分解処理品）の高速液体クロマトグラム
、 図４は実験例２の試料溶液３．６の高速液体クロマトグ
ラムであり、（ａ）が試料溶液３（プロスタグランジン
ｐｉｇ−デキストラン結合体の加水分解未処理品）、Φ
）が試料溶液６（プロスタグランジンＦ：α−デキスト
ラン結合体の加水分解処理品）の高速液体クロマトグラ
ム、図５は実験例４のアイロプロスト及びアイロプロス
ト−多ＩＩ類結合体の血小板凝集抑制作用の測定結果を
示すグラフ、 図６は実験例５のアイロプロスト及びアイロプロスト−
デキストラン結合体の血小板凝集抑制効果の時間的推移
を示すグラフ、 図７は実験例６のアイロプロスト及びアイロプロスト−
デキストラン結合体の血圧に対する影響を示すグラフ、 図８は実験例７のプロスタグランジンＥ１−デキストラ
ン結合体の血小板凝集抑制効果の時間的推移を示すグラ
フ、 図９は実験例７のプロスタグランジンＥｌ　（対照試料
）の血小板凝集抑制効果の時間的推移を示すグラフ、 図１０は実験例日のプロスタグランジンＥ２−デキスト
ラン結合体の血圧に対する影響を示すグラフ、 図１１は実験例８のプロスタグランジンＥｚ　（対照試
料）の血圧に対する影響を示すグラフである。 図 １ （ａ） 図 （ａ） （ｂ） プロスタグランジンε２−デキストラン結合体加水分解
未処理 社嬶嬶吻虐 図 （ａ） （１）〉 プロスタプランジ４．−デキストラン結合体加水分解未
処理 加水分解処理 図 （ａ） （ｂ） プロスタグランジンＦ２α−デキストラン結合体加水分
解未処理 側ｅ−県 図 ６ 投与後の経過時間（分） 一〇− アイロプロスト 一嚇−アイロプロスト−デキストラン結合体図 ０ ０ 投与後の経過時間 （分）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、プロスタグランジン又はその類似化合物と多糖類の
    結合体。 ２、プロスタグランジン又はその類似化合物がプロスタ
    グランジンＥ＿１、プロスタグランジンＥ＿２、プロス
    タグランジンＦ＿２＿α、プロスタグランジンＩ＿２、
    カルバサイクリン又はアイロプロストである請求項１記
    載の結合体。 ３、多糖類がプルラン、アミロース、アミロペクチン、
    セルロース、デキストラン又はヒドロキシエチル化でん
    ぷんである請求項１記載の結合体。 ４、多糖類の糖単位１００に対して、プロスタグランジ
    ン又はその類似化合物が０．０５〜２０個結合している
    請求項１記載の結合体。
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